biocáncer 1, 2004 g oncologÍa radioterÁpica (i): … · 2010-09-23 · generalidades en...

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Biocáncer 1, 2004

GENERALIDADES EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA (I):

RADIOBIOLOGÍA

Beatriz Pinar Sedeño y Pedro C. Lara Jiménez

Servicio de Oncología RadioterápicaHospital General de Gran Canaria “Dr Negrín”Instituto Canario de Investigación del Cáncer (ICIC)

1. BASES FÍSICAS DE LA RTAbsorción de fotonesTransferencia lineal de energíaEficacia biológica relativa

2. INTERACCIÓN DE LAS RADIACIONES CON LA MATERIACinética celular y supervivencia celular a la radiaciónTeoría del blancoLesiones producidas por la radiaciónCurva de supervivencia celular a la radiaciónMecanismos de acción de la radiaciónEfecto oxígenoCiclo celularEfectos bioquímicos de la radiación

3. EFECTOS CELULARES Y TISULARES DE LA RADIACIÓN

4. FRACCIONAMIENTO: LAS 5 R DE LA RADIOTERAPIA

5. BIBLIOGRAFÍA

1. BASES FÍSICAS DE LA RADIOTERAPIA

La radioterapia se basa en el empleo de las radiaciones ionizantes y su interacción con las células

y, por ende, con la materia viva. La absorción de energía transferida a la materia biológica se traduce

en:

S Excitaciones: los electrones de los átomos ascienden a un nivel más

energético.


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S Ionizaciones: por el desprendimiento uno o más electrones orbitales, se

provoca una emisión de energía ionizante por parte del átomo.

Las radiaciones que más nos interesan son aquellas que son capaces del ionizar el medio sobre

el que actúan, se clasifican en: electromagnéticas y corpusculares.

La radiación electromagnética no tiene masa, y lleva aparejado un campo eléctrico y otro

magnético representándose, en física cuántica, como cuantos de energía denominados fotones. Los

diferentes niveles de energía de los fotones conforman el espectro electromagnético. Los dos tipos de

energía electromagnética de mayor interés terapéutico son los rayos X y la radiación gamma. Los rayos

X se producen cuando un electrón acelerado choca contra el átomo arrancando un electrón e ionizándolo.

Para compensar la inestabilidad los electrones saltan a capas orbitales más cercanas creando una

cascada de emisión de energía sobrante en forma de rayos X hasta conseguir la estabilidad atómica.

Las radiaciones corpusculares (y la radiación gamma) se producen por la desintegración nuclear

de átomos inestables (radiactivos), sobre todo cuando el número de neutrones es inferior al de protones.

Los núcleos de los elementos radiactivos emiten diferentes tipos de corpúsculos, neutrones, protones,

partículas alfa, muones, piones,.. La radiación gamma se ocasiona por el reajuste electrónico del núcleo,

después de un proceso de desintegración de algunos átomos, emitiendo un fotón de alta energía,

denominado radiación gamma. Actualmente se utilizan energías que van desde los 4 a los 25 MV

(megavoltios) de los aceleradores lineales y de 1.25 MV de las unidades de cobalto.

1.1 Absorción de fotones

El proceso por el que se absorben los fotones depende de su energía:

S A energías altas (60 Co o acelerador lineal), domina el efecto Compton:

El fotón interacciona con un electrón de las capas externas del átomo,

administrándole parte de su energía, desprendiéndolo. El resultado neto es la

producción de un gran número de electrones rápidos que pueden ionizar otros

átomos y romper moléculas vitales, produciendo un daño biológico. El

coeficiente de absorción másico es independiente del número atómico.

S A menor energía predomina el efecto fotoeléctrico:

El fotón interacciona con un electrón interno (capas K, L, M) arrancándolo de

su capa. El hueco creado será ocupado por electrones de capas más externas,

emitiéndose un fotón (radiación electromagnética característica de baja energía,

0.5 kV) por la diferencia de energía potencial. El coeficiente de absorción másico

es proporcional a Z3, lo que permite su utilización en radiodiagnóstico para

Generalidades en Oncología Radioterápica (I): Radiobiología

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1000Iones Fe 2 GeV

166Partículas alfa 2.5 MeV

100Neutrones 14 MeV

0.5Protones 150 MeV

4.7Protones 10 MeV

2.0Rayos X 250 KV

0.2Rayos X Co 60

LET (LET (KeVKeV/micra)/micra)RadiacionesRadiaciones

1000Iones Fe 2 GeV

166Partículas alfa 2.5 MeV

100Neutrones 14 MeV

0.5Protones 150 MeV

4.7Protones 10 MeV

2.0Rayos X 250 KV

0.2Rayos X Co 60

LET (LET (KeVKeV/micra)/micra)RadiacionesRadiaciones

Tabla 1: LET de las distintas radiaciones o partículas.

visualizar estructuras de número atómico diferente.

