Biosintesi delle Porfirine Biosintesi delle Porfirine

e e

PorfiriePorfirie

Protoporfirina IX + ferro = eme (ferroprotoeme)

1,3,5,8 metil2,4 vinil6,7 propionato

Sostituenti sui carboni degli anelli pirrolici nella protoporfirina IX

Le porfirie sono un gruppo di malattie rare, per la maggior parte ereditarie, dovute ad un'alterazione dell'attività di uno degli enzimi che sintetizzano il gruppo EME nel sangue.

Enzyme Associated porphyria

Type of porphyri

a

Inheritance

Symptoms

δ-aminolevulinate (ALA) synthase

X-linked sideroblastic anemia (XLSA)

Erythropoietic

X-linked

δ-aminolevulinate (ALA) dehydratase

Doss porphyria/ALA dehydratase deficiency

Hepatic Autosomal recessive [9]

Abdominal pain, neuropathy

hydroxymethylbilane (HMB) synthase (or PBG deaminase)

acute intermittent porphyria (AIP)

Hepatic Autosomal dominant [9]

Periodic abdominal pain, peripheral neuropathy, psychiatric disorders, tachycardia

uroporphyrinogen (URO) synthase

Congenital erythropoietic porphyria (CEP)

Erythropoietic

Autosomal recessive [9]

Severe photosensitivity with erythema, swelling and blistering. Hemolytic anemia, splenomegaly

uroporphyrinogen (URO) decarboxylase

Porphyria cutanea tarda (PCT)

Hepatic Autosomal dominant [9]

Photosensitivity with vesicles and bullae

coproporphyrinogen (COPRO) oxidase

Hereditary coproporphyria (HCP)

Hepatic Autosomal dominant [9]

Photosensitivity, neurologic symptoms,

protoporphyrinogen (PROTO) oxidase

Variegate porphyria (VP)

Mixed Autosomal dominant [9]

Photosensitivity, neurologic symptoms, developmental delay

Ferrochelatase Erythropoietic protoporphyria (EPP)

Erythropoietic

Autosomal dominant [9]

Photosensitivity with skin lesions. Gallstones, mild liver dysfunction

PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE

(Porfiria intermittente acuta; porfiria svedese; pirroloporfiria)

Malattia autosomica dominante, è la più comune porfiria acuta nella maggior parte dei paesi ed è dovuta a un deficit di PBG deaminasi

L'attività della PBG deaminasi è pari a circa il 50% del normale, di solito in tutti i tessuti dei pazienti con porfiria acuta intermittente (Acute Intermittent Porphyria, AIP). La maggior parte di coloro che ereditano questo tratto non sviluppa mai la sintomatologia e vengono definiti portatori di AIP latente.

Fattori precipitanti

La malattia viene scatenata da fattori addizionali, compresi ormoni, farmaci e alimentazione. Tra i molti farmaci implicati ci sono i barbiturici, altri farmaci antiepilettici e gli antibiotici sulfonamidici. Le diete a basso contenuto calorico e glucidico, grandi quantità di alcol, il progesterone e gli steroidi a esso correlati possono anch'essi precipitare la sintomatologia. La maggior parte dei farmaci e degli ormoni che risultano dannosi in questa e in altre porfirie acute è induttrice dell'ALA sintetasi epatica e degli enzimi del citocromo P-450. Talora vi è implicato lo stress dovuto a infezioni, altre patologie, trattamenti chirurgici e problemi psicologici. I singoli attacchi sono generalmente dovuti a fattori molteplici, alcuni dei quali spesso non sono identificabili.

La sintomatologia si manifesta in forma di accessi che si sviluppano nell'arco di ore o giorni e possono persistere per giorni, settimane o talvolta anche più a lungo. I sintomi sono dovuti agli effetti della patologia sul sistema nervoso; la cute non viene interessata.

