board review anemia 2011 -...

Hemoglobinopatias

Dr. Ricardo Helman

Doutor Ciências Saúde- FCMSCP

Doença Falciforme - histórico

1910 - James Herrick

primeiro relato da doença

1946 - Accioly, Neel e Beet

definição da base genética da doença

1949 - Pauling

descoberta da “doença molecular”

1957 - Ingram

substituição genética na cadeia beta

Definição

Doença genética, de caráter autossômico

recessivo, caracterizada pela presença de duas

hemoglobinas anormais, sendo que pelo

menos uma delas é Hb S

Hb SS (Anemia Falciforme)

Hb S / ß0 Talassemia (S / ß0 Talassemia)

Hb SC (Hemoglobinopatia SC)

Hb S / ß+ Talassemia (S / ß+ Talassemia)

Outras duplas heterozigoses com HbS

• Anemia hemolítica crônica

• Vaso-oclusão

• Estado inflamatório crônico

• Lesão e falência de tecidos e órgãos

Lesão Monogênica

Switzer et al., Lancet Neurol 2006

1

2

3

4

5

6

7

8

Aderência anormal ao endotélio vascular

Hemólise intravascular

Aderência de leucócitos

Tônus vasomotor

Proliferação de células musculares lisas

e fibroblastos na íntima

Agregação plaquetária

Vasculopatia

Oclusão vascular

Fisiopatologia da vasoclusão na anemia falciforme

Switzer et al., Lancet Neurol 2006

Inflamação na Doença Falciforme

Dachuan Zhang et al. Blood 2016;127:801-809©2016 by American Society of Hematology

túbulonormal

Infarto renal

oclusãomicrovasculatura túbulo

necrótico

GluVal

desoxigenação

GVs GVsfalcizados

Acidente Vascular Cerebral

Síndrome Torácica Aguda

Crises Álgicas

Infecções

Insuficiência Renal

Principais Complicações

Crises Álgicas

Steinberg et al. 2003

Hidroxiuréia

Redução Episódios

de STA,

Eventos VO,

Redução de 40%

da mortalidade

Complicações Renais

• IRC principal causa morbi-mortalidade em falciformes idosos

• Incidência 25% falciformes idosos

• Metade das mortes nesse grupo

• Apresentação insidiosa

• Screening e diagnóstico precoce

Hematology 2 01 7

• Alteração mais comum – Hematúria

• O rim E mais acometido

• Necrose de papila – evento mais comum

• Hipostenuria – correlação com % HbS

• Hiperfiltração – GFR > 90-140mL/min

• Albuminuria > 30mg/g – 20% crianças

• Doença renal crônica – 30% pacientes


American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 9, September 2014

• Patofisiologia:

1. Hipóxia – Acidose – Hiperosmaliridade

2. Polimerização HbS – falcização

3. Isquemia – microinfartos

4. Diminuição fluxo medular renal

5. Liberação prostaglandinas

6. Vasodilatação

7. Aumento GFR


American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 9, September 2014

• Tratamento

1. Albuminúria – IECA

2. Controle rigoroso PA

3. Hidroxiurea

4. Transfusões Crônicas

5. Transplante renal


Acidente Vascular Cerebral

• Incidência : 8 a 10 % (3 a 10 anos)

• Isquêmico: crianças

• Hemorrágico: adultos

• Localização

carótida interna (segmento distal)

artéria cerebral média e anterior

(segmento proximal)

Ultrassom Doppler Transcraniano

Normal: < 170 cm/sec“Suspeito”: > 170 e < 200 cm/sec

Anormal: > 200 cm/sec

Adams et al, NEJM 1992; 326:605-10

O 10 20 30 40 50 60 70 (meses)Tempo até o segundo AVC

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

Pro

ba

bil

ida

de

de

nã

o r

eco

rrê

ncia

Com Transfusão (n-63)

Sem Transfusão (n=67)

Efeito da Transfusão regular de hemáciassobre Recorrência de AVC

p=0.002

STOP I1 evento neurológico (AVC) (braço transfusão) versus 11 eventos neurológicos (10 AVC e 1 Hematoma) no grupo sem transfusão,Taxa de AVC = 10% por ano (braço sem transfusão)Redução do risco de AVC de 92% (p<0.001) STOP I foi descontinuado.

