1

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

2

1. LÄKEMEDLETS NAMN SUTENT 12,5 mg kapslar, hårda 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel innehåller sunitinibmalat motsvarande 12,5 mg sunitinib. Hjälpämne: 80,0 mg mannitol. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Kapslar, hårda Gelatinkapsel, orange, innehållande gula till orange granulat. Märkt med ”Pfizer” på locket och ”STN 12,5 mg” på underdelen i vit tryckfärg, 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer SUTENT är indicerat för behandling av ej resektabel och/eller metastaserad malign gastrointestinal stromacellstumör (GIST) efter terapisvikt med imatinibmesylat på grund av resistens eller intolerans. SUTENT är indicerat för behandling av avancerad och/eller metastaserad njurcellscancer (MRCC) efter terapisvikt med interferon alfa eller interleukin-2. Effektutvärderingen baseras på förlängd tid till tumörprogression och ökad överlevnad i GIST samt på andel objektiv respons vid MRCC (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandlingen skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av njurcellscancer respektive GIST. Rekommenderad dos av SUTENT är 50 mg, att tas peroralt som en dos varje dag i 4 på varandra följande veckor, följt av ett uppehåll under 2 veckor (Schema 4/2), vilket ger en komplett cykel av 6 veckor. Dosändring kan göras i steg med 12,5 mg, baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet. Den dagliga dosen skall inte överstiga 87,5 mg eller understiga 37,5 mg. Samtidig administrering av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin skall undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas genom tillägg av 12,5 mg-doser (upp till 87,5 mg dagligen), samtidigt som tolerabiliteten följs noggrant. Samtidig administrering av SUTENT och en potent CYP3A4-hämmare som t.ex. ketokonazol skall undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas till minimum 37,5 mg dagligen, samtidigt som tolerabiliteten följs noggrant. Vid val av samtidigt givna läkemedel, bör sådana utan eller med liten risk att inducera eller hämma CYP3A4 väljas.

3

Barn: Säkerheten och effekten hos SUTENT vid behandling av barn har inte fastställts. SUTENT skall inte användas till barn förrän ytterligare data blir tillgängliga. Äldre: Cirka 25 % av patienterna i kliniska studier med SUTENT var 65 år eller äldre. Inga påtagliga skillnader vad avser säkerhet eller effekt har iakttagits mellan yngre och äldre patienter. Nedsatt leverfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Nedsatt njurfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). SUTENT kan tas oberoende av måltid. Om patienten glömt att ta en dos skall inte någon extra dos ges. Patienten skall ta den förskrivna dosen påföljande dag, som han/hon normalt skulle ha gjort. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot sunitinibmalat eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighet Samtidig administrering av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin kan minska plasmakoncentrationerna av sunitinib. Kombination med inducerare skall därför undvikas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidig administrering av en potent CYP3A4-hämmare som t.ex. ketokonazol kan öka plasmakoncentrationerna av sunitinib. Vid samtidig behandling med annat läkemedel rekommenderas val av preparat med ingen eller minimal risk för enzymhämning. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas (se avsnitt 4.2 och 4.5). Hud och vävnader Missfärgning av huden, möjligen på grund av färgen på den aktiva substansen (gul), är en vanlig, behandlingsrelaterad biverkning och uppträder hos cirka 30 % av patienterna. Patienterna skall informeras om att färgpigmenten i hår eller hud också kan försvinna under behandling med SUTENT. Andra möjliga hudbiverkningar är t.ex. torrhet, förtjockning av eller uppkomst av sprickor i huden, blåsor eller utslag i handflator och på fotsulor. Smärta/irritation i munnen rapporterades hos cirka 14 % av patienterna. Dysgeusi (förändrad smak) rapporterades hos cirka 28 % av patienterna. Ovanstående biverkningar var inte kumulativa. De var oftast reversibla och behandlingen behövde vanligen inte utsättas. Gastrointestinala biverkningar Illamående, diarré, stomatit, dyspepsi och kräkningar var de vanligast rapporterade, behandlingsrelaterade gastrointestinala biverkningarna. Understödjande behandling vid gastrointestinala, behandlingskrävande biverkningar kan innefatta behandling med antiemetikum eller antidiarroikum. Blödningar Behandlingsrelaterad tumörblödning uppträdde hos cirka 2 % av patienterna med GIST. Dessa biverkningar kan uppträda plötsligt, och kan vid lungtumörer ge svår och livshotande hemoptys eller lungblödning. Fatal lungblödning inträffade hos 2 patienter som behandlades med SUTENT i en klinisk studie på patienter med metastatisk, icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Båda patienterna

4

hade skivepitelcellshistologi. SUTENT är inte godkänt för användning på patienter med NSCLC. Dessa tillstånd skall följas rutinmässigt, inkluderande fullständig bedömning av blodstatus och klinisk undersökning. Epistaxis var den vanligaste behandlingsrelaterade hemorragiska biverkningen och rapporterades hos cirka hälften av de patienter med solida tumörer som upplevde hemorragiska biverkningar. Ingen av dessa biverkningar var av allvarlig art. Gastrointestinalkanalen Allvarliga, även fatala gastrointestinala komplikationer, inkluderande gastrointestinal perforation, har inträffat i sällsynta fall hos patienter med intraabdominella sjukdomar som behandlas med SUTENT. Hypertoni Hypertoni i samband med behandlingen rapporterades hos cirka 16 % av patienterna med solida tumörer. SUTENT-dosen fick minskas eller behandlingen temporärt avbrytas för cirka 2,7 % av denna patientpopulation. Ingen av dessa patienter behövde helt avbryta behandlingen med SUTENT. Svår hypertoni (>200 mmHg systoliskt eller 110 mmHg diastoliskt) uppkom hos 4,7 % av denna patientpopulation. Patienter skall följas med avseende på hypertoni och vid behov erhålla lämplig medicinsk behandling. Tillfälligt behandlingsuppehåll rekommenderas för patienter med svår hypertoni, som inte kan kontrolleras med mediciner. Behandlingen kan återupptas så snart hypertonin är under kontroll. Hematologiska biverkningar Minskade absoluta neutrofilvärden av svårighetsgrad 3 och 4 rapporterades hos 13,1 % respektive 0,9 % av patienterna. Minskade trombocytvärden av svårighetsgrad 3 och 4 rapporterades hos 4 % respektive 0,5 % av patienterna. Ovanstående biverkningar var inte kumulativa. De var oftast reversibla och behandlingen behövde vanligen inte utsättas. Fullständig bedömning av blodstatus bör göras i början av varje behandlingscykel på patienter som behandlas med SUTENT. Kardiovaskulära biverkningar Minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF), med ≥20 %, och ett värde under nedre normalgränsen, sågs hos cirka 2 % av GIST-patienterna och hos 4 % av MRCC-patienterna som behandlades med SUTENT samt hos 2 % av patienterna som fick placebo. Minskningen av LVEF föreföll inte progrediera och förbättrades ofta trots fortsatt behandling. ”Hjärtsvikt”, ”kronisk hjärtsvikt” eller ”vänsterkammarsvikt” rapporterades som behandlingsrelaterade biverkningar hos 0,7 % av patienterna med solida tumörer och hos 1 % av patienterna som fick placebo. Alla patienterna hade GIST. Eventuellt samband mellan receptortyrosinkinas (RTK)-hämning och försämrad hjärtfunktion är ej fastställt. Patienter som under de senaste 12 månaderna hade drabbats av hjärtsjukdom, som t.ex. hjärtinfarkt (inkluderande svår/instabil angina), symtomatisk kronisk hjärtsvikt (CHF), cerebrovaskulär händelse eller transitorisk ischemisk attack eller lungemboli eller genomgått koronar/perifer artär-bypass-transplantation uteslöts från kliniska studier med SUTENT. Det är inte känt huruvida patienter med dessa samtidiga tillstånd kan löpa större risk att utveckla läkemedelsrelaterad vänsterkammardysfunktion. Läkare bör väga denna risk mot den eventuella nyttan av läkemedlet. Dessa patienter bör följas upp noggrant vad avser kliniska tecken och symtom på CHF när de behandlas med SUTENT. Utgångsvärdet för LVEF bör fastställas och återkommande utvärdering göras hos patienter som får behandling med SUTENT. Hos patienter utan kardiella riskfaktorer bör ett utgångsvärde för tömningsfraktionen fastställas. Vid kliniska tecken på CHF rekommenderas utsättande av SUTENT. Hos patienter utan kliniska tecken på CHF men med minskning av tömningsfraktion <50 % och >20 % under utgångsvärdet bör behandlingen med SUTENT avbrytas och/eller dosen sänkas. Förlängning av QT-intervallet

