612

Cazuri clinice

Clujul Medical 2011 Vol. 84 - nr. 4

Boala Menkes, forMa incoMpletĂ. prezentare de caz

Gabriel Domnariu, niColae miu

UMf “iuliu Haţieganu” cluj-napoca, clinica pediatrie ii cluj-napoca

rezumat

Boala Menkes se datorează tulburării de metabolism înnăscute de utilizare a cuprului, având ca urmare funcţionarea deficitară a mai multor enzime din organism. Modificarea genetică este la nivelul genei ATP7A de pe cromozomul X (identificată în 1993). S-au descris până în prezent mai multe forme, în funcţie de severitatea evoluţiei clinice (Boala Menkes – forma cea mai severă, sindromul de corn occipital – forma clinică moderată).

În această lucrare prezentăm un sugar de sex masculin, care s-a prezentat în clinica noastră pentru încadrarea unui sindrom de citoliză şi care a fost interpretat ulterior ca o boală Menkes forma incompletă.

cuvinte cheie: cupru, ceruloplasmină, boala Menkes, retard neurologic.

Menkes disease, incoMplete forM. a case report

abstract Menkes Disease (MD) is caused by an inborn copper metabolism defect causing

the defective function of several enzymes. The genetic defect is located on the X chromosome, affecting the ATP7A gene (identified in 1993). There are several clinical forms of the disease due to the different clinical severity (MD – the most severe form, The Occipital Horn Syndrome – a clinically moderate form).

In this paper we’ll present a case of a male infant who was admitted in our hospital for a cytolysis syndrome and who was further diagnosed as having MD of moderate severity, probably an incomplete form.

keywords: copper, ceruloplasmin, Menkes Disease, neurological retard.

Articol intrat la redacţie în data de: 23.05.2011Primit sub formă revizuită în data de: 22.07.2011Acceptat în data de: 15.09.2011 Adresa pentru corespondenţă: domnariu@gmail.com

introducere Cuprul este al treilea microelement din organismul

uman ca şi cantitate (după fier şi zinc) şi este necesar funcţionării normale a numeroase enzime implicate în metabolisme diverse [1].

Cuprul este implicat în ciclul respirator celular (citocrom C oxidaza), sinteza neurotransmiţătorilor (dopa-mino b-hidroxilaza), maturaţia hormonilor peptidici, com-baterea radicalilor liberi (superoxid dismutaza), sinteza elastinei şi a colagenului (lizil oxidaza), producerea de melanină (tirozinaza), metabolismul fierului (ceruloplas-mina, hefaestina), în reglarea ritmului circadian şi a mielinizării, şi se pare că este necesar coagulării şi angiogenezei [1].

Dereglarea acestui metabolism poate să se mani-

feste la multiple niveluri şi cu consecinţe severe.În reţeaua trans a aparatului Golgi cuprul este

trasportat pentru a fi legat de enzime de către două ATP-aze: ATP7A și ATP7B. ATP7B se găseşte mai ales în celulele hepatice şi este afectată în Boala Wilson (autozomal recesivă); ATP7A se găseşte în majoritatea celorlalte organe, fiind responsabilă de încorporarea cuprului în majoritatea enzimelor Cu-dependente şi de aici manifestările la multiple niveluri ale Bolii Menkes (X linkată) [2]. De asemenea, această enzimă are rol în efluxul cuprului din celula [3]. În Boala Menkes se descrie şi o absorbţie intestinală scăzută a cuprului, dar pe prim plan este deficitul de ATP-ază, care duce la acumularea cuprului în diverse organe (exceptând ficatul şi creierul) [2]. Boala Menkes are o incidenţă foarte scăzută (cca 1:300.000 noi născuţi în Europa) [4].

Expresia clinică a bolii Menkes este reprezentată de o sarcină cu evoluţie normală şi de dezvoltare cvasinormală până la vârsta de 3-4 luni. Modificări nespecifice pot exista

613

Cazuri clinice

Clujul Medical 2011 Vol. 84 - nr. 4

în perioada neonatală (cefalhematom, fracturi spontane, icter prelungit, hipoglicemie). Caracteristic bolii este aspectul particular al părului: creţ, lipsit de strălucire, adunat la vârful scalpului (comparat cu sârma de spălat vase) [1]. În timp, evoluţia neurologică stagnează, pentru ca mai apoi achiziţiile să fie treptat pierdute, pot să apară convulsii rezistente la tratament. Alte simptome: curbă ponderală staţionară, anorexie, vărsături, diaree. Pacienţii pot prezenta modificări vasculare, urogenitale, scheletale, hiperlaxitate articulară, piele laxă. Majoritatea vor dece-da în al treilea an de viaţă prin complicaţii infecţioase sau vasculare (hemoragie cerebrală masivă) [2].

