第17改正日本薬局方第二追補の内容と元素不純物...

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

第17改正日本薬局方第二追補の

内容と元素不純物について

独立行政法人医薬品医療機器総合機構

審査マネジメント部医薬品基準課


本日の内容

1. 日本薬局方について

2. 第17改正日本薬局方第二追補について

通則

製剤総則

一般試験法

医薬品各条

参考情報

国際化への対応

3. 元素不純物について2


本日の内容



通則

製剤総則

一般試験法

医薬品各条

参考情報


3. 元素不純物について

3


わが国の医薬品の品質を適切に確保するために必要な規格・基準及び標準的な試験法等を示す公的な規範書

「第十七改正日本薬局方」まえがき

日本薬局方とは？

法的位置づけ

医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（医薬品医療機器法）

第41条

1 厚生労働大臣は、医薬品の性状及び品質の適正を図るため、薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて、日本薬局方を定め、これを公示する。

2 厚生労働大臣は、少なくとも十年ごとに日本薬局方の全面にわたって薬事・食品衛生審議会の検討が行われるように、その改定について薬事・食品衛生審議会に諮問しなければならない。

（以下省略）

4


通則：日局全般に係る共通のルールを定めたもの

生薬総則：生薬に係る共通のルールを定めたもの

製剤総則：製剤に関する共通のルールを定めたもの

一般試験法：医薬品各条に共通する試験法、医薬品の品質評価に有用な

試験法及びこれに関連する事項を定めたもの

医薬品各条：個々の医薬品原薬や製剤の規格を規定したもの

参照紫外可視吸収スペクトル

参照赤外吸収スペクトル

日本薬局方の構成

日本薬局方の構成

参考情報：医薬品品質確保の上で、必要な参考事項や試験法

附録：原子量表

厚生労働省告示

5


第十八改正日本薬局方作成基本方針

作成方針 ―日本薬局方改正の5本の柱―

「第十八改正日本薬局方作成基本方針」（平成28年8月25日薬事・食品衛生審議会答申）

6

保健医療上重要な医薬品の全面的収載

最新の学問・技術の積極的導入による質的向上

医薬品のグローバル化に対応した国際化の一層の推進

必要に応じた速やかな部分改正及び行政によるその円滑な運用

日本薬局方改正過程における透明性の確保及び日本薬局方の普及


日局改正の経緯と予定

日局17

（平成28年3月7日公示）

日局17第１追補

（平成29年12月１日公示）

日局17第２追補

（令和元年６月28日公示）

日局18作成基本方針（５本の柱）(平成28年8月答申)

日局18原案作成要領（平成29年1月発出）

7

日局19作成基本方針

日局19原案作成要領

日局18

令和3年春公示予定


本日の内容



通則

製剤総則

一般試験法

医薬品各条

参考情報




日本薬局方原案検討委員会

↓

PMDA 意見募集（平成28年12月～平成30年3月：計6回）

↓

厚生労働省へ日局原案報告（平成30年12月）

平成28年～平成30年（PMDA）

平成30年～平成31年/令和元年（厚生労働省）

薬事・食品衛生審議会日本薬局方部会（平成31年1月23日)