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25 30

Sem Transfusão

p=0.002

So

bre

vid

a l

ivre

de A

VC

Meses

STOP II Transfusão x Sem Transfusão

• 35% sem transfusão voltaram a apresentar elevado risco de AVC• 2 crianças tiveram AVC (± 5m)

Recomendação: não parar as transfusões

Adams RJ et al. (STOP II) N Engl J Med, 2005; 353:2769-2778

Probabilidade de sobrevida livre de AVC em crianças com anemia falciforme

Transfusão

Patients with abnormal velocities.

Françoise Bernaudin et al. Blood 2016;127:1814-1822©2016 by American Society of Hematology

Novos Tratamentos

BLOOD, 18 FEBRUARY 2016 x VOLUME 127, NUMBER 7

Transplante Célula Tronco

TMO e Falciforme

Critérios de Inclusão:

Menor de 16 anos e doador HLA idêntico

Ter tido um dos seguintes eventos:

• AVC ou evento neurológico agudo com duração superior a 24 horas

• Síndrome torácica aguda

Sem resposta a hidroxiureia

Dactilite < 1 ano de idade, leucocitose e Hb < 7 g/dL

Eliane Gluckman Hematology 2013;2013:370-376

Protocolo

• Condicionamento: Mieloablativo

1. Bussulfano 16mg/kg D-10 a -7

2. Ciclofosfamida 200mg/Kg D-5 a -2

3. ATG 20mg/Kg D-6 a -3

• Profilaxia GVHD

1. Mtx + Csa

• Cuidados:

1. Manter Plaq> 50.000

2. Hb> 9,0g/L

3. Controle PA

• N=67• Idade – 10 (2 – 27)

• Principais indicações:

– 42% AVC prévio– 35% STA prévio– 36% > 3 CVO ultimos 12 m

• Avaliação pós- TMO– DECH aguda 10%– DECH cronica

• Óbitos – 3 casos– 1 AVC – 5 meses após TMO– 1 falencia múltiplos órgãos – 1 ano

após TMO– 1 causa desconhecida – 8 anos após

TMO

Panepinto JA, Br Journal Haematology 2007

TMO e Falciforme

Estimated outcomes: OS, EFS, and cumulative incidence of rejection in the 87 patients.

Françoise Bernaudin et al. Blood 2007;110:2749-2756

©2007 by American Society of Hematology

Long-Term Outcome and Evaluation of Organ Function in Pediatric Patients Undergoing

Haploidentical and Matched Related Hematopoietic Cell Transplantation for Sickle Cell

Disease

Mari H. Dallas, Brandon Triplett, David R. Shook, Christine Hartford, Ashok Srinivasan, Joseph Laver, Russell Ware, Wing Leung

Biology of Blood and Marrow Transplant

Volume 19, Issue 5, Pages 820-830 (May 2013) DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.02.010

Copyright © 2013 American Society for Blood and Marrow Transplantation Terms and Conditions

http://www.elsevier.com/termsandconditions

Condicionamento

Javier Bolaños-Meade et al. Blood 2012;120:4285-4291


Figure 1

Biology of Blood and Marrow Transplant 2013 19, 820-830DOI: (10.1016/j.bbmt.2013.02.010)

Copyright © 2013 American Society for Blood and Marrow Transplantation Terms and Conditions

http://www.elsevier.com/termsandconditions

Sobrevida Global de acordo com fonte de célula-tronco.

Eliane Gluckman Hematology 2013;2013:370-376©2013 by American Society of Hematology

Choice of donors for patients with SCD.

Eliane Gluckman Hematology 2013;2013:370-376


Experiência HIAE

• Foram realizados 11 transplantes 2010-2017.

• A média Idade foi 13 anos (7-24)

• Indicações: AVC prévio (3), alteração fluxo cerebral (4), STA (3) e alo imunização (1).