S A energías mayores de 1.02 MeV, interviene el mecanismo de

producción de pares:

El fotón interacciona con el campo electromagnético de un núcleo atómico y

deposita toda su energía en la creación de un electrón y un positrón.

1.2 Transferencia lineal de energía

La radiación incidente reacciona con los átomos de la materia a lo largo de su recorrido.

A medida que se producen estas interacciones, la energía de la radiación incidente disminuye,

disminuyendo la velocidad de la partícula y aumentando las probabilidades de que haya una nueva

interacción. Es en el final del recorrido del fotón o partícula incidente cuando más interacciones tienen

lugar. El depósito de energía no es uniforme sino progresivo a lo largo del trayecto. Para facilitar la

comparación entre distintos tipos de radiación, se introdujo el término transferencia lineal de energía

(LET), que expresa la cantidad de energía media cedida por una partícula en una distancia de una micra.

Cada tipo de radiación o partícula tiene su TLE específica, como vemos en la tabla 1, pero dentro

de cada partícula, a mayor energía nominal, mayor poder de penetración, siendo la energía transferida

al medio por micra menor que la de la misma partícula o radiación con menor energía nominal.

1.3 Eficacia biológica relativa

La dosis de radiación es la medida de la energía absorbida por unidad de masa de tejido

y su unidad es el Gray (Gy). La misma dosis de distintos tipos de radiación no producen, sin embargo,


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los mismos efectos biológicos, debido al patrón de depósito de energía a escala microscópica (por

ejemplo, 1 Gy de rayos X produce menor efecto biológico que 1 Gy de neutrones). Para comparar

diferentes tipos de radiación, siendo el patrón los rayos X, se define la eficacia biológica relativa (RBE),

que es el cociente entre la dosis de rayos X de 250 KeV y la dosis de radiación problema necesaria para

producir el mismo efecto biológico (RBE = D250/Dr). La RBE está determinada por: el número de

fracciones, la tasa de dosis, la dosis de radiación y la calidad de la radiación (LET). Para analizar el efecto

biológico se utilizan distintos sistemas biológicos (letalidad de semilla vegetales, cultivos celulares).

2. INTERACCIÓN DE LAS RADIACIONES CON LA MATERIA

La interacción de la radiación con la materia:

S Es un fenómeno probabilístico

S Es rápido y difícil de estudiar

S Las consecuencias biológicas son inespecíficas

S Los efectos pueden aparecer de forma aguda y tardía

2.1 Cinética celular y supervivencia celular a la radiación

En una población celular normal el número de células debe mantenerse estable de

manera que las pérdidas celulares por agresiones sean compensadas por la producción de nuevas

células, a este comportamiento se le denomina cinética celular. Solo en los embriones y en los tumores

existe un aumento real de células.

Se denomina tiempo de duplicación al tiempo necesario para que una población duplique el

número de sus células. El tiempo de división celular es el que tarda una célula en dividirse. El conjunto

de todas las células en fase de división o duplicación en un momento determinado, respecto al número

total de células, se denomina fracción de crecimiento e indica la velocidad de crecimiento de ese tejido.

Cuanto mayor sea la proporción de células proliferantes (fracción de crecimiento) más rápido será el

crecimiento de un tejido.

S Compartimentos celulares: Cualquier población celular puede dividirse en una serie de

compartimentos diferenciados (Figura 1)

S Células fisiológicamente muertas

S Células estériles (biológicamente muertas)

S Células en reposo (fase G0)

S Células en actividad mitótica o proliferativa


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Células estériles

Células en fase G0

Células proliferantes

Células muertas

Células estériles

Células en fase G0


Células muertas

Células en fase G0


Células muertas

Células estériles

Células en fase G0


Células muertas

Células estériles

Células en fase G0


Células muertas

Células en fase G0


Células muertas

Figura 1. Compartimentos celulares de un tejido

Las células resultantes de la proliferación pueden quedar en fase de reposo (G0), pueden ser

estériles o pueden morir directamente tras la mitosis. Esta situación es dinámica y las células en reposo

pueden reincorporarse al ciclo celular activo (reclutamiento) y comenzar a dividirse o, morir dependiendo

de las necesidades tisulares y del medio en que se encuentren, o bien permanecer en situación de reposo

indefinidamente y en situación de disponibilidad.

En tejidos normales, ante una hemorragia o una infección, se produce un reclutamiento de

células hematológicas que estaban en fase de reposo y que entran en división, provocando un aumento

de las células hematológicas que se necesitan.