5

Förlängning av QT-intervallet undersöktes i en studie hos 24 patienter (i åldrarna 20-87 år) med långt framskriden sjukdom. SUTENT visade sig förlänga QTcF-intervallet (Friederica’s Correction) vid ungefär den dubbla terapeutiska koncentrationen. Ingen patient hade en högre grad av förlängning än grad 2 (CTCAE v3.0) QT/QTc-intervall och ingen patient uppvisade hjärtarrytmi. Den kliniska betydelsen av denna effekt är oklar och beror på riskfaktorer och känslighet hos den enskilde patienten. SUTENT skall användas med försiktighet till patienter med en känd anamnes av förlängt QT-intervall, patienter som behandlas med antiarytmika, eller patienter med relevant tidigare hjärtsjukdom, bradykardi eller störningar i elektrolytbalansen. Samtidig behandling med potent CYP3A4 –hämmare, som kan öka plasmakoncentrationen av sunitinib, ska ske med försiktighet och med minskad SUTENT-dos (se avsnitt 4.5). Tromboemboliska biverkningar Fyra patienter (2 %) i de två MRCC-studierna rapporterade tromboemboliska biverkningar; två patienter med lungemboli (båda grad 4) och två patienter med djup ventrombos (DVT) (båda grad 3). Behandlingen avslutades i ett av fallen. Sju patienter (3 %) av de som behandlades med SUTENT men ingen som erhöll placebo i den pivotala studien av GIST drabbades av tromboemboliska biverkningar; fem av de sju hade DVT grad 3 och två hade DVT grad 1 eller 2. Fyra av dessa sju patienter avbröt behandlingen efter de första tecknen på DVT. Lungemboli Behandlingsrelaterad lungemboli rapporterades hos cirka 1,1 % av patienterna med solida tumörer som behandlades med SUTENT. Ingen av dessa biverkningar ledde till att någon patient avbröt behandlingen med SUTENT; däremot minskades dosen eller uppsköts behandlingen temporärt i ett fåtal fall. Inga ytterligare fall av lungemboli inträffade hos dessa patienter efter det att behandlingen återupptagits. Hypotyreos Hypotyreos rapporterades som en biverkning hos 7 patienter (4 %) i de två MRCC-studierna. Dessutom rapporterades förhöjda TSH-nivåer hos 4 patienter (2 %). Totalt sett visade 7 % av MRCC-populationen antingen kliniska eller laboratoriemässiga tecken på behandlingsorsakad hypotyreos. Behandlingsorsakad hypotyreos observerades hos 8 GIST-patienter (4 %) som behandlades med SUTENT, jämfört med 1 (1 %) som fick placebo. Laboratorieprover för kontroll av tyreoideafunktionen ska göras hos patienter med symtom på hypotyreos, och de bör handläggas på vanligt sätt. Pankreasfunktionen Förhöjd serumlipas- och amylasaktivitet har iakttagits hos patienter med olika solida tumörer som behandlades med SUTENT. Den förhöjda lipasaktiviteten var övergående och åtföljdes vanligen inte av tecken eller symtom på pankreatit hos patienter med olika solida tumörer. Pankreatit iakttogs hos 0,4 % av patienterna med solida tumörer. Vid symtom på pankreatit skall patienterna följas upp medicinskt. Kramper I kliniska studier med SUTENT har kramper iakttagits hos försökspersoner med röntgenologiska tecken på hjärnmetastaser. Sällsynta fall av kramper och röntgenologiska tecken på reversibelt bakre leukoencefalopati-syndrom (RPLS) har också rapporterats (<1 %). Inget av dessa fall resulterade i dödlig utgång. Patienter med kramper och tecken/symtom som stämmer överens med RPLS, som t.ex. hypertoni, huvudvärk, minskad vakenhet, förändrade mentala funktioner och synförlust, inkluderande kortikal blindhet, skall följas upp medicinskt, inkluderande blodtryckskontroll. Temporärt uppehåll i behandlingen med SUTENT rekommenderas; därefter kan behandlingen återupptas efter bedömning av behandlande läkare. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationerna av sunitinib

6

Samtidig behandling med sunitinibmalat och den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol resulterade i en förhöjning av Cmax- och AUC0-∞-värdena för komplexet [sunitinib + primär metabolit] med 49 % respektive 51 %, efter en engångsdos av sunitinibmalat till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med potenta hämmare i CYP3A4-familjen (t.ex. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) kan öka sunitinibkoncentrationerna. En kombination med hämmare bör därför undvikas eller val av samtidig behandling med annat läkemedel med ingen eller minimal potential att hämma CYP3A4 övervägas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas till minimum 37,5 mg dagligen, och tolerabiliteten skall följas noggrant (se avsnitt 4.2). Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationerna av sunitinib Samtidig behandling med SUTENT och CYP3A4-induceraren rifampicin resulterade i en minskning av Cmax- och AUC0-∞-värdena för komplexet [sunitinib + primär metabolit] med 23 % respektive 46 %, efter en engångsdos av SUTENT till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med potenta inducerare i CYP3A4-familjen (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller Hypericum perforatum, också känd som johannesört) kan minska sunitinibkoncentrationerna. En kombination med inducerare bör därför undvikas eller val av samtidig behandling med annat läkemedel med ingen eller minimal potential att inducera CYP3A4 övervägas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas genom tillägg av 12,5 mg-doser (upp till 87,5 mg dagligen), och tolerabiliteten skall följas noggrant (se avsnitt 4.2). För att upprätthålla avsedd koncentration bör val av samtidig behandling med annat läkemedel med lägre enzyminducerande potential övervägas. Om detta inte är möjligt kan SUTENT-dosen behöva justeras (se avsnitt 4.2) Sällsynta fall av blödning har iakttagits hos patienter som behandlas med SUTENT (se avsnitt 4.4). Patienter som får samtidig behandling med antikoagulantia (t.ex. warfarin; acenokumarol) kan behöva följas upp med jämna mellanrum med fullständig bedömning av blodstatus (trombocyter) och koagulationsfaktorer (PT/INR) samt läkarundersökning. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Studier med SUTENT på gravida kvinnor saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, inklusive fostermissbildningar (se avsnitt 5.3). SUTENT skall inte användas under graviditet eller av kvinnor som inte använder tillförlitliga preventivmedel, såvida inte nyttan överväger den potentiella risken för fostret. Om läkemedlet används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandlingen måste hon underrättas om den potentiella risken för fostret. Kvinnor i fertil ålder skall avrådas från graviditet under den tid de behandlas med SUTENT. Prekliniska studier har visat att den manliga och kvinnliga fertiliteten kan nedsättas av behandling med SUTENT (se avsnitt 5.3). Amning Sunitinib och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölk hos råtta. Det är inte känt huruvida sunitinib eller dess primära, aktiva metabolit utsöndras i bröstmjölk hos människa. Eftersom läkemedel vanligen utsöndras i bröstmjölk hos människa och det finns en risk för allvarliga biverkningar hos barn som ammas, bör kvinnor inte amma medan de behandlas med SUTENT. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Patienterna skall informeras om att de kan känna yrsel vid behandling med SUTENT. 4.8 Biverkningar

