CAUSALITY ASSESSMENT OF

REPORTED ADVERSE DRUG REACTIONS

Ana Filipa Macedo Faculty of Health Sciences Portugal

Safety is a relative concept

No drug which is pharmacologically effective is

entirely without hazard

Efficacy

Safety

Quality

2000 b.C. – HAMMURABI CODE: “The Doctor who causes death

should loose his hands”

500 b.C. – HIPÓCRATES: “Primum non nocere”

HISTORICAL

PERSPECTIVE

200 – GALENO: “Drugs have a main

action and a secondary action ”

PERSPECTIVA

HISTÓRICA…1937 – Sulfanilamide in Dietilenoglicol / Renal Impairment1961 – Thalidomide / Phocomelia - 10 000 Victims

1971 – Dietilstilbestrol / Vaginal Carcinoma in the daughters, 10 to 20 years after exposition

INTERNATIONAL PHARMACOVIGILANCE

SYSTEMS

PREMARKETING INVESTIGATION

Long Latency ADR

Chronic ADR

Rare ADR

Interactions

Risk Groups

Limitations

POSTMARKETING INVESTIGATION

PH

AR

MA

CO

VIG

ILA

NC

E

ADVERSE DRUG REACTION

“a response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at dose normally used in humans for the prophylaxis, diagnosis or therapy of disease, or for a modification of physiological function .”

W.H.O 1972

EPIDEMIOLOGY OF ADVERSE DRUG REACTIONS• 4th to 6th cause of death in U.S.A. ,1994

• 5% of Hospital Admissions

• 11% of Hospital Patients

• Doubles costs, length of stay and mortality risk

• 50% are potentially preventable

• Less than 1% are reported

Medication Error

(Preventable)

Preventable ADRs

ADRs not Preventable

Quality Problems

Adverse Effects

SAFETY MONITORIN

G

Identification of a Problem

Problem Characterizat

ion

Benefit – Risk

Evaluation

Risk Manageme

nt

Communication

Decision

PHARMACOVIGILANCE

IMPUTATION

Drug Exposition

Reported Adverse Effect

“Drug Safety is a field where can be smoke without fire”

Waller, P.

Dynamic Process

DIFFICULT...

•Complex Nature of Adverse

Events

•Individual Clinical Variability

•Retrospective Spontaneous

Report

GLOBAL INTROSPECTION “ Clinical Judgement of Experts”

• Subjective

• Problems of reproducibility

• Not calibrated

DECISIONAL ALGORITHMS

“Systematic Strategies of Decision in Uncertainty

Conditions”• Explicit

• Reproducible

• Simple

• Possible Automation

• Improve Reporting

1. AD-ADRIAN

2. Aust-Australian

3. By-Bayesiano

4. B-Blanc

5. Ca-Castle

6. Co-Cornelli

7. CPMP- Syst. ABO

8. D-Dangoumau

9. Em-Emanueli

10. Ev-Evreux

11. HM-Hoskins & Maninno

12. HS-Hsu-Stoll

13. I-Irey

14. Ja-Jain

15. Jo-Jones

16. KL-Karch & Lasagna

17. Ki-Kitaguchi

18. Kr-Kramer

19. La-Lagier

20. Lu-Loupi

21. MV-V Maria

22. WHO

23. R-RUCAM

24. Ru-Ruskin

25. St-Stephens

26. Sk-Stricker

27. T-Taiwan

28. V-Venulet

29. W-Weber

30. Wi - Wiholm

DECISIONAL ALGORITHMS

1.Challenge

2.Dechallenge

3.Rechallenge

4.Bibliographic

Description

• Etiologic Alternatives

CRITERIA

Irey(1976)

Causal – Casos de overdose, Fármaco elegível. Período de latência consistente. Singularidade do fármaco (4). Resultados de autopsia ou exames clinico laboratoriais não revelam relação dadoença base ou estado mórbido com o acontecimento e níveis do fármaco dentrodos limites letais.

- Casos de testes específicos para identificação da relação fármaco-acontecimentoadverso (técnicas imunológicas, enzimáticas e/ou histoquimicas).

Provável – Casos essencialmente relacionados com o fármaco mas que diferem numaspecto critico,

Fármaco elegível.Período de latência consistente.Caracteristicas clinicas ou morfológicas do acontecimento, ou ambas,reconhecidas como ocorrendo com o fármaco por experiência prévia (5).Um ou mais dos seis factores devem apoiar a relação com o fármaco.Causas alternativas eliminadas com segurança razoável.

Possível – reacção adversa não confirmada nem negada. Factores anteriores verificadosmas,Padrão pode ser produzido por doença base, estado mórbido ou outras terapias,não excluídas como causa (causas alternativas).OU verificam-se alguns dos seis factores anteriores, mas os informação sobreos restantes não está disponível.OU critérios verificados, mas padrão não descrito na literatura com estefármaco (ex. reacção adversa nova).

Coincidente – doente exposto ao fármaco mas caracteristicas clinicas ou morfológicas doacontecimento, ou ambas (5), revelam causa alternativa para o acontecimento.

Negativo – fármaco não elegível OU estudos laboratoriais ou clinicopatológicos, ou ambos,excluem o fármaco como possibilidade.

