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BRAF:

MÁS ALLÁ DEL

TRATAMIENTO DEL

MELANOMA MALIGNO

Juan Carlos Torrego García

Oncología Médica. H.U. Río Hortega. Valladolid

INTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN

1.- Concepto BRAF

2.- Importancia BRAF

3.- BRAF en distintos tumores

4.- Fármacos antiBRAF

5.- Mecanismos de resistencia

6.- Conclusiones

LA VÍA MAPK…

RAF

MEK

RTK

ERK

RAS

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=ic-MP6buwFNiTM&tbnid=-jUNGIkcaFUXZM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.nature.com%2Fnature%2Fjournal%2Fv445%2Fn7130%2Ffig_tab%2Fnature05661_F2.html&ei=ih5xU5yjDsWyywOVJA&bvm=bv.66330100,d.d2k&psig=AFQjCNEaQQI7MaLaEw8p4P8pSrtspNIxJw&ust=1400008620301243

….FAMILIA RAF QUINASA….

Rahman et al. Exper and Mol Path 2014. B-Raf mutation: A key player in molecular biology of cancer

A-RAF

B-RAF

C-RAF

…. y BRAF….

Rahman et al. Exper and Mol Path 2014. B-Raf mutation: A key player in molecular biology of cancer

A-RAF

B-RAF

C-RAF

….B-RAF

Rahman et al. Clin Reviews in Oncology/Hematology 2014. BRAF inhibitors: From laboratory to CT

•FRECUENCIA

•CARACTERÍSTICAS PROPIAS

•IMPLICACIONES TERAPEÚTICAS

Importancia BRAF en Cáncer

Davies et al. Nature 2002. Mutations of the Braf gene in human cancer

Mutaciones BRAF en Cáncer


TIPO TUMORAL % (Aprox.)

TODOS 7-8%

MELANOMA 40-60%

TIROIDES (Papilar) 45%

COLORECTAL 5-15%

OVARIO (Seroso bajo grado/border line)

35%

SNC (Astrocitomas pilocíticos) 60-80%

PULMÓN NO MICROCÍTICO 1-3%

HEPATO/BILIAR 0-22% (pocos estudios)

LEUCEMIA CÉLULAS PELUDAS 100% (pocos estudios)

Pakneshan et al. Pathology 2013. Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human cancer



TODOS 7-8%

MELANOMA 40-60%


COLORECTAL 5-15%


35%






TIPO MUTACIÓN

V600E / V600K

V600E

V600E

V600E

V600E / KIAA1549 / BRAFins598T

V600E / G469A

V600E

V600E

Inhibidores BRAF

FÁRMACO TIPO DIANA TIPO EC

VEMURAFENIB I V600E / BRAFWT / CRAF Melanoma III

DABRAFENIB I V600E / BRAFWT / CRAF Melanoma III

LGX 818 I V600E Melanoma I

PLX4720 I V600E / BRAFWT / CRAF Preclinical

SB-590885 I V600E / BRAFWT / CRAF Preclinical

SORAFENIB II V600E / BRAFWT / CRAF RET/cKIT/VEGF/FGF/Flt3

Hepatocarcinoma Renal Tiroides

III III III

REGORAFENIB II V600E / BRAFWT / CRAF RET/KIT/VEGF/FGF/PDFG

Colorectal GIST

III III

XL-281 II V600E / BRAFWT / CRAF Colorectal I/II

RAF265 II V600E / BRAFWT / CRAF Ckit/VEGF/PDGF

Melanoma II

ARQ736 ¿? V600E / BRAFWT / CRAF Sólidos I



TODOS 7-8%

MELANOMA 40-60%


COLORECTAL 5-15%


35%






TIPO MUTACIÓN

V600E / V600K

V600E

V600E

V600E

V600E / KIAA1549 / BRAFins598T

V600E / G469A

V600E

V600E

BRAF y MELANOMA

•INCIDENCIA: 40-60%

•TIPO MUTACIÓN:

- V600E: 65-75%

- V600K: 20-30%

- Otras: 5%

• CLÍNICO/AP:

- Exposición intermitente al sol > crónica

- Edades más jóvenes < 55 años

- Cutáneo (40-60%) > Mucosas (7%) > Uveal (0%)

- Tronco (60-65%) > Extremidades -CyC (45-50%) > Mano/pie (28%)

- Extensión superficial (63%), nodular (50%), léntigo maligno

(20%), lentiginoso acral (13%).