7

De viktigaste, behandlingsrelaterade allvarliga biverkningarna som förknippas med behandling med SUTENT hos patienter med solida tumörer var lungemboli (1 %), trombocytopeni (1 %), tumörblödning (0,9 %), febril neutropeni (0,4 %) och hypertoni (0,4 %). De vanligaste, behandlingsrelaterade biverkningarna (som upplevdes av minst 20 % av patienterna) av olika svårighetsgrad var: Trötthet, gastrointestinala problem som diarré, illamående, stomatit, dyspepsi och kräkningar, missfärgad hud, dysgeusi och anorexi. Trötthet, hypertoni och neutropeni var de vanligaste, behandlingsrelaterade biverkningarna i grad 3 som högsta svårighetsgrad, och förhöjda lipasvärden var den oftast förekommande, behandlingsrelaterade biverkningen i grad 4 som högsta svårighetsgrad hos patienter med solida tumörer. De behandlingsrelaterade biverkningar som rapporterats av >5 % av patienterna med solida tumörer framgår av nedanstående tabell, klassificerade efter organsystem, frekvens och svårighetsgrad. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighet. Frekvensen definieras enligt följande: Mycket vanlig (>1/10), vanlig (>1/100, <1/10), mindre vanlig (>1/1 000, <1/100), sällsynt (>1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000). Biverkningar rapporterade från GIST-studier Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Mycket vanlig Anemi 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) Vanlig Neutropeni 24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%)

Blodet och lymfsystemet

Vanlig Trombocytopeni 23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%) Endokrina systemet

Vanlig Hypotyreos 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%)

Metabolism och nutrition

Vanlig Anorexi 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Dysgeusi 48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanlig Huvudvärk 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

Blodkärl Mycket vanlig Hypertoni 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%) Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanlig Epistaxis 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Njurar och urinvägar

Vanlig Onormal färg på urinen

13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Diarré 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Illamående 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Stomatit 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Kräkningar 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Dyspepsi 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Vanlig Glossodyni 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Magtarmkana-len

Vanlig Förstoppning 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Buksmärta* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%)

Vanlig Munsmärta 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Flatulens 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Muntorrhet 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Vanlig Gastroesofagal reflux

15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Missfärgad hud 65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Palmo-plantar

erytrodysestesi 55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Utslag*** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Vanlig Förändrad hårfärg 22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Hud och subkutan vävnad

Vanlig Torr hud 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

8

Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Vanlig Smärta i extremiteterna

21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

Vanlig Artralgi 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

Muskuloskele-tala systemet och bindväv

Vanlig Myalgi 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Trötthet/Asteni 135 (52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%) Allmänna

symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Mycket vanlig Slemhinneinflam-mation

30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Vanlig Ödem** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Vanlig Minskat

hemoglobinvärde 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

Undersökningar Vanlig Ökat serumvärde av kreatinfosfokinas

14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Vanlig Minskad tömningsfraktion

13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

Vanlig Ökat lipasvärde 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%)

Vanlig Minskat trombocytvärde

13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%)

Biverkning av något slag

222 (86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%)

*Följande termer har kombinerats: Buksmärta, smärta i den övre delen av buken och smärta i den nedre delen av buken. **Följande termer har kombinerats: Ödem och perifert ödem. ***Följande termer har kombinerats: Utslag, erytematöst utslag, makulärt utslag och fjälligt utslag. Biverkningar rapporterade från MRCC-studier Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Mycket vanlig Neutropeni 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Vanlig Anemi 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Vanlig Trombocytopeni 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%)

Blodet och lymfsystemet

Vanlig Leukopeni 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%)

Ögon Vanlig Ökat tårflöde 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Metabolism och nutrition

Mycket vanlig Anorexi 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Vanlig Uttorkning 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) Vanlig Minskad aptit 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Dysgeusi 71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Huvudvärk 25 (14,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Vanlig Yrsel 13 (7,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)

Centrala och perifera nervsystemet

Vanlig Parestesi 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Blodkärl Mycket vanlig Hypertoni 28 (16,6%) 7 (4,1%) 0 (0,0%)

Vanlig Epistaxis 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanlig Dyspné 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Diarré 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Illamående 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Stomatit 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Dyspepsi 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Magtarmkana-len

Mycket vanlig Kräkningar 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)

9

Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Mycket vanlig Förstoppning 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Glossodyni 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Buksmärta* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Vanlig Flatulens 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Utspänd buk 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Muntorrhet 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Missfärgad hud 54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Utslag** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Förändrad hårfärg 24 (14,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Palmo-plantar

erytrodysestesi 21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)

Vanlig Alopeci 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Exfoliativ dermatit 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Vanlig Periorbitalt ödem 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Torr hud 22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanlig Erytem 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Smärta i

extremiteterna 21 (12,4%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Muskuloskele-

tala systemet och bindväv Vanlig Myalgi 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Trötthet/Asteni 108 (63,9%) 19 (11,2%)

0 (0,0%) Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Mycket vanlig Slemhinneinflam-mation

30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer

Mycket vanlig Blåsor 7 (11,1%) 2 (3,2%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Ökat lipasvärde 17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%) Vanlig Onormal

tömningsfraktion 16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Undersökningar

Vanlig Ökat serumvärde av amylas

9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)

Vanlig Minskad vikt 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Minskat antal vita

blodkroppar 10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%)

Vanlig Minskat trombocytvärde

9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%)

Biverkning av något slag

166 (98,2%) 77 (45,6%)

14 (8,3%)

*Följande termer har kombinerats: Buksmärta, smärta i den övre delen av buken och smärta i den nedre delen av buken. **Följande termer har kombinerats: Utslag, erytematöst utslag, follikulärt utslag, generaliserat utslag, allmänna utslag och kliande utslag. 4.9 Överdosering Erfarenhet från akut överdosering med SUTENT saknas. Det finns ingen speciell antidot efter överdosering med SUTENT, och behandlingen efter överdosering skall bestå av allmänna stödjande åtgärder. Om indicerat, kan eliminering av icke-absorberat läkemedel uppnås genom emes eller ventrikelsköljning.