↓

厚生労働省意見募集（平成31年3月4日～4月2日）

↓

公示（令和元年6月28日）

第17改正第二追補スケジュール

9


第一追補第二追補による増減・改正第二追補

通則 48箇条 3改 48箇条

生薬総則 10箇条－ 10箇条

製剤総則：[1]製剤通則 11箇条－ 11箇条

製剤総則：[2]製剤包装通則 3箇条－ 3箇条

製剤総則：[3]製剤各条 52 1増1改 53

製剤総則：[4]生薬関連製剤各条 8 － 8

一般試験法＊81 4増3改 85

医薬品各条 1,977 （化学薬品等）33増3減36改（生薬等）1増41改

2,008

参考情報 55 4増3減6改 56

10

第17改正日本薬局方第二追補の改正概要

＊一般試験法の数は試験法のみ。


通則

項目区分概要

通則５改正製剤の有効期間を参考扱いとした・承認審査で安定性試験結果に基づき設定・安定性は製剤処方の違いにより異なる

通則13 改正

日局規格に対するリアルタイムリリース試験の位置付けを示した・リアルタイムリリース試験を組み入れた承認事例の積み重ね

通則46 改正有効期限に関する最終有効年月の表示規定を削除した・JP17-1で各条の有効期限を有効期間に変更

日局17第二追補の改正内容：通則

11


12

項目区分備考

3.1. 注射剤改正リポソーム注射剤の追加、一般試験法（新規）を引用

3.1.4. リポソーム注射剤新規ドラッグデリバリーシステムに関連した剤形

製剤総則 [3]製剤各条

3.1. 注射剤

(１) ・・・・本剤には，輸液剤，埋め込み注射剤，持続性注射剤及びリポソーム注射剤が含まれる．

(14)本剤及び添付された溶解液などは，別に規定するもののほか，注射剤の不溶性微粒子試験法〈6.07〉又はタンパク質医薬品注射剤の不溶性微粒子試験法〈6.17〉に適合する．

3.1.4. リポソーム注射剤(１) リポソーム注射剤は，有効成分の生体内安定性向上や標的部位への送達，放出制御などを目的として，静脈内などに適用する注射剤である．（２）（３）・・・・・（４）本剤は，適切な粒子径を有する．

日局17第二追補の改正内容：製剤総則

「リポソーム製剤の開発に関するガイドライン」について

（平成28年3月28日付薬生審査発0328第19号審査管理課長通知）


項目区分備考

<2.01> 液体クロマトグラフィー改正モノリス型カラムの追記

<2.26> ラマンスペクトル測定法新規工程内管理試験

<2.46> 残留溶媒改正 ICH-Q3C改正対応

<2.51> 導電率測定法改正国際調和試験法への置換

<2.66> 元素不純物試験法新規 ICH-Q3D関連

<6.16> 半固形製剤の流動学的測定法新規展延性試験法／稠度試験法

<6.17> タンパク質医薬品注射剤の不溶性微粒子試験法

新規タンパク質医薬品注射剤を対象とした光遮蔽粒子計数法

一般試験法（試験法のみ）

13

日局17第二追補の改正内容：一般試験法


日局17第二追補の改正内容：医薬品各条（新規収載）

新規収載医薬品各条（計34品目）

種類品目数各条名

化学薬品抗生物質

31 イリノテカン塩酸塩水和物、ガチフロキサシン水和物、ガチフロキサシン点眼液、シロップ用クラリスロマイシン、ゲンタマイシン硫酸塩注射液、ゲンタマイシン硫酸塩軟膏、ジクロフェナクナトリウム坐剤、シタグリプチンリン酸塩水和物、シタグリプチンリン酸塩錠、注射用セファロチンナトリウム、セフィキシム細粒、テルミサルタン・ヒドロクロロチアジド錠、ドリペネム水和物、注射用ドリペネム、ノルトリプチリン塩酸塩錠、バルサルタン・ヒドロクロロチアジド錠、バルプロ酸ナトリウム徐放錠A、バルプロ酸ナトリウム徐放錠B、フェロジピン、フェロジピン錠、ブロムフェナクナトリウム水和物、ブロムフェナクナトリウム点眼液、ベラパミル塩酸塩注射液、ポラプレジンク、ポラプレジンク顆粒、ミノサイクリン塩酸塩顆粒、ラノコナゾール、ラノコナゾール外用液、ラノコナゾール軟膏、ラノコナゾールクリーム、リトドリン塩酸塩注射液

添加物 2 エチルセルロース＊、ヒドロキシエチルセルロース＊

生薬等 1 呉茱萸湯エキス

14＊国際調和品目


15

医薬品各条：H.27.10以降に導入された方針

○日本薬局方原案作成に新たに導入された方針• 原薬の純度試験（類縁物質）に別法（第二法）の設定も認めること。• 原薬の純度試験（類縁物質）に類縁物質の標準品を用いた設定方法も認めること。

• 類縁物質（不純物）の名称、構造式を日局各条に原則記載すること。• 規格試験に使用したカラムの情報をPMDAのホームページに原則公開すること。

（技術情報：「日本薬局方原案作成に新たに導入する方針等の趣旨説明について」）

＜背景＞

• 製造方法が異なる製品においては、同一規格による医薬品の品質管理は必ずしも合理的とはいえないという議論。

• 現行の日局の収載ルールは硬直的すぎるとの指摘。• 不純物標準品を用いて不純物を特定した承認法であっても、不純物を特定しない方法に変更することを余儀なくされていた。

