Лимфоаденопатия:

алгоритм диагностики,

обязательный объем

обследования при установлении

диагноза

лимфопролиферативного

заболевания

Стадник Елена Александровна

Нижний Новгород,

12 мая 2016 года

Строение лимфатического узла

Что может быть? • 1. Реактивная лимфоаденопатия

• 2. Непосредственное нахождение инфекционнного агента в паренхиме узла

• 3. Специфическое поражение лимфоузла (саркоидоз, болезнь Гоше)

• 4. Опухолевая инфильтрация (негемопоэтические клетки)

• 5. Заболевания крови

• 6. Заболевания соединительной ткани

• 7. Состояния гиперчувствительности (при приеме некоторых лекарственных препаратов, гельминтозах)

ВОСПАЛЕНИЕ ГИПЕРПЛАЗИЯ/

ИНФИЛЬТРАЦИЯ

Механизм:

• Повышение содержания нормальных лимфоцитов

и макрофагов, а также увеличение кровотока в

ответ на антигенную стимуляцию

• Пролиферация опухолевых, злокачественных

лимфоцитов и макрофагов непосредственно в

лимфоузле;

• Инфильтрация метастазирующими

злокачественными клетками;

• Инфильтрация лимфоузла макрофагами,

переполненными неметаболизированными

липидами (болезнь Гоше, Ниманна–Пика).

Лимфоаденопатия Лимфаденит

Механизм:

• Инфильтрация

воспалительными клетками

при инфекциях,

вовлекающих лимфоузлы

A.A. Bova, V.M. Borisov

Lymphadenopathy syndrome in therapeutic practice

Вопросы:

• На каком фоне увеличение лимфоузлов?

• Болезненные/нет?

• Спаянные с окружающими тканями/не спаянные?

• Изменена ли кожа над ЛУ?

• Консистенция?

• Единственный/множественные?

• Размеры (норма до 1,0 см или не пальпируется)?

• Изменяются ли размеры лимфоузлов в динамике?

• Есть ли лимфангиит?

• Как долго сохраняется увеличение лимфоузлов?

Локальное увеличение

лимфатических узлов

Переднеушные лимфатические узлы

(отток лимфы из глазницы)

• Гнойный лимфаденит

• Заболевания уха

• Лимфомы

• Дифтерия глаза

• Листериоз глаза (железистая форма)

• Бленорейный конъюнктивит

• Паратрахома (офтальмохламидиоз)

• Herpes zoster

Заднеушной лимфаденит

• Воспалительный процесс кожи волосистой части

головы

• Заболевания уха

Заднеушной лимфаденит

Затылочный лимфаденит

• Воспалительный процесс волосистой части

головы (стрепто-, стафилодермия, педикулез)

• Инфицированные раны

• Трихофития

Трихофития Затылочный лимфаденит

Подчелюстной лимфаденит (изолированный

или в сочетании с подбородочным) • Стоматиты (HSV 1,2, herpes zoster)

- только одностороннее поражение

• Энтеровирусные инфекции

• Стоматологические заболевания (пульпит, периодонтит, гингивит)

• Метастазы рака губы, носа, передней части языка, передней части дна ротовой полости)

• Лимфопролиферативные заболевания

NB! Дифференциальная диагностика с

эпидемическим паротитом!

Подчелюстной лимфаденит

Дельфийские лимфоузлы

(преларингеальные)

Патология

щитовидной железы

(метастазы, рак,

тиреоидит)

Дельфийский

лимфоузел

Передне-шейный лимфаденит

• Инфекции ротоглотки: ангина, паратонзиллярный

абсцесс, дифтерия, псевдотуберкулез, кишечный

иерсиниоз, болезнь Кавасаки и т.д.

