Biochimie descriptivă / Biochimie și toxicologie - Curs 8 Vitaminele liposolubile (continuare) Vitamina K Termenul de vitamina K se referă la o clasă de compuşi a căror activitate este

similară. Vitamina K1 (filochinona) este

forma majoră a vitaminei din plante. Vitamina K2 (menachinona) este prezentă în animale (sintetizată de bacteriile din flora intestinală). Există multe forme ale menachinonei, forme care diferă prin mărimea lanţului hidrocarbonat. Aceste forme prezintă acţiuni şi modalităţi de absorbţie diferite. Vitaminele sunt derivaţi de nafto-chinonă a căror catene laterale sunt diferite. Filochinona conţine un rest fitil, pe când menachinona conţine o catenă laterală poliizoprenoidă. Menadiona este un analog sintetic mai solubil al vitaminei K (vitamina K3 – compus care este convertit în organism prin alchilare la vitamina K2). Una din formele vitaminei K2, menatetrenona, este investigată în scopul utilizării acesteia la tratarea osteoporozei.

Absorbţia şi transportul vitaminei K Vitamina K este absorbită în intestinul subţire în prezenţa acizilor biliari. Este înglobată în chilo-microni. Ajunge la ficat prin intermediul limfei. Organismul reţine o cantitate mică de vitamina K. Majoritatea cantității de vitamina K se depo-zitează în ficat. De aici o parte din vitamina K se distribuie la alte ţesuturi, iar o altă parte se pierde prin intermediul bilei în urină.

Funcţii 1. Vitamina K este implicată în modificarea

postranslaţională a factorilor de coagulare a sângelui (protrombinei). De asemenea, vitamina K asistă la sinteza unor proteine care încetinesc procesul de coagulare a sângelui (proteinele C şi S).

2. Vitamina K este coenzimă, implicată în procesul de conversie a 3 resturi de acid glutamic (-carboxilarea resturilor de glutamat) dintr-o proteină care leagă ionii de calciu, osteocalcina,

inducând astfel mineralizarea oaselor. Simptomele deficienţei vitaminei K 1. hemoragii la nou născuţi; 2. utilizarea îndelungată a antibioticelor poate conduce la deficienţe de vitamina

K datorită eliminării florei intestinale. Hipervitaminoza K poate induce apariția icterului.

Surse de vitamina K a. bogate: varza, spanacul, fasolea; b. medii: brânza, untul, ouăle şi ficatul; c. sărace: orezul, roşiile, piersicile, bananele sau cartofii.

Toxicitatea Excesul de vitamina K1 sau K2 nu daunează organismului. Vitamina K3 este mai puţin utilizată datorită interferenţei sale asupra glutationului (o tripeptidă cu proprietăţi antioxidante).

Antagoniştii vitaminei K sunt dicumarolul (anticoagulant) şi warfarina. Aceştia inhibă o enzimă care converteşte epoxidul vitaminei K la vitamina K (forma redusă). Mai mult, salicilaţii sunt antagonişti ai vitaminei K.

O

Dicumarolul

OH H2C

O O

OH

O O

OH

O

CH2COOH

Warfarina

Vitaminele hidrosolubile Vitamina B1

Rolul metabolic. Tiamina joacă un rol important în metabolismul energetic al celulei. Tiamina este parte a coenzimei tiamin pirofosfat (TPP), care participă la reacția de decarboxilarea acidului piruvic al cărui produs este acetil-Coenzima A. Aceasta este o etapă necesară în producerea energiei celulare din

carbohidraţi. Magneziu este necesar pentru conversia tiaminei la TPP. Tiamina poate exista şi sub forma tiamin-trifosfatului în celulele nervoase sau musculare. Aceasta formă a tiaminei activează transportul electroliţilor prin membranele acestor celule (permit buna funcţionare a impulsurilor nervoase sau contracţia musculară).