• 不純物標準品法の導入にあたり、どのピークがどのような不純物を示しているのか明示しなければ、対応が困難である。

• 不純物情報の開示と共に、カラム情報の開示について検討。


医薬品各条

① システム適合性試験用標準品を用いるもの

シタグリプチンリン酸塩水和物

② 類縁物質の名称及び構造式を示したものイリノテカン塩酸塩水和物ガチフロキサシン水和物ガチフロキサシン点眼液シタグリプチンリン酸塩水和物ドリペネム水和物注射用ドリペネムフェロジピンフシジン酸ナトリウム

③ カラム情報を公開したもの： HP:日本薬局方関連業務＞技術情報＞カラム情報について

新規収載：28各条で公開（化学薬品等）

既収載改正： 3各条で公開（化学薬品等）16

④ 製造要件の項を設定したものリトドリン塩酸塩注射液シタグリプチンリン酸塩錠

⑤ 重金属の規定（別に規定する．）フェロジピンシタグリプチンリン酸塩水和物

「別に規定する」：

製造販売承認書の中に規格値／判定基準として別途規定されていることを意味し、承認審査において設定する必要がないと判断され、承認書に規定されていない場合を含む。


17

医薬品各条：④製造要件の項を設定したもの

通則12

品質確保の観点から，必要に応じて，規格に加え，製造過程において留意すべき要件を医薬品各条の製造要件の項に示す．当該要件には，原料・資材，製造工程及び中間体の管理に関する要件のほか，工程内試験に関する要件や出荷時の試験の省略に関する要件が含まれる．この項に記される要件は，通常開発段階で製法を確立する間で得られた知見，製造工程における管理，出荷時の試験等によって確認される．なお，医薬品各条において製造要件の項がないものについても，個々の医薬品において，適切な原料・資材，製造工程及び中間体の管理に留意することは重要である．

医薬品各条の｢製法｣の後、｢性状｣の前に「製造要件」を記載

医薬品各条には日局17第一追補から導入

日局18原案作成要領に製造要件の項の記載を例示


18

医薬品各条：④製造要件の項を設定したもの

日局17-1 デキストラン40

製造要件本品は，抗原性を有する可能性のある不純物を除去又は最小とする製造方法で製造する．製造方法は，以下の抗原性試験を実施した場合に適合することが，検証された方法とする．

抗原性試験本品～（以下省略）．

日局17-2

シタグリプチンリン酸塩錠

製造要件本品の管理戦略において，事前の目標設定に始まり，製品及び工程の理解並びに工程管理に重点を置いた，立証された科学及び品質リスクマネジメントに基づく体系的な開発手法を基盤として，溶出性の試験と同等以上の識別性をもって品質を担保できることが科学的に説明可能な場合は，以下に示す崩壊性をもって溶出性の評価に代えることができる．

崩壊性〈6.09〉試験を～（以下省略）．

リトドリン塩酸塩注射液

製造要件本品は，類縁物質の量が「リトドリン塩酸塩」の類縁物質の規格値を超えないような処方及び製造方法で製造する．


日局17第二追補の改正内容：医薬品各条（改正）

• エストリオール

• コレステロール

• テストステロンエナント酸エステル

• デヒドロコール酸

• 精製デヒドロコール酸

• トリアムシノロンアセトニド

• ヒドロコルチゾン

• ヒドロコルチゾン酢酸エステル

• ベクロメタゾンプロピオン酸エステル

• ベタメタゾンジプロピオン酸エステル

• メストラノール

• メチルプレドニゾロン19

●以下の医薬品各条（グループA）の旋光度について1,4－ジオキサンを別の溶媒に変更


③ 医薬品各条の整備

オ．有害試薬の可及的排除


有害試薬の可及的排除（計12品目）


有害試薬の可及的排除の経緯

グループB：29品目（旋光度以外で四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,4-ジオキサン使用）

