217

GİRİŞ

Bu bölümün diğer kısımlarında da anlatıldığı gibi uterus rüptürü, plasenta akreata, ablasyo plasenta ve atonisi gibi aşırı kanamaya neden olan obstetrik patolojilerde genellikle kan ürünleri ve pıhtılaşma faktörleriyle yoğun yerine koyma tedavisi gerekmektedir. Bu durumlarda kan transfüzyonu hayat kurtarıcı olabilirken, bazen hastaya ek riskler de getirebilir. Yıllar içinde hastaları transfüzyona bağlı risklerden korumak için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Bu bölümde bu çalışmalar içinde en çarpıcı olanından bahsedilmektedir.

Rekombinant aktive faktör VIIa (rFVIIa) (NovoSeven®; Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) yerine koyma tedavisi sonrasında FVIII ve FIX’a alloantikor geliştiren hemofili A ve B hastalarında kendiliğinden ve/veya cerrahiye bağlı başlayan kanamaları tedavi etmek için üretilmiştir1–3. rFVIIa bu endikasyon ile dünya çapında pek çok ülkede lisanslı olarak kullanılmaktadır. FDA, 25 Mart 1999’da FVIII veya FIX inhibitörleri olan hemofili A veya B hastalarındaki kanama ataklarını tedavi etmek için rFVIIa’ya lisans vermiştir. 2005 yılında ise ek endikasyonlar için rFVIIa kullanımına onay vermiştir. Bu ek endikasyonlar arasında inhibitörleri olan hemofili A veya B hastalarının cerrahi girişimleri ve faktör VII eksikliği olan hastaların kanama ataklarının tedavisi yer almaktadır4. Avrupa’da ayrıca endojen FVIII ve FIX’a gelişen otoantikorlara bağlı edinsel hemofili vakalarının kanama ataklarında, bu grup hastalara yapılan cerrahi girişimlerde ve Glanzman trombastenisinde kullanımı onaylanmıştır. Bilinen endikasyonları dışında FVIIa ampirik olarak, akut kontrole alınamayan şiddetli kanamalara neden olan durumlarda ve bilinen pıhtılaşma bozukluğu olmayan hastaların şiddetli kanamalarında genel hemostatik ajan olarak kullanılmaktadır5,6. Gerçekten de travma hastalarında rFVIIa kullanımı ile ilgili erken dönem yayınlar7–9, rFVIIa kullanımının masif transfüzyon yapılmış kritik hastalarda şiddetli kanamayı, dolayısıyla transfüzyon ihtiyacını oldukça

azaltabileceğini göstermiştir10,11. Yakın zamanda rFVIIa’nın konjenital FVII eksikliğine bağlı kanamalarda12,13 ve Glanzman trombastenisinde kullanımı onaylanmıştır14,15.

OBSTETRİK KANAMANIN FARKLARI

Yoğun ve hayatı tehdit eden doğum sonu kanama gelişen hastalarda genellikle “cerrahi kanamaya” ek olarak “pıhtılaşma bozukluğuna bağlı” yaygın kanama da görülmektedir. Büyük damarlardan kaynaklanan kanamalar cerrahlar tarafından çeşitli yöntemler ile durdurulabilmektedir. Ancak yaygın kanamayı durdurma başarısı daha sınırlıdır, hatta bazen imkansızdır (Bkz. Bölüm 30–32). Dolayısıyla bu hastalarda kan kaybının pıhtılaşma bozukluğuna ait bölümünü durdurabilecek hemostatik ilaçlar ölüm ve ciddi hastalık oranlarını azaltabilir. Klinik deneyimler FVIIa’nın doğumla ilgili ciddi kanamalarda güvenli ve etkin bir ilaç olduğunu göstermektedir. Hem cerrahi hemostaza yardımcı olabilmekte, hem de farmakolojik veya uterus koruyucu cerrahi tekniklere dirençli doğum sonu kanamalarda etkinlik göstermektedir. Bu etkinlik 3 çeşit referans ile kanıtlanmıştır:

Etki mekanizması ile ilgili çalışmalar(1) Literatürde yer alan çalışmalar(2) Klinik çalışma verileri (3)

Hemofilik olmayan, diğer hemostatik tedavi seçeneklerine dirençli kanama ve trombin üretiminde bozukluk olan tüm bu hastalar için rFVIIa “genel pıhtılaşma sağlayıcı ajan” olarak önerilmiştir16.Doğum sonu kanamaların tedavi şemasında öncelikle invazif olmayan/konservatif yollar yer almaktadır. Konservatif yaklaşımda kristaloit ve/veya eritrosit verilmesi, uterus masajı, uterotonik ilaçlar (oksitosin, ergotamin, prostaglandinler) kullanılır. İkinci basamakta invazif/cerrahi girişimlerin arasında uterus damarlarının bağlanması, iliak arterin bağlanması, uterus/iliak arterlerinin anjiyografik embolizasyonu veya B-Lynch tekniği sayılabilir. Ancak bunların kanamayı durdurma ve acil histerektomi gerekliliğini engelleme olasılığı

Bölüm 26REKOMBİNANT FAKTÖR VIIa KULLANIMI

S. Sobieszczyk, G. H. BrfborowiczF. Güngör

218

yalnızca % 50’dir17,18. Ayrıca dünyanın çoğu bölgesinde ancak belli başlı bazı merkezler yukarıda sayılan girişimleri gerçekleştirmek için gerekli olan donanım ve deneyimli cerrahlara sahiptir. PIHTILAŞMA FAKTÖRÜ VII: İNSAN PROTEİNİ VE REKOMBİNANT ÜRÜN

İnsan FVII’sinin (hFVII) yapısıİnsan faktör VII (eptakog alfa) 406 amino asit artığından oluşan, serin proteazdır (molekül ağırlığı 50kDa). Vitamin K’ya bağımlı pıhtılaşma glikoproteinleri arasında yer almaktadır. İnsanlarda FVII’nin birincil sentez yeri karaciğerdir. Faktör VII dört ayrı bölgeden oluşur: γ-karboksiglutamik asit (Gla) içeren bölge, 2 adet epidermal büyüme faktörü (epidermal growth factor [EGF]) benzeri bölge ve son

olarak serin proteaz bölgesi. Bu bölgelerin her biri değişik derecelerde olsa da doku faktörü ile (DF) en ideal etkileşimin sağlanmasında işlev görmektedir. Faktör VII’nin Gla bölgesi aynı zamanda faktör X ve diğer makromoleküler substratların aktivasyonunda görev almaktadır. Faktör VII’nin faktör VIIa’ya dönüşümü için Arg152 ile Ile153 arasındaki tek bir peptid bağının hidrolizi gerekmektedir. Bunun sonucunda iki zincirli molekül oluşur. Zincirlerden biri hafif zincirdir, 152 aminoasitten oluşur; ağır zincir ise 254 aminoasitten oluşur. Bu iki zincir tek bir disülfit bağı ile bağlanmaktadır19, 20 (Şekil 1, 2).

Rekombinant DNA teknolojisi ile rFVIIa üretimiİnsan plazmasından üretilen faktör VIIa’nın

Katalitik bölge

Kalsiyum

EGF bölgeleri(Hafif zincir)

Ağır zincir

GIa bölgesi

Şekil 1: Faktör VII’nin üç boyutlu moleküler yapısı. Novo Nordisk’ten izin alınarak yayınlanmıştır.

219

üretiminin kısıtlı olması ve olası viral bulaşma tehlikesi nedeni ile rFVIIa üretimi ön plana çıkmıştır. Bu rekombinant proteinin üretiminde pek çok aşama kaydedilmiştir. İlk olarak faktör VII’nin sekiz eksondan (kodlanan alanlar) oluşan insan geni, karaciğer gen kütüphanesinden izole edilmiştir. Standart çoğaltma işlemleriyle hFVII geninin birçok kopyaları üretilmiştir. Üretilen bu genler bebek hamsterin böbrek hücre dizisine transfekte edilmiştir. Bu şekilde kültür medyasında tek zincirli FVII üreten hücre dizileri ile hücre bankası oluşturulmuştur. Son aşamalarda kromatografik ayrıştırma işlemi sırasında, otokatalizle aktive iki-zincirli forma (rFVIIa) proteolitik dönüşüm olmaktadır. Bu ayrıştırma işlemi sırasında ekzojen virüslerin de uzaklaştırıldığı saptanmıştır. rFVIIa üretimi sırasında başka bir protein veya insan serumu kullanılmamaktadır. Protein yapısı, saflaştırılmış insan faktör VIIa ile aynıdır. Son ürünün (rFVIIa) karbonhidrat yapısındaki ufak değişiklikler haricinde, yapı ve etkinlik olarak plazmadan elde edilen faktör VIIa’dan farkı yoktur21, 22 (Tablo 1).

İnsan aktive-faktör VII (hFVIIa) veya rekombinant aktive-faktör VII (rFVIIa) pıhtılaşma sürecinde doğal bir hemostaz başlatıcıdır. Doğal bir şekilde kan damarının hasarlı bölümünde DF ile birleşir. Bu da trombin üretimini uyarıp, fibrin pıhtısı oluşumuna izin vererek kanamayı durdurur.

İNSANLARDA rFVIIa İLE İLGİLİ FARMAKOKİNETİK ÇALIŞMALAR

Farklı erişkin gruplarında rFVIIa’nın tek-bolus dozlarının farmakokinetik özellikleri incelenmiştir: hemofili hastaları, siroz hastaları ve sağlıklı erişkinler. rFVIIa’nın farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur. Eliminasyon yarı ömrü (t1/2) 2,45 ile 2,72 saat, klirens ise 32,8 ile 34,9 ml/saat.kg arasında değişmektedir23. Lindley ve arkadaşları tek doz uygulamayla rFVIIa’nın farmakokinetik özelliklerini, üç ayrı dozda (17,5; 35,0; 70 μg/kg) ve inhibitör antikorları olan hemofili A/B hastalarında incelemiştir. Bu çalışmaların sonucunda rFVIIa’nın ortalama t1/2’sinin dozdan bağımsız olduğu saptanmıştır24.