10

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, ATC-kod: LO1XE04 Sunitinibmalat hämmar flera receptortyrosinkinaser (RTK) som påverkar tumörtillväxten, den patologiska angiogenesen och metastasutvecklingen vid cancer. Sunitinib har påvisats kunna hämma de trombocytrelaterade tillväxtfaktorreceptorerna (PDGFRα och PDGFRβ), de vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptorerna (VEGFR1, VEGFR2 och VEGFR3), stamcellsfaktorreceptorn (KIT), Fms-liknande tyrosinkinas-3 (FLT3), kolonistimulerande faktorreceptorn (CSF-1R) samt den gliacellinjederiverade neurotropa faktorreceptorn (RET). Den primära metaboliten har visat liknande effekt som sunitinib i biokemiska och cellulära analyser. KLINISKA STUDIER Den kliniska säkerheten och effekten hos SUTENT har studerats vid behandling av patienter med malign gastrointestinal stromacellstumör (GIST), som var resistenta mot imatinib (dvs erfor sjukdomsprogression under eller efter behandlingen med imatinib) eller var intoleranta mot imatinib (dvs. erfor signifikant toxicitet vid behandling med imatinib, vilket uteslöt ytterligare behandling) samt vid behandling av patienter med metastatisk njurcellscancer (MRCC) efter sviktande cytokinbaserad terapi. Effektutvärderingen baseras på förlängd tid till tumörprogression och ökad överlevnad i GIST samt på andel objektiv respons vid MRCC. Gastrointestinala stromacellstumörer En initial, öppen, dosupptrappande studie har utförts på patienter med GIST efter sviktande behandling med imatinib (median maximal daglig dos av 800 mg) på grund av resistens eller intolerans. I studien inkluderades 97 patienter med varierande doser och scheman, varav 55 patienter fick 50 mg enligt den rekommenderade behandlingsplanen i 4 veckor, följt av 2 veckors vila (”Schema 4/2”). I denna studie var mediantiden fram till progression (TTP) 34,0 veckor (95 % KI = 22,0-46,0 veckor). En Fas 3, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av SUTENT har utförts på patienter med GIST, som var intoleranta mot eller hade upplevt sjukdomsprogression under eller efter behandling med imatinib (median maximal daglig dos var 800 mg). I denna studie randomiserades 312 patienter (2:1) till att få antingen 50 mg SUTENT eller placebo, peroralt en gång dagligen enligt Schema 4/2 fram till sjukdomsprogression eller utträde ur studien av annat skäl (207 patienter fick SUTENT och 105 patienter fick placebo). Primär endpoint vad avser effekten i studien var TTP, definierat som tiden från randomisering till första dokumentering av objektiv tumörprogression. Median-TTP för SUTENT var 28,9 veckor (95 % KI = 21,3-34,1 veckor), vilket var statistiskt signifikant längre än 5,1 veckor (95 % KI = 4,4-10,1 veckor) för placebo. Skillnaden i den totala överlevnaden var statistiskt fördelaktigare för SUTENT [ hazard ratio : 0,491 95 % (KI 0,290-0,831)]. Risken för dödsfall var dubbelt så stor för patienter i placeboarmen, jämfört med SUTENT-armen. Antalet dödsfall var 14 % för SUTENT, jämfört med 25 % för placebo. Total medianöverlevnad hade ännu inte uppnåtts hos någon av behandlingsarmarna vid analystillfället. Cytokin-refraktär metastatisk njurcellscancer (MRCC) En Fas 2-studie av SUTENT har utförts på patienter som var refraktära för tidigare cytokinbehandling med interleukin-2 eller interferon-α. Under en komplett behandlingscykel omfattande 6 veckor gavs 63 patienter en startdos av 50 mg SUTENT, att tas peroralt en gång om dagen i 4 på varandra följande veckor, följt av ett uppehåll under 2 veckor (Schema 4/2). Primär endpoint vad avser effekt var objektiv respons (ORR), baserat på Response Evaluation Critera in Solid Tumors (RECIST). I denna studie var den objektiva responsen 36,5 % (95 % KI = 24,7-49,6 %) och mediantiden till progression (TTP) 37,7 veckor (95 % KI = 24,0-46,4 veckor).

11

En bekräftande, öppen, ”single-arm”, multicenterstudie för bestämning av SUTENTs effekt och säkerhet har utförts på patienter med MRCC som var refraktära för en tidigare cytokinbehandling. En minsta dos av 50 mg SUTENT gavs till 106 patienter enligt Schema 4/2. Primär endpoint vad avser effekt i studien var objektiv respons (ORR). Sekundära endpoints inkluderade TTP, responstid (Duration of response, DR) och total överlevnad (Overall survival, OS). I denna studie var ORR 38 % (95 % KI = 26,8-47,5 %). Median-DR och OS hade ännu inte uppnåtts. Detta läkemedel har godkänts enligt programmet för ”conditional approval”. Det innebär att kompletterande data är att vänta, framför allt avseende SUTENTs effekt vad beträffar progressionsfri överlevnad för patienter med MRCC. En studie där detta undersöks pågår. Europeiska Läkemedelsmyndigheten (EMEA) kommer att utvärdera ny information om detta läkemedel en gång om året och denna produktresumé kommer att uppdateras om så är nödvändigt. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Farmakokinetiken hos sunitinib och sunitinibmalat har utvärderats hos 135 friska frivilliga och 266 patienter med solida tumörer. Absorption Efter peroral administrering av sunitinib kan maximal koncentration (Cmax) i allmänhet ses 6-12 timmar (Tmax) efter doseringen. Föda har ingen effekt på sunitinibs biologiska tillgänglighet. Distribution Sunitinibs och dess primära, aktiva metabolits bindning till humant plasmaprotein var i in vitro-analyser 95 % respektive 90 %, utan påtagligt koncentrationsberoende. Distributionsvolymen (V/F) för sunitinib var stor – 2 230 L –, vilket tydde på distribution till vävnaderna. Metabolism De beräknade KI-värdena in vitro för alla undersökta CYP-isoformer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 och CYP4A9/11) tyder inte på att sunitinib och dess primära, aktiva metabolit hämmar metabolismen, i någon kliniskt relevant utsträckning, av läkemedel som kan metaboliseras av dessa enzym. In-vitro studier indikerar att SUTENT varken inducerar eller hämmar CYP-enzymer, inklusive CYP3A4. Biotransformering Sunitinib metaboliseras primärt av CYP3A4, det cytokrom-P450-enzym som producerar dess primära aktiva metabolit, som sedan ytterligare metaboliseras av CYP3A4. Behandling med SUTENT i kombination med den potenta CYP3A4- induceraren rifampicin resulterade i en ca 56-procentig respektive 78-procentig reduktion av Cmax och AUC0-∞ för sunitinib efter en engångsdos SUTENT till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med andra inducerare i CYP3A4-familjen (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller Hypericum perforatum, också känd som johannesört) kan minska sunitinibkoncentrationerna. Eliminering Utsöndring sker primärt via feces (61 %), medan 16 % av läkemedlet och metaboliterna elimineras renalt. Sunitinib och dess primära aktiva metabolit var de främsta läkemedelsrelaterade ämnena i plasma, urin och feces och utgjorde 91,5 %, 86,4 % respektive 73,8 % av radioaktiviteten i polade prover. Mindre viktiga metaboliter kunde identifieras i urin och feces, men fanns i allmänhet inte i plasma. Totalt peroralt clearance (CL/F) var 34-62 l/timme. Nedsatt organfunktion Nedsatt leverfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Studierna exkluderade patienter med ALAT eller ASAT >2,5 x ULN (Upper Limit of Normal) eller, om orsaken var bakomliggande sjukdom, >5,0 x ULN. Nedsatt njurfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion.