Carenţa de Vitamina B1 (tiamină, vitamina antineuritică) produce o maladie numită beri-beri. Afecţiunea se manifestă, între altele, prin pierderea poftei de mâncare, simptome gastro-intestinale, edeme, tulburări circulatorii, simptome neurologice (somno-lenţă, dureri de cap, nevrită periferică), degenerarea sistemului nervos periferic şi paralizia membrelor, prin tulburări ale funcţiei inimii (lărgirea organului), scăderea capacităţii de memorare pe termen scurt şi prin afecţiuni ale pielii. Simptome similare pot

fi produse şi experimental, la animale sau păsări, ca urmare a hrănirii acestora cu orez decorticat.

Deficienţa în tiamină poate apărea datorită unei alimentaţii neadecvate. Această deficienţă este întâlnită frecvent la persoanele alcoolice, care de cele mai multe ori nu se hrănesc corespunzător. Alcoolul este o sursa de energie fără a oferi nutrienţii necesari organismului. Alcoolul induce o absorbţie mai scăzută a tiaminei şi creşte excreţia acesteia. În peştele crud şi moluşte există enzime care distrug tiamina. De asemenea, taninurile din ceai sau cafea pot oxida tiamina, reducând asimilarea acestei vitamine prin dietă.

Simptomele deficienţei tiaminice pot fi induse de către analogii tiaminei, cu rol antivitaminic, cum ar fi piritiamina şi hidroxitiamina. Tiamina se găşeste în cantități mici în aproape toate alimentele, în special în cerealele integrale. Numai alimentele procesate au un conţinut redus de tiamină. Produsele derivate din carnea de porc conţin o cantitate importantă de tiamină. Mâncărurile sănătoase care sunt bogate în vitamina B1 includ laptele de soia, fisticul, mazărea şi pepenele roşu. Prin fierbere cantitatea de tiamină este redusă substanţial. Cele mai frecvent folosite suplimente alimentare sunt clorhidratul de tiamină şi nitratul de tiamină. Vitamina B2 (Riboflavina) Riboflavina se regăseşte ca parte integrantă a coenzimei numite flavin adenin dinucleotid (FAD). Coenzimele derivate de la riboflavine (FAD și FMN) sunt numite flavine. Flavinele intervin în metabolismul carbohidra-ţilor, grăsimilor sau proteinelor. Flavinele joacă un rol important în metabolismul şi eliminarea toxinelor, medicamentelor, substanţelor canceri-gene sau a hormonilor steroidici. FAD-ul este utilizat în ciclul reducerii şi oxidarii glutationului. Acest ciclu are un rol important în protejarea organismului faţă de radicalii liberi. FAD-ul este folosit şi la reducerea glutationului prin readucerea lui la forma redusă cu scopul de a proteja celula. Riboflavina (sub forma de FAD sau FMN) este necesară în lanţul respirator, intervenind în ciclul acidului tricarboxilic (ciclul Krebs). Riboflavina este absorbită în intestinul subţire şi ulterior eliberată în urină. Deficienţele riboflavinei pot cauza inflamaţii ale membranelor, ale pielii sau ale tractului gastrointestinal. Surse bogate de riboflavină: cereale integrale, spanac, brocoli, sparangel. Surse moderate de riboflavină: soia şi migdalele. Deşi nu este distrusă la încălzire, vitamina B2 este distrusă sub acţiunea luminii UV.

Vitamina B3 (niacina, vitamina PP)

poate apărea sub două forme: acidul nicotinic (niacina) şi amida acidului nicotinic (niacin amida).