En tejidos tumorales, cuando se realiza una extirpación de gran parte del mismo, las células en

fase quiescente (G0) entran en ciclo rápidamente y compensan la zona extirpada, provocando lo que se

conoce como recidiva tumoral.

2.2 Teoría del blanco

La "Teoría del blanco" que define la respuesta celular a la irradiación, asume 3

postulados:

S En las células de los organismos vivos existe una zona sensible, denominada

blanco celular (ADN).

S La ionización del blanco lleva a la inactivación de la célula irradiada.


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Nº d

e cé

lula

s vi

vas

Dosis (cGy)

Fig 2: Curva de supervivencia a la radiaciónde una población celular.

S La interacción entre radiación y blanco celular ha de ser de tipo probabilístico.

En células simples (procariotas) cuando administramos una dosis de radiación (Figura 2)

suficiente para que todas las células puedan ser alcanzadas (Dosis Letal Media) la fracción de

supervivencia celular es del 37% Si administramos una segunda dosis de radiación, sobrevivirá el 37%

del primer 37%, y así sucesivamente.

Matemáticamente: S=S0 x e-aD, donde:

S: número de células supervivientes

S0: número de células originales

D: dosis administrada.

a: coeficiente de destrucción celular. Porcentaje de células que se destruyen por dosis

de radiación.

Cuando D = DLM (dosis letal media), aD = 1:

S=S0 x e-aD

S/S0= e-aD

S/S0 = e-1 = 0.3. Así, cuando administramos una dosis de radiación igual a la dosis letal

media, sobreviven el 37% de las mismas.

En las células de mamíferos (Figura 3), se observó que cada impacto sobre la célula no llevaba

a la muerte (hacían falta varios impactos). Esto ocurre porque la célula tiene capacidad de reparar el

daño. Así, S = S0 [1 - (1 - e-aD)n], donde n es el número de extrapolación.


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Frac

ción

sup

ervi

vien

te

Dosis ( cGy)

Fig 4: Curva de supervivencia a la radiaciónde una población celular eucariota .

Frac

ción

sup

ervi

vien

te

Dosis ( cGy)Fig 3: Curva de supervivencia a la radiaciónde una población celular procariota .

2.3 Lesiones producidas por la radiación

Se clasifican teniendo en cuenta que las

células pueden tener uno o más blancos y que se han de

afectar todos ellos para que la célula muera:

S Lesiones subletales:

La lesión producida, no conlleva la

muerte celular, sino que esas

lesiones pueden ser reparadas por

mecanismos enzimáticos.

S Lesiones letales:

No pueden ser reparados. Son

lesiones irreversibles que

conllevan la muerte celular.

S Lesiones potencialmente

letales:

La lesión es grave y de muy difícil

reparación. La reparación de los

daños va a depender de los

requerimientos de dicha célula:

• Si ésta se encuentra en reposo, va a poder dedicar toda su energía a

reparar el daño

• Si, por el contrario está en ciclo celular, sus requerimiento s cinéticos

impedirán una adecuada reparación


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Frac

ción

sup

ervi

vien

te

Dosis ( cGy)

Fig 5: Curva de supervivencia a la radiaciónde una población celular eucariota .

2.4 Curva de supervivencia celular a la radiación

Hombro o shoulder de la curva de supervivencia celular.

Dosis bajas de radiación sólo producen unas cuantas lesiones letales y producen muchas

lesiones subletales que son fácilmente reparadas. A medida que aumentamos la dosis de radiación

administrada, se produce un mayor número de lesiones letales, debido a mayor acumulación de lesiones

subletales, lo que conlleva igualmente a la muerte celular (Figura 5).

2.5 Mecanismos de acción de la radiación

El blanco celular de la radiación es el DNA. Este efecto se puede llevar a cabo de dos

formas:

S Acción directa:

Inactivación celular consecutiva a la ionización de estructuras sensibles de la

célula. Propia de las radiaciones de alto LET.

S Acción indirecta:

Inactivación celular por ionización de moléculas que son intermediarios entre


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Frac

ción

sup

ervi

vien

te

Dosis (Gy)

Fig 6: Radiosensibilidad según oxigenación

Dosis (Gy)

Frac

ción

sup

ervi

vien

te

Fotones Alta LET

Bienoxigenadas

Mal oxigenadas

Bien y maloxigenadas

la ionización original y la destrucción celular. Propia de las radiaciones de bajo

LET (radiación electromagnética). El efecto indirecto es el efecto de los fotones

que chocan con el agua, que inducen hidrólisis del agua:

• El fotón llega y rompe el agua: radio lisis del agua

• Se obtiene H2O+ + e-

• Se generan radicales libres altamente corrosivos: OH, H, HO2,...

• Unión a radicales del blanco.

• Fijación del daño: unión de proteínas, unión al oxígeno,...