• Хронический тонзиллит

• Лимфопролиферативные заболевания

• Метастазы рака миндалины, ротоглотки, рака

основания языка, гортани, щитовидной железы,

шейного отдела пищевода

Заднешейные лимфоузлы

• Себорея

• Гнойничковые поражения затылочной области

• Средний отит

Надключичные лимфоузлы A. Или справа или слева

• Рак легкого

• Рак молочной железы

B. Справа

• Метастазы рака нижней доли легкого

C. Слева

• Рак (в том числе дальней локализации): пищевода, желудка, кишечника, печени, почек, яичек, поджелудочной железы, эндометрия

с то

й ж

е с

тороны

Пальпация

надключичных лимфоузлов

Лимфопролиферативные

заболевания

Подмышечный лимфаденит

• Herpes zoster

• Герпетическое поражение

кончиков пальцев HSV1,2

• Споротрихоз

• Поражения кожи верхней

конечности

• Лимфопролиферативные

заболевания

NB! Дифференциальный диагноз: гидраденит,

рак молочнойжелезы, рак легкого!

Гидраденит

Лимфаденит

Локтевые лимфатические узлы

• Воспалительные процессы кисти и предплечья

• Постоянные внутривенные инъекции

Пальпация локтевых лимфоузлов

Паховый лимфаденит

• Поражение HSV 2

• Воспалительный процесс

паховой области кокковой

этиологии

• Бартолинит

• Флебит вен малого таза

• Лимфопролиферативные

заболевания

Паховый лимфаденит

Бедренный лимфаденит

• Пиодермия

• Рожистое воспаление

• Микозы стоп

• Трофические язвы

• Раны и ссадины

Рожа

Увеличение внутригрудных

лимфатических узлов • Туберкулез

• Корь, коклюш (кратковременно)

• Хронические заболевания легких + ОРВИ

• Пневмонии

• Саркоидоз

• Пневмокониозы

• Лимфопролиферативные заболевания

• Метастазы рака

Причины мезаденита

• Брюшной тиф, паратифы

• Сальмонеллез

• Эсевдотуберкулез, кишечный иерсиниоз.

• Токсоплазмоз

• Туляремия

• Туберкулез

• Лимфопролиферативные заболевания

Увеличение перипортальных

лимфатических узлов

• Вирусные гепатиты

• Туберкулез

• Панкреатит

• Холангит

• Холецистит

• Лимфопролиферативные заболевания

• Опухоли печени, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, желудка, кишечника.

Генерализованная лимфоаденопатия -

увеличение 2 и более групп лимфатических узлов,

анатомически не связанных между собой, исключая паховые.

• Инфекционный мононуклеоз

• Корь

• Краснуха

• Цитомегаловирус, ветряная оспа

• Сифилис

• Аденовирус

• Бруцеллез

• Токсоплазмоз

• Лимфогранулематоз

• ВИЧ

• Лимфома (ходжкинская и

неходжкинская)

• Хронический лимфолейкоз

• Синдром Стилла-Шоффа

• Синдром Фелти

• Макроглобулинемия Вальденстрема

• Лептоспироз (микрополиаденит)

• Парвовирус 19

• Другие заболевания крови

Инфекционный мононуклеоз

Поражение зева

Атипичные мононуклеары

в периферической крови

Спленомегалия Шейная лимфоаденопатия

Туберкулез

Туберкулез шейных лимфоузлов

с рубцовыми изменениями Туберкулез внутригрудных лимфоузлов

Саркоидоз Рентгенологическая картина

• Очаги локализуются чаще в

кортикальных отделах легких

• Контуры очагов нечеткие

• Очаги сливаются в фокусы,

нет распада.

• Легочный рисунок усилен в

прикорневых и кортикальных

отделах

• Двустороннее увеличение

внутригрудных

лимфатических узлов

• Лимфатические узлы не

сливаются в конгломераты,

контуры четкие

Симптомы Инфекция Туберкулез Лимфома/Лимфолейкоз Метастазы

Генерализация

да/нет (см.