Rolul metabolic Nicotinamida acţionează în reacţiile de oxido-reducere din organism sub forma a

două coenzime, NAD+ (nicotinamid-adenin-dinucleotidul) şi NADP+ (nicotinamid-adenin-dinucleotid-fosfatul). Reducerea şi oxidarea acestor cofactori, NAD+ sau NADP+, utilizaţi în reacţiile catalitice de către únele enzimele, sunt procese reversibile. În aceste procese, acești compuși servesc drept purtători de electroni. Moleculele de NAD+ sau NADP+ sunt slab legate de apoenzimă (partea a enzimei fără cofactor) şi sunt indispensabile pentru aceste enzime. Ambele coenzime, derivaţi ai piridinei, NAD+ şi NADP+, numite şi piridin-coenzime sau piridin-nucleotide, au proprietăţi oxido-reducătoare în cadrul unor dehidrogenaze. NAD-ul este implicat în reacţii de scindare a carbohidraţilor, grăsimilor, proteinelor sau alcoolului, reacţii în care este eliberată energie. NADP+ intervine mai mult în reacţiile de biosinteză (a acizilor graşi sau a colesterolului). Au fost identificate peste o sută de reacţii biochimice dependente de aceste coenzime (NAD+ şi NADP+):

a. Sinteza legăturilor bogate în energie; b. Metabolismul acidului piruvic; c. Metabolismul pentozelor; d. Metabolismul lipidelor; e. Glicoliza; f. Metabolismul azotului (dezaminarea oxidativă a aminoacizilor); g. Fotosinteza.

Niacina poate fi sintetizată din triptofan. În momentul în care se instalează o deficienţă de niacină boala se numeşte pelagra. Pelagra este însoţită de diaree, dermatite, demenţă sau chiar deces (4D). Cerealele, ciupercile și diverse vegetale sunt surse importante de niacină. Cărnurile de porc, oaie, pui, pește sau produşii derivaţi din acestea sunt bogate în niacină, dar şi în colesterol. Niacina este stabilă la încălzire.

Vitamina B5 Vitamina B5 sau acidul pantotenic

este un derivat al -alaninei, ce este larg răspândit în natură (“panto” = peste tot) şi indispensabil creşterii drojdiei de bere, a bacteriilor şi a animalelor superioare. Absorbţia se realizează la nivelul intestinului şi, imediat, tot în aceste celule, este fosforilat

la gruparea de alcool primar, formând acidul 4'-fosfopantotenic. Formele active ale acidu-lui pantotenic sunt 4'-fosfopantoteina şi coenzima A (CoA). Acidul pantotenic, sub forma de Coenzima A, este necesar pentru sinteza colesterolului şi la sinteza melatoninei (un hormon steroidic). Coenzima A este vitală în sinteza acetilcolinei, un neurotransmiţător. Hemul, o componentă a hemoglobinei, necesită CoA pentru sinteză. Mai mult, ficatul are nevoie de CoA pentru a metaboliza o serie de medicamente şi toxine. CoA este necesară pentru sinteza lipidelor utilizate în straturile mielinice din celulele nervoase, şi de asemenea poate participa la sintetiza fosfolipidelor din membranele celulare.

Principalele surse de acid pantotenic sunt: cerealele integrale, nucile sau seminţele, drojdia alimentară, cartofii dulci, legumele, ciupercile, roşiile şi brocoli.

Acidul pantotenic nu este toxic şi este eliminat prin urină. Contraceptivele orale pot creşte nevoile de acid pantotenic. Deşi suplimentul cel mai stabil este pantotenolul, sărurile de calciu sau sodiu a D-pantotenatului reprezintă o alternativă.

Lipsa acestei vitamine provoacă dermatite, tulburări de creştere, albirea părului, necroza glandelor suprarenale, hemoragie etc.

Vitamina B6 (piridoxina, adermina) include trei compuşi naturali, piridoxina, piridoxamina şi piridoxalul, derivaţi ai piridinei, care se deosebesc prin natura radicalului din poziţia 4. Toţi aceşti compuşi pot fi convertiţi într-o formă activă - piridoxal fosfatul. Piridoxal fosfatul joacă un rol determinant în multe reacţii din organism.

În organism, piridoxal-5-fosfatul şi piridoxamin-5-fosfatul îndeplinesc rolul de

grupări prostetice, mai precis sunt legate covalent de apoenzimă.