Farmakokinetik araştırmalarda rFVIIa’nın ortadan kaldırılması çizgisel bir kinetik göstermektedir. Klirens hızı kanama ataklarında kullanıldığında, kanama dışı nedenlere göre daha hızlı (2,70 saate

3,44 saat), t1/2 ise daha kısadır (2,41 saate 2,89 saat). Dolayısıyla kanama ataklarının tedavisi için kullanıldığında rFVIIa’nın etki süresi daha kısa olabilir. İlacın plazmadaki miktarı 70 μg/kg (% 42,7) rFVIIa verildiğinde 17,5 μg/kg (% 50,1) veya 35 μg/kg (% 49)’a göre oldukça düşük bulunmuştur (p=0,0067). Ancak bazı özel durumlarda ek dozlar verilmesi kabul gören bir yaklaşımdır23,24. Kanama sırasında rFVIIa’nın ortamdan uzaklaştırılma hızında artış ve daha düşük derişimde elde edilmesi, hasarlı damar yüzeyinden açığa çıkan DF ve aktifleşmiş trombositlerin üzerindeki fosfolipidler ile kompleks oluşumuna ikincil tüketim olarak açıklanabilir. Kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) rFVIIa’nın yarı ömrüne benzer olarak plazmadakinin 2–3 katıdır24.

rFVIIa’NIN HEMOSTATİK ETKİSİNİN MEKANİZMASI (Şekil 3) Rekombinant faktör VIIa hasar bölgesinde

Şekil 2: Aktif iki-zincir enzim faktörü VIIa, AT Arg 152’nin özel bölünmesi ile oluşturulur. (Novo Nordisk’in izniyle alınmıştır).

220

Hasarlı bölgede DF/FVIIa veya DF/rFVIIa komplekslerinin oluşumu hemostazın sağlanması için gereklidir. DF, membrana yerleşik bir glikoproteindir. Normalde subendotel bölgede bulunur ve yalnızca doku hasarı sonrasında hücre dışında saptanabilir. Endotel hücre bariyeri, DF içeren hücreleri dolaşımdan ayırmaktadır. Sadece doku hasarı endotel hücre bariyerini bozar. DF, dolaşıma geçtiğinde FVIIa için yüksek afinitede reseptör görevi görür. FVIIa dolaşımda bulunmaktadır; dolaşımdaki FVIIa miktarı plazmadaki total FVII protein kitlesinin yaklaşık %1’ini oluşturmaktadır. Çok zayıf enzimatik aktivitesi bulunmaktadır, bu aktivite de ancak damar hasarı bölgesinde kofaktörü olan DF ile birleşince saptanmaktadır25,26. Faktör VIIa tek başına çok az proteolitik aktivite göstermektedir. Ancak DF ile kompleks oluşturduğunda tam enzimatik potansiyeline erişmektedir.

Şekil 3: Eptacog alfa’nın (aktive) etki mekanizması (Novo Nordisk’in izniyle). 1) Doku faktörü (DF)/ FVIIa veya DF/rFVIIa etkileşimi hemostazın başlaması için gereklidir. 2) Farmakolojik konsantrasyonlarda rFVIIa lokal olarak etkinleşmiş trombositler üzerindeki FX’u aktive eder. Bu, FVIII ve FIX’dan bağımsız olarak “trombin patlamasını” başlatır. Bu basamak DF’den bağımsızdır. 3) Trombin patlaması stabil pıhtı oluşumunu sağlar.

hemostazı sağlar. Bu hemostaz mekanizmasında iki yol bulunmaktadır.Birinci mekanizma DF’ye bağımlıdır ve faktör VIIa, DF’ye bağlanır. İkinci yolda ise DF’den bağımsız olarak hasarlı dokuya sınırlı aktive trombositlerin üzerindeki faktör X’un etkinleşmesi söz konusudur25,26.

Tablo 1: Rekombinant ile plazmadan elde edilen FVIIa’nın karşılaştırması21

Aminoasit sekansı AynıAminoasit yapısı AynıGama-Karboksilasyon AynıPeptid haritası AynıBiyolojik aktivite AynıKarbonhidrat yapısı Benzer

221

Lipid veziküllerine yerleştirilen DF ile yapılan çalışmalarda, van’t Veer ve arkadaşları zimojen FVII’nin FVIIa: DF’ye bağlı trombin oluşumunun inhibitörü olarak işlev gördüğünü ortaya koymuşlardır. Hemofilide 10 nmol/l derişiminde FVIIa eklendiğinde, bu inhibisyon ortadan kaldırılabilmiş ve normalde olduğu gibi trombin oluşumu sağlanabilmiştir. Bu bilgiler rFVIIa’nın terapötik etkisinin, fizyolojik FVII’nin FVIIa: DF’ye bağlı trombin oluşumu üzerindeki inhibisyonu kırması sayesinde olduğunu göstermektedir27.

DF’nin ortamda olmadığı veya pıhtılaşma faktörleri ile etkileşime girmediği durumlarda (DF içeren subendotelin trombosit tıkacı ile kapanması veya DF aktivitesinin TFPI ile inhibe edildiği durumlarda), aktifleşmiş trombosit yüzeyi üzerinde DF’den bağımsız, rFVIIa’ya bağlı yüksek miktarda trombin oluşabilir28.

DF/FVIIa veya DF/rFVIIa kompleksinin oluşumu, FIX ve FX’nun etkinleşmesini sağlayıp, az miktardaki protrombinin trombine ilk dönüşümü (DF içeren hücrelerde) için gereklidir. Bu aşama pıhtılaşmanın fazının artması ve ilerlemesi için elzemdir. FXa normal plazma inhibitörleri nedeniyle trombosit yüzeyine gidemez. Ancak DF- içeren hücre üzerinde kalır ve küçük miktarda trombini aktive eder. Trombin, hasar bölgesindeki trombositleri ve FV ve FVIII’i etkinleştirir.

Küçük miktardaki trombin fibrinojenin parçalanması sağlayamaz. Ancak hemostazın sağlanması için çok kritiktir; çünkü trombositleri ve buna bağlı olarak FVIII’i etkinleştirir. Böylece onu von Willebrand faktörden (vWF) ayırır veya trombosit, plazma FV’i ve FXI’i etkinleştirir. FIXa trombosit yüzeyine ilerler ve trombosit yüzeyindeki FX’u etkinleştirir. Etkinleşen trombositler daha fazla trombin oluşumunu sağlar. Trombosit yüzeyindeki FXa normal plazma inhibitörlerinden kısmen korunmaktadır ve trombosit yüzeyindeki FVa ile kompleks oluşturabilirler. Bu aşama da, trombini etkinleştirerek fibrinojen bölünmesi için yeterli miktarda trombin üretimini sağlar.

FIXa, FVIIIa ve FVa aktifleşmiş trombosit yüzeyine etkin bir şekilde bağlanır ve FIXa ve FVIIIa arasındaki kompleks oluşumuna bağlı olarak daha fazla miktarda FX, FXa’ya dönüşür. Yolağın güçlenerek ilerlemesi sırasında FXa, FVa ile

kompleks oluşturarak trombin üretimini sağlar ve FV, FVIII ve trombositleri etkinleştirir.

Farmakolojik dozlarda (suprafizyolojik dozlar), rFVIIa doğrudan etkiyle lokal ortamdaki aktifleşmiş trombositlerin yüzeyindeki FX’u etkinleştirir ve bu şekilde trombin ve fibrin oluşumuna katkıda bulunur (trombosit-bağımlı DF-bağımsız yol). rFVIIa etkinleşmemiş trombositlere bağlanmaz. Tam aksine, yüksek doz rFVIIa’nın etkisi (yalnızca aktifleşmiş trombositlerin üzerindeki FX’u etkinleştirir) yalnızca damar hasarının olduğu, DF’nin ortama salındığı ve trombositlerin etkin olduğu bölgededir29,30. Bu durum protrombinin yüksek miktarlarda trombine dönüşümüne neden olur. Tam kapasitede trombin oluşumu, FXa ile FVa arasında kompleks oluştuktan sonra gerçekleşir ve sağlam fibrin tıkacı için şarttır.

rFVIIa damar hasarının olduğu bölgede, DF’ye bağımlı ve bağımsız yollarla sağlam fibrin pıhtısı oluşturur. Bu tepkime doku hasarının olduğu bölgede trombinin güçlü bir şekilde etkinleşmesini sağlar ve sağlam fibrin ağının oluşumuna neden olur. rFVIIa değişik mekanizmalarla daha sağlam hemostatik tıkaç oluşumunu sağlayabilir. Bunlar arasında trombinin etkinleştirdiği fibrinoliz inhibitörlerinin etkisinin arttırılması31, fibrin pıhtısının fiziksel özelliklerinin iyileştirilmesi ve trombosit etkinleşmesinin arttırılması32 ve olasılıkla FXIII etkinleşmesinin arttırılması sayılabilir.

Lisman ve arkadaşları FVIIa’ya bağlı trombin üretimindeki artışın sadece pıhtı oluşumunu arttırmakla kalmadığını, aynı zamanda trombini etkinleştirebilen fibrinolitik inhibitörün (thrombin activatable fibrinolytic inhibitor [TAFI]) etkinleşmesiyle fibrinolizin baskılandığını FVIII bulunmayan plazmada gözlemlemişlerdir28. rFVIIa, trombin ile etkinleşmiş trombositlere bağlanarak daha fazla trombinin üretilmesine neden olur. Bu şekilde hem TAFI, hem de FXIII’ün tam etkinleşmesi; dolayısıyla da yoğun fibrin ağ yapısının gelişimi garantilenmiş olur. Had safhada trombin oluşumu, fibrinojenin erken lizise dayanıklı sağlam bir tıkaca dönüşmesini sağlar ve bu şekilde tam hemostaz sağlanmış olur.

rFVIIa’NIN KLİNİK ETKİSİNİN İZLENMESİ

Günümüzde rFVIIa’nın klinik etkinliğinin

222

gözlemlenmesini sağlayan iyi veya yeterli bir laboratuar metodu bulunmamaktadır. rFVIIa verildiğinde protrombin zamanında (PT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanında (aPTT) kısalma görülmektedir. FV ve FX’dan fakir plazmalar haricinde PT genellikle 7–8 sn civarında olacak şekilde kısalmaktadır. Bu da FV ve/veya FX’dan tamamen yoksun hastaların bu tedaviden fayda görmeyeceğini göstermektedir33. PT, pıhtılaşma fonksiyonlarını tam olarak yansıtamayabilir. aPTT’deki kısalma parsiyel tromboplastin zamanı testinde kullanılan fosfolipidlerin üzerindeki FVIIa’nın, FX’u doğrudan etkinleştirmesi nedeniyledir. Mevcut bilgiler rFVIIa tedavisi sırasındaki klinik düzelmenin, aPTT 15–20 sn olacak şekilde kısalma ile ilişkili olduğunu göstermektedir33. rFVIIa sonrasındaki pıhtılaşma parametreleri, infüzyondan sonra 20 dakika gibi kısa bir sürede normale dönmektedir. Dolayısıyla pıhtılaşma fonksiyonlarının taramasında kullanılan bu iki testin değerlerindeki kısalma klinik etkinliği yansıtmayabilir ve klinik etkinlik öznel olarak değerlendirilmektedir.