2.6 Efecto oxígeno

Las células bien oxigenadas son menos resistentes a la radiación (más radio sensibles)

que las células hipóxicas. Esto es debido a que los radicales libres que contienen oxígeno son los más

activos desde el punto de vista de ionización. Así, el oxigeno favorece la acción biológica de la radiación

de bajo LET (la cual tiene un mecanismo de acción indirecto). En presencia de oxígeno, la radiación

electromagnética (fotones: gamma y rayos X) produce entre 2.5 y 3 veces más destrucción celular que

en su ausencia (oxigen enhancement ratio: OER) (Figura 6). Las radiaciones de alto LET son

independientes del oxígeno porque producen su efecto biológico por mecanismos directos (las partículas

son grandes y con carga y, el choque en sí daña el DNA) (Figura 6).


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Se necesita un nivel de oxígeno suficiente para que las radiaciones de bajo LET puedan producir

su efecto, pero no quiere decir que el grado de oxigenación de la célula sea directamente proporcional

al daño que recibe. A partir de una PO2 determinada (aproximadamente 30 mmHg), por mucho que ésta

aumente, no va a variar el efecto inducido por la radiación.

S Distribución de las células en un tumor:

Según la localización con respecto a la fuente de nutrición (capilares), podemos

clasificar conceptualmente las células de un tumor de la siguiente manera:

• Células oxigenadas: se sitúan alrededor del capilar, y se encuentran

las dispuestas en un área a través de la cual el oxígeno puede difundir.

• Células hipóxicas: células que están más alejadas y a las que les

llega poca cantidad de oxígeno (hipóxicas) y de nutrientes. Se

encuentran en situación de quiescencia celular.

• Células necróticas: células que están más alejadas y a las que no les

llega cantidad suficiente de oxígeno y nutrientes para sobrevivir.

2.7 Ciclo celular

Fases del ciclo celular:

S G1: síntesis de ARNm y proteínas. Crecimiento plástico de la célula, en el que

ésta se prepara para tener toda la energía y material necesarios para la

siguiente fase. Tarda 1-14 horas.

S S: duplicación del material genético. Continúa la síntesis de ARNm y también

la de histonas. Tarda 6-9 horas. G2: síntesis proteica preparatoria para la

mitosis.

S M: mitosis (división celular).

S G0: quiescencia celular. Existe una fracción de células en el total de las que

componen un tejido que está "parada": ni se dividen ni se mueren. Están

consideradas como una reserva de células que consumen poca energía y poco

oxígeno, y que están a la espera de un estímulo que les haga entrar en el ciclo

celular o que, por el contrario, les conduzca hacia la muerte.


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G1

M

S

G2

G0SF

2

Dosis (Gy)

Fig 7: Diferente radiosensibilidad según fase de ciclo celular

G2-M

G1

S tardía

S precoz

G1

M

S

G2

G0

G1

M

S

G2

G1

M

S

G2

G1

M

S

G2

G0G0SF

2

Dosis (Gy)

Fig

G2-M

G1

S tardía

S precoz

La fase del ciclo celular en que se encuentre la célula también modifica la supervivencia celular.

Así, las células más sensibles a la radiación (las que más mueren con menos dosis) son las que están en

G2 y M, a continuación en G1 y, finalmente, las más resistentes son las que están en S (Figura 7).

Cuando la célula progresa en el ciclo celular, si se somete a irradiación en las fases iniciales, tiene

tiempo de recuperar el daño producido, y aunque retrase su avance en el mismo, consigue llegar a la

fase de mitosis.

2.8 Efectos bioquímicos de la radiación

Lesiones radio inducidas:

S Cuantitativas:

• Letales: impiden la reproducción celular.

• Subletales: existe capacidad de reparación de la integridad celular.

• Potencialmente letales: pueden ser reparadas o no en función de las

condiciones ambientales de la célula. Las células en fase G0 o

quiescencia celular son las que mejor reparan este tipo de daño.

S Cualitativas: Son lesiones inducidas en el DNA.

• Fácilmente reparables.


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S Rotura de los enlaces H - H

S Pérdida o cambio de una base nitrogenada: 1000/G1 diploid genoma/Gy.

S Ruptura de una de las cadenas de DNA (SSB: ruptura simple de cadena):

1000/G1 diploid genoma/Gy

• Difícilmente reparables: ruptura de las dos cadenas de DNA (DSB):

40/G1 diploid genoma/ Gy.

• Irreparables: unión cruzada de ambas cadenas (cross-linkage):

S Entre cadenas: 0.5/G1 diploid genoma/Gy

S DNA-Proteins: 1/G1 diploid genoma/Gy.