12

Studierna exkluderade patienter med serumkreatinin >2,0 x ULN. Populationsfarmakokinetiska studier har visat att apparent clearance (CL/F) för sunitinib inte påverkas av kreatininclearance inom det utvärderade området (42-347 ml/minut). Plasmafarmakokinetik Efter peroral administrering till friska frivilliga är halveringstiderna för sunitinib och dess primära aktiva desetylmetabolit cirka 40-60 timmar respektive 80-110 timmar. Inom dosintervallet 25-100 mg ökar området under plasmakoncentrationstidskurvan (AUC) och Cmax proportionellt med dosen. Vid upprepad, daglig behandling ackumuleras sunitinib 3-4-faldigt, och dess primära aktiva metabolit ackumuleras 7-10-faldigt. Steady state-koncentrationer av sunitinib och dess primära aktiva metabolit uppnås inom 10-14 dagar. Efter 14 dagar är plasmakoncentrationerna av sunitinib tillsammans med dess aktiva metabolit 62,9-101 ng/ml, vilket är de målkoncentrationer som i prekliniska data förutsagts kunna hämma receptorfosforylering in vitro och orsaka tumörstas/tillväxtreduktion in vivo. Den primära aktiva metaboliten omfattar 23-37 % av den totala exponeringen. Inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken hos sunitinib eller dess primära aktiva metabolit har iakttagits efter upprepad, daglig administrering eller efter upprepade cykler med de undersökta dosregimerna. Farmakokinetiken var likartad hos alla patientgrupper med solida tumörer som studerats och hos friska frivilliga. Populationsfarmakokinetiska analyser av demografiska data tyder på att dosjustering inte är nödvändig på grund av vikt eller ECOG-poäng. Tillgängliga data indikerar att kvinnor kan ha omkring 30 % lägre apparent clearance (CL/F) av sunitinib än män; denna skillnad behöver dock inte innebära dosjustering. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I toxicitetsstudier med upprepade doser i upp till 9 månader på råtta och apa identifierades effekter på primära målorgan i gastrointestinalkanalen (emes och diarré hos apa), i binjuren (kortikal stas och/eller blödning hos råtta och apa, med nekros följt av fibros hos råtta), i det hemolymfopoetiska systemet (benmärgshypocellularitet och lymfoid utarmning av tymus, mjälte och lymfkörtel), i exokrina pankreas (acinärcellsdegranulering med singel cellnekros), i spottkörteln (acinarhypertrofi), i benleder (förtjockad tillväxtplatta), i uterus (atrofi) samt i ovarierna (minskad follikelutveckling). Alla fynd noterades vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer av sunitinib i plasma. Ytterligare effekter som observerats i andra studier inkluderade förlängt QTc-intervall, minskat LVEF-värde, hypofysär hypertrofi och testikulär tubulär atrofi, ökning av mesangialceller i njurarna, blödning i gastrointestinalkanalen och munslemhinnan samt hypertrofi i de främre, hypofysära cellerna. Förändringar i uterus (endometrieatrofi) och i bentillväxtplattan (fyseal förtjockning eller broskdysplasi) antas bero på sunitinibs farmakologiska effekt. Merparten fynd var reversibla efter 2-6 veckor utan behandling. Genotoxicitet Sunitinibs genotoxiska potential utvärderades in vitro och in vivo. Sunitinib var inte mutationsframkallande i bakterier med metabolisk aktivering från råttlever. Sunitinib orsakade inte några strukturella kromosomavvikelser hos humana, perifera blodlymfocytceller in vitro. Polyploidi (numeriska kromosomavvikelser) iakttogs i humana, perifera blodlymfocyter in vitro, både med och utan metabolisk aktivering. Sunitinib var inte klastogent i benmärg hos råtta in vivo. Den primära aktiva metaboliten har inte utvärderats vad avser eventuell genotoxicitet. Karcinogenicitet Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med sunitinibmalat. Reproduktions- och utvecklingstoxicitet Inga effekter på fertilitet i han- eller hondjur har observerats i reproduktionstoxikologiska studier. I toxicitetsstudier med upprepade doser som utförts på råtta och apa sågs emellertid effekter på fertilitet i hondjur i form av follikelatresi, degenerering av corpora lutea, endometrieförändringar i uterus samt minskad uterin och ovarial vikt vid systemexponering i kliniskt relevanta nivåer. Effekter på hanråttors fertilitet uppträdde i form av tubulär atrofi i testiklar, minskat antal spermier i bitestikel och kolloidal

13

tömning i prostata och sädesblåsor vid exponeringsnivåer i plasma 18 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos råtta sågs embryo/foster-dödlighet i form av signifikant minskat antal levande foster, ökat antal resorptioner, ökad postimplantationsförlust och totalförlust av kullen hos 8 av 28 dräktiga honor vid exponeringsnivåer i plasma 5,5 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos kanin kunde den minskade uterusvikten under dräktigheten och det minskade antalet levande foster härledas till det ökade antalet resorptioner, ökat antal förluster efter implantationen och total kullförlust hos 4 av 6 dräktiga honor vid exponeringsnivåer i plasma 3 gånger högre än dem som observerats kliniskt.

Hos råttor, som behandlades med sunitinib under organogenes uppträdde effekter på utvecklingen i form av ökad förekomst av skeletala fostermissbildningar, företrädesvis karakteriserade som fördröjd benbildning hos torakala/lumbala vertebra och vid exponeringsnivåer i plasma 6 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos kanin bestod utvecklingseffekter i ökad förekomst av kluven läpp vid exponeringsnivåer i plasma ungefär jämförbara med dem som observerats kliniskt samt kluven läpp och kluven gom vid exponeringsnivåer i plasma 2,7 gånger högre än dem som observerats kliniskt.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapselinnehåll Mannitol Kroskarmellosnatrium Povidon Magnesiumstearat Kapselhölje Gelatin Röd järnoxid (E172) Titandioxid (E171) Trycksvärta: Shellac Propylenglykol Natriumhydroxid Povidon Titandioxid (E171) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll HDPE-burkar med lock av polypropen, innehållande 30 kapslar. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

14

Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer Ltd. Ramsgate Road Sandwich , Kent CT13 9NJ Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för första godkännade: Datum för förnyat godkännade: 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

15

1. LÄKEMEDLETS NAMN SUTENT 25 mg kapslar, hårda 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel innehåller sunitinibmalat motsvarande 25 mg sunitinib. Hjälpämne: 39,663 mg mannitol. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Kapslar, hårda Gelatinkapsel, orange lock/karamellfärgad underdel, innehållande gula till orange granulat. Märkt med ”Pfize” på locket och ”STN 25 mg” på underdelen i vit tryckfärg. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer SUTENT är indicerat för behandling av ej resektabel och/eller metastaserad malign gastrointestinal stromacellstumör (GIST) efter terapisvikt med imatinibmesylat på grund av resistens eller intolerans. SUTENT är indicerat för behandling av avancerad och/eller metastaserad njurcellscancer (MRCC) efter terapisvikt med interferon alfa eller interleukin-2. Effektutvärderingen baseras på förlängd tid till tumörprogression och ökad överlevnad i GIST samt på andel objektiv respons vid MRCC (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandlingen skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av njurcellscancer respektive GIST. Rekommenderad dos av SUTENT är 50 mg, att tas peroralt som en dos varje dag i 4 på varandra följande veckor, följt av ett uppehåll under 2 veckor (Schema 4/2), vilket ger en komplett cykel av 6 veckor. Dosändring kan göras i steg med 12,5 mg, baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet. Den dagliga dosen skall inte överstiga 87,5 mg eller understiga 37,5 mg. Samtidig administrering av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin skall undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas genom tillägg av 12,5 mg-doser (upp till 87,5 mg dagligen), samtidigt som tolerabiliteten följs noggrant. Samtidig administrering av SUTENT och en potent CYP3A4-hämmare som t.ex. ketokonazol skall undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas till minimum 37,5 mg dagligen, samtidigt som tolerabiliteten följs noggrant. Vid val av samtidigt givna läkemedel, bör sådana utan eller med liten risk att inducera eller hämma CYP3A4 väljas.