Pıhtılaşma bozukluğu, klinik değerlendirme; fizik muayene; kesik yüzeylerden, kateter bölgelerinden veya mukozalardan sızıntı şeklinde kanamaların gözlemlenmesi ile kolaylıkla tanınacak bir durumdur. Kanamanın ilk değerlendirilmesinde PT, aPTT, trombin zamanı (TT) ve fibrinojen derişimi, antitrombin ve trombosit sayısı bakılmalıdır. Bu testlerin sonuçları laboratuardan laboratuara fark gösterdiğinden, değerlendirilme aşamasında normal aralıkların ve testin duyarlılığının bilinmesi önemlidir. Ayrıca pıhtılaşma testleri ve elde edilen hemostaz seviyesi arasında her zaman bir uyum bulunamamaktadır. Üstelik değişik ayıraçlarla, farklı sonuçlar elde edilebilir. Son olarak unutulmamalıdır ki, rFVIIa’nın etkinliğinin ve tedavi şemasının değerlendirilmesinde laboratuar parametreleri, hemostazın klinik olarak gözlenmesine yardımcı olarak kullanılabilir34.

rFVIIa verilmesinden önce değerlendirilen pıhtılaşma parametreleri, genellikle normal aralıkların dışındadır. Bu da muhtemelen dolaşımdaki sıvının seyrelmesine ya da tüketim koagülopatisine bağlıdır. rFVIIa sonrasında pıhtılaşma parametrelerinde iyileşme görülürse de normal aralıklara dönmez. Dolayısıyla pıhtılaşma parametreleri, rFVIIa etkinliğinin değerlendirilmesinde kullanılamaz.

rFVIIa tedavisinin etkinliğinin laboratuar testleri ile gözlemlenmesi, yardımcı bir yöntemdir. Özellikle PT üzerindeki etki daha belirgindir ve bu durum mutlaka pıhtılaşmada klinik olarak düzelme anlamına gelmemektedir. Benzer olarak plazma FVII seviyesinin ölçümü de klinik etkinlik ile paralel değildir. rFVIIa’nın etkilerinin ve plazma FVIIa seviyelerinin takibiyle ilgili çalışmada, FVIIa derişimi ile FVII:C (fonksiyonel pıhtılaşma yeteneği) arasında doğrusal bir ilişki bulunmuştur. Fakat FVIIa’nın hangi derişim aralığında tedavi edici olduğu henüz belirlenememiştir. Plazma FVIIa seviyelerinin kullanımı tartışmalıdır ve yaygın olarak yapılabilen bir tetkik değildir.

Fonksiyonel fibrinojen ve antitrombin seviyeleri, kanama sırasında tekrarlanan rFVIIa enjeksiyonları ile değişmemektedir. Ameliyat sonrası dönemde görülen çok az miktardaki değişiklikler, pıhtılaşma bozukluğu olmayan kişilerde izlenen değişikliklerden daha fazla değildir. Yine de sistemik aktivasyon riski olan hastaların izlenmesi önerilmektedir.

Telgt ve arkadaşları düşük rFVIIa derişiminin, DF yokluğunda, PT ile görüldüğü üzere FX’u aktive edebileceğini göstermiştir33,35. Daha yüksek rFVIIa derişiminin PT üzerine ek etkisi yoktur. Klinik terapötik dozun çok altındaki rFVIIa seviyelerinde, PT’de azami kısalma elde edilmektedir. Dolayısıyla klinik terapötik seviyelerde PT üzerinde yeni bir etki görülmemektedir. Bu da klinik kullanım dozlarında PT’yi baz alan testlerin kullanılmasının, rFVIIa etkisinin izlenmesi için uygun olmadığını göstermektedir. Telgt ve arkadaşları deneysel bir çalışmada, rFVIIa’nın normal ve yoksun plazmada (FVIII, FIX, FXI ve FXII’den yoksun) PT ve aPTT’yi etkin olarak kısalttığını göstermiştir. İki parametrenin de (PT, aPTT) etkin olarak kısalması, rFVIIa’nın DF olmadığında bile FX’u doğrudan etkinleştirmesine bağlanmıştır34,35.

rFVIIa’nın etkinliğinin en iyi göstergesi kanamanın durması, dolaşımın kararlı hal alması ve kan ürünlerine ihtiyacın azalmasıdır36. Günümüzde rFVIIa’nın klinik etkinliğini gösterebilecek düzeyde yeterli bir laboratuar testi bulunmamaktadır.

rFVIIa’NIN GÜVENİRLİĞİ

Tedaviye dirençli doğum sonu kanamalarda karmaşık pıhtılaşma bozuklukları ve yüksek oranda

223

komplikasyon görülmektedir. rFVIIa’nın lokal etki mekanizması daha net olarak anlaşılmakta ve hayvan çalışmalarıyla klinik kullanımda ilacın düşük oranda tromboembolik olaylara neden olduğu görülmektedir. Bu da ciddi doğum sonu kanamaların kontrolünde rFVIIa’nın yararlı bir tedavi yöntemi olduğunu göstermektedir. Rekombinant FVIIa imal edilmiş bir üründür ve insan plazması içermemektedir. Dolayısıyla viral bulaşma riski yoktur. Üretim aşamasında albümin ya da başka bir insan proteini kullanılmamaktadır. Bu da insan virüsleri veya prionlar ile enfeksiyon riski olmadığını göstermektedir. Fermantasyon aşaması ve bunu takip eden detaylı saflaştırma işlemlerinde katı kalite kontrol standartları uygulanmaktadır. Genetik rekombinasyon verici ihtiyacını ortadan kaldırmakta ve ilacın limitsiz olarak üretimini sağlamaktadır20.

Güvenirlik analizleri rFVIIa’nın çok nadir tedaviye bağlı yan etkilerle ilişkili olduğunu ve çok iyi toleransa sahip olduğunu göstermektedir. Binlerce hastada rekombinant FVIIa kullanımı ile ilgili deneyimler hafif ve ağır yan etkilerin sırasıyla % 13 ve % 1’den az olduğunu göstermektedir37. Aledort, rFVIIa’ya bağlı tromboz riskini 105 infüzyonda 25 olarak hesaplamıştır38. Etki mekanizmasına rağmen rFVIIa’nın tüketim koagülopatisi ve sepsiste kullanılması tartışmalıdır. Çeşitli çalışmalar taze donmuş plazma ve eritrosit ile hemostaz sağlanamazsa, bu hastalarda rFVIIa ile trombotik komplikasyonlara neden olmadan başarı elde edilebileceğini belirtmektedir. Rekombinant FVIIa tedavisi sırasında nadiren ciddi olmayan yan etkiler görülebilir. Bunlar arasında en sık görülenler infüzyon bölgesinde ağrı, ateş, baş ağrısı, kusma, kan basıncında değişiklikler ve ciltte aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır. Yan etkiler ile doz arasında bir ilişki bulunmamıştır.

DENEYİMLERİMİZ

2000 ile 2006 yılları arasında Poznan Medikal Bilimler Üniversitesi kadın hastalıkları ve doğum kliniğinde yaklaşık 45 doğum sonu kanama vakasında rFVIIa kullanılmıştır39–46. Polonya’nın diğer bölgelerinden toplanan bilgilere göre de yaklaşık 100 doğum sonu kanama vakasında kullanıldığı saptanmıştır.

Aşağıda sunulan bilgiler rFVIIa kullanılan ilk 18

Tablo 2: Doğumdan sonra ciddi, tekrarlayan ve kontrolsüz kanamaları olan hastaların klinik detayları

Hasta Sayısı

Doğum sonu kanama sayısı 18

Kanama Nedenleri/ Komplikasyonlar Uterus atonisi 8Genital kanal travmaları 1Yaygın damar içi pıhtılaşma bozukluğu 8

Şok 18

rFVIIa uygulamasından önce tekrar yapılan operasyonlar 7

Obstetrik histerektomi* 2*6 vakada histerektomi yapılmamıştır. Operasyon kararı verildikten sonra kontrolsüz, hayatı tehdit eden kanama nedeniyle rFVIIa uygulanmış. Bu uygulamadan sonra kanama durduğundan operasyon ihtiyacı ortadan kalkmıştır. 2 vakada hastalar kliniğimize gönderilmeden önce histerektomi yapılmıştır.

Tablo 3: rFVIIa uygulamasından önce ve sonra kan kaybı

Kan kaybı Mediyan (en az-en fazla) (ml)

rFVIIa’dan önce 3.000 (1.800–6.800)

rFVIIa’dan sonra 0,00 (0–350)

Tablo 4: rFVIIa uygulamasından önce ve sonra transfüzyon ihtiyacı

rFVIIa’dan önce rFVIIa’dan sonra

Mediyan(en az-en

fazla)Ü/H

Mediyan(en az-en

fazla)Ü/H

Eritrosit (IU) 6 (3–13) 6 4 (0–9) 3

Taze donmuş plazma

(IU)

4 (1–8) 4 2 (0–9) 2

Ü/H = hasta başına ünite

224

vakamızı kapsamaktadır. Detaylı bilgi Tablo 2, 3, 4 ve 5’te verilmiştir. Çalışma protokolü oluşturulmuş ve hasta bilgileri ilacın kullanılmasına karar verildiği aşamada toplanmıştır. Diğer merkezlerde izlenen sıralama her zaman bu şekilde olmamıştır (Tablo 6).

Rekombinant FVIIa ven içine 16,6–48 μg/kg dozlarında verilmiştir. Çoğu vakada tek doz rFVIIa uygulaması yeterli olmuştur. Diğer yandan doğum sonu kanama ile birlikte ciddi pıhtılaşma bozukluğu, uzun süreli tedavi (transfüzyonlar, şok komplikasyonları) veya tekrarlayan kanama varlığında kanamayı kontrol etmek için başlangıç dozu tekrarlanabilmiştir.