日局17-2で有害試薬を排除した試験法に改正

8品目検討中（日局18以降で改正予定）

グループA：12品目（旋光度で1,4-ジオキサン使用）

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課事務連絡平成30年1月18日

20


種類品目数各条名

化学薬品抗生物質

1 複方ビタミンB散

生物薬品 2 乾燥破傷風ウマ抗毒素、沈降はぶトキソイド

添加物 0

生薬等 0

日局17第二追補の改正内容：収載削除

医薬品各条（計3品目）

医薬品承認整理が行われており、本邦における流通実態が

確認されていない医薬品各条を削除

21


参考情報新規収載

項目区分備考

製剤中の元素不純物の管理新規 ICH-Q3D関連

宿主細胞由来タンパク質試験法新規サンドイッチ免疫学的方法

化学合成される医薬品原薬及びその製剤の不純物に関する考え方

新規 ICH-Q3A/B関連

クオリティ・バイ・デザイン（QbD）, 品質リスクマネジメント（QRM）及び医薬品品質システム（PQS）に関連する用語集

新規 ICH Qカルテット関連

22

日局17第二追補の改正内容：参考情報


参考情報改正・削除

項目区分備考

タンパク質定量法改正国際調和対象からの除外

遺伝子情報を利用する生薬の純度試験改正各条の改正内容を反映

日本薬局方収載生薬の学名表記について改正各条の改正内容を反映

製薬用水の品質管理改正記載整備（培地性能試験）

医薬品原薬及び製剤の品質確保の基本的考え方

改正 ICH Qカルテット関連

第十七改正日本薬局方における国際調和改正各条／試験法の改正内容を

反映

最終滅菌医薬品のパラメトリックリリース削除 GMP関連参考情報

培地充塡試験（プロセスシミュレーション）削除 GMP関連参考情報

無菌医薬品製造区域の環境モニタリング削除 GMP関連参考情報

23

日局17第二追補の改正内容：参考情報


日局のICH取込み状況（品質関連）

取込み状況トピック

試験法関係取込み済Q2（分析バリデーション）、Q4（試験法）、Q6（規格及び試験方法の考え方）

不純物管理

取込み済 Q3C＊1（残留溶媒）

取込み済Q3A/B＊3（原薬又は製剤の不純物）、Q3D＊3（元素不純物）

検討開始前 M7（DNA反応性不純物）

安定性取込み済 Q1A＊1/B＊1/C＊1/D＊1/E＊1（医薬品の安定性評価）

開発/製造関係

取込み済 Q9（品質リスクマネジメント）

検討中 Q8＊2（製剤開発）、Q11＊2（原薬の製造/開発）

該当せず Q7（原薬GMP）、Q10（品質システム）

生物薬品

取込み済 Q5A（ウイルスバリデーション）

検討中Q5B（遺伝的安定性）、Q5C（安定性）、Q5D（細胞株管理）、Q5E（同等性/同質性比較）

＊1：第十七改正第一追補で取込み完了＊2：第十七改正第一追補で一部取込み＊3：第十七改正第二追補で取込み 24



１．日本薬局方の役割と性格－公的・公共・公開の医薬品品質規範書－

… 加えて、日本薬局方は、我が国における保健医療上重要な医薬品の一覧となるとともに、国際社会の中においては、国レベルを越えた医薬品の品質確保にむけ、先進性及び国際的整合性の維持・確保に応分の役割を果たし、貢献することも求められている。

２．作成方針－日本薬局方改正の５本の柱－

（3）医薬品のグローバル化に対応した国際化の一層の推進

WHOなどの国際的な薬局方策定、調和に向けた積極的な貢献

PDGの場を通じた添加物及び試験法の国際調和等の推進

アジア地域を念頭においた日局の一層の国際化を推進する方途検討

タイ王国における日局の参照薬局方化（令和元年7月26日）https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_06024.html

「第十八改正日本薬局方作成基本方針について」

（平成28年（2016年）8月25日薬事・食品衛生審議会答申）

25


国際調和試験法の日局取込み

日米欧三薬局方検討会議（PDG：Pharmacopoeial Discussion Group）

欧州薬局方(Ph. Eur.)、米国薬局方(USP)及び日本薬局方(JP)の試験法と医薬品添加物各条について調和活動を行う、三薬局方に関する会議

各薬局方の位置付け

・Ph. Eur. (European Pharmacopoeia)

発行組織：European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare(EDQM)（1964年創設、仏ストラスブール）、欧州評議会内の医薬品医療品質部門。

位置付け：欧州評議会の条約に基づき策定され、EU指令において参照されている基準書

・USP (United States Pharmacopeia)