16

Barn: Säkerheten och effekten hos SUTENT vid behandling av barn har inte fastställts. SUTENT skall inte användas till barn förrän ytterligare data blir tillgängliga. Äldre: Cirka 25 % av patienterna i kliniska studier med SUTENT var 65 år eller äldre. Inga påtagliga skillnader vad avser säkerhet eller effekt har iakttagits mellan yngre och äldre patienter. Nedsatt leverfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Nedsatt njurfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). SUTENT kan tas oberoende av måltid. Om patienten glömt att ta en dos skall inte någon extra dos ges. Patienten skall ta den förskrivna dosen påföljande dag, som han/hon normalt skulle ha gjort. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot sunitinibmalat eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighet Samtidig administrering av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin kan minska plasmakoncentrationerna av sunitinib. Kombination med inducerare skall därför undvikas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidig administrering av en potent CYP3A4-hämmare som t.ex. ketokonazol kan öka plasmakoncentrationerna av sunitinib. Vid samtidig behandling med annat läkemedel rekommenderas val av preparat med ingen eller minimal risk för enzymhämning. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas (se avsnitt 4.2 och 4.5). Hud och vävnader Missfärgning av huden, möjligen på grund av färgen på den aktiva substansen (gul), är en vanlig, behandlingsrelaterad biverkning och uppträder hos cirka 30 % av patienterna. Patienterna skall informeras om att färgpigmenten i hår eller hud också kan försvinna under behandling med SUTENT. Andra möjliga hudbiverkningar är t.ex. torrhet, förtjockning av eller uppkomst av sprickor i huden, blåsor eller utslag i handflator och på fotsulor. Smärta/irritation i munnen rapporterades hos cirka 14 % av patienterna. Dysgeusi (förändrad smak) rapporterades hos cirka 28 % av patienterna. Ovanstående biverkningar var inte kumulativa. De var oftast reversibla och behandlingen behövde vanligen inte utsättas. Gastrointestinala biverkningar Illamående, diarré, stomatit, dyspepsi och kräkningar var de vanligast rapporterade, behandlingsrelaterade gastrointestinala biverkningarna. Understödjande behandling vid gastrointestinala, behandlingskrävande biverkningar kan innefatta behandling med antiemetikum eller antidiarroikum. Blödningar Behandlingsrelaterad tumörblödning uppträdde hos cirka 2 % av patienterna med GIST. Dessa biverkningar kan uppträda plötsligt, och kan vid lungtumörer ge svår och livshotande hemoptys eller lungblödning. Fatal lungblödning inträffade hos 2 patienter som behandlades med SUTENT i en

17

klinisk studie på patienter med metastatisk, icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Båda patienterna hade skivepitelcellshistologi. SUTENT är inte godkänt för användning på patienter med NSCLC. Dessa tillstånd skall följas rutinmässigt, inkluderande fullständig bedömning av blodstatus och klinisk undersökning. Epistaxis var den vanligaste behandlingsrelaterade hemorragiska biverkningen och rapporterades hos cirka hälften av de patienter med solida tumörer som upplevde hemorragiska biverkningar. Ingen av dessa biverkningar var av allvarlig art. Gastrointestinalkanalen Allvarliga, även fatala gastrointestinala komplikationer, inkluderande gastrointestinal perforation, har inträffat i sällsynta fall hos patienter med intraabdominella sjukdomar som behandlas med SUTENT. Hypertoni Hypertoni i samband med behandlingen rapporterades hos cirka 16 % av patienterna med solida tumörer. SUTENT-dosen fick minskas eller behandlingen temporärt avbrytas för cirka 2,7 % av denna patientpopulation. Ingen av dessa patienter behövde helt avbryta behandlingen med SUTENT. Svår hypertoni (>200 mmHg systoliskt eller 110 mmHg diastoliskt) uppkom hos 4,7 % av denna patientpopulation. Patienter skall följas med avseende på hypertoni och vid behov erhålla lämplig medicinsk behandling. Tillfälligt behandlingsuppehåll rekommenderas för patienter med svår hypertoni, som inte kan kontrolleras med mediciner. Behandlingen kan återupptas så snart hypertonin är under kontroll. Hematologiska biverkningar Minskade absoluta neutrofilvärden av svårighetsgrad 3 och 4 rapporterades hos 13,1 % respektive 0,9 % av patienterna. Minskade trombocytvärden av svårighetsgrad 3 och 4 rapporterades hos 4 % respektive 0,5 % av patienterna. Ovanstående biverkningar var inte kumulativa. De var oftast reversibla och behandlingen behövde vanligen inte utsättas. Fullständig bedömning av blodstatus bör göras i början av varje behandlingscykel på patienter som behandlas med SUTENT. Kardiovaskulära biverkningar Minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF), med ≥20 %, och ett värde under nedre normalgränsen, sågs hos cirka 2 % av GIST-patienterna och hos 4 % av MRCC-patienterna som behandlades med SUTENT samt hos 2 % av patienterna som fick placebo. Minskningen av LVEF föreföll inte progrediera och förbättrades ofta trots fortsatt behandling. ”Hjärtsvikt”, ”kronisk hjärtsvikt” eller ”vänsterkammarsvikt” rapporterades som behandlingsrelaterade biverkningar hos 0,7 % av patienterna med solida tumörer och hos 1 % av patienterna som fick placebo. Alla patienterna hade GIST. Eventuellt samband mellan receptortyrosinkinas (RTK)-hämning och försämrad hjärtfunktion är ej fastställt. Patienter som under de senaste 12 månaderna hade drabbats av hjärtsjukdom, som t.ex. hjärtinfarkt (inkluderande svår/instabil angina), symtomatisk kronisk hjärtsvikt (CHF), cerebrovaskulär händelse eller transitorisk ischemisk attack eller lungemboli eller genomgått koronar/perifer artär-bypass-transplantation uteslöts från kliniska studier med SUTENT. Det är inte känt huruvida patienter med dessa samtidiga tillstånd kan löpa större risk att utveckla läkemedelsrelaterad vänsterkammardysfunktion. Läkare bör väga denna risk mot den eventuella nyttan av läkemedlet. Dessa patienter bör följas upp noggrant vad avser kliniska tecken och symtom på CHF när de behandlas med SUTENT. Utgångsvärdet för LVEF bör fastställas och återkommande utvärdering göras hos patienter som får behandling med SUTENT. Hos patienter utan kardiella riskfaktorer bör ett utgångsvärde för tömningsfraktionen fastställas. Vid kliniska tecken på CHF rekommenderas utsättande av SUTENT. Hos patienter utan kliniska tecken på CHF men med minskning av tömningsfraktion <50 % och >20 % under utgångsvärdet bör behandlingen med SUTENT avbrytas och/eller dosen sänkas.