SonuçlarVerilerimizin analizi açıkça rFVIIa’nın etkin bir hemostatik ajan olduğunu göstermektedir. Kanamayı belirgin olarak azaltmış ve hastaların durumunu hızla kararlı hale getirmiştir. Bu ajanın erken dönemde kullanımı transfüzyon ihtiyacını belirgin derecede azaltmaktadır. İkinci önemli gözlem ilacın verilmesinden sonra histerektomi adayı olarak görülen vakalarda uterus kasılmalarının başlamasıdır. Bizim önerimiz uterus arteri embolizasyonu düşünülen her vakada rFVIIa kullanımının denenmesidir. Pıhtılaşma parametrelerinde tipik olarak PT ve aPTT’de kısalma görülmektedir. İlacın en önemli etkisi klinik olarak kanamanın kontrol altına alınmasıdır. rFVIIa kullanımı herhangi bir yan etkiye yol açmamıştır. Kullanılan doz, doğum sonu kanama tanısı konulduktan sonra uygulama için uygun zamanın belirlenmesi ve uterus kasılmaları üzerine olumlu etkisi hakkında daha detaylı çalışmalar gerekmektedir.

DÜNYADAKİ DENEYİMLER

Tablo 6, 7 ve 8 doğumla ilgili kanamalarda rFVIIa ile ilgili dünya deneyimlerini gösterilmektedir. Literatürde belirtilen sonuçlar yaygın damar içi pıhtılaşma bozukluğu benzeri koagülopati ve ciddi/hayatı tehdit eden doğumla ilgili olgularda bile rFVIIa yararını desteklemektedir. Klasik tedavilere dirençli, hayatı tehdit eden doğum sonu kanamaları hızla durdurduğu gösterilmiştir. rFVIIa tedavisi hastaların çoğunda transfüzyon ihtiyacını azaltarak, çok pahalı ve kısıtlı kaynakların korunmasını sağlamıştır. Histerektomiden önce invazif/cerrahi girişimlere yardımcı olarak rFVIIa kullanımı mutlaka düşünülmelidir. Bu durum özellikle fertilitesini korumak isteyen hastalar için geçerlidir.

SonuçlarTedaviye dirençli doğum sonu kanamaların yönetiminde en uygun dozun ve doz şemasının belirlenmesi için rastgele kontrollü çalışmalar gereklidir. Aynı zamanda daha yüksek dozlarda, daha erken rFVIIa tedavisinin histerektomi/cerrahi girişimlere ihtiyacı azaltıp azaltamayacağı araştırılmalıdır. Doğumla ilişkili olgularla ilgilenen klinisyenler hayatı tehdit eden doğum sonu kanamalarda rFVIIa kullanımı ile ilgili bilgi sahibi olmalıdır. Pahalı bir tedavi olmasına rağmen tüm tıbbi ve cerrahi seçeneklerle kontrol edilememiş kanamalarda bir ile dört doz arasında rFVIIa kullanımı doğru bir yaklaşımdır.

Ancak anekdot şeklinde olguların kısıtlamalarının yanı sıra, rastgele gruplanmış çalışmalar ile etkinlik ve güvenirlik çalışmaları da yoktur. İlacı kullanan hekimlerin gönüllü olarak yaptıkları kayıtlar sayesinde ilacın etkinliği, yan etkileri ve ortaya

Tablo 5: rFVIIa uygulamasından önce ve sonra bazı laboratuar testleri. Veriler medyan (aralık) olarak verilmiştir.

Parametre Normal aralık rFVIIa’dan önce rFVIIa’dan 2 saat sonra rFVIIa’dan 4 saat sonra

rFVIIa’dan 12 saat sonra

PT (s) 11,5–13,5 17,35(11,9–26,7)

11,10(9,1–18,3)

11,25(9,1–17,6)

12,65(11,2–17,1)

APTT (s) 25–37 55,00(26–81)

35,00(26–76)

36,80(22–69)

39,10(24–60)

PLT (Gpt/l) 140–440 76,5(21–223)

70,00(20–197)

69,50(19–186)

70,50(37–165)

PT= protrombin zamanı APTT= aktive parsiyel tromboplastin zamanı PLT= trombositler

225

çıkan klinik problemlerin düşük insidansı hakkında fikir sahibi olunmuştur.

rFVIIa dozurFVIIa kullanımı ile ilgili veriler açıklandığında rFVIIa kullanımı genellikle diğer tedavi yöntemlerinin başarısız olduğu durumlarda “son çare” şeklinde belirtilmiştir. Kanamanın şiddeti ile rFVIIa dozu arasında bir bağlantı bulunamamıştır. Muhtemelen tedavinin başlanmasının zamanlaması doz miktarı ve ihtiyacını belirlemektedir.

EtkinlikVakaların 54’ünde rFVIIa verildikten sonra kanama ya durmuş ya belirgin olarak azalmış ya da sadece azalmıştır. Bir hastadaysa rFVIIa tedavisine yanıt alınamamıştır. Ayrıca sadece bir hastada rFVIIa verildikten hemen sonra kanamada belirgin azalma görülmüş, ama sonrasında kanama tekrarlamıştır. Genellikle rFVIIa’nın etkisinin kısa sürede görülmesi ameliyat sırasında kullanılmasının yaralı olacağını göstermektedir. Tedaviye yanıtın hızlı görülmesi ile uygulanan prosedür, kanamanın şiddeti veya rFVIIa dozu arasında belirgin bir ilişki saptanamamıştır.

Çoğu hastaya rFVIIa verildikten sonraki ilk 24 saat içinde kan ürünü verilmesi gerekmiştir. Ancak rFVIIa öncesindeki 24 saat ile karşılaştırıldığında bu ihtiyacın belirgin oranda azaldığı saptanmaktadır. rFVIIa öncesi ve sonrası laboratuar değerleri ve rFVIIa tedavisine yanıtın önceden kestirilebilmesi arasında bir ilişki bulunamamıştır (veriler referanslardan alınmış; ancak tablolarda gösterilmemiştir). Ayrıca bu tablolarda sunulan doğum sonu kanama vakalarının verilerine dayanılarak, rFVIIa’nın yaygın damar içi pıhtılaşma bozukluğuna benzer koagülopatide dahi kullanılabileceği görülmektedir. Tablo 6-8’de sunulan vakalarda doğum sonu kanama ile birlikte görülen ciddi sorunlar arasında HELLP sendromu, laboratuar ve klinik olarak yaygın damar içi pıhtılaşma bozukluğu olan vakalar sayılabilir. Ancak bu hastaların hiçbirinde – yaygın damar içi pıhtılaşma bozukluğu (genellikle şiddetli) varlığında bile – rFVIIa tedavisi sonrasında klinik olarak aşikar tromboemboli (derin ven trombozu, pulmoner emboli, myokard enfarktüsü, serebrovasküler emboli) görülmemiştir.

Yaygın damar içi pıhtılaşma bozukluğu gelişen HELLP sendromu vakaları, hayatı tehdit eden komplikasyonlar açısından riskli grup olarak

tanımlanmaktadır. HELLP sendromu ağır preeklampsinin bir formudur ve yaygın damar içi pıhtılaşma bozukluğuyla karışabilir. Tablo 6, 7 ve 8’de sunulan veriler şiddetli kanama ile seyreden HELLP sendromu ve/veya yaygın damar içi pıhtılaşma bozukluğu tedavisinde rFVIIa’nın yüksek etkinlik ve güvenirlik profili olduğu belirtilmektedir. Bu bulgular İsrailli bir grup tarafından yakın zamanda yayınlanan plasenta previa, akreata, uterus rüptürü ve HELLP sendromuna bağlı, doğumla ilgili ciddi kanama gelişen, 3 vakada rFVIIa’nın etkinliği ile ilgili klinik deneyimleri desteklemektedir71.

Segal ve arkadaşları tarafından bahsedildiği üzere yaygın damar içi pıhtılaşma bozukluğu benzeri koagülopati varlığında bile, rFVIIa ciddi kanama ataklarında etkin olarak kullanılabilmektedir. Ciddi kanama nedeniyle histerektomi düşünülen genç bir hastada operasyondan önce veya internal iliak arter bağlanması sonrasında kanama devam ederse rFVIIa denenmesi düşünülmelidir.

Burada sunulan vaka serileri rFVIIa’nın erken doğum sonu kanamalarda etkin ve güvenilir bir tedavi yöntemi olduğunu göstermektedir. Ancak tüm vaka serilerinde olduğu gibi, veriler kanama epizodu geliştikten sonra geriye dönük olarak toplanmıştır.

GüvenirlikSadece bir vakada doğrudan rFVIIa’ya bağlı olduğu düşünülen tromboembolik olaylar gelişmiştir54. Genel olarak rFVIIa kullanımı mükemmel güvenirlik profiline sahiptir.

CİDDİ DOĞUM SONU KANAMALARDA rFVIIa İÇİN ÖNERİLER

Kendi deneyimlerimize ve literatürdeki verilere dayanarak36,72–80 doğum sonu kanamaların tedavisinde rFVIIa kullanımı ile ilgili rehberler oluşturduk. Ciddi kanamanın göstergeleri

24 saat içinde kan hacminin tamamının 1) kaybı3 saat içinde kan hacminin % 50’sinin kaybı2) 150 ml/dk hızında kan kaybı (20 dk içinde > 3) % 50 kan hacmi kaybı)≥ 20 dakikada 1,5 ml/kg/dakika hızında kan 4) kaybı> 1.500–2.000 ml miktarında ani kan kaybı 5) (uterus atonisi, kan hacminin % 25-35’i)

226

Tablo 6: Doğum sırasında veya doğum sonu dönemde ciddi, tekrar eden ve kontrolsüz kan kaybı olan hastaların klinik özellikleri: litaratür derlemesi

Yor

umla

r

FVII

eksik

liği

olup

in

trapa

rtum

rF

VIIa

ala

n ilk

geb

e

Pıhtılaşm

a te

stler

i no

rmal

leşti

Am

eliy

at

sonr

ası 1

. gü

nde

balo

n çe

kild

i.

Kan

amanın

rF

VIIa

’ya

gele

n ce

vabı

(d

k)

2 te

k do

z so

nrasın

da

yanı

t gö

rülm

üş;

kana

mad

a be

lirgi

n az

alm

a

Kan

ama

yok

Kan

ama

kısa

sü

rede

dur

du

Kan

ama

durd

u

Kan

ama

durd

u (1

5)

rFV

IIa d

ozu

(μg/

kg) (

doz

sayı

sı)

90 (9

) 3

saat

ara

yla

50; 3

5 4

saat

ara

yla

160

90

90

Zam

anla

ma

(rFV

IIa

veril

mes

i)

His

tere

ktom

i so

nrası,

son

basa

mak

ol

arak

Serv

iksin

ko

mpl

et

dila

tasy

onu

sıra

sında

pr

ofla

ktik

ilk

doz

Doğ

umda

n 11

gün

sonr

a;

son

basa

mak

ol

arak

Son

basa

mak

Son

basa

mak

rFV

IIa

sonr

ası

kan

kaybı

(ml)

3000

YO

K

? (m

asif)

?