- AP: Engrosamiento epidermis-incremento melanocitos intra-

epidérmicos, mayor pigmentación, mayor infiltración linfocitaria

Long et al. JCO 2011. Prognostic and clinicopathologic associations of BRAF in metastatic melanoma

BRAF y MELANOMA

BRAF y MELANOMA

Long et al. JCO 2011. Prognostic and clinicopathologic associations of BRAF in metastatic melanoma

RAF

MEK

RTK

ERK

RAS

BRAF y MELANOMA

Vemurafenib Dabrafenib


BRAF Y MELANOMA: VEMURAFENIB

Mc Arthur et al. Lancet Oncol 2014. Safety and efficacy vemurafenib in BRAF V600E and BRAF

V600K mutation positive melanoma (BRIM3): a extended follow-up of a phase III study

BRAF V600E BRAF V600K

Dacarbazine Vemurafenib Dacarbazine Vemurafenib

Median OS

(months)

10.0

(95% CI: 8.0, 14.0)

13.3

(95% CI:11.9, 14.9)

7.6

(95% CI: 6.1, 16.6)

14.5

(95% CI: 11.2, NA)

Median

PFS

(months)

1.6 6.9 1.7 5.9

Best ORR

(%)

11 59 4 45

OS, overall survival; PFS, progression-free survival; ORR, overall response rate; NA, not available (cannot be reliably estimated).

BRAF Y MELANOMA: VEMURAFENIB

Mc Arthur et al. Lancet Oncol 2014. Safety and efficacy vemurafenib in BRAF V600E and BRAF

V600K mutation positive melanoma (BRIM3): a extended follow-up of a phase III study

BRAF Y MELANOMA: DABRAFENIB

Hauschild et al. Lancet 2012. ASCO 2013. Dabrafenib in BRAF-mutated metastasic melanoma: a phase III RCT

BRAF y MELANOMA

Chapman et al. NEJM 2011. Improved survival with vemurafenib in melanoma BRAFV600E mutation

Hauschild et al. Lancet 2012. Dabrafenib in BRAF-mutated metastasic melanoma: a phase III RCT

Vemurafenib

Dafrafenib

RAF

MEK

RTK

ERK

RAS

BRAF y MELANOMA


Trametinib


BRAF Y MELANOMA: DABRAFENIB+TRAMETINIB

Flaherty et al.NEJM 2012.Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma BRAF V600 Mutated

BRAF Y MELANOMA: DABRAFENIB+TRAMETINIB

Daud A Oral Presentation SMR 2013

TOXICIDAD: VEMURAFENIB

Chapman et al. NEJM 2011. Improved survival with vemurafenib in melanoma BRAFV600E mutation

Vemurafenib, n=337 Dacarbazine, n=287

Adverse events All Grade 3 Grade ≥4 All Grade 3 Grade ≥4

Arthralgia 56 6 – 4 1 –

Rash 41 9 – 2 – –

Fatigue 46 3 – 35 2 –

Photosensitivity 41 4 – 5 – –

LFTs 26 10 1 6 2 –

Cutaneous SCC 19 19 – <1 <1 –

Keratoacanthoma 11 10 – <1 <1 –

Skin papilloma 28 <1 – <1 <1 –

Nausea 38 2 – 45 2 –

Neutropenia <1 – <1 12 6 3

TOXICIDAD: DABRAFENIB

Hauschild et al. Lancet 2012. ASCO 2013. Dabrafenib in BRAF-mutated metastasic melanoma: a phase III RCT

TOXICIDAD: DABRAFENIB+TRAMETINIB

Flaherty et al.NEJM 2012.Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma BRAF V600 Mutated

TOXICIDAD

Anforth et al. The Lancet Oncology 2013. Cutaneous toxicities of RAF inhibitors

BRAF y CA. TIROIDES

•INCIDENCIA: 45% en Carcinoma Papilar Tiroideo (CPT)

•TIPO MUTACIÓN: V600E (posible papel iniciador en CPT)

•DIAGNÓSTICO:

- DD con patología benigna / otros carcinomas. Valor marginal (sobre PAAF…)

- Tall cell variante > convencional > variante folicular

- AP: Crecimiento infiltrativo, cels. eosinofílicas, no encapsulados

- Extensión extratiroidea, afectación ganglionar, TNM más avanzado

- Mayor riesgo persistencia/recurrencia

•PRONÓSTICO: “Should be considered a poor prognostic marker”

•PREDICTIVO: - Sugiere peor respuesta a radioIo (pérdida de captación)

- NO valor predictivo de respuesta a terapias biológicas

BRAF y CA. TIROIDES

Kim et al. Cancer 2012. The association of the BRAF(V600E) mutation with prognostic factors and

poor clinical outcome in papillary thyroid cancer: a meta-analysis.

Invasión extratiroidea Afectación ganglionar

BRAF y CA. TIROIDES



TNM avanzado Persistencia/recurrencia

BRAF y CA. TIROIDES



TNM avanzado Persistencia/recurrencia

Conclusion: “….BRAF mutation V600E should be

considered as a poor prognostic marker in CPT”

BRAF y CA. TIROIDES

Brose et al. The Lancet Oncol 2014. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or

metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial

“Progression-free

survival improved in

all prespecified

clinical and genetic

biomarker

subgroups,

irrespective of

mutation

status”

DECISION Trial SLP

SORAFENIB 10,8 meses

PLACEBO 5,8 meses

HR:0,59 (0,45-0,76) p><0,0001

BRAF y CA. COLORECTAL

•INCIDENCIA: 5%-15%

•TIPO MUTACIÓN: V600E

•CLÍNICA/AP:

- Vía alternativa tumorogénesis: activación aberrante MAPK

- metilación CIMP (CpG), metilación MLH1, MSI+ (DD con Sdr. Lynch)

- Adenoma serrado

- Sexo femenino, >60 años, colon proximal.