• Condicionamento: BuCy + ATG (3) e BuFlu + ATG (8)

• HLA 10/10 fonte de célula Medula Óssea

• 1 paciente cordão aparentado

• A mediana de enxertia Neutrofílica foi D+25

• Plaquetas D+60

• 2 Óbitos: GVHD Agudo Hepático e AVCh

• 7 pacientes com quimerismo 100%

• 2 pacientes Quimera <80%

Transplante cordão

• Experiência HIAE

• A menina 3 anos – SS

• Indicação – sequestro esplênico

• Condicionamento: BuFLU + ATG

• Cordão: TCN: 10,25x107 /Kg

• Profilaxia DECH – Csa + MMF

• Pega Neutrofílica: D+23

• Quimera D+60 – 70%

Síndromes Talassêmicas

Molécula da Hemoglobina

4 cadeias polipeptídicas e 4 grupos heme

Estrutura quaternária

da molécula de Hb

Estrutura terciária

da cadeia b

Hemoglobinas Normais

• 2 cadeias e 2 cadeias b HbA

• 2 cadeias e 2 cadeias HbA2

• 2 cadeias e 2 cadeias HbF

• vida fetal predomina HbF

• padrão adulto em torno de 1 ano

Talassemias

Definição

Grupo heterogêneo de doenças hereditárias

Diminuição ou ausência de síntese de 1 ou mais

cadeias globínicas da molécula da hemoglobina

TalassemiasHistórico

1925 - Thomas Cooley e Peter Lee

Anemia grave, esplenomegalia e alterações ósseas

Características em crianças de origem mediterrânica

Talassemia - thalassa = mar

1940 - doença genética, mendeliana, amplamente distribuída

Anos 50 - doença heterogênea, pelo menos 2 tipos: e b

Anos 60 e 70 - métodos p/ estudar síntese de globinas in vitro

Anos subsequentes - técnicas de biologia molecular =

definição da patologia molecular das várias formas de

talassemia

Incidência Brasil

TalassemiasFisiopatologia

Normal

síntese de 1 cadeia alfa:1 cadeia não-alfa

Talassemia

deficiência de síntese de 1 ou + cadeias globínicas

diminuição da síntese de hemoglobina hipocromia

desbalanço entre a produção de cadeias e não-

consequências desastrosas

Representation of the genomic structure of the α- and β-globin loci.

Stefano Rivella Haematologica 2015;100:418-430

©2015 by Ferrata Storti Foundation

Rund D & Rachmilewitz E – N Engl J Med 2005; 353:1135-46

O excesso de globina alfa ocasiona a formação doscorpos de inclusão (corpos de Heinz) com lise

das células eritrocitárias intramedular(eritropoese ineficaz)

Fisiopatologia

Cunningham MJ et al. Blood 2004;104:34–39

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0–15 years 16–24 years >25 years

Cardiac

Cirrhosis

Endocrine

Nu

mb

er o

f th

alas

sem

ia c

om

plic

atio

ns

Complicações

Tratamento curativo

◦ Tranplante de células-tronco hematopoéticas1,2

Transfusão de hemácias

Terapia quelante de ferro Esplenectomia3

Estimuladores da Hb fetal (ex. hidroxiuréia4)

Eritropoetina5

Terapia gênica6

1. Lawson SE et al. Br J Haematol 2003;120:289–295; 2. Li CK et al. Pediatr Hematol Oncol 2004;21:411–419; 3. Cohen A et al. Am J Hematol 1989;30:254–256; 4. Arruda VR et al. N Engl J Med 1997;336:964–965; 5. Chaidos A et al. Acta Haematol 2004;111:189–195; 6. Puthenveetil G & Malik P. Curr Hematol Rep 2004;3:298–305

Tratamento

Ribeil J et al. N Engl J Med 2017;376:848-855.

Engraftment with Transduced Cells and Therapeutic Gene Expression in the Patient.


Results of Sickle Cell Disease–Specific Red-Cell Assays.


Key Laboratory Values before Gene Therapy (at Screening) and at 3-Month Intervals after Infusion of Transduced CD34+

Cells.

[email protected]

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