> 30

00

rFV

IIa ö

nces

inde

ve

rilen

kan

ür

ünle

ri (ü

nite

) (h

emos

tatik

aj

anla

r)

? YO

K

ES (6

5); T

DP

(60)

; KR

YO

(60)

; vW

F (3

x500

); FV

III (3

0x10

68);

FIX

(26x

600)

; 18

g sa

ndog

lobu

lin

ES (1

2); T

DP;

(1

0); P

LTs (

8);

KR

YO

(950

)

ES (1

,5);

TDP

(500

ml)

Cer

rahi

teda

vi

H

YO

K

H

YO

K

Plas

enta

ya

tağı

na te

k sü

türle

r; sıc

ak

kom

pres

ler;

gazlı b

ezle

r ile

ta

mpo

nad,

se

rvik

se F

oley

ye

rleşti

rilm

esi

Doğ

um

şekl

i

CS

VD

VD

CS

CS

Kan

amayı a

rtıra

n ne

denl

er

DİK

, kar

aciğ

er

disf

onks

iyon

u,

böbr

ek

yetm

ezliğ

i, C

S so

nrası c

iddi

batın

iç

i kan

ama

Kon

jeni

tal F

VII

eksik

liği (

rFV

IIa

uygu

lam

asın

dan

önce

% 1

)

Edin

sel h

emof

ili

(FV

III %

0,5

)

CS’

den

2 sa

at

sonr

a m

asif

vajin

al k

anam

a;

şok;

HEL

LP

Alt

segm

ent v

e se

rvik

al k

anal

ye

rleşi

mli

plas

enta

ya

tağı

ndan

ka

nam

a

n 1 1 1 1 1

Ref

47

48

49

50

51

Yıl

2001

2002

2002

2002

2003

227

H’d

en v

azge

çild

i

Kar

diya

k ar

est,

resü

sitas

yon,

yük

sek-

basın

çlı v

entil

asyo

n;

pulm

oner

öde

m;

pnöm

otor

aks;

AR

DS

Gen

el a

nest

ezi

indü

ksiy

onu

esna

sında

başa

rısız

ent

übas

yon

sonr

asın

da k

ardi

yak

ares

t; po

stope

ratif

dö

nem

de DİK

; AR

DS;

ge

çici

ens

efal

opat

i; br

akia

l ven

öz tr

ombo

z (F

olck

man

n se

ndro

mu)

FVII

eks

ikliğ

i bul

gusu

ka

lmadı

Mul

tipl o

rgan

ye

tmez

liği;

eks o

ldu

Kan

ama

kısa

sü

rede

dur

du

Kan

ama

kısa

sü

rede

dur

du

Kan

ama

durd

u

Kan

ama

belir

gin

olar

ak a

zaldı

Kan

ama

bulg

usu

yok

Kan

ama

bulg

usu

yok

Kan

ama

belir

gin

olar

ak a

zaldı

? ? 60; 1

20

2 st

aray

la (2

. do

z ko

nsol

idas

yon

için

)

12

30 (5

) 2

st ar

ayla

90

60

Am

eliy

at

sıra

sında

Plan

lanmış

H

önce

sinde

Lapa

roto

mi

sonr

ası

Am

eliy

atta

(C

S),

H’d

en

önce

Serv

iks

tam

di

late

ol

duğu

nda

prof

lakt

ik

birin

ci d

oz

CS’

dan

önce

pr

ofla

ktik

Son

basa

mak

? ? ? ? Kan

ama

bulg

usu

yok

Kan

ama

bulg

usu

yok

?

ES (1

0); T

DP

(4)

ES (5

)

1. u

ygul

ama

önce

sinde

ES

(42)

; TD

P (3

1);

PLTs

(4);

dezm

opre

sin; 2

. uy

gula

ma

önce

sinde

TD

P (3

); PL

Ts (2

)

ES (3

), TD

P (2

), K

RY

O (6

)

YO

K

YO

K

ES (1

2); T

DP;

(8)

apro

tinin

Subt

otal

H

Lapa

roto

mi;

bi

late

ral

arte

r lig

asyo

nu;

subt

otal

hi

stere

ktom

i; pe

lvis

e pa

ketle

me

H

YO

K

YO

K

H, p

elvi

k pa

ketle

me

VD

AC

S

AV

D

CS

VD

CS

CS

1. o

lgu:

ute

rus

rüpt

ürü,

şok

2. o

lgu

uter

us

aton

isi

Ute

rus a

toni

si, şo

k

Ute

rus a

toni

si,

pree

klam

psi

1. o

lgu:

Kon

jeni

tal

FVII

eksik

liği

(rFV

IIa ö

nces

inde

%

2)

2.

olgu

: K

arac

iğer

di

sfon

ksiy

onu

ASE

, DİK

2 1 1 2 1

52

53

54

55

56

2003

2003

2003

2003

2003

228

Kar

diya

k ar

est,

2.

lapa

roto

mid

en

önce

resü

sitas

yon

(hip

erka

lem

i 8,5

m

mol

/l),

hipo

term

i 32

C);

mul

tipl o

rgan

ye

tmez

liği.

Has

tada

cid

di

hipo

term

i, as

idoz

, hi

poks

i, di

lüsy

on

koag

ülop

atisi

ne

deni

yle

tekr

arla

yan

kana

ma

izle

nmişt

ir.

Bun

ların

hep

si in

vi

vo rF

VIIa

ile

etki

n ol

arak

ge

rilem

iştir

.

4 ha

fta so

nra

bila

tera

l V.

ovar

ica

trom

bozu

ge

lişti

Gla

nzm

an

trom

baste

ni

hasta

ların

da

rFV

IIa a

ltern

atif

bir s

eçen

ek o

lara

k su

nula

bilir

.

Kan

ama

belir

gin

olar

ak

azal

dı

ya d

a du

rdu.

Te

krar

laya

n ka

nam

alar

ol

du.

Kan

ama

hızl

a du

rdu

Kan

ama

hızl

a du

rdu

Kan

ama

birk

aç sa

atte

du

rdu

800

ml

(intra

ve

doğu

m so

nu

kan

ka

ybı

120

(19)

; 2.

lapa

roto

mid

en ö

nce

başla

ndı;

taki

p ed

en

2 gü

n ya

pıldı. İlk

2

doz

(biri

nci

lapa

roto

mi)

1-sa

at

aray

la, d

iğer

doz

lar

2. g

ünde

3 d

oz, b

ir so

nrak

i gün

2 d

oz 1

sa

at a

rayl

a,

sonr

asın

da 3

saat

te

bir d

ozla

r

60

60

12

36 (2

). B

irinc

i doz

vaj

inal

doğu

m sı

rasın

da, 2

. do

z doğu

mda

n 2

saat

sonr

a

Am

eliy

at

önce

sinde

, sı

rasın

da

ve

sonr

asın

da.

Son

basm

ak

Son

basa

mak

Prof

lakt

ik

2.

lapa

roto

miy

e ka

dar 4

000;

3.

la

paro

tom

ide

n ön

ce

kana

mad

a an

i ar

tış, 1

saat

te

1350

l

200

ml/s

t

2000

ml/s

t pe

riton

a ka

nam

a

CS’

den

sonr

aki 5

st’te

10

00 (d

rend

e)

Kan

ama

bulg

usu

yok

1. u

ygul

amad

an

önce

: ES

(26)

; TD

P (1

1); P

LT s

(10)

; KPK

(120

0).

Topl

am: E

S (2

7);

TDP

(27)

; PLT

s (1

0); 2

2 tro

mbo

fere

z;

trane

ksam

ik a

sit

ES (1

9); T

DP

(335

0 m

l); P

LT s

(900

ml);

fib

rinoj

en (3

g);

(apr

otin

in)

ES (2

2); T

DP

(340

0 m

l); P

LT s

(370

0 m

l);

fibrin

ojen

(2 g

); (a

prot

inin

)

ES (1

1); T

DP

(4);

KR

YO

(6)

PLT

s (4)

3 la

paro

tom

i (1

. H, 2

. ple

vik

pake

tlem

e, 3

. lig

. lat

umda

kü

çük

dam

arla

rın

bağl

anm

ası)

Lapa

roto

mi,

hipo

gast

rik

bağl

ama

YO

K

YO

K

AV

D

1. o

lgu:

C

S

2. o

lgu:

C

S

CS

VD

Ute

rus

rüpt

ürü,

şok,

DİK

Ute

rus

aton

isi, şo

k,

cidd

i ko

agül

opat

i

Plas

enta

pr

evia

ve

akre

ata,

DİK

Gla

nzm

ann

hasta

lığı

1 2 1 1

57

58 59

60

2004

2004

2004

2004

229

Anü

rik b

öbre

k ye

tmez

liği g

eliş

ti;

kard

iyak

are

st; h

asta

ek

s old

u; si

stem

ik

trom

boz

bulg

usu

izle

nmed

i

Tekr

ar tr

ansf

üzyo

n ih

tiyacı o

lmadı;

pıhtılaşm

a pr

ofili

no

rmal

e dö

ndü

Pıhtılaşm

a te

stler

ini

düze

ltti

Hem

osta

z 30

dk

’da

sağl

andı

.

Kan

ama

kont

rol a

ltına

alın

dı.

Kan

ama

azal

dı (3

0),

durd

u (1

80).

Kan

ama

durd

u

Kan

ama

durd

u

Kan

ama

durd

u

90

90 (2

)

120

(3)

90 (2

) 2 sa

at

aralık

larla

90 (2

) 2

saat

ar

alık

larla

90

120

(2)

1 sa

at a

rayl

a

60 (2

) 3

st iç

inde

120

(2)

Son

basa

mak

Lapa

roto

mi

sonr

ası

Rel

apar

otom

i ön

cesi

Son

basa

mak

Son

basa

mak

3000

2500

.

3000

1300

Batın

da 3

500,

am

eliy

at

sonr

ası

dren

den

600

? ? ?