Vitamina B6 este depozitată în ţesutul muscular. Glucoza este stocată sub forma de glicogen în ţesutul muscular. Piridoxal-5-fosfatul este o coenzimă pentru enzima glicogen fosforilaza, care catalizează eliberarea glucozei din glicogen. Într-un alt proces, numit glucogeneză, coenzima este necesară în reacţia de conversie a aminoacizilor la glucoză. Unii neurotransmiţători sunt sintetizaţi utilizând enzime dependente de piridoxal-5-fosfat. Serotonina este sintetizată, plecând de la triptofan, în creier, cu ajutorul acestei coenzime.

Rolul metabolic. Piridoxal-fosfatul şi piridoxamino-fosfatul sunt cofactori în special ai enzimelor care catalizează transferul grupărilor aminice. Printre enzimele ce necesită piridoxal fosfat se află şi:

1. Decarboxilazele aminoacizilor. 2. Transaminazele. Dintre acestea, numai cele dintre glutamat şi piruvat cu

formarea alaninei şi dintre glutamat şi oxaloacetat cu formarea aspartatului sunt reacţii reversibile.

3. Racemazele. Aceste enzime catalizează formarea DL-alaninei din D- sau L-alanină.

4. Dezaminazele (pentru serină şi treonină).

Piridoxal-5-fosfatul se leagă sub forma unei baze Schiff cu gruparea ε-amino a unui rest de lizină din apoenzimă. În timpul formării complexului enzimă-substrat, această grupare este eliberată. Nu numai piridoxalul îndeplineşte funcţii de coenzimă. În calitate de coenzimă a aminotransferazelor, vitamina B6 este prezentă sub formă de fosfopiridoxamină. Vitamina B6 este distrusă la consumatorii de alcool. În organism alcoolul este scindat la acetaldehidă. Acetaldehida determină scindarea piridoxal-5-fosfatului de pe enzimele corespunzătoare şi astfel coenzima este îndepărtată. Unele medicamente, ca hidrazida acidului izonicotinic (utilizată la tratarea tuberculozei) determină clivarea coenzimei. Nivelul ridicat de homocisteină din sânge este un indicator care sugerează creşterea riscului apariţiei bolilor cardiovasculare. Vitamina B6 este folosită la îndepărtarea homocisteinei din sânge prin conversia acesteia la cisteină. Printr-o reacţie consecutivă folatul şi vitamina B12 îndepărtează homocisteina din sânge convertind-o la metionină. Vitamina B6 nu este toxică în situaţia în care este obţinută prin dietă.

Tulburările de aport vitaminic conduc la stări de nervozitate, insomnie, tulburări de mers, afecţiuni cutanate în jurul nasului, ochilor, gurii, limfocitopenie, edeme. Aceste tulburări ale pielii seamănă cu pelagra, însă nu se pot vindeca prin administrare de acid nicotinic.

Vitamina B7 Vitamina B7 (biotina, vitamina H- din

greacă “bios” = viaţă) controlează diviziunea celulară. Este necesară funcţionării normale a pielii (vitamina H, de la cuvântul german “Haut” = piele). A fost izolată în stare cristalizată de Kögl (1936) din gălbenuş de ou, apoi din ficat de către Vigneaud, care i-a determinat structura. Biotina poate fi sintetizată numai de bacterii (din intestinul gros - peretele intestinului gros este specializat pentru absorbţia biotinei), alge, drojdii, ciuperci sau únele plante.

Biotina este utilizată de 4 enzime importante (carboxilaze): ☼ acetil-CoA carboxilaza asistă sinteza acizilor graşi; ☼ piruvat carboxilaza catalizează producerea glucozei din grăsimi şi proteine

(glucogeneza); ☼ metil-crotonil-carboxilaza este catalizator în metabolismul leucinei; ☼ propionil-CoA carboxilaza este implicată în metabolismul colesterolului,

aminoacizilor sau a unor acizi graşi. Biotina influenţează şi procesele de transcripţie respectiv translaţie ale ADN-ului.