Sindromul de corn occipital este forma cea mai puţin severă a bolii Menkes, clinic pe prim plan fiind modificările de ţesut conjunctiv. Caracteristic se observă radiologic osificări occipitale (care apar la vârste mai mari) [5]. Aceşti pacienţi se prezintă de obicei la medic pentru diaree cronică sau infecţii urinare recurente. Clinic, prezintă hipotonie musculară, cifoscolioză, hiperlaxitate articulară, modificările părului nu sunt atât de specifice ca şi în forma clasică de boală, extrem de frecvent prezintă hernie inghinală. Şi aceşti pacienţi prezintă modificări vasculare (anevrisme arteriale, varice). Supravieţuirea este variabilă, până în a treia, a patra decadă de viaţă [2], iar intelectul este la nivelul inferior al normalului sau subnormal.

Între aceste forme clinice de boală s-au descris cazuri cu tablou clinic intermediar.

Tratamentul constă în administrarea parenterală de Cupru-Histidină (compus de cupru care poate traversa bariera hemato-encefalică), cu rezultate variabile, cu atât mai bune cu cât este administrat mai rapid (ideal din perioada neonatală) [6]. În forma cu corn occipital se testează folosirea L-treo-3,4-dihidroxifenilserinei (L DOPS), un compus care este transformat în noradrena-lină pe o cale metabolică cupru-independentă [7].

Caz clinicPrezentăm un pacient de sex masculin care a fost

internat în clinica noastră prima dată la vârsta de 8 luni pentru enterocolite recidivante (debutate la vârsta de 2 luni, 3 episoade care au necesitat spitalizare), curbă ponderală nesatisfăcătoare, retard motor.

Pacientul provine din sarcină cu evoluţie fiziolo-gică, o infecţie urinară a mamei la vârsta de 6 luni de sarcină tratată antibiotic (fără a putea preciza cu ce), născut la termen, G=3200 g, fără suferinţă la naştere, alimentat natural până la o lună, apoi cu lapte de vacă.

Antecedentele heredocolaterale au fost nesemni-ficative.

Boala actuală a debutat după vârsta de 2 luni când, în urma unei enterocolite acute care a necesitat internare în alt serviciu de specialitate, a urmat o dezvoltare nesatisfăcătoare în ceea ce priveşte achiziţiile, curba ponderală. În următoarele luni a prezentat mai multe episoade de enterocolită şi o infecţie urinară cu Klebsiella

care au necesitat de asemenea internare. Cu ocazia acestor internări s-a pus în evidenţă şi un sindrom de citoliză care nu a fost încadrat diagnostic, motiv pentru care a fost trimis în clinica noastră.

Ex. obiectiv la internare: stare generală bună, G=6800 g (<p5), IP=0,85, facies dismorf, cu strabism, hipertelorism, inegalitatea fantelor palpebrale, boltă pala-tină ogivală, plică simiană dreaptă, respiraţie orală, echi-librat cardio-respirator, AV=130 bpm, abdomen suplu, elas-tic, mobil, aparent nedureros la palpare, hernie inghinală bilaterală gigantă, ficat, splină nepalpabile, microcranie (PC=41 cm), retard în achiziţiile motorii.

Examinările de laborator au arătat prezenţa unui sindrom de citoliză (ASAT=99 ui/l, ALAT=106 ui/l),deficit parţial de IgG, în rest probe hematologice şi biochimice normale. S-au exclus pe criterii serologice infecţiile hepatitice obişnuite (virusurile hepatitice A, B, C, EBV, CMV, Toxoplasma). Ecografia abdominală a arătat un aspect normal pentru vârstă, cu excepţia unei adenopatii în hilul hepatic. Ecografia transfontanelară a fost în limite normale.

Am interpretat ca o posibilă fetopatie postinfecţioa-să sau o boală metabolică şi am continuat investigaţiile: consultul oftalmologic a fost normal, cromatografia amino-acizilor urinari şi cariotipul au fost normale.

Consultul neurologic a interpretat cazul ca retard neuropsihic dismorfic, microcranie, sindrom distono-diskinetic.

Sub tratament cu hepatoprotectoare, imunoglobuline iv. evoluţia sindromului de citoliză a fost favorabilă, imunoglobulinele s-au normalizat.

Investigaţiile au continuat la următorul control, în paralel cu specialistul neurolog pediatru. S-a exclus un deficit de alfa1-antitripsină, o citoliză musculară, o infecţie cu virusuri herpetice, rubeolă, HIV. Ceruloplasmina măsurată în alt serviciu a fost scăzută. La această vârstă citoliza hepatică nu putea fi interpretată în cadrul unei boli Wilson (cel mai tânăr caz a fost citat la vârsta de 3 ani). Am repetat determinările, care au confirmat ceruloplasmina scăzută (7 mg/dl (VN 20-60)), Cu seric scăzut (45,3 µg/dl(VN 51-133)), valori care s-au menţinut scăzute în timp în condiţiile unei sinteze hepatice normale (colinesteraza, albumine normale).