ES (6

); TD

P (1

); PL

T s (

2)

ES (1

6); T

DP

(14)

; PL

T s

(18)

; KR

YO

(1

0)

ES (8

); TD

P (4

); PL

T s (

6)

ES (2

); TD

P (4

); P

LT s

(6);

KR

YO

(10)

ES (2

2); T

DP

(18)

; PL

T s

(30)

; KR

YO

(2

0); (

apot

ynin

)

ES (7

); TD

P (9

)

ES (1

0); T

DP

(13)

; PL

T s (

2)

ES (1

3); T

DP

(16)

; PL

T s (

2)

YO

K

YO

K

YO

K

YO

K

Batın

içi k

anam

a ne

deni

yle

CS’

den

12 sa

at so

nra

lapa

roto

mi

Rel

apar

otom

i; ut

erus

a ok

sitos

in

enje

ksiy

onu;

bi

late

ral u

terin

ar

ter l

igas

yonu

; B-

Lync

h sü

türle

ri

YO

K

YO

K

CS

CS

CS

CS

AC

S

CS

VD

AV

D

ASE

, DİK

(d

oğum

dan

2 dk

so

nra)

1. o

lgu:

ekl

amps

i; H

ELLP

; tük

etim

ko

agül

opat

isi;

subk

apsü

ler

kara

ciğe

r he

mat

omu

rüpt

ürü

2. o

lgu:

pla

sent

a pe

rkre

ata;

pr

eekl

amps

i

3. o

lgu:

pr

eekl

amps

i; H

ELLP

; pla

sent

a ak

reat

a; tü

ketim

ko

agül

opat

isi;

şidd

etli

vajin

al

kana

ma

ve u

teru

sta

kram

plar

Pree

klam

psi,

HEL

LP, D

İK, ş

ok

1. o

lgu:

ute

rus

aton

isi, şo

k

2. o

lgu:

pla

sent

a pr

evia

, ute

rus

aton

isi

3. o

lgu:

vaj

inal

la

sera

syon

, ato

ni,

tüke

tim

koag

ülop

atisi

1 3 1 3

61

62

63

64

2004

2004

2004

2004

230

Pıhtılaşm

a te

stler

i dü

zeld

i

Zam

anla

ma

iyi a

yarla

nıp

kom

plik

asyo

n ge

lişm

eden

ya

pılır

sa d

aha

düşü

k do

zlar

da

etk

ili

olab

ilir

ES, e

ritro

sit s

üspa

nsiy

onu;

TD

P, ta

ze d

onm

uş p

lazm

a; K

RY

O, k

riyop

resip

itat;

KPK

, pro

trom

bin

kom

plek

s kon

sant

resi;

vW

F, v

on W

illeb

rand

fakt

ör;

AV

D: a

siste

va

jinal

doğ

um; C

S, se

zary

en;

AC

S, a

cil s

ezar

yen;

VD

, vaj

inal

doğ

um; H

: His

tere

ktom

i; A

SE, a

mni

yotik

sıvı

em

bolis

i; DİK

, yay

gın

dam

ar iç

i pıh

tılaş

ma

bozu

kluğ

u;

MO

Y, m

ultip

l org

an y

etm

ezliğ

i; H

ELLP

, hem

oliz

, yük

sek

kara

ciğe

r enz

imle

ri, tr

ombo

sitop

eni;

son

basa

mak

, TK

: Tam

kan

Kan

ama

kont

rol e

dild

i (hız

lı ya

nıt)

Kan

ama

durd

u (1

5)

Kan

ama

durd

u (2

5)

Kan

ama

durd

u (3

5)

Kan

ama

durd

u (4

0)

Kan

ama

kont

rol e

dild

i (1

6)

Kan

ama

durd

u (1

4)

Kan

ama

durd

u

2,4

mg

82

73

61

72

90

90

80

Hip

ogas

trik

ligas

yonu

ve

lapa

roto

mi ö

nces

i

Ağı

r koa

gülo

pati

geliş

med

en v

e ce

rrahi

girişi

mle

r ya

pılm

adan

önc

e;

bu şe

kild

e m

asif

trans

füzy

on

enge

llenm

iş

? 1.60

0

2.40

0

1.10

0

2.50

0

225

ml/s

t

600

ml (

40 d

k)

500

(hem

atom

)

? ? TK (1

2); T

DP

(17)

; PLT

s (2

)

TK (1

1); T

DP

(7)

H, p

elvi

k pa

ketle

me

Ute

rus v

e va

jina

tam

pona

dı

3 ke

z la

paro

tom

i, çi

ft ta

raflı

hi

poga

strik

bağl

ama

Subt

otal

H

CS

VD

AC

S

VD

AC

S

Ute

rus

aton

isi, şo

k,

DİK

Ute

rus a

toni

si

1. o

lgu:

U

teru

s ska

r de

hisa

nsı

2. o

lgu:

Pl

asen

ta

perk

reat

a,

uter

us sk

ar

dehi

sansı

3. o

lgu:

?

1 4 3

65

66

67

2005

2005

2005

231

Tablo 7: Ciddi doğum sonu kanaması olan hastalar (Ahonen ve ark, 2005). Yazarlar 5-8 st’te 20 1’ye kadar olan kanamalarda rFVIIa’nın yararlı olabileceği yorumunu yapmışlardır.

Kan

amanın

rFV

IIa’y

a ce

vabı

Kıs

mi

İyi

İyi

Kıs

mi

İyi

Kıs

mi

Kıs

mi

Yok

İyi

Kıs

mi

İyi

Kıs

mi

VD

: vaj

inal

doğ

um, C

S: se

zary

en, A

VD

: asi

ste

vajin

al d

oğum

, ES:

erit

rosi

t süs

pans

iyon

u, T

DP:

taze

don

muş

pla

zma,

PLT

s: tr

ombo

sit sü

span

siyon

u, H

: his

tere

ktom

i

rFV

IIa

dozu

(μ

g/kg

) (d

oz sa

yısı

)

44

95

78

103

90

116

42

120

77

74

86

96

rFV

IIa

veril

me

zam

anı

H so

nrası

H so

nrası

H ö

nces

i

? H so

nrası

? H so

nrası

? H so

nrası

? ? ?

rFV

IIa

önce

si ka

n ka

ybı

(l)

25

20

11

14

19

5,5

7,5

5,3

14

8,8

5,5

5,8

rFV

IIa ö

nces

i kan

ür

ünle

ri

ES (4

2); T

DP

(25)

; PLT

s (4

0)

ES (3

5); T

DP

(14)

; PLT

s (2

4)

ES (1

9); T

DP

(8);

PLT

s (8)

ES (2

5); T

DP

(16)

; PLT

s (2

4)

ES (3

2); T

DP

(20)

; PLT

s (4

0)

ES (1

0); T

DP

(8);

PLT

s (16

)

ES (1

4); T

DP

(6);

PLT

s (4)

ES (1

1); T

DP

(4);

PLT

s (8)

ES (2

5); T

DP

(14)

; PLT

s (1

6)

ES (1

2); T

DP

(10)

; PLT

s (3

2)

ES (1

1); T

DP

(6);

PLT

s (6)

ES (1

0); T

DP

(8);

PLT

s (16

)

Ek c

erra

hi (s

ayısı)

H

H

Cer

rahi

(3)

Cer

rahi

(2),

embo

lizas

yon

H (3

lapa

roto

mi)

Cer

rahi

, em

boliz

asyo

n

H

Cer

rahi

(2),

sağ

A. u

terin

a lig

asyo

nu

H (2

)

Cer

rahi

, em

boliz

asyo

n

Cer

rahi

Cer

rahi

, em

boliz

asyo

n

Doğ

um

şekl

i

VD

CS

VD

VD

CS

CS

VD

CS

CS

AV

D

VD

VD

Kan

ama

nede

ni

Plas

enta

akr

eata

Abl

asyo

pla

sent

a

Ato

ni

Lase

rasy

on

Lase

rasy

on

Ato

ni

Plas

enta

akr

eata

Lase

rasy

on

Plas

enta

per

krea

ta

Lase

rasy

on

Lase

rasy

on

Lase

rasy

on

Olg

u

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

11

12

232

Tablo 8: Ciddi doğum sonu kanaması olan hastalar (Segal ve ark 70,71).K

anam

anın

rFV

IIa’y

a ce

vabı

Kan

ama

durd

u

Kan

ama

durd

u

Kan

ama

durd

u

Kan

ama

durd

u

Kan

ama

durd

u

Kan

ama

kont

rol a

ltına

alın

dı

Kan

ama

azal

dı

Kan

ama

yok

Kan

ama

durd

u

Kan

ama

durd

u

VD

: vaj

inal

doğ

um, C

S: se

zary

en, E

S: e

ritro

sit sü

span

siyon

u, T

DP:

taze

don

muş

pla

zma,

PLT

s: tr

ombo

sit sü

span

siyo

nu; K

RY

O: k

riyop

resip

itat;

H: h

ister

ekto

mi

rFV

IIa

dozu

(μ

g/kg

) (d

oz sa

yısı

)

90 (2

)

100

90

90

90

90

90

90

90

90

rFV

IIa

veril

me

zam

anı

? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

rFV

IIa

önce

si ka

n ka

ybı

? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

rFV

IIa ö

nces

i kan

ür

ünle

ri

ES (4

4), T

DP

(24)

, PLT

s (6

0),

KR

YO

(54)

ES (2

0), T

DP

(16)

, PLT

s (6

0),

KR

YO

(60)

ES (1

9), T

DP

(8),

PLT

s (8)

ES (1

4), T

DP

(12)

, PLT

s (1

0),

KR

YO

(10)

ES (2

6), T

DP

(16)

, PLT

s (3

0),

KR

YO

(60)

ES (1

00),

TDP

(50)

, PLT

s (5

0),

KR

YO

(50)

ES (1

0), T

DP

(6),

K

RY

O (4

)

ES (6

), TD

P (9

)

ES (1

5), T

DP

(6),

PLT

s (15

), K

RY

O (3

0)

ES (2

7), T

DP

(30)

, PLT

s (1

0),

KR

YO

(30)

Ek c

erra

hi

H, h

ipog

astri

k lig

asyo

nu, p

aket

lem

e

H, h

ipog

astri

k lig

asyo

nu

CS,

pak

etle

me,

lapa

roto

mi,

kara

ciğe

re

pake

tlem

e

Subt

otal

H, h

ipog

astri

k bağl

ama

Subt

otal

H, h

ipog

astri

k bağl

ama

Arte

riyel

em

boliz

asyo

n, H

, hi

poga

strik

bağ

lam

a, 4

kez

la

paro

tom

i, pa

ketle

me

H, h

ipog

astri

k bağl

ama,

pak

etle

me

H

H

H, h

ipog

astri

k bağl

ama,

aor

ta k

lem

p

Doğ

um

şekl

i

CS

VD

CS

? ? ? ? ? ? ?