Il dolore addominale, il sintomo più comune, può essere così intenso che si può giungere a considerare erroneamente la possibilità di un addome acuto di interesse chirurgico. Altre manifestazioni addominali comprendono nausea, vomito, stipsi e diarrea. Si può sviluppare distensione addominale dovuta a un ileo paralitico. Le manifestazioni addominali sono dovute agli effetti sui nervi viscerali. Con lo stesso meccanismo può essere coinvolta la vescica e si possono osservare ritenzione urinaria, incontinenza, disuria e pollachiuria. Dal momento che non è presente un'infiammazione, la dolorabilità palpatoria addominale e la dolorabilità di rimbalzo non sono particolarmente pronunciate e la temperatura corporea è normale o solo modicamente aumentata. Pertanto, i reperti obiettivi possono essere piuttosto scarsi rispetto alla gravità dei sintomi.

È frequente la presenza di neuropatia motoria, specialmente in coincidenza con attacchi gravi o prolungati, ed essa è indicativa di un danno agli assoni dei neuroni motori. La debolezza muscolare generalmente inizia alle spalle e alle braccia e può coinvolgere ogni motoneurone, compresi i nervi cranici. Si possono verificare paralisi gravi, insufficienza respiratoria e, raramente, la morte. Possono essere presenti tremori e convulsioni. Altre manifestazioni a carico del SNC comprendono sintomi psichiatrici come l'agitazione e le allucinazioni. La risoluzione di un attacco si può verificare nel giro di pochi giorni, ma una grave debolezza muscolare può permanere per mesi o anni, soprattutto se la diagnosi e la terapia vengono ritardate.

Gli attacchi costituiti da grave sintomatologia addominale e neurologica sono simili alle manifestazioni di molte altre patologie di riscontro più comune. Di conseguenza, la diagnosi di AIP e delle altre porfirie acute deve essere sospettata ed esclusa più frequentemente di quanto non venga confermata.I livelli di ALA e PBG nelle urine o nel plasma sono molto elevati durante gli attacchi e rimangono elevati nei pazienti che hanno attacchi ripetuti. Tali incrementi sono praticamente diagnostici per la presenza di una delle porfirie acute, mentre il riscontro di valori normali in corrispondenza o in prossimità dell'accesso sintomatologico esclude completamente la possibilità di una patologia del genere.

L'ALA e il PBG sono incolori. Tuttavia, il PBG in soluzioni concentrate forma uroporfirina per via non enzimatica e inoltre si degrada spontaneamente formando sostanze chiamate porfobiline. L'ALA che viene prodotto in eccesso nel fegato può essere metabolizzato con formazione di porfirine in altri tessuti. L'urina può essere rossastra o bruna, rispettivamente a causa dell'eccesso di porfirine o porfobiline, soprattutto dopo l'esposizione alla luce. Ma poiché molte altre sostanze presenti nelle urine cambiano colore con il passare del tempo, la diagnosi non può essere basata semplicemente sull'aspetto delle urine.

La terapia di tutte le porfirie acute è sostanzialmente identica. Gli attacchi acuti generalmente richiedono il ricovero ospedaliero per il trattamento della sintomatologia (v. oltre). I pazienti vengono esaminati alla ricerca di complicanze neurologiche. Gli attacchi gravi vengono trattati con eme, il quale può essere somministrato solo per via endovenosa. Il regime standard è di 3 mg/ kg di peso corporeo ogni giorno, per 4 giorni. L'eme viene assorbito nel fegato, dove sopprime la sintesi dell'enzima limitante ALA sintetasi, e abbassa rapidamente i livelli ematici e urinari di ALA e PBG. I sintomi regrediscono, solitamente entro alcuni giorni. Se la terapia con eme viene ritardata, il danno nervoso progredisce verso stadi più avanzati e il recupero è più lento e può essere incompleto.

