PowerPoint Presentation

Boala Huntington

MASTERANDBadii MedeeaIntroducereBH este o boal neurodegenerativ a sistemului nervos central (SNC) caracterizat prin micri coreice (convulsii involuntare si miscari spasmatice) nedorite, tulburri psihice i de comportament i demen.

De regul se instaleaz la persoane trecute de 40 de ani, ns sunt i cazuri mai puin frecvente de boal Huntigton juvenil care apare n copilrie sau adolescen i tinde s progreseze mai rapid.

Gena cauzant a bolii se afl pe cromosomul 4 i const dintr-o repetare a secvenei trinucleotidice CAG din cadrul exonului 1 al genei HTT. Aceast gen (HTT) codific pentru sinteza proteinei huntingtin.

ntr-o gen normal, acest secven este repetat de 11-29 de ori, ns ntr-o gen mutant acest repetare depete 40 de ori.

Acest defect determin proteina sintetizat s fie malformat (ia natere un tract alungit de poliglutamin la captul amino al proteinei huntingtin translatate) i predispus la agregare n creier provocnd astfel moartea celulelor nervoase din apropiere.

Celulele ganglionilor bazali, zon a creierului responsabil pentru coordonare i micare, i celulele cortexului, care controleaz gndirea, percepia i memoria, sunt cel mai adesea afectate.

Aceast protein malormat este predispus la agregare, iar formarea agregatelor citoplasmatice i a incluziunilor nucleare n creier constituie semnele cele mai distinctive ale acestei boli.

Nr. mutaii geneticeRezultat< 28Valoare normal; individul nu va dezvolta boala Huntington29 - 34Individul nu va dezvolta boala Huntington dar exist riscul ca afeciunea s fie prezent la viitoarea generaie. Acest fenomen se explic prin faptul c secventele repetate de CAG nu sunt stabile si au tendinta de a se extinde de la o generatie la alta, mai ales atunci gena este mostenita de la tata.35 - 39Majoritatea indivizilor, dar nu toi, care au aceste valori pot dezvolta boala Huntington; exist i riscul ca afeciunea s fie prezent la viitoarea generaie> 4040 Individul va dezvolta boala HuntingtonTabel 1. Numr mutaii genetice. Interpretare

Fig1. Boala Huntington transmis de la o generaie la alta

Etiologie

HTT este singura gen asociat bolii Huntington, iar unica mutaie descris const nexpansiunea repetiiilor trinucleotidului CAG. Nancy Wexler, avnd experiena bolii n propria familie, a descoperit n 1983 localizarea genei HTT pe braul scurt al cromozomului 4 (4p16.3).

Gena HTT (numit i IT15) prezint o lungime de aproximativ 200 kb, cu 67 exoni i o regiune codant de 10366 bp.

La nivelul primului exon se gasesc n alelele normale8-26 triplete CAG, n timp ce la indivizii afectai de coreea Huntington numrul repetiiilor depaete 36 (numrul maxim cunoscut pn acum fiind de 250), ceea ce duce la o alunecare a ADN-polimerazei n timpul replicrii.

Coreea Huntington juvenil se manifest atunci cnd numrul de repetiii depeste 60. n cazul n care gena este transmis de la tat, numrul tripletelor este mai mare dect n cazul transmiterii de la mam (datorit fenomenului deamprentare).

Sunt descrise 2 tipuri de alelele cauzatoare de boal: cu penetran complet(sunt asociate ntotdeauna cu boala), care prezint> 40 triplete CAG;cu penetran redus, caracterizate prin36-39 repetitii CAG, care atribuie individului un risc crescut de a dezvolta boala Huntington, dar nu toi purttorii devin simptomatici.

Gena HTT codific pentru biosinteza unei proteine numite huntingtin. Exist numeroase polimorfisme ale genei care conduc la un numar variat de reziduuri de glutamin (aminoacid codificat de tripletul CAG) ce sunt aliniate la capatul aminoterminal al proteinei.

Pe de alt parte, din gena mutant rezult un numar mai mare de reziduuri de glutamin n comparaie cu gena normal, cauza fiind probabil o mutaie de tip gain of function.

Aceasta nseamn c proteina sintetizat este funcional, dar are ns n plus efecte toxice datorit unei alterri a proprietilor structurale i biochimice.

Datele recente sugereaz c interferarea lanului poliglutamic alungit cu transcripia CBP (CREB binding protein), un mediator esenial al semnalelor de supravieuire n neuronii maturi, ar constitui o funcie dobandit genetic.

Fig2. (Adaptare duppublications.nigms.nih.govfindingssept08imageshunt_gene_big.jpg)

Huntingtina sufer modificri posttranslaionale care constau n clivarea acesteia n aval de lanul poliglutamic (de ctre enzimele denumite caspaze). Fragmentul aminoterminal rezultat este citotoxic i provoac apoptoz. Agregarea intracelular de astfel de fragmente (incluziuni intraneuronale) aminoterminale de huntingtin reprezint una din caracteristicile neuropatologice ale coreei Huntington.

Nu doar in Boala Huntington Exist cel puin 14 de boli umane cauzate de mutaii produse de repetiia secvenei CAG n gene diferite, de exemplu, atrofia muscular spinobulbar i ataxia spinocerebral care, de asemenea, provoac dereglri neurologice.

Rolul neutrofinei BDNF (brain-derived neurotrophic factor) n boala HuntingtonMecanismul care st la baza degenerrii selective a neuronilor striatali nca rmne a fi elucidat, nsa s-a sugerat c un suport trofic redus face ca aceti neuroni s fie mai vulnerabili la efectele toxice ale gene HTT mutante.

Numeroase studii in vitaro i in vivo au artat c neuronii striatali depind de BDNF pentru a supraveui i funciona corect. Astfel, nivele reduse de BDNF au fost detectate la modele animale de boal Huntington i pacieni. BDNF gsit n striatum este sintetizat anterior i transportat din corpurile celulare ale neuronilo din cortex, substana neagr, nucleul amigdalian i talamus. Din moment ce striatumul nu secret BDNF dar depinde de el pentru buna functionare, defectele de transport sau expresia genic redus n regiunile de creier care furnizeaz BDNF striatumului pot contribui la o disfuncie i moarte neuronal precum cea ntalnit n boala Huntington.

BibliografieSurse web:http://evolution.berkeley.edu/evolibrary/article/0_0_0/medicine_05 http://ghr.nlm.nih.gov/condition/huntington-diseasehttp://www.genome.gov/10001215http://en.wikipedia.org/wiki/Trinucleotide_repeat_disorderVolume: 1. Francis O Walker, Huntingtons Disease. In The Lancet, 2007; 369:218-28.2. Fredy J Revilla, Jaime Grutzendler, Travis R Larsh, Huntington Disease, 2013.3. Roos R., Huntingtons disease: a clinical review. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010 5:40.4. Simon C Warby, Rona K Graham, Michael R Hayden, Huntington Disease. Gene Reviews, 2010.5. Zuccato Chiara et al., Brain-Derived Neurotrophic Factor in Patients with Huntingtons Disease, 2011.