Kan

ama

nede

ni

Plas

enta

akr

eata

Ute

rus r

üptü

rü

Ato

ni

Ato

ni

Ute

rus r

üptü

rü

Plas

enta

akr

eata

Ute

rus r

üptü

rü

Ute

rus

myo

mat

osus

, m

enor

aji

Ute

rus r

üptü

rü

Plas

enta

akr

eata

Olg

u

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

233

Yetersiz standart yönetimin tanımı Aşağıda sıralı olanların yapılmasına rağmen kanama devam ediyorsa:

Tüm standart cerrahi ve farmakolojik 1) yöntemler denenmişYerine koyma tedavisi yapılmış2) Laboratuar testleri ile koagülopati saptanmış3)

PT veya aPTT > 1,5 x kontrol a. değeriTrombositopeni < 50 x 10b. 9/ lFibrinojen < 0,6–0,8 g/lc.

rFVIIa uygulaması öncesindeki koşullarHematolojik parametreler1)

Hemoglobin seviyesi > 70 gr/l a. (4,3 mmol/l)Uluslar arası normalleştirme oranı b. (INR) < 1,5Fibrinojen seviyesi ≥ 1 g/lc. Trombosit seviyesi ≥ 50 x 10d. 9/l

Düzeltilmiş pH (≥ 7,2) (NaHCO2) 3 kullanımı düşünülmeli) Vücut ısısının fizyolojik seviyelere 3) döndürülmesine çalışılmalı, hipotermi varlığında rFVIIa’nın aktivitesi devam etmektedir.

rFVIIa uygulanmadan önce pH ≥ 7,2 olacak şekilde düzeltilmelidir (pH ≤ 7,1 olduğunda rFVIIa’nın etkinliği azalmaktadır). Ayrıca serum pH’sını yükseltmek için bikarbonat kullanımını önermekteyiz. Unutulmamalıdır ki hemorajik şokta NaHCO3 kullanımı hastalara ek fayda sağlamamaktadır.

Önerilen yerine koyma tedavisiTaze donmuş plazma: 5–10 ml/kg (4–5 1) ünite)Kriyopresipitat: 1–1,5 ünite/10 kg (8–10 2) ünite)Trombosit: 1 ünite/10 kg (5–8 ünite)3) Asidozun düzeltilmesi (pH≥ 7,2 şeklinde 4) tanımlanır)Hipotermik hastaların ısıtılması (önerilir, 5) ancak rFVIIa uygulaması için elzem değildir)

Önerilen doz uygulaması protokolüAğır doğum sonu kanamaların tedavisinde 1) rFVIIa’nın önerilen başlangıç dozu ven içine

≈ 40–60 μg/kg’dır. Eğer kanama 15–30 dakika sonra halen 2) devam ediyorsa ≈ 40–60 μg/kg’lık ek doz düşünülmelidir. Eğer kanamanın klinik bulguları halen mevcutsa (gözlem bulgularına göre) 15–30 dakika aralarla 3–4 defa tekrarlanır. Toplam > 200 μg/kg doza rağmen alınan 3) yanıt yetersizse, rFVIIa uygulaması öncesi sağlanması gereken şartlar yeniden gözden geçirilmeli ve düzeltilmesi gerekliyse yeni bir doz verilmeden önce bu şartlar düzeltilmelidir. Ancak bu parametreler düzeltildikten 4) sonra sıradaki ≈ 100 μg/kg’lık doz uygulanmalıdır.

Uygulama zamanlaması hakkındaki önerilerDeneyimlerimize göre rFVIIa pıhtılaşma bozukluğu varlığında dahi doğumla ilgili kanamaların etkin kontrolünü sağlandığından, aşağıdaki durumlarda mümkün olan en kısa sürede uygulanmasını öneriyoruz.

Transfüzyon için kan bulunamadığında1) Metabolik komplikasyonlar gelişmeden 2) önceTransfüzyonu reddeden kadınlarda (örnek: 3) Yahova şahitleri)Edinsel hemofililerde4) Hipoksi, organ hasarı gibi ciddi trombositopati 5) semptomları ortaya çıkmadan önceINR (PT)’nin acilen düzeltilmesi 6) gerektiğindeUterus veya pelvise paketleme yapılmadan 7) önceHisterektomi, laparotomi gibi cerrahi 8) işlemlerden önceEmbolizasyon, uterus arteri veya internal 9) iliak arter bağlanması gibi girişimlerden önce

Literatürden elde edilen bilgiler rFVIIa tedavisinin avantaj ve dezavantajlarını aşağıdaki şekilde özetlememize olanak sağlar.

AvantajlarRekombinant ürün1) Kan ürünü olmadığından kaynaklar kısıtlı 2) değilVirüs bulaşma riski yok3) İnsan proteini değil4)

234

Lokal hemostaz5) Anafilaksi riski düşük6) Anamnestik yanıt yok7) Trombojenik risk düşük8) Cerrahi sırasında ve sonrasında etkili9)

DezavantajlarıKısa 1) t1/2 nedeniyle sık tekrarlayan dozlar vermek gerekli% 100 etkili değil2) Etkinliğinin gösterilebilmesi için mevcut bir 3) laboratuar parametresi yokŞişe boyutları kısıtlı4) Ven içine kullanım şart5) Pahalı6)

Kaynaklar

1. Luster JM, Roberts HR, Davignon G, et al. A randomized, double-blind comparison of two doses of recombinant factor VIIa in the treatment of joint, muscle and mucocutaneous haemorrhages in persons with haemophilia A and B, with and without inhibitors. rFVIIa Study Group. Haemo-philia 1998;4:790–82. Shapiro AD, Gilchrist GS, Hoots WK, Cooper HA, Gastineau DA. Prospective, random-ized trial of two doses of rFVIIa (NovoSeven®) in haemophilia patients undergoing surgery. Thromb Haemost 1998;80:773–83. Abshire T, Kenet G. Recombinant factor VIIa: review of efficacy, dosing regimens and safety in patients with congenital and acquired factor VIII or IX inhibitors. J Thromb Haemost 2004;2: 899–9094. O’Connell KA, Wood JJ, Wise RP, Lozier JN, Braun MM. Thromboembolic adverse events after use of recombinant human coagulation factor VIIa. JAMA 2006;295:293–85. Michalska-Krzanowska G, Sajdak R, Stasiak-Pikula E. Effects of recombinant factor VIIa in haemorrhagic complications of urological operations. Acta Haematol 2003;109:158–606. Naik VN, Mazer DC, Latter DA, Teitel JM, Hare GMT. Successful treatment using recom-binant factor VIIa for severe bleeding post cardio-pulmonary bypass. Can J Anesth 2003;50: 599–6027. Danilos J, Goral A, Paluszkiewicz P, Przesmycki K, Kotarski J. Successful treat-ment with recombinant factor VIIa for intrac-table bleeding at pelvic surgery. Obstet Gynecol

2003;101:1172–38. Martinowitz U, Kenet G, Lubetski A, Luboshitz J, Segal E. Possible role of recombi-nant activated factor VII (rFVIIa) in the control of haemorrhage associated with massive trauma. Can J Anaesth 2002;49:S15–209. Martinowitz U, Kenet G, Segal E, et al. Recombinant activated factor VII for adjunctive haemorrhage control in trauma. J Trauma 2001; 51:431–910. Kenet G, Walde R, Eldad A, Martinowitz U. Treatment of traumatic bleeding with recombi-nant factor VIIa. Lancet 1999;354:187911. Dutton RP, Hess JR, Scalea TM. Recom-binant factor VIIa for control of haemorrhage: early experience in critically ill trauma patients. J Clin Anesth 2003;15:184–812. Mariani G, Testa MG, Di Paolantonio T, Molskov Bech R, Hedner U. Use of recombinant, activated factor VII in the treatment of congenital factor VII deficiencies. Vox Sang 1999;77:131-613. Hunault M, Bauer KA. Recombinant fac-tor VIIa for the treatment of congenital factor VII deficiency. Semin Thromb Hemost 2000;26:401–514. d’Oiron R, Menart C, Trzeciak MC, et al. Use of recombinant factor VIIa in 3 patients with inherited type I Glanzmann’s thrombasthenia undergoing invasive procedures. Thromb Haemost 2000;83:644–715. van Buuren HR, Wielenga JJ. Successful surgery using recombinant factor VIIa for recurrent idiopathic nonulcer duodenal bleeding in a patient with Glanzmann’s thrombasthenia. Dig Dis Sci 2002;47:2134–616. Hedner U. Recombinant factor VIIa (No-voSeven) as a haemostatic agent. Bloodline Rev 2001;1:3–417. Dildy GA 3rd. Postpartum hemorrhage: new management options. Clin Obstet Gynecol 2002;45:330–4418. Yamamoto H, Sagae S, Nishikawa S, Kudo R. Emergency postpartum hysterectomy in obstetric practice. J Obstet Gynaecol Res 2000; 26:341–519. Sakai T, Lund-Hansen T, Thim L, Kisiel W. The gamma-carboxyglutamic acid domain of human factor VIIa is essential for its interac-tion with cell surface tissue factor. J Biol Chem 1990;265:1890–9420. NovoSeven® summary of product charac-teristics. Available at: http://www.novoseven.com/