El daño inducido por la radiación en el DNA implica, la expresión de dos protein-quinasas

ATM(Ataxia Teleangiectasia, mutated y ATR( ATM y Rad3-related). ATM es el mediador más importante

del daño inducido por radiaciones ionizantes. ATR es el principal mediador del daño inducido por

radiación ultravioleta. Una vez se ha producido el daño, ATM y ATR acumulan y activan a p53, uno de

los principales reguladores del punto de restricción o "check point G1", que a su vez induce la

sobreexpresión dep21/cip, un inhibidor de ciclina E/Cdk2, lo que induce la detención del ciclo celular en

G1.

Pero ATM y ATR también inducen el bloqueo del checkpoint en fase S, a través de la inactivación

de Cdc25 un factor liberador de los complejos ciclina E/Cdk2 y ciclina A/Cdk2. Una vía alternativa y de

mecanismo aún poco claro, es la que incluye la formación de una macroproteína (BRCA 1-associated

genome surveillance complex) formada por ATM, NSB1(Nijmegen Break Syndrome) y BRCA 1.

Finalmente el checkpoint de fase G2 es regulado primariamente por ATR, a través de la activación de

chks1, que inhibe Cdc25 y por tanto mantiene inhibido el complejo ciclina B1/Cdk1, impidiendo la síntesis

de DNA.

Reparación de las lesiones radioinducidas

Proceso enzimático que depende del tiempo, presencia de oxígeno y tipo de lesión.

S SSB: reparación en 2-5 minutos.


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S Daño en una base: la reparación es más lenta. Se produce la retirada de la

base, inducción de una SSB por una endonucleasa y reparación como una SSB.

30 minutos.

S DSB: 1.5-4 horas. Muy difícil reparación.

S Cross-linkage: es irreparable.

Las lesiones de base nitrogenada o de ruptura simple de cadena son las más frecuentes, pero

las que mejor se reparan. Por el contrario, los enlaces cruzados son menos frecuentes pero irreparables.

3. EFECTOS CELULARES Y TISULARES DE LA RADIACIÓN

Las roturas ocasionadas por la radiación en el DNA, se observan en los estudios citogenéticos

como alteraciones cromosómicas:

S Las radiaciones pueden ser responsables de mutaciones causadas por delecciones e

inversiones cromosómicas.

S La rotura simple de dos cromosomas da lugar a dos fragmentos con centrómero y dos

sin él. Así, si estos se unen entre sí pueden aparecer translocaciones, cromosomas

acéntricos y cromosomas dicéntricos. Si se produce una lesión doble en el mismo

cromosoma, se podrá formar un cromosoma en anillo. Todas estas posibilidades son

incompatibles con futuras mitosis (llevan a la pérdida genética con muerte celular y no

pueden migrar de forma adecuada en la mitosis).

La velocidad de respuesta a la radiación en un tejido no está relacionada con los resultados

finales observados. El efecto de la radiación sobre un tejido depende de varios factores. Así la intensidad

del efecto dependerá de la dosis administrada y de las características celulares de las unidades que

componen el tejido. La velocidad en su aparición, dependerá de la cinética propia de ese tejido.

S Intensidad:

• Dosis: a mayor dosis más probabilidad de afectar blancos.

• Propiedades intrínsecas celulares:

S Radiosensibilidad, oxígeno, fase celular.


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S Factores defensivos: reparación

S Latencia:

Tiempo de expresión del daño inducido por la radiación.

• Tejidos estáticos: elementos formes perennes, por ejemplo neuronas.

• Tejidos de crecimiento: elementos con baja capacidad de reproducción. Los

elementos hijos perduran, por ejemplo hígado y pulmón.

• Tejidos de renovación: elementos con alta capacidad de reproducción. Los

elementos hijos se eliminan. Por ejemplo mucosas y piel, sangre, intestino y

tejido gonadal.

• Tejidos neoplásicos: elementos con alta capacidad de reproducción. Los

elementos hijos perduran (las células hijas no se mueren sino que permanecen

indiferenciadas).

S Efectos de la radiación sobre los tejidos de renovación:

• Tejido hematopoyético: La DLM en tejido aproximada es de 150-200 cGy. A

partir de 2000 cGy, disminuye la producción sanguínea en la médula ósea

apareciendo diferentes síndromes: infeccioso, anémico y hemorrágico.

• Epitelio intestinal: La DLM será de 500 cGy. La pérdida de células epiteliales va

a provocar pérdida de agua y electrolitos produciendo náuseas, vómitos y

diarreas.

• Epitelio escamoso: La DLM es de 300 cGy. Los efectos de la radiación se

caracterizan por inflamación, eritema, lisis y necrosis. La afectación producida

será la radiodermitis, que al principio es seca (eritema) pero a medida que el

epitelio se descama se vuelva húmeda (vesículas), con exudado de suero

sanguíneo.