- TNM más avanzado, grado III, histología mucinosa.

•PRONÓSTICO: “Could be used to supplement standard clinical and pathologìcal

staging and could be considered as a poor prognostic marker CCR”

•PREDICTIVO: NO concluyente


Chen et al. PlosOne 2014. BRAFV600E Mutation and Its Association with Clinicopathological

Features of Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis

Estadios

Grado

Mucinosos

Proximal




MLH1+

CIMP+

MSI+




MLH1+

CIMP+

MSI+

Conclusion: ”Could be used to supplement standard clinical

and pathologìcal staging and could be considered as a poor

prognostic marker CCR”


Bokemeyer el al. Eur J Cancer 2012. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for

KRAS wild-type metastati colorectal cancer: pooled analysis of CRYSTAL and OPUS random trials


Bokemeyer el al. Eur J Cancer 2012. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for

KRAS wild-type metastati colorectal cancer: pooled analysis of CRYSTAL and OPUS random trials

Conclusion: “BRAF mutation does not appear to be a

predictive biomarker in this setting, but is a marker of poor

prognosis”


Grothet et al. Lancet 2013. “Regorafenib monotherapy for previously treated metastaticcolorectal cancer

(CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial”

“….. status

bRAF¿?”

CORRECT Trial SG

REGORAFENIB 6,4 meses

PLACEBO 5 meses

HR:0,77 (0,64-0,94) P=0,0052

BRAF y OTROS TUMORES


TIPO

TUMORAL

% TIPO

MUTACIÓN

CARACTERÍSTICAS

OVARIO 35% V600E - Serosos bajo grado / borderline - Parece estadios más iniciales (mejor pronóstico?)

SNC 60-80% KIAA1549 – BRAF / V600E / BRAFins598T

- Astrocitomas pilocíticos - Específica - DD astrocitomas pilocíticos vs otros astrocitomas de bajo grado

PULMÓN

NO

MICROCÍTICO

1-3% V600E / G649A - Mayoría adenocarcinomas - Excluyente con mutEGFR - V600E parece asociado a mujeres, agresivo, no tabaco

MECANISMOS DE RESISTENCIA

RAF

MEK

RTK

ERK

RAS


RAF

MEK

RTK

ERK

RAS




RAF

MEK

RTK

ERK

RAS

RTK

ERK DEPENDIENTE ERK INDEPENDIENTE



Pakneshan. Pathology 2013. Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human cancer

ERK DEPENDIENTE ERK INDEPENDIENTE


Pakneshan. Pathology 2013. Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human cancer

April et al. Clin Can Research 2013. BRAF in Melanoma: Current Strategies and Future Directions

Pritchard et al Clin Can Res 2013. Molecular pathways: MAPK pathway mutations and drug resistance

2

3

4

5

0

8

1

9

7

6

4

3

2

1

Mutación NRAS

Amplificacion

/splicing BRAF

Amplificación /

mutación CRAF

Mutación MEK

Sobrexpresión

CyclinD / COT

Sobreexpresión

PDGFR/HER

Sobreexpresión

IGF-R1

MutPTEN/PI3K

+PGC1alfa mitoc.

Sobreexpresión

HGF

9

8

7

6

0


5


Trunzer et al. JCO 2013. Pharmacodynamic effects and mechanisms of resistance to vemurafenib in

patients with metastasic melanoma


Straussman et al. Nature 2012. Tumor microenvironment induces innate RAF-inhibitor

resistance through HGF secretion


Corcoran et al. Oncotarget 2011. Potential therapeutic strategies to overcome acquired resistance to

BRAF or MEK inhibitors in BRAF mutant cancers

April et al. Clin Can Research 2013. BRAF in Melanoma: Current Strategies and Future Directions.

Inhibidores BRAF

CONCLUSIONES

TIPO TUMORAL CLÍNICO-PATOLÓGICAS

PRONÓSTICO PREDICTIVO

MELANOMA No (edad) No Sí

TIROIDES PAPILAR Sí Sí No

COLORECTAL Sí Sí No (¿?)

1.- Frecuencia global: 7-8% 2.- Importancia variable según tipo tumoral 3.- Influye características AP/clínicas ciertos tumores: papilar tiroides, colorectal. 4.- Valor pronóstico desfavorable en papilar tiroides y colorectal. 5.- Valor predictivo en melanoma frente a inhBRAF (colorectal¿?) 6.- “Basket trials”, muestras AP…

¡¡MUCHAS GRACIAS!!

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