発行組織：USP Convention （1820年創立、米メリーランド州）、規制当局とは独立したNPO法人。位置付け：FDC Act において参照されている基準書

・JP (Japanese Pharmacopoeia)

発行組織：厚生労働省

位置付け：薬機法第41条に基づく厚生労働大臣告示

26

国際調和等の推進（PDG）


27

日局17第二追補の改正内容：国際調和の反映

試験法（31項目中28項目調和：令和元年10月現在）

区分備考

<2.51> 導電率測定法改正調和試験法（新規）への置換

医薬品添加物（60項目中46項目調和：令和元年10月現在）

項目区分備考

エチルセルロース新規調和文書（新規）の取り込み

ヒドロキシエチルセルロース新規調和文書（新規）の取り込み

イソマル水和物改正調和文書改正：標準溶液及び試料溶液の使用量低減

ヒドロキシプロピルセルロース改正調和文書改正：純度試験及び定量法の改正

結晶セルロース改正調和文書改正：確認試験IR（ATR法）の追加

ヒプロメロース改正調和文書改正：定量法の改正

メチルセルロース改正調和文書改正：定量法の改正

無水リン酸水素カルシウム改正調和文書改正：含量・強熱残分の改正

※サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、タンパク質定量法はPDG調和作業計画の対象外となったことに伴い国際調和に係る記載を削除


本日の内容



通則

製剤総則

一般試験法

医薬品各条

参考情報




元素不純物に関する検討（1/4）

作成方針 ―日本薬局方改正の5本の柱―


⑥国際的動向を踏まえた不純物の管理に係る整備

リスクを踏まえた不純物の管理、特に医薬品規制調和国際会議（ICH）-Q3D医薬品の元素不純物ガイドラインを踏まえた元素不純物の管理について、国際的な動向を踏まえ、日本薬局方への取込みのロードマップを作成し、その実行に取り組む。


29


元素不純物に関する検討 (2/4）

一般試験法及び参考情報に収載

<2.66> 元素不純物試験法

元素不純物の量を明らかにするための測定手順。将来的目標として、PDGにて国際調和を検討中。

参考情報G1. 製剤中の元素不純物の管理

ICH-Q3Dの内容のうち管理に係る事項。判定基準等。

30

JP17第二追補

「第十八改正日本薬局方作成基本方針について」（平成28年8月25日付薬事・食品衛生審議会答申）に基づき、医薬品規制調和国際会議（ICH）-Q3D「医薬品の元素不純物ガイドライン」を踏まえた管理規定の日本薬局方への取り込みを検討している。第二追補では係る試験を一般試験法へ取込む一方、具体的な管理方法は参考情報に収載することで、考え方を事前に示したものである。今後、一定の猶予期間を設けた上、ICH-Q3Dを踏まえた管理規定を第十八改正日本薬局方により措置する予定である。

薬生薬審発0628第1号「第十七改正日本薬局方第二追補の制定に伴う医薬品製造販売承認申請書等の取扱いについて」


31


JP18(予定）

日局17-2で収載の一般試験法「<2.66> 元素不純物試験法」と参考情報「製剤中の元素不純物の管理」を統合し、試験法名を「元素不純物」に変更。

令和元年9月意見公募

改正案の運用及び適用に関する通則を策定。

令和元年11月意見公募



32

34 日本薬局方の医薬品製剤は，原則として一般試験法の元素不純物に係る規定に従って適切に管理を行う．また，製剤，原薬及び添加剤において，当該管理は，医薬品各条で規定された重金属，ヒ素などの管理に代えることができる．

具体的な運用にかかわる措置内容について別途WGにおいて検討中

通則（案）

一般試験法（案）2.66 元素不純物Ⅰ．製剤中の元素不純物の管理Ⅱ．元素不純物試験法


パブリックコメント＞基準作成調査業務＞日本薬局方関係 or PDG関係

日本薬局方に関する情報提供

日局関係はココから

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日本薬局方に関する情報提供

日本薬局方全文PDF

作成基本方針、原案作成要領、局方収載の流れ、原案作成スケジュール

意見公募状況

改正に関する関連情報カラム情報

国際調和関連

意見公募関連

PMDA英文HPでも日本薬局方に関する情報提供をしています：http://www.pmda.go.jp/english/rs-sb-std/standards-development/jp/0009.html

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ご清聴ありがとうございました

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