La prognosi per coloro che manifestano gli attacchi è migliorata negli ultimi 20 anni. Gli accessi di porfiria sono adesso raramente fatali, grazie a una diagnosi più precoce, a un trattamento migliore e al riconoscimento e all'eliminazione dei fattori scatenanti. Sebbene in alcuni pazienti si verifichino attacchi di porfiria ricorrenti e invalidanti, essi non compaiono durante tutto il corso della vita adulta e il decorso della malattia raramente è progressivo.

La Porfiria Eritropoietica Congenita (CEP), anche chiamata malattia di Günther da colui che la descrisse nel 1911, è una malattia ereditaria (autosomica recessiva), la più rara delle principali tipologie di Porfiria. Nella CEP, l’attività di sintesi un enzima chiamato Uroporfirinogeno III cosintasi, è molto bassa. Questo porta ad un’aumentata produzione di porfirine, denominate isomeri porfirinico del tipo I, da parte del midollo osseo. Queste porfirine si accumulano nel corpo, soprattutto nei globuli rossi del sangue, causando i problemi associati alla CEP.

Quali sono le caratteristiche della porfiria eritropoietica congenita (CEP)?Gli individui affetti dalla CEP potrebbero non avere tutte le caratteristiche descritte qui di seguito. Individui diversi possono manifestare differenti gravità della malattia. Solitamente, la malattia si mostra subito dopo la nascita o nella prima infanzia, ma a volte l’inizio della malattia è ritardato fino all’adolescenza o all’inizio dell’età adulta.

L’urina rossa è solitamente il primo segno riconoscibile nei neonati affetti dalla CEP. Questo è dovuto alla grossa quantità di porfirine che passa nelle urine. L’intensità del rossore nelle urine può variare da un giorno all’altro. La pelle è molto sensibile alla luce, specialmente alla luce diretta del sole o ad un intensa luce artificiale, che alle volte viene usata per curare i bambini affetti da itterizia. Tutto ciò porta la pelle a diventare fragile e vescicante o ulcerata. Questo accade più comunemente sulle zone esposte al sole, ad esempio sul dorso delle mani, il viso, le orecchie e sul cuoio capelluto. La pelle potrebbe impiegare più tempo per guarire dopo una lesione o una scottatura, e potrebbe infettarsi. Ripetute vesciche, ferite e ulcere possono causare cicatrici sulla pelle e zone di calvizia sul cuoio capelluto. Alcuni individui possono sviluppare un inscurimento della pelle esposta al sole.

Gli occhi possono essere sensibili alla luminosità della luce solare o artificiale, le quali possono causare ulcere e cicatrici degli occhi. Con il tempo alcuni pazienti perdono le ciglia, e senza di esse gli occhi sono predisposti alle irritazioni da piccole particelle di polvere e fibre. L’anemia (un’emoglobina bassa), che varia a seconda della gravità, è un’altra caratteristica della CEP. L’ anemia si sviluppa perché la porfirina danneggia alcuni globuli rossi, i quali vengono in seguito rimossi e distrutti da un organo nell’addome, chiamato milza. I sintomi dell’anemia includono senso di stanchezza, fiato corto dopo un minimo sforzo e un aspetto pallido. Un esame del sangue confermerà la presenza dell’anemia. La milza può gradualmente ingrossarsi e causare il peggioramento dell’anemia e una riduzione del numero di piastrine (le cellule del sangue che aiutano la coagulazione e arrestano le emorragie) e dei globuli bianchi (le cellule del sangue che combattono le infezioni) nel sangue portando ad aumentare il rischio di sanguinamenti (come ripetute perdite di sangue dal naso) e infezioni. I denti vengono scoloriti dalla porfirina, tanto da assumere un colore marroncino, specialmente per quanto riguarda i denti da latte. Occasionalmente, la CEP può causare l’indebolimento delle ossa (osteoporosi). L’osteoporosi può portare alla rottura delle ossa (frattura) a seguito di una trauma minimo. E’ possibile che si sviluppi un eccesso di peluria, specialmente sul viso e sul dorso delle mani.