причины

генерализ. ЛАП)

нет да нет

Болезненность да нет нет нет

Консистенция мягкая мягкая эластично-упругая твердая, иногда

каменистой плотности

Подвижность

(спаянность с

окружающими

тканями)

подвижные подвижные ограниченно подвижны

неподвижны

Слияние в

пакеты

(конъюгация)

нет редко часто обычно

Экстранодулярн

ые симптомы

лихорадка,

сыпь,

спленомегалия,

status localis

изменения на

рентгенограмме

лихорадка, зуд кожи,

ночные поты, снижение

массы тела,

гепатоспленомегалия

повышение СОЭ,

анорексия, снижение

массы тела, status localis

Дифференциальная диагностика лимфоаденопатии

Лимфопролиферативные

заболевания

• Болезнь Ходжкина

• В-клеточные неходжкинские

лимфомы

• Хронический лимфолейкоз

• Т- клеточные неходжкинские

лимфомы

Хронические В-клеточные

лимфопролиферативные

заболевания

Хронический

лимфолейкоз

Лимфома зоны

мантии

•Фолликулярная лимфома

•Лимфома маргинальной

зоны

•Лимфоплазмацитарная

лимфома

Диффузная В-

клеточная

крупноклеточная

лимфома

Первичная

медиастинальная

В-клеточная

лимфома

Соответствие между видом и функцией

клеток

Small

lymphocytic

8%

Burkitt

1%

Lymphoblastic

2%

Peripheral

T-cell

7%

Anaplastic

2%

Other

6%

Limpho-

plasmocytic

3%

Marginal

8%

Diffuse large

B-cell

35%

Mantel cell

6%

Follicular

22%

Частота встречаемости неходжкинских лимфом

Выживаемость при основных вариантах лимфом

at IOSI

ca

use-s

pe

cific

su

rviv

al

Годы от постановки диагноза 0 10 20 30

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

CLL/SLL

MCL

FL

MALT

DLBCL

PTCL

Шейные лимфоузлы при хроническом

лимфолейкозе

До назначения ибрутиниба в

комбинации с ритуксимабом

(iR)

Спустя 2 недели от начала

терапии iR

Спустя 9 месяцев от начала

терапии iR

Burger J, Hematol Oncol 2013; 31 (Suppl. 1): p193 (Poster presentation ICML 2013, Abstract #292

Шейные лимфоузлы после биопсии при

лимфоме Беркита

Кластеры дифференцировки (CD-

антигены) на опухолевых клетках (ХЛЛ)

Иммуногистохимия

Лимфома Беркита

CD20

Ki-67

Bcl-6

Лимфоаденопатия и ВИЧ

ВИЧ — классификация ВОЗ

Стадия 1:

• Бессимптомное течение

• Генерализованная лимфаденопатия

• 1 уровень функциональных возможностей: бессимптомное течение, нормальный уровень повседневной активности

Стадия 4 (А,Б,В):

• ВИЧ кахексия

• Пневмоцистная пневмония

• Церебральный токсоплазмоз

• Криптоспоридиоз с диареей длительностью более 1 месяца

• Внелегочный криптококкоз

• Цитомегаловирусная инфекция с поражением любых органов, кроме печени,

селезенки и лимфатических узлов (например, ретинит)

• Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, с поражением внутренних

органов или хроническим (более 1 месяца) поражением кожи и слизистых

оболочек

• Любой диссеминированный эндемический микоз

• Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких

• Диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобактериями

• Сальмонеллезная септицемия (кроме Salmonella typhi)

• Внелегочный туберкулез

• Лимфома

• Саркома Капоши

• ВИЧ энцефалопатия

• 4 уровень функциональных возможностей: в течение последнего месяца

пациент проводил в постели более 50% дневного времени

Риск заболеваемости лимфомами у ВИЧ –

инфицированных пациентов Иммуноморфологическ

ий вариант

Риск заболеваемости

(кратность)