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12 mesesNecrosis75-80 GyHueso

8-14 mesesMielitis45 GyM. espinal

6-8 mesesNefritis30 GyRiñón

8-10 mesesNecrosis30 GyHígado

3-6 mesesFibrosis15-20 GyPulmón

7-10 mesesalteración funcional70 GyTiroides

8-15 mesesNecrosis60 GySNC

LatenciaLatenciaEfecto clEfecto clííniconicoDosisDosis

12 mesesNecrosis75-80 GyHueso

8-14 mesesMielitis45 GyM. espinal

6-8 mesesNefritis30 GyRiñón

8-10 mesesNecrosis30 GyHígado

3-6 mesesFibrosis15-20 GyPulmón

7-10 mesesalteración funcional70 GyTiroides

8-15 mesesNecrosis60 GySNC

LatenciaLatenciaEfecto clEfecto clííniconicoDosisDosis

• Tejido gonadal:

S Testículo: DLM 700 cGy

S Ovario: DLM 300 cGy

Los valores de DLM son referidos a las células que componen los tejidos, orientando hacia las

diferencias de efecto observadas en unos u otros.

S Efectos de la radiación sobre los tejidos estáticos:

Los tejidos estáticos muestran sus efectos a largo plazo (los efectos no desaparecen,

son crónicos). Son tejidos sin capacidad de regeneración. Las lesiones letales no pueden

suplirse con nuevas células por lo que su supervivencia depende de la reparación de las

lesiones subletales.

Las dosis límite son las siguientes:

Síndromes de irradiación corporal total:

• Central:

S Este síndrome, con dosis entre 10-100 Gy tiene una latencia de 1-6

horas


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S Los síntomas que aparecen son obnubilación, náuseas, vómitos,

convulsiones, coma, edema cerebral, necrosis

S Mortalidad: 100% en 24-48 horas

• Digestivo:

S Este síndrome se produce con dosis entre 5-10 Gy y tiene una latencia

de 24 horas

S La sintomatología es la siguiente: náuseas, vómitos, diarreas,

hemorragia digestiva, shock...

S Mortalidad: 50% en 5-7 días

S A este síndrome se le suman los efectos del síndrome hematológico

• Hematológico:

S Se produce con dosis entre 2.5-5 Gy y tiene una latencia de 5 días

S Aparece un cuadro infeccioso-hemorrágico y sepsis

S Mortalidad: 25%

S Efectos estocásticos y no estocásticos de la radiación:

• No estocásticos: efectos inmediatos cuya gravedad depende de la dosis.

• Estocásticos: efectos cuya frecuencia depende de la dosis, carcinogénesis y

mutaciones.

S Mutaciones y cambios genéticos:

Toda radiación aumenta la tasa de mutaciones, tanto dominantes, como recesivas y

ligadas al sexo. La radiación no produce mutaciones especificas, sino un incremento de

las ya conocidas: 0.25 x 107 mutaciones/locus/cGy.


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• Dosis doble: cantidad de radiación que incrementa al doble el número de

mutaciones espontáneas esperadas en una población: 2000 mSv en 30 años.

• Máximo permitido:

S En personal expuesto: 50 mSv/año. 150 mSv/30 años.

S En personal no expuesto: 5 mSv/año. 15 mSv/30 años.

S Carcinogénesis:

Cuando se afectan genes relacionados con moléculas que intervienen en el ciclo celular

se producen tumores. La carcinogénesis puede aparecer con exposiciones globales (por

ejemplo Hiroshima) o con exposiciones parciales (por ejemplo Fluoroscopia). Los

tumores que más frecuentemente aparecen son leucemias y entre los tumores sólidos,

pulmón y mama.

S Efectos biológicos sobre el embrión y el feto

• Periodo de preimplantación (1-10 semanas): Con dosis altas (>15 Rems

en ratones) se produce la muerte del huevo. Con dosis menores no hay efectos

visibles en el parto.

• Periodo de organogénesis y desarrollo (3 meses): Desarrollo anómalo y/o

ausencia de varios órganos. El efecto es preponderante sobre el SNC

(microcefalia, oligofrenia). Si la anomalía es muy importante, se producirá la

muerte al nacer.

• Periodo fetal (> 3 mes): Aquí el feto tolerará dosis más altas. La muerte fetal

se produce sólo con exposiciones a dosis muy altas. No se producen

malformaciones congénitas ni muerte fetal, pero los efectos pueden aparecer

más tarde. Alteraciones SNC: microcefalia, oligofrenia.

En general, recibiendo dosis en el primer trimestre superiores a 10 cGy (por ejemplo una

urografía intravenosa o un scanner abdominal) el riesgo es significativo y se justifica el

aborto preventivo.