S-a constatat o deficienţă de biotină în cazul consumului de albuş de ou crud. Biotina poate lega avidina, o proteină prezentă în albuşul de ou. La încălzire cele două molecule nu mai sunt asociate, deci biotina nu mai este legată. Deficienţa de biotina poate rezulta şi din lipsa genei biotinidazei, care codează o enzimă care îndepărtează biotina legată la proteinele mai mici. Lipsa biotinidazei induce o boală genetică rară. De asemenea, femeile însărcinate pot fi la limită cu nivelele de biotină. Dezvoltarea fătului necesită mai multă biotină decât este în cazul adulților. Mai mult, la dozele mari de acid pantotenic poate apărea o concurenţă cu biotina pentru absorbţia la nivelul intestinului. În plus, antibioticele pot descreşte producerea biotinei, deoarece unele dintre acestea reduc numărul de bacterii din colon.

Hipovitaminoza B7 se manifestă prin tulburări nervoase, dermatită, oboseală musculară, anemie, scăderea apetitului. Simptomele includ acumularea de substraturi ale enzimelor biotin-dependente, care pot fi detectate în urină, de exemplu: acidul lactic, acidul -hidroxi-metilcrotonic, acidul -hidroxi-izovalerianic şi acidul -hidroxi-propionic.

Vitamina B9 Vitamina B9 (acidul folic) se găseşte sub formă de poliglutamaţi cu 4-6 resturi

glutamil. Acidul folic este transportor de grupări C1, în special al grupărilor formil. Molecula sa este redusă la acid tetrahidrofolic (coenzima) şi sub această formă leagă radicali de tipul –CH2-, -CHO, CH2OH, -CH=NH-, adică radicali ce conţin un singur atom de carbon, de aici şi funcţia acestuia de transportor de grupări C1. Coenzimele folatului acţionează ca donori sau acceptori ai unei unități structurale ce conţine un atom de carbon într-o serie de reacţii care intervin în metabolismul amino acizilor sau acizilor nucleici. Sinteza ADN-ului este dependentă de coenzimele derivate de la acidul folic. Molecula acidului folic se compune din trei părţi distincte: un nucleu de pteridină, un rest de p-aminobenzoic şi un rest de acid glutamic.

Folatul împreună cu vitamina B12 este necesar în sinteza metioninei. Metionina este utilizată la sinteza S-adenozil-metioninei (SAM), compus care este un donor de grupări metilice către ADN sau ARN. Grupările metilice pot proteja ADN-ul împotriva mutaţiilor care pot induce apariția cancerului. Sinteza metioninei din homocisteină constituie o etapă importantă pentru controlul cantitaţii de homocisteină (compus care determină apariţia boli-lor de inimă) din sânge. Folatul din alimente este în mod normal legat de aminoacizii din proteine (sub forma poliglutamatului). Pentru o absorbţia intestinală adec-vată, se impune ca folatul să fie legat doar de un singur aminoacid (mono-glutamat). Enzimele digestive situate în celulele de pe suprafaţa intestinului hidrolizează poliglutamatul la mono-glutamat. O grupare metil este ataşată la acest monoglutamat (coenzima nu-şi mai exercită funcţiile) pentru a permite transportul moleculelor de folat prin sânge, la ficat sau la diferite celule. Activarea folatului este asistată de vitamina B12 care îndepărtează gruparea metil de la folat.

Carenţa de vitamină B9 se poate instala din cauza unui aport alimentar scăzut, stresului (instalat în perioadele de sarcină), tulburărilor de absorbţie, deficitului de enzime implicate în sistemul de transport sau terapiei cu unele medicamente (aspirina, medicamentele anticanceroase sau contraceptivele orale). Carenţa se manifestă exclusiv prin perturbarea hematopoiezei, simptomul fiind anemie megaloblastică.

Principalele surse de folat sunt: legumele (broccoli, spanacul, varza de Brussel, sparangelul), fructe (avocado, portocalele, papaya), semințele și nucile, cerealele integrale.