Неходжкинские

лимфомы

165

НХЛ высокой степени

злокачественности

348

Диффузная

крупноклеточная

652

Лимфома Беркита 261

Первичная лимфома ЦНС >1000

НХЛ низкой степени

злокачественности

14

Болезнь Ходжкина 8

C. Hoffman, J.K. Rockstroh, 2009

Частота встречаемости лимфом при

ВИЧ/СПИД

Лимфоаденопатия при СПИДе:

Лимфомы - СПИД:

Диффузная В- крупноклеточная лимфома

Лимфомы - СПИД: лимфома Беркитта

Atlas of Histology - Univ of Illinois at Urbana-Champaign (US) 2005

Показания к биопсии лимфоузла при

ВИЧ • обнаруживается несимметричное увеличение л/у;

• выраженное увеличение л/у (по крайней мере, один л/у более 3 см в диаметре);

• л/у остаются увеличенными в течение всего периода наблюдения;

• появление лимфоаденопатии на фоне эффективной ВААРТ - терапии;

• увеличение прикорневых л/у при рентгенологическом исследовании;

• Саркома Капоши любой локализации; потеря веса, лихорадка и ночная потливость в течение более 1 недели.

Обязательное

диагностическое

мероприятие – биопсия

лимфоузла!

Обязательным условием при В-клеточной

неходжкинской лимфоме является

экспрессия CD20 антигена на поверхности

опухолевых В-лимфоцитов

Нобелевская премия 1984 года

“за открытие принципов получения

моноклональных антител”

Ц. Мильштейн Г.Кѐлер

Моноклональные антитела:

эволюция в действии

34% мышиного белка

Химерное

5-10% мышиного белка

гуманизированное

100% человеческий

белок

человеческое

мышиное

им

муноге

нность

низкая

высокая

Однократное введение постоянная терапия

Плюсы моноклональных

антител

• Избирательность (таргетность) терапии

• Низкая частота побочных эффектов

• Возможность длительного лечения

Особенности («недостатки») моноклональных

антител, которые необходимо учитывать Биохимическая и

биологическая нестабильность

Сложность фармакокинетики антител

Иммуногенность

Гетерогенность опухоли и специфичность антител

www.jrheum.org

Клетка

опухоли

Индукция апоптоза

КОЦ

АЗКЦ

CD20

Ca++ Ингибирование Са++ каналов

(NK /

Ttox)

CD20

CD20

CD20

Механизм действия антител (на примере Ритуксимаба)

МабТера (ритуксимаб): историческая справка…..

1991 1997 1999 2010 2014

МабТера

индукционная

терапия

МабТера

поддерживающая

терапия

Поддерживающая

терапия МабТерой

удваивает ВБП при ФЛ2

МабТера увеличила ОВ и

ВБП у пациентов с

НХЛ и ХЛЛ1

1. Marcus R, Imrie K, Belch A et al. (2005) Blood 105: 1417-1423.

2: Salles G, Seymour J, Offner F et al. (2011) Lancet 377 (9759): 42-51.

3: Halozyme Therapeutics (2011) Roche Products. http://www.halozyme.com/Products-And-Pipeline/Pipeline/Roche-Products/default.aspx

Молекула

Иммунохимиотерапия

при В-клеточных опухолях

ХЛЛ

FC

FCM PC

Chlorambucil

Alemtuzumab

Бендамустин

F

PCM

Леналидомид

FCM

ФЛ

CVP

CHOP

FND

Леналидомид

CHVP

Бендамустин

ДВККЛ CHOP

DHAP

EPOCH

ICE

Ритукси

маб

15.10.2008

23.10.2008

30.10.2008

10.11.2008

21.11.2008

Выживаемость пациетов с лимфомой

Беркита (режим R – Hyper CVAD)

D. Thomas et al. Cancer. April,1 vol.106, No 7.

После появления

мабтеры резко

увеличилась

продолжительность

жизни пациентов!