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4. FRACCIONAMIENTO: LAS 5 R DE LA RADIOTERAPIA

La utilización terapéutica de las radiaciones en el cáncer se basa en utilizar la acción diferencial

de la misma sobre el tejido sano y el tumoral. Esta acción diferencial se basa en la diferente respuesta

de unos tejidos y otros a la administración fraccionada de la irradiación. Cuando se administra una dosis

de radiación a un tejido, se desencadenan una serie de fenómenos, que van a modificar la eficacia de

las dosis sucesivas.

El tejido inicia una rápida Reparación de las lesiones subletales, que puede llegar a ser completa

entre cada fracción de tratamiento. Este fenómeno aparece en los tejidos tumorales y en los sanos

incluidos en el campo de radiación. Sin embargo los tejidos sanos, bien oxigenados, reparan mejor que

los tumorales entre cada fracción del tratamiento, lo que se traduce finalmente en menos efectos tóxicos

sobre el tejido sano que sobre el tumor.

Se produce una Redistribución de las células dentro del ciclo celular al ser destruidas

preferentemente por la radiación aquellas en fases sensibles (G2 y M), quedando en el tejido las más

resistentes. Este fenómeno permite por un lado la Sincronización del tejido, progresando las células a

fases sensibles de manera mas o menos uniforme, en el momento de la siguiente fracción de radioterapia

y además desencadenando un Reclutamiento de las que estaban quiescentes, que han de entrar en ciclo

ante la pérdida masiva de células proliferativas.

Al destruirse las células más cercanas a un capilar nutricio, es decir células bien oxigenadas, se

produce una Reoxigenación de las células hipóxicas que se encontraban lejos del capilar, lo que aumenta

su radiosensibilidad, ante la siguiente fracción de irradiación. Esto no sucede en el tejido normal, bien

oxigenado, y en ello se basa el fraccionamiento en radioterapia.

Finalmente, los tejidos de renovación pueden iniciar la Repoblación del tejido irradiado por tejido

indemne, sano (deseable para reparación de las lesiones agudas). Sin embargo la repoblación del tejido

tumoral entre las fracciones de irradiación, es perjudicial, ya que en la fracción siguiente, siempre nos

enfrentaremos a un mayor número de células, que las que sobrevivieron a la fracción previa.

S Regeneración del tejido sano y del tumor:

Para que el tejido sano se recupere y las células reparen las lesiones subletales, es

imprescindible la existencia de un intervalo de tiempo entre fracciones, permitiendo una

regeneración de las células tumorales, lo que puede suponer una limitación para el

control tumoral por radioterapia. Aproximadamente un tercio de la radiación

administrada en cada fracción se emplea en destruir el porcentaje de células tumorales

que se han regenerado desde la fracción precedente.


-19-

S La regeneración tumoral va a depender de:

• Fracción de crecimiento

• Tiempo de duplicación

• Volumen

• Oxigenación de las células

Cada vez se intenta buscar la forma de administración más óptima para tratar los

diferentes tumores. Podemos modificar tres cosas para optimizar un tratamiento

radioterápico:

• La dosis total de radiación

• El intervalo de tiempo entre fracciones (el tiempo mínimo para que el tejido

sano se recupere)

• La dosis por fracción.

S Gráficas de isoefecto:

En este tipo de gráficas (Figura 8) se puede determinar la dosis total a administrar para

conseguir el mismo efecto biológico en diferentes tejidos sanos según dosis por fracción.

Las líneas continuas representan tejidos de crecimiento lento (efectos secundarios o

toxicidad tardía) y las discontinuas, de crecimiento rápido (efectos secundarios o

toxicidad aguda). Observamos que en los tejidos de crecimiento lento (con escasa o

nula repoblación), las curvas muestran que incrementos en el tamaño de la fracción

obligan a una reducción de la dosis total a administrar, para conseguir el mismo efecto,

debido a que grandes dosis por fracción ocasionan muchas lesiones letales, que no

pueden ser solventadas por este tipo de tejidos, dado que no se regeneran. El uso de

fracciones más pequeñas, producen menos lesiones letales y mas subletales, lo que

permite la reparación de dichas lesiones y por tanto administrar una mayor dosis total,

para conseguir el mismo efecto. Por el contrario, las curvas de los tejidos de crecimiento

rápido, son mucho más horizontales, es decir el efecto depende menos del tamaño de

la dosis por fracción, porque estos tejidos solventan las lesiones letales, mediante

repoblación celular. En estos tejidos es el tiempo, el factor mas limitante, ya que es

necesario un mínimo de tiempo para que la repoblación celular pueda producirse.


-20-

Efectos secundarios tardíos: médula espinal, riñón, f ibrosis.

Efectos secundarios tardíos: piel, colon yeyuno, testículo.