Radiografia de pumn stâng a arătat hipotranspa-renţă osoasă, diafize subţiri, metafize lărgite cu suprafeţe îngroşate difuz. Persistenţa sindromului extrapiramidal a făcut neurologul să indice imagistică IRM, care a arătat micropoligirii bitemporale, predominante în stânga, cu aspecte de imaturitate a substanţei cerebrale, vase cerebrale cu aspect tortuos (Figurile 1, 2).

614

Cazuri clinice

Clujul Medical 2011 Vol. 84 - nr. 4

fig. 1. IRM cerebral: micropoligirii bitemporale, predominante în stânga, cu aspecte de imaturitate a substanţei cerebrale.

fig. 2. IRM cerebral: vase cerebrale cu aspect tortuos.

Coroborând datele anamnestice (dezvoltarea neu-rologică iniţial normală, cu retardul apărut începând cu vârsta de 2-3 luni, episoadele de diaree recidivantă, infecţia urinară), cu valorile ceruloplasminei serice scăzute, cu elementele morfologice particulare (ptoza palpebrală unilaterală, bolta palatină ogivală, laxitatea tegumentară, hernia inghinală bilaterală gigantă, microcrania), cu modificările radiologice (hipertransparenţă osoasă cu lărgirea metafizelor), cu modificările imagistice (aspect de vase cerebrale tortuoase şi modificări ale substanţei albe cerebrale la IRM), toate elemente descrise în boala Menkes, s-a interpretat cazul ca atare (cel mai probabil o forma incompletă). S-a efectuat examinarea microscopică a firului de păr care nu a pus în evidenţă aspect de „pili torti”, menţionăm însă aspectul creţ al părului la mamă şi particular la copil. Radiografia de craniu nu a pus în

evidenţă oase wormiene sau corn occipital (care se descrie ca apărând mai târziu în evoluţia bolii).

S-a efectuat testarea genetică pentru gena ATP7A (testarea a acoperit cca. 85% din mutaţii) cu rezultat nega-tiv pentru mutaţiile testate. Secvenţializarea genei nu a fost disponibilă din motive financiare. Menţionăm numărul mare de mutaţii descrise până în prezent (peste 200) şi că acest rezultat nu exclude boala Menkes.

Tratamentul acestei boli se face cu Cu-Histidină (care traversează bariera hematoencefalică); medicamentul nu este disponibil în România (este produs numai de microlaboratoare afiliate unor centre specializate – s-a luat legătura cu un spital din străinătate care este dispus să primească pacientul pentru tratament). Am administrat supliment de Cu oral şi sub formă de puff-uri sublinguale în ipoteza funcţionării parţiale a ATP7A. Evoluţia clinică a fost uşor favorabilă, cu ameliorarea achiziţiilor psihice şi motorii, evoluţia ondulatorie a citolizei. Citoliza a fost interpretată fie secundară unei infecţii virale hepatice cu un virus pe care nu l-am putut pune în evidenţă în context de deficit imun demonstrat (supoziţie sugerată de adenopatia din hilul hepatic), fie ca fiind de la nivelul altor organe (ASAT a fost constant mai crescut decât ALAT) în contextul bolii de bază. Hernia inghinală bilaterală a fost corectată chirurgical în 2 etape.

Prognosticul este de evoluţie lent favorabilă, dacă se introduce terapia specifică (ideal cât mai precoce), în ceea ce priveşte dezvoltarea neurologică şi somatică, cu intelect liminar, cu risc de recidivă a herniilor inghinale şi risc de deces prin ruperea unui anevrism vascular.

Bibliografie1. Tümer Z, Møller LB. Menkes disease. European Journal of Human Genetics, 2010; 18:511–518; 2. Tümer Z, Horn N. Menkes disease. in Roach ES, Miller VS (eds): Neurocutaneous Syndromes. Cambridge: Cambridge University Press, 2004, 222–2333. Camakaris J, Petris MJ, Bailey L, et al. Gene amplification of the Menkes (MNK; ATP7A) P-type ATPase gene of CHO cells is associated with copper resistance and enhanced copper efflux. Hum Mol Genet, 1995; 4:2117–2123.4. Gu YH, Kodama H, Shiga K, et al. A survey of Japanese patients with Menkes disease from 1990 to 2003: incidence and early signs before typical symptomatic onset, pointing the way to earlier diagnosis. J Inherit Metab Dis, 2005; 28(4):473-478.5. Bazzocchi A, Femia R, Feraco P, et al. Occipital horn syndrome in a woman: skeletal radiological findings. Skeletal Radiol, 2011; May 8. [Epub ahead of print]6. Kaler SG, Holmes CS, Goldstein DS, et al. Neonatal diagnosis and treatment of Menkes disease. N Engl J Med, 2008; 358:605–14.7. Kaler SG. ATP7A-related copper transport diseases - emerging concepts and future trends, Nature Reviews Neurology, 2011; 7, 15-29.