Режим Da – EPOCH –R в лечении первичной

медиастинальной В – клеточной лимфомы

Первый химиотерапевтический режим,

продливший жизнь пациентам ХЛЛ

F

C

R CLL8

2000-е…: R-CHOP – стандарт терапии ДВККЛ Исследование LNH 98.5: 10-я общая выживаемость

в группе высокого/высокого-промежуточного риска (aaIPI)

Годы

RCHOP

CHOP

Blood 116:2040, 2010

Индолентные лимфомы

Courtesy: Dreyling M, Hiddemann W, et al. German Low Grade Lymphoma

Study Group (GLSG), 2013.

Роль поддерживающей терапии про

фолликулярной лимфоме – исследование PRIMA

Rituximab maintenance significantly reduced the risk of lymphoma progression by 45% (HR = 0.55; 95% CI 0.44–0.68)

HR = 0.55 95% CI: 0.44–0.68

p < 0.0001

Time (months)

Eve

nt-

fre

e r

ate

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0

6 0 12 24 30 42 48 60 18 36 54

Observation

Rituximab maintenance

57.6%

74.9%

Median time to progression

Maintenance : N.R. Observation: 48.3 months

(estimation)

Ацеллбия®

(МНН: ритуксимаб)

Ацеллбия® (ритуксимаб) – первый российский зарегистрированный препарат

моноклональных антител, разработанный и произведѐнный компанией BIOCAD

Ацеллбия® (AcellBia ®)

A – (от lat. attero) уничтожать,

ослаблять, уменьшать

Cell – клетка

B – вид клетки

Показания к применению:

Неходжкинская лимфома

• Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-

• положительная

• неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности

• или фолликулярная.

• Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией

• у ранее нелеченых пациентов.

• Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после

• ответа на индукционную терапию.

• CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская

• лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Хронический лимфолейкоз

• Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов,

• ранее не получавших стандартную терапию.

• Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в

• комбинации с химиотерапией.

Какие биоаналоги еще есть в мире?

• )

European Biosimilars Guidelines http://www.biosimilarnews.com/european-biosimilars-guidelines

В клинических исследованиях доказана

равная эффективность препаратов

Мабтера и Ацеллбия

Примечание: BCD-020 – препарат Ацеллбия®

Равная безопасность препаратов Мабтера

и Ацеллбия НЯ 3-4 степени были зарегистрированы у 8 пациентов (4

случая в основной группе и 4 в группе сравнения)

2 СНЯ в группе сравнения (4.35%)

63%

41%

9%

39%

28% 30%

26%

56%

15%

59%

65%

42%

13%

31%

36%

29%

24%

56%

13%

60%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

BCD-020 Мабтера®

Примечание: BCD-020 – препарат Ацеллбия®

Сбор анамнеза + осмотр

Вероятный

диагноз

Предположительный

диагноз

Диагноз

неясен

(напр. тонзиллит,

ОРВИ, конъюктивит,

кожные заболевания)

(напр. инфекционный

мононуклеоз, ВИЧ,

сифилис, лимфома)

Специфические тесты

+

-

Лечение Генерализованная

ЛАП Периферическая

ЛАП

Эпидемиологический

анамнез

Пересмотр данных

анемнеза в т.ч.

эпидемиологического,

осмотра Общий анализ крови,

серологическая диагностика

инфекционного

момонуклеоза

Туберкулинодиагностика,

RW, ВИЧ, HBsAg, АНА,

Rg грудной клетки

БИОПСИЯ

+

+

ДИАГНОЗ

Высокий

риск ЗНО

Низкий

риск ЗНО

Наблюдение

3-4 недели БИОПСИЯ

Есть изменения? нет

да

Наблюдение

ЛАП - лимфоаденопатия

ЗНО - злокачественные новобразования

АНА - антинуклеарные антитела

Lymphadenopathy: Differential Diagnosis and Evaluation

ROBERT FERRER, M.D., M.P.H., San Antonio, Texas