Dosis por fracción (Gy)

Dosi

s to

tal

(Gy)

9 8 7 6 5 4 3 2 1

20

30

40

60

80

Fig 8: Curva teórica ideal de isoefecto

Efectos secundarios tardíos: médula espinal, riñón, f ibrosis.



Dosi

s to

tal

(Gy)

9 8 7 6 5 4 3 2 1

20

30

40

60

80Efectos secundarios tardíos: médula espinal, riñón, f ibrosis.



Dosi

s to

tal

(Gy)

9 8 7 6 5 4 3 2 1

20

30

40

60

80

Fig 8: Curva teórica ideal de isoefecto

S Fraccionamientos utilizados en la clínica:

La dosis total, la dosis por fracción y el tiempo entre fracciones, así como el tiempo total

del tratamiento son factores muy importantes a tener en cuenta para valorar la eficacia

del mismo o, lo que es lo mismo, la fracción de células supervivientes que permanecen

activas al finalizar el mismo. Intentando explorar esas diferencias cualitativas, se han

introducido en la práctica clínica diferentes pautas de fraccionamiento, variando dichos

parámetros.

• Fraccionamiento convencional o estándar: 180-200 Gy/día en una única

fracción, 5 días/semana, es el que consigue un mejor índice terapéutico en la

mayoría de los tumores. Dosis totales de 50 a 70 Gy en 5 a 8 semanas.

• Hiperfraccionamiento: Dos fracciones al día de 115-120 cGy, 5 días /semana.

Cada fracción debe estar separada de la anterior un mínimo de 6 horas. Las

dosis totales pueden alcanzar los 80 Gy. La finalidad de este fraccionamiento,

es disminuir los efectos tóxicos tardíos, aumentando la eficacia sobre el tumor

y manteniendo en niveles similares la toxicidad aguda de los tejidos normales

incluidos dentro del volumen irradiado. Cuando la dosis aumenta por encima de

70 Gy, aparecen una toxicidad aguda mayor, pero controlable y aceptable.

Mediante el hiperfraccionamiento, aumentando la dosis total en algunas

localizaciones tumorales como mama, cabeza y cuello, se consigue un mayor


-21-

efecto antitumoral, sin agravar los efectos secundarios tardíos o crónicos.

Prolongar el tiempo de tratamiento favorece a los tejidos poco proliferativos y

daña más a los tejidos de proliferación rápida, permitiendo una reoxigenación

de las células hipóxicas. Un aumento en el número de fracciones disminuye la

posibilidad de reparar en las células tumorales el daño subletal, permitiendo la

redistribución de las células en el ciclo celular entre fracciones. La dosis total

administrada habitualmente es mayor que la que se alcanza con

fraccionamiento convencional.

• Fraccionamiento acelerado: Se diferencia del anterior en que las dosis por

fracción son convencionales, pero se administran dos fracciones diarias para

alcanzar la misma dosis total (60 Gy) en la mitad de tiempo. La dosis de

150-200 cGy x 2 veces/día, 5 días/semana, acorta el tiempo de tratamiento y

nos permite aumentar la eficacia en tumores rápidamente proliferativos. Los

efectos secundarios agudos y tardíos serán mayores.

• Hipofraccionamiento: 300, 400, 500 cGy/día x 2 a 10 días. Se utiliza en

algunos tumores específicos, como el melanoma. Donde más frecuentemente

se utiliza es en tratamientos paliativos donde, debido a la corta supervivencia

esperada, o a la urgencia del caso, se necesita conseguir una destrucción

tumoral muy rápida, sin importar tanto los efectos secundaros tardíos, que

aparecen en mayor medida con este tipo de fraccionamiento.

Ejemplos: 10 a 12 fracciones de 300 cGy.

5 fracciones de 400 cGy

300 cGy tres veces a la semana.

800 cGy en una única sesión.

• Otras variedades: fraccionamiento acelerado modificado, split-course,

fraccionamiento Standard con boost concomitante, son menos uadas

5. BIBLIOGRAFÍA

1. Petchen I. Segundo Libro Blanco de la Oncología en España.2ª edición FESEO. 1995.2. Biete Sola A. Bases físicas y técnicas de la radioterapia. Radioterapia en el tratamiento del Cáncer. 1990 Ed. Doyma.

Barcelona3. Faiz. M. Khan. The Physics of Radiation Therapy. Second Ed. 1994. Williams & Wilkins. Baltimore, Maryland. USA.4. Harold E Johns and John R Cunningham. The intraction of ionizing radiation with matter. The Physics of Radiology. Four

Ed. Springfield. Illinois. USA5. Gordon G. Steel. Basic Clinical Radiobiology. 1997. Second Ed. G. G. Steel.6. Hall E J. Radiobiology for the Radiologist. Fourth edition, 1994.

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