Folatul poate fi distrus la încălzire, sub acţiunea luminii sau aerului.

Vitamina B12 (Cobalamina) Vitamina B12 este o vitamină atipică care conţine ioni de cobalt şi o structură

complexă. Formele active ale vitaminei B12, în organism, sunt metil-cobalamina şi deoxi-adenozil-cobalamina.

Suplimentele de vitamina B12 sunt sub forma ciano-cobalaminei, care poate fi convertită în cele două forme active necesare organismului.

Rolul vitaminei B12 (metil-cobalaminei) este de a converti homocisteina în metionină. Cealaltă formă activă (deoxi-adenozil-cobalamina) are rol în producerea energiei din proteine şi grăsimi (participă în reacții de rearanjare intermoleculară – reacții de izomerizare). Vitamina B12 este esenţială pentru menţinerea sistemului nervos şi

pentru sinteza moleculelor implicate în biosinteza acizilor graşi. Vitamina B12 este necesară pentru menţinerea straturilor mielinice care înconjoară celulele nervoase.

Vitamina B12 este unul dintre compuşii necesari sintezei hemoglobinei, o proteină cu hem care leagă oxigenul, din sânge. Vitamina B12 este necesară pentru sinteza ADN-ului din celulele (care se divid rapid) din măduva spinării. Lipsa vitaminei B12 sau folatului determină producerea de celule roşii imature, cu un conţinut redus de hemoglobină. Lipsa vitaminei B12 din organism produce anemie pernicioasă (cauzată de distrugerea celulelor stomacului), o maladie a sângelui însoţită de tulburări nervoase. Prin administrarea intravenoasă a vitaminei B12 se restabilește numărul de celule (globule) roşii şi reechilibrează sistemul nervos central în anemia pernicioasă.

Hidroxo cobalamina, un precursor al vitaminei B12 este utilizat în tratamentul intoxicațiilor cu cianură. Inițial este administrată o doză de 5 g de hidroxo cobalamina. O doză suplimentară se administrează în funcție de severitatea intoxicării și a răspunsului clinic al pacientului.

Vitamina B12 se găseşte în alimentele de origine animală (carne, lapte sau ouă). Cobalamina este produsă şi de bacteriile din colon.

Vitamina B12 este distrusă la încălzire.

Vitamina C (acidul ascorbic, vezi carbohidraţi) Rol metabolic. Acidul ascorbic se comportă în celulele vii ca un agent reducător,

în timp ce forma sa oxidată, acidul dehidroascorbic, ca un agent oxidant. Principalele reacţii la care participă vitamina C sunt: hidroxilarea prolinei şi a

lizinei pentru sinteza colagenului, hidroxilarea fenilalaninei, sinteza catecolaminelor, hidroxilarea sterolilor, sinteza carnitinei, sinteza noradrenalinei (din dopamină), desaturarea acizilor graşi, metabolizarea xenobioticelor etc. De asemenea, vitamina C facilitează absorbţia fierului.

Acidul ascorbic este un acid de tăria acizilor carboxilici: el poate fi titrat cu hidroxizi alcalini, descompune carbonaţii şi formează săruri. Aciditatea acestuia este conferită de una din grupele -OH enolice.

Carenţa în vitamina C sau aportul alimentar redus poate conduce la tulburări gastro-intestinale, boli infecţioase, neoplazii şi la apariţia scorbutului (precedată de anemie, inapetenţă, scăderea rezistenţei la efort, infecţii, dureri articulare, uscăciunea tegumentelor), alcaptonuria (situație în care se acumulează acid homogenitisic, compus care este acumulat în țesuri sau oxidat la compuși negri – urina este neagră). Într-un stadiu mai avansat, apar hemoragii subcutanate, musculare, gingivale. De asemenea, apar leziuni ale ţesutului osos şi ale cartilagiilor, ca urmare a perturbării biosintezei colagenului.