18

Förlängning av QT-intervallet Förlängning av QT-intervallet undersöktes i en studie hos 24 patienter (i åldrarna 20-87 år) med långt framskriden sjukdom. SUTENT visade sig förlänga QTcF–intervallet (Friederica’s Correction vid ungefär den dubbla terapeutiska koncentrationen. Ingen patient hade en högre grad av förlängning än grad 2 (CTCAE v3.0) QT/QTc-intervall och ingen patient uppvisade hjärtarrytmi. Den kliniska betydelsen av denna effekt är oklar och beror på riskfaktorer och känslighet hos den enskilde patienten. SUTENT skall användas med försiktighet till patienter med en känd anamnes av förlängt QT-intervall, patienter som behandlas med antiarytmika, eller patienter med relevant tidigare hjärtsjukdom, bradykardi eller störningar i elektrolytbalansen. Samtidig behandling med potent CYP3A4 –hämmare, som kan öka plasmakoncentrationen av sunitinib, ska ske med försiktighet och med minskad SUTENT-dos (se avsnitt 4.5). Tromboemboliska biverkningar Fyra patienter (2 %) i de två MRCC-studierna rapporterade tromboemboliska biverkningar; två patienter med lungemboli (båda grad 4) och två patienter med djup ventrombos (DVT) (båda grad 3). Behandlingen avslutades i ett av fallen. Sju patienter (3 %) av de som behandlades med SUTENT men ingen som erhöll placebo i den pivotala studien av GIST drabbades av tromboemboliska biverkningar; fem av de sju hade DVT grad 3 och två hade DVT grad 1 eller 2. Fyra av dessa sju patienter avbröt behandlingen efter de första tecknen på DVT. Lungemboli Behandlingsrelaterad lungemboli rapporterades hos cirka 1,1 % av patienterna med solida tumörer som behandlades med SUTENT. Ingen av dessa biverkningar ledde till att någon patient avbröt behandlingen med SUTENT; däremot minskades dosen eller uppsköts behandlingen temporärt i ett fåtal fall. Inga ytterligare fall av lungemboli inträffade hos dessa patienter efter det att behandlingen återupptagits. Hypotyreos Hypotyreos rapporterades som en biverkning hos 7 patienter (4 %) i de två MRCC-studierna. Dessutom rapporterades förhöjda TSH-nivåer hos 4 patienter (2 %). Totalt sett visade 7 % av MRCC-populationen antingen kliniska eller laboratoriemässiga tecken på behandlingsorsakad hypotyreos. Behandlingsorsakad hypotyreos observerades hos 8 GIST-patienter (4 %) som behandlades med SUTENT, jämfört med 1 (1 %) som fick placebo. Laboratorieprover för kontroll av tyreoideafunktionen ska göras hos patienter med symtom på hypotyreos, och de bör handläggas på vanligt sätt. Pankreasfunktionen Förhöjd serumlipas- och amylasaktivitet har iakttagits hos patienter med olika solida tumörer som behandlades med SUTENT. Den förhöjda lipasaktiviteten var övergående och åtföljdes vanligen inte av tecken eller symtom på pankreatit hos patienter med olika solida tumörer. Pankreatit iakttogs hos 0,4 % av patienterna med solida tumörer. Vid symtom på pankreatit skall patienterna följas upp medicinskt. Kramper I kliniska studier med SUTENT har kramper iakttagits hos försökspersoner med röntgenologiska tecken på hjärnmetastaser. Sällsynta fall av kramper och röntgenologiska tecken på reversibelt bakre leukoencefalopati-syndrom (RPLS) har också rapporterats (<1 %). Inget av dessa fall resulterade i dödlig utgång. Patienter med kramper och tecken/symtom som stämmer överens med RPLS, som t.ex. hypertoni, huvudvärk, minskad vakenhet, förändrade mentala funktioner och synförlust, inkluderande kortikal blindhet, skall följas upp medicinskt, inkluderande blodtryckskontroll. Temporärt uppehåll i behandlingen med SUTENT rekommenderas; därefter kan behandlingen återupptas efter bedömning av behandlande läkare. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationerna av sunitinib

19

Samtidig behandling med sunitinibmalat och den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol resulterade i en förhöjning av Cmax- och AUC0-∞-värdena för komplexet [sunitinib + primär metabolit] med 49 % respektive 51 %, efter en engångsdos av sunitinibmalat till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med potenta hämmare i CYP3A4-familjen (t.ex. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) kan öka sunitinibkoncentrationerna. En kombination med hämmare bör därför undvikas eller val av samtidig behandling med annat läkemedel med ingen eller minimal potential att hämma CYP3A4 övervägas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas till minimum 37,5 mg dagligen, och tolerabiliteten skall följas noggrant (se avsnitt 4.2). Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationerna av sunitinib Samtidig behandling med SUTENT och CYP3A4-induceraren rifampicin resulterade i en minskning av Cmax- och AUC0-∞-värdena för komplexet [sunitinib + primär metabolit] med 23 % respektive 46 %, efter en engångsdos av SUTENT till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med potenta inducerare i CYP3A4-familjen (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller Hypericum perforatum, också känd som johannesört) kan minska sunitinibkoncentrationerna. En kombination med inducerare bör därför undvikas eller val av samtidig behandling med annat läkemedel med ingen eller minimal potential att inducera CYP3A4 övervägas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas genom tillägg av 12,5 mg-doser (upp till 87,5 mg dagligen), och tolerabiliteten skall följas noggrant (se avsnitt 4.2). För att upprätthålla avsedd koncentration bör val av samtidig behandling med annat läkemedel med lägre enzyminducerande potential övervägas. Om detta inte är möjligt kan SUTENT-dosen behöva justeras (se avsnitt 4.2). Sällsynta fall av blödning har iakttagits hos patienter som behandlas med SUTENT (se avsnitt 4.4). Patienter som får samtidig behandling med antikoagulantia (t.ex. warfarin; acenokumaral) kan behöva följas upp med jämna mellanrum med fullständig bedömning av blodstatus (trombocyter) och koagulationsfaktorer (PT/INR) samt läkarundersökning. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Studier med SUTENT på gravida kvinnor saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, inklusive fostermissbildningar (se avsnitt 5.3). SUTENT skall inte användas under graviditet eller av kvinnor som inte använder tillförlitliga preventivmedel, såvida inte nyttan överväger den potentiella risken för fostret. Om läkemedlet används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandlingen måste hon underrättas om den potentiella risken för fostret. Kvinnor i fertil ålder skall avrådas från graviditet under den tid de behandlas med SUTENT. Prekliniska studier har visat att den manliga och kvinnliga fertiliteten kan nedsättas av behandling med SUTENT (se avsnitt 5.3). Amning Sunitinib och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölk hos råtta. Det är inte känt huruvida sunitinib eller dess primära, aktiva metabolit utsöndras i bröstmjölk hos människa. Eftersom läkemedel vanligen utsöndras i bröstmjölk hos människa och det finns en risk för allvarliga biverkningar hos barn som ammas, bör kvinnor inte amma medan de behandlas med SUTENT. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Patienterna skall informeras om att de kan känna yrsel vid behandling med SUTENT. 4.8 Biverkningar