235

content/product_information/summary_of_prod-uct_characteristics/product_information_spc.asp21. Lund-Hansen T, Petersen LC. Comparison of enzymatic properties of human plasma FVIIa and human recombinant FVIIa. Thromb Haemost 1987;58:27022. Jurlander B, Thim L, Klausen NK, et al. Recombinant factor VII (rFVIIa): characterization, manufacturing, and clinical development. Semin Thromb Hemost 2001;27:373–8423. Erhardtsen E. Pharmacokinetics of recombinant activated factor VII (rFVIIa). Semin Thromb Hemost 2000;26:385–9124. Lindley CM, Sawyer WT, Macik BG, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant factor VIIa. Clin Pharmacol Ther 1994;55:638–4825. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, et al. Platelet activity of high-dose Factor VIIa is independent of tissue factor. Br J Haematol 1997;99:542–726. Hoffman M, Monroe DM, Roberts HR. Activated Factor VII activates Factor IX and X on surface of activated platelets: thoughts on the mechanism of action of high-dose activated Factor VII. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9: S61–527. van’t Veer C, Golden NJ, Mann KG. Inhibition of thrombin generation by the zymogen factor VII: implications for the treatment of hemo-philia A by factor VIIa. Blood 2000;95:1330–528. Lisman T, De Groot PG. Mechanism of action of recombinant factor VIIa. J Thromb Hae-most 2003;1:1138–929. Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of haemostasis. Thromb Haemost 2001;85:958–6530. Hedner U. Recombinant factor VIIa (No-voseven) as a hemostatic agent. Semin Hematol 2001;38:43–731. Friederich PW, Levi M, Bauer KA, et al. Ability of recombinant factor VIIa to generate thrombin during inhibition of tissue factor in hu-man subjects. Circulation 2001;103:2555–932. Monroe DM, Hoffman M, Allen GA, Roberts HR. The factor VII–platelet interplay: effectiveness of recombinant factor VIIa in the treatment of bleeding in severe thrombocytopathia. Semin Thromb Hemost 2000;26:373–733. Telgt DS, Macik BG, McCord DM, Mon-roe DM, Roberts HR. Mechanism by which recom-binant factor VIIa shortens the aPTT: activation

of factor X in the absence of tissue factor. Thromb Res 1989;56:603–934. Kessler CM. Antidotes to haemorrhage: recombinant Factor VIIa. Best Pract Res Clin Hae-matol 2004;17:183–9735. Gabriel DA, Carr M, Roberts HR. Monitoring coagulation and the clinical effects of recombinant factor VIIa. Semin Hematol 2004;41:20–436. Martinowitz U, Michaelson M, on behalf of the Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task Force. Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task Force. J Thromb Haemost 2005;3:640–837. Roberts HR, Monroe DM III, Hoffman M. Safety profile of recombinant factor VIIa. Semin Hematol 2004;41:101–838. Aledort LM. Comparative thrombotic event incidences after infusion of recombinant fac-tor VIIa versus factor VIII inhibitor bypass activity. J Thromb Haemost 2004;2:1700–839. Breborowicz GH, Sobieszczyk S [Useful-ness of recombinant active factor VIIa (rFVIIa, NovoSeven®) in obstetric practice – own experi-ences]. Przydatnosd rekombinowanego aktywnego czynnika VIIa (rFVIIa, NovoSeven®) w praktyce polozniczej – doswiadczenia wlasne. Klin Perinat Ginek 2001;34:7–1240. Breborowicz GH, Sobieszczyk S, Szy-mankiewicz M. Efficacy of recombinant activated factor VII (rFVIIa, NovoSeven®) in prenatal medi-cine. Arch Perinat Med 2002;8:21–741. Breborowicz GH, Sobieszczyk S, Szy-mankiewicz M. Efficacy of recombinant activated factor VII (rFVIIa, NovoSeven®) in prenatal medi-cine. J Perinat Med 2003;31(Suppl 1):1842. Breborowicz GH, Sobieszczyk S, Szy-mankiewicz M. Recombinant factor VIIa in the management of major postpartum hemorrhage. Arch Perinat Med 2004;10:17–1943. Sobieszczyk S, Breborowicz GH. Man-agement recommendations for postpartum hemor-rhage. Arch Perinat Med 2004;10:53–644. Sobieszczyk S, Breborowicz GH, Kubiac-zyk B, Opala T. Efficacy of recombinant activated factor VII (r FVIIa; NovoSeven®) in obstetrical haemorrhagic shock. Crit Care 2003;7(Suppl 2): S5245. Sobieszczyk S, Skrzypczak J, Szymankie-wicz M, Kruszyñski Z, Kornacki J, Breborowicz

236

GH. Zastosowanie rekombinowanego aktywnego czynnika VII (rFVIIa, NovoSeven®) podczas cie-cia cesarskiego u ciezarnej z mechaniczna zastaw-ka serca. [Application of recombinant activated factor VII (rFVIIa, NovoSeven®) during cesarean section of a woman with artificial heart valve]. Klin Perinat Ginek 2001;34:173–946. Sobieszczyk S, Breborowicz GH, Mark-witz W, Mallinger S, Adamski D, Kruszynski Z. Effect of recombinant activated factor VII (rFVIIa; NovoSeven®) in a patient in haemorrhagic shock after obstetrical hysterectomy. Ginekol Pol 2002; 73:230–347. Moscardó F, Pérez F, de la Rubia J, et al. Successful treatment of severe, intra-abdominal bleeding associated with disseminated intravascu-lar coagulation using recombinant activated factor VII. Br J Haematol 2001;113:174–648. Eskandari N, Feldman N, Greenspoon JS. Factor VII deficiency in pregnancy treated with recombinant factor VIIa. Obstet Gynecol 2002;99:935–749. Ciadma A, Langie T, Zajac K, Fabian W. Acquired haemophilia in parturient. Case report. Anaesthesiology Intensive Therapy 2002;34: 269–7050. Zupancid Šalek S, Sokolid V, Viskovid T, Šanjug J, Šimid M, Kaštelan M. Successful use of recombinant factor VIIa for massive bleeding after caesarean section due to HELLP syndrome. Acta Haematol 2002;108:162–351. Loo CC, Kwek Bielanom, Tan HM, Yeo SH, Tien SL, Loh Bielanom. Successful treat-ment of postpartum hemorrhage with recombinant activated coagulation factor VII (NovoSeven®). 7th Novo Nordisk Symposium on Haemostasis Management. Clinical and Scientific Posters. 2003; May:2352. Bielanow T, Sidor M, Maciejewski M, Skrzypek W. [Effectiveness of recombinant acti-vated factor VIIA (NovoSeven) in case of severe obstetric complication with coagulopathy]. Ginekol Pol 2003;74:1055–953. Bouwmeester FW, Jonkhoff AR, Ver-heijen RH, van Geijn HP. Successful treatment of lifethreatening postpartum hemorrhage with recombinant activated factor VII. Obstet Gynecol 2003;101:1174–654. Michalska- Krzanowska G, Stasiak-Pikula E, Sajdak R. Recombinant activated factor VII: A new treatment for obstetric haemorrhage? Anest

Intens Ther 2003;35:110–1255. Pehlivanov B, Milchev N, Kroumov G. Factor VII deficiency and treatment in delivery with recombinant factor VII. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;116:237–856. Kretzschmar M, Zahm DM, Remmler K, Pfeiffer L, Victor L, Schirrmeister W. Pathophysi-ological and therapeutic aspects of amniotic fluid embolism (anaphylactoid syndrome of pregnancy): Case report with lethal outcome and overview. Anaesthesist 2003;52:419–2657. Boehlen F, Morales MA, Fontana P, Ricou B, Irion O, de Moerloose P. Prolonged treatment of massive postpartum haemorrhage with recom-binant factor VIIa: case report and review of the literature. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:284–758. Brice A, Hilbert U, Roger-Christoph S, et al. [Recombinant activated factor VII as a life-saving therapy for severe postpartum haemorrhage unresponsive to conservative traditional manage-ment]. Ann Fr Anesth Reanim 2004;23: 1084–859. Gidiri M, Noble W, Rafique Z, Patil K, Lindow SW. Caesarean section for placenta praevia complicated by postpartum haemorrhage managed successfully with recombinant activated human coagulation Factor VIIa. J Obstet Gynaecol 2004; 24:925–660. Kale A, Bayhan G, Yalinkaya A, Yayla M. The use of recombinant factor VIIa in a primi-gravida with Glanzmann’s thrombasthenia during delivery. J Perinat Med 2004;32:456–861. Lim Y, Loo CC, Chia V, Fun W. Recom-binant factor VIIa after amniotic fluid embolism and disseminated intravascular coagulopathy. Int J Gynaecol Obstet 2004;87:178–962. Merchant-Shakil H, Prasad M, Vanderjagt TJ, Howdieshell TR, Crookston P. Recombinant factor VIIa in management of spontaneous subcap-sular liver hematoma associated with pregnancy. Obstet Gynecol 2004;103:1055–863. Price G, Kaplan J, Skowronski G. Use of recombinant factor VIIa to treat life-threatening non-surgical bleeding in a post-partum patient. Br J Anaesth 2004;93:298–30064. Hollnberger H, Gruber E, Seelbach-Goeb-el B. Major post-partum hemorrhage and treat-ment with recombinant factor VIIa. Anesth Analg 2005;101:1886–765. Holub Z, Feyereisi J, Kabelik L, Rittstein T. Successful treatment of severe post-partum bleeding after caesarean section using recombinant

237

activated factor VII. Ceska Gynekol 2005; 70:144–866. Tanchev S, Platikanov V, Karadimov D. Administration of recombinant factor VIIa for the management of massive bleeding due to uterine atonia in the post-placental period. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:402–367. Shamsi TS, Hossain N, Soomro N, et al. Use of recombinant Factor VIIa for massive haem-orrhage: Case series and review of literature. J Pak Med Assoc 2005;55:512–1568. Ahonen J, Jokela R. Recombinant factor VIIa for life-threatening post-partum haemorrhage. Br J Anaesth 2005;94:592–569. Butwick AJ, Riley ET, Ahonen J, Jokela R. Recombinant factor VIIa for life-threatening post-partum haemorrhage. Br J Anaesth 2005; 95:55870. Segal S, Shemesh IY, Blumental R, et al. The use of recombinant factor VIIa in severe post-partum hemorrhage. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83: 771–271. Segal S, Shemesh IY, Blumenthal R, et al. Treatment of obstetric hemorrhage with recombi-nant activated factor VII (rFVIIa). Arch Gynecol Obstet 2003;268:266–772. Hedner U. Dosing with recombinant fac-tor VIIa based on current evidence. Semin Hematol 2004;41(Suppl 1):35–973. Monroe DM, Roberts HR. Mechanism of action of high-dose factor VIIa: points of agree-ment and disagreement. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:8–9; discussion 1074. Poon MC, D’Oiron R, Von Depka M, et al. Prophylactic and therapeutic recombinant factor VIIa administration to patients with Glanzmann’s thrombasthenia: results of an international survey. J Thromb Haemost 2004;2:1096–10375. Mayer SA. Ultra-early hemostatic therapy for intracerebral hemorrhage. Stroke 2003;34:224–976. Dutton RPHJ, Scalea TM. Recombinant factor VIIa for the control of hemorrhage: early experience in critically ill trauma patients. Can J Anaesth 2003;5:184–877. Aldouri M. The use of recombinant factor VIIa in controlling surgical bleeding in nonhae-mophiliac patients. Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(Suppl 1):41–678. Meng ZH, Wolberg AS, Monroe DM III, Hoffman M. The effect of temperature and pH on

the activity of factor VIIa: implications for the ef-ficacy of high-dose factor VIIa in hypothermic and acidotic patients. J Trauma 2003;55:886–9179. DeLoughery TG. Management of bleed-ing emergencies: when to use recombinant activat-ed Factor VII. Expert Opin Pharmacother 2006;7: 25–3480. Friederich P, Heny C, Messelink E, et al. Effects of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: a double blind placebo controlled trial. Lancet 2003;361: 201–5