SIM NÃONÃO SEI

PONTOS

1. Existem outras notificações conclusivas sobre esta reacção? +1 0 0

2. O acontecimento adverso manifestou-se depois da administração do fármaco suspeito?

+2 -1 0

3. A reacção adversa melhorou com suspensão do fármaco ou administração de um antagonista específico?

+1 0 0

4. A reacção adversa reapareceu com readministração do fármaco? +2 -1 0

5. Existem causas alternativas (diferentes do fármaco) capazes de provocar a reacção por si mesmas?

-1 +2 0

6. A reacção adversa reapareceu com administração dum placebo? -1 +1 0

7. Foi detectado fármaco no sangue (ou outros fluidos) em concentrações tóxicas?

+1 0 0

8. A reacção foi mais severa com aumento da dose e menos com a diminuição?

+1 0 0

9. O doente apresentou uma reacção semelhante ao fármaco ou outros semelhantes em qualquer exposição anterior?

+1 0 0

10.O acontecimento adverso foi confirmado por qualquer tipo de evidência objectiva?

+1 0 0

PONTUAÇÃO TOTAL

Naranjo et al(1981)

Dangoumau e colaboradores(versão revista do método Francês em 1985)

I – Critérios cronológicos Tempo de manifestação Muito sugestivo compatívelReadministração R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-) incompatível

Suspensão do tratamentoSugestiva (regressão C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0 com suspensão)

Inconclusiva (regressão espontânea ou provocada por tratamento sintomático, não C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0 efectuada, desconhecida ou irreversível)

não sugestiva (ausência

de regressão dum acontecimento C1 C1 C1 C1 C1 C1 C0 reversível ou regressão sem suspensão)

classificação cronológica de 4 possibilidades: C3 – sugestiva; C2 – possível; C1- duvidosa; C0 – incompatível.

II- Critérios Semiológicos Semiologia Sugestiva de relação com o Outras Fármaco e/ou factores favorecedores Causas Testes específicos L(+) L(0) L(-) L(+) L(0) L(-)

Causa alternativasNão medicamentosasAusentes (após busca apropriada) S3 S3 S1 S3 S2 S1

Possível (presente ou não procurada) S3 S2 S1 S3 S1 S1

classificação semiológica de 3 possibilidades: S3 – sugestiva; S2 – possível; S1 – duvidosa.

Os resultados destas duas tabelas de conduzem a uma tabela de decisão final quedetermina a imputabilidade intrínseca, agora dada por 5 níveis para facilitarcomparações internacionais .

SemiologiaCronologia

S1 S2 S3

C0 I0 I0 I0

C1 I1 I1 I2

C2 I1 I2 I3

C3 I3 I3 I4

A combinação permite graus de imputação global de EXCLUIDA (I0),DUVIDOSA (I1), POSSIVEL (I2), PROVAVEL (I3) e MUITO PROVAVEL (I4).

Judith K. Jones(1982)

Começar aqui*

Não

Sim

Não

Sim

Não

Sim

Não Não

Não

Sim

O acontecimento temuma associaçãotemporal razoável, como uso do fármaco?

Relação causalconsiderada Remota.

Houve suspensão dofármaco?

O acontecimentoobservado regrediu coma suspensão?

Houve readministração?

A reacção ouacontecimento reapareceucom a readministração?

Relação causal consideradaMuito Provável

Relação causalconsiderada Possível

Relação causalconsiderada Possível

O acontecimentopode ser explicadopor uma condiçãoclinica existente

Relação causalconsiderada Provável

Relação causalconsiderada Possível

SimSim

LIMITATIONS

• Fixed Scoring

• Arbitrary Scoring

• Disagreement between algorithms

None universally accepted as gold standard

CAUSALITY ASSESSMENT

GLOBAL INTROSPECTION

SELECTED ALGORITHMS

1. Aust-

Australian

2. B-Blanc

3. Co-Cornelli

4. D-Dangoumau

5. Em-Emanueli

6. HS-Hsu-Stoll

7. I-Irey

8. Jo-Jones

9. KL-Karch &

Lasagna

10. Ki-Kitaguchi

11. Kr-Kramer

12. N -Naranjo

13. St-Stephens

14. V-Venulet

15. W-Weber

RESULTS

Agreement between algorithms and GI was 43% in average

100% agreement was not found for any algorithm

None of the adverse events was equally imputed by all the algorithms

Sensitivity 93% and Specificity 7% in average

A reference method was not identified

Decisional algorithms are not definite alternatives in the

individual causality assessment of adverse drug reactions.

CONCLUSIONS

DECISIONAL ALGORITHMS AND

QUANTITATIVE METHODS OF SIGNAL

DETECTIONBayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN)

Signal

REFERENCES

[1] MACEDO, A.F. [et al.] - Causality assessment of adverse drug reactions: comparison of the results obtained from published decisional algorithms and from the evaluations of an expert panel, according to different levels of imputability. J Clin Pharm Ther.2003. 28: 137-143.

[2] STAHL, M. [et al.] – Introducing triage logic as a new strategy for the detection of signals in the WHO Drug Monitoring Database. Pharmacoepidemiol Drug Safe. 2004; 13: 355-363.