Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie ”Nicolae Testemitanu”

Catedra Biologie Moleculara si Genetica Umana

Caz: George Harris, un britanic de 47 de ani, se curenteaza de

fiecare data cand intra in contact cu apa. Imbaierea, gradinaritul si spalatul vaselor sunt sarcini zilnice pe care George le face cu foarte mare precautie, deoarece o intensitate prea mare a socurilor electrice l-ar putea ucide. Astfel, barbatul se poate spala si atinge apa doar la o anumita intensitate si la o anumita temperatura pentru ca durerea provocata sa fie la un nivel acceptabil. Britanicul sufera de o boala rara, Anderson Fabry, care afecteaza barbatii, fiind transmisa prin cromozonul X. Desi are aceste simptome din copilarie, George a aflat de boala sa abia la 35 de ani, cand doctorii i-au spus ca nu va trai mai mult de 40. "In copilarie, am suferit foarte mult ca nu am facut niciun sport acvatic, spre deosebire de toti amicii mei", a spus el. George regreta si ca nu poate avea copii, pentru ca risca sa transmita boala pe cale genetica.

Boala Fabry

BOALA MONOGENICA-

afectiune produsa de mutatii ale unei singure gene, care se transmit in succesiunea generatiilor dupa tipul Mendelian: autosomal dominant, autosomal recisiv sau legat de X

Boala FABRY

Cum se mai numeste boala Fabry?

Deficit de alfagalactozidaza 1 Boala Anderson-Fabry Angiokeratomatoza difuza a corpului Angiokeratomatoza difuza Deficit de ceramide-trihexozidaza Deficit de GLA Lipoidoza distopica ereditara

Ce este boala Fabry? Boala genetica X-linkata, recisiva, heterogena, caracterizata prin deficitul de ALFA-galactozidaza A enzima lizozomala responsabila de clivajul glicosfingolipidelor.

Consecinte: acumularea progresiva de CERAMIDE (globotriaosylceramide-Gb3) in diferite tesuturi si organe(miocard,vase, rinichi, SNC, tegument, cornee)

Cum se transmite? Este o afectiune cu transmitere

heterozomal recisiva legata de crs. X Nu este posibila transmiterea directa de

la tata la fiu,deoarece barbatii transmit crs.X doar fetelor

Femeile purtatoare au un risc de 50% de atransmite gena mutanta

Fetele purtatoare pot prezenta multe dim manifestarile clinice ale bolii datorita mecanismului de inactivare a crs. X

Cauze:

Exista 245 variante de mutatii la nivelul genei Alfa-galactozidaza

Mutatii: Missense, Nonsense, Deletii , Insertii

Gena responsabila:

GLA - ALFA-galactozidaza A LOCUS: Xq22

Functia genei normale:

Nivel molecular: codifica sinteza ALFA-galactozidaza A ;

Nivel tisular: clivajului glicosfingolipidelor;

Nivel de organism: metabolism normal

Gena defecta:

Nivel molecular: codifica sinteza ALFA-galactozidaza A defecte ;

Nivel tisular: lipsa clivajului glicosfingolipidelor;

Nivel de organism: acumularea progresiva de ceramide (globotriaosylceramide-Gb3) => Boala FABRY

CELE MAI FRECVENTE SEMNE ALE BOLII FABRY:

Modificarea secretiei sudorale care scade,pielea devenind uscata(hipo/anhidroza)

Modificari nervoase; boli cerebrovasculare prin afectarea vaselor mici,accidente vasculare ischemice sau hemoragice la virste tinere

APARE in copilarie si la adultul tinar cu dureri la nivelul

extremitatilor insotite de parestezii “crize Fabry” induse de expunerea la frig sau cald,stres,efort fizic.Ulterior apar alte manifestari pina la virsta de 35-40 ani.

Manifestari cardiace,incluzind Manifestari cardiace,incluzind cardiomiopatia hipertrofica,tulburari. de cardiomiopatia hipertrofica,tulburari. de ritm,infarct miocardicritm,infarct miocardic

renale, edeme, proteinurie izolatarenale, edeme, proteinurie izolata

Modificari Cutanate;formatiuni punctiforme, maronii-violete,dispuse in diferite regiuni ale corpului-regiunea genitala ,fesier.

Oculare;leziuni ale conjunctivitei si corneei vizibile intr-o iluminare specifica, vederea nu este afectata.

Determinarea osoasa e foarte rara(osteonecroza aseptica a capului femural)

psihosociale:depresie clinica,negarea simptomelor clinice.

Semne Semne cliniceclinice

Cum se stabileste diagnosticul? Diagnosticul in Boala Fabry e o adevarata

provocare pentru clinician. DE CE? Aspectele sunt foarte variate –practic fiece

organ poate fi interesat Pacientul e trimis succesiv de la o

specialitate la alta Intirzierea diagnosticului e justificata de

raritatea bolii Practicianul poate interpreta gresit

anomaliile depistate

Diagnosticul de certitudine se stabileste:

Prin determinarea deficitului enzimatic in plasma,leucocite,lacrimi sau tesut obtinut prin biopsie.Se va lua in consideratie faptul ca femeile purtatoare pot avea nivel enzimatic in intervalul de valori normale reduse,astfel pentru diagnosticul pozitiv se impune efectuarea genotipului.

Diagnostic prenatal: Se poate face prin

determinari de celule cultivate ,provenite din lichidul amniotic,respectiv din celulele obtinute prin biopsie de trofoblast (saptamina 12); amniocenteza(saptamina 16)

Genetica moleculara: Prin analiza Southern Blot, Bernstein

(1989) a depistat ca B.Fabry poate fi cauzata si de deletii ale genei de la 0.4 pina la 5.5 kb chiar si mai mult prezente in exonul 2 regiune ce contine multipli Alu

Defecte de processing (ARNm) Mutatii punctiforme Diagnostic prin analiza arborelui

genealogic

Exista o strinsa legatura dintre B.Fabry si 3 marcheri ADN ai crs.X : DXS87,DXS88,DXS17

FAMA(fluorescent) tehnica utilizata pentru vizulizarea genei GLA

Germania 2005 in rezultatul analizei radiatiei X in contrast (prin absobtie) descopera ca la 87% din pacientii Fabry prezenta osteopeniei si osteoporozei

Tratamentul bolii: ERT-Enzyme

Replacement Therapy =>etapa actuala de tratament de substitutie enzimatica ,schemele si dozele fiind in curs de standardizare in ultimii 5 ani.

Transplant renal

Tratament:

Durerea asociata cu B.Fabry e dificil de tratat dar raspunde la: Tegretol, Dilatin, Neurotin, Metoclopramide,Lipisorb, Pancrealipas

Fabry Support & Information Group108 NE 2nd Street,

Ste. CP.O. Box 510

Concordia, MO 64020-0510

info@fabry.orghttp://www.fabry.org

Tel: 660-463-1355Fax: 660-463-1356

In Romania sunt inregistrate 20 de persoane ce sufera de boala Fabry din cele 2550 cazuri cunoscute