20

De viktigaste, behandlingsrelaterade allvarliga biverkningarna som förknippas med behandling med SUTENT hos patienter med solida tumörer var lungemboli (1 %), trombocytopeni (1 %), tumörblödning (0,9 %), febril neutropeni (0,4 %) och hypertoni (0,4 %). De vanligaste, behandlingsrelaterade biverkningarna (som upplevdes av minst 20 % av patienterna) av olika svårighetsgrad var: Trötthet, gastrointestinala problem som diarré, illamående, stomatit, dyspepsi och kräkningar, missfärgad hud, dysgeusi och anorexi. Trötthet, hypertoni och neutropeni var de vanligaste, behandlingsrelaterade biverkningarna i grad 3 som högsta svårighetsgrad, och förhöjda lipasvärden var den oftast förekommande, behandlingsrelaterade biverkningen i grad 4 som högsta svårighetsgrad hos patienter med solida tumörer. De behandlingsrelaterade biverkningar som rapporterats av >5 % av patienterna med solida tumörer framgår av nedanstående tabell, klassificerade efter organsystem, frekvens och svårighetsgrad. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighet. Frekvensen definieras enligt följande: Mycket vanlig (>1/10), vanlig (>1/100, <1/10), mindre vanlig (>1/1 000, <1/100), sällsynt (>1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000). Biverkningar rapporterade från GIST-studier Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Mycket vanlig Anemi 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) Vanlig Neutropeni 24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%)

Blodet och lymfsystemet

Vanlig Trombocytopeni 23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%) Endokrina systemet

Vanlig Hypotyreos 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%)

Metabolism och nutrition

Vanlig Anorexi 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Dysgeusi 48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanlig Huvudvärk 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

Blodkärl Mycket vanlig Hypertoni 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%) Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanlig Epistaxis 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Njurar och urinvägar

Vanlig Onormal färg på urinen

13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Diarré 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Illamående 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Stomatit 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Kräkningar 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Dyspepsi 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Vanlig Glossodyni 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Magtarmkana-len

Vanlig Förstoppning 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Buksmärta* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%)

Vanlig Munsmärta 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Flatulens 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Muntorrhet 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Vanlig Gastroesofagal reflux

15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Missfärgad hud 65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Palmo-plantar

erytrodysestesi 55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Utslag*** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Vanlig Förändrad hårfärg 22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Hud och subkutan vävnad

Vanlig Torr hud 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

21

Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Vanlig Smärta i extremiteterna

21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

Vanlig Artralgi 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

Muskuloskele-tala systemet och bindväv

Vanlig Myalgi 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Trötthet/Asteni 135 (52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%) Allmänna

symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Mycket vanlig Slemhinneinflam-mation

30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Vanlig Ödem** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Vanlig Minskat

hemoglobinvärde 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

Undersökningar Vanlig Ökat serumvärde av kreatinfosfokinas

14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Vanlig Minskad tömningsfraktion

13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

Vanlig Ökat lipasvärde 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%)

Vanlig Minskat trombocytvärde

13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%)

Biverkning av något slag

222 (86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%)

*Följande termer har kombinerats: Buksmärta, smärta i den övre delen av buken och smärta i den nedre delen av buken. **Följande termer har kombinerats: Ödem och perifert ödem. ***Följande termer har kombinerats: Utslag, erytematöst utslag, makulärt utslag och fjälligt utslag. Biverkningar rapporterade från MRCC-studier Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Mycket vanlig Neutropeni 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Vanlig Anemi 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Vanlig Trombocytopeni 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%)

Blodet och lymfsystemet

Vanlig Leukopeni 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%)

Ögon Vanlig Ökat tårflöde 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Metabolism och nutrition

Mycket vanlig Anorexi 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Vanlig Uttorkning 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) Vanlig Minskad aptit 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Dysgeusi 71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Huvudvärk 25 (14,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Vanlig Yrsel 13 (7,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)

Centrala och perifera nervsystemet

Vanlig Parestesi 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Blodkärl Mycket vanlig Hypertoni 28 (16,6%) 7 (4,1%) 0 (0,0%)

Vanlig Epistaxis 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanlig Dyspné 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Diarré 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Illamående 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Stomatit 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Dyspepsi 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Magtarmkana-len

Mycket vanlig Kräkningar 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)

22

Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Mycket vanlig Förstoppning 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Glossodyni 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Buksmärta* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Vanlig Flatulens 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Utspänd buk 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Muntorrhet 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Missfärgad hud 54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Utslag** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Förändrad hårfärg 24 (14,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Palmo-plantar

erytrodysestesi 21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)

Vanlig Alopeci 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Exfoliativ dermatit 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Vanlig Periorbitalt ödem 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Torr hud 22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanlig Erytem 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Smärta i

extremiteterna 21 (12,4%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Muskuloskele-

tala systemet och bindväv Vanlig Myalgi 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Trötthet/Asteni 108 (63,9%) 19 (11,2%)

0 (0,0%) Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Mycket vanlig Slemhinneinflam-mation

30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer

Mycket vanlig Blåsor 7 (11,1%) 2 (3,2%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Ökat lipasvärde 17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%) Vanlig Onormal

tömningsfraktion 16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Undersökningar

Vanlig Ökat serumvärde av amylas

9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)

Vanlig Minskad vikt 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Minskat antal vita

blodkroppar 10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%)

Vanlig Minskat trombocytvärde

9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%)

Biverkning av något slag

166 (98,2%) 77 (45,6%)

14 (8,3%)

*Följande termer har kombinerats: Buksmärta, smärta i den övre delen av buken och smärta i den nedre delen av buken. **Följande termer har kombinerats: Utslag, erytematöst utslag, follikulärt utslag, generaliserat utslag, allmänna utslag och kliande utslag. 4.9 Överdosering Erfarenhet från akut överdosering med SUTENT saknas. Det finns ingen speciell antidot efter överdosering med SUTENT, och behandlingen efter överdosering skall bestå av allmänna stödjande åtgärder. Om indicerat, kan eliminering av icke-absorberat läkemedel uppnås genom emes eller ventrikelsköljning.

23

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, ATC-kod: LO1XE04 Sunitinibmalat hämmar flera receptortyrosinkinaser (RTK) som påverkar tumörtillväxten, den patologiska angiogenesen och metastasutvecklingen vid cancer. Sunitinib har påvisats kunna hämma de trombocytrelaterade tillväxtfaktorreceptorerna (PDGFRα och PDGFRβ), de vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptorerna (VEGFR1, VEGFR2 och VEGFR3), stamcellsfaktorreceptorn (KIT), Fms-liknande tyrosinkinas-3 (FLT3), kolonistimulerande faktorreceptorn (CSF-1R) samt den gliacellinjederiverade neurotropa faktorreceptorn (RET). Den primära metaboliten har visat liknande effekt som sunitinib i biokemiska och cellulära analyser. KLINISKA STUDIER Den kliniska säkerheten och effekten hos SUTENT har studerats vid behandling av patienter med malign gastrointestinal stromacellstumör (GIST), som var resistenta mot imatinib (dvs erfor sjukdomsprogression under eller efter behandlingen med imatinib) eller var intoleranta mot imatinib (dvs. erfor signifikant toxicitet vid behandling med imatinib, vilket uteslöt ytterligare behandling) samt vid behandling av patienter med metastatisk njurcellscancer (MRCC) efter sviktande cytokinbaserad terapi. Effektutvärderingen baseras på förlängs tid till tumörprogression och ökad överlevnad i GIST samt på andel objektiv respons vid MRCC. Gastrointestinala stromacellstumörer En initial, öppen, dosupptrappande studie har utförts på patienter med GIST efter sviktande behandling med imatinib (median maximal daglig dos av 800 mg) på grund av resistens eller intolerans. I studien inkluderades 97 patienter med varierande doser och scheman, varav 55 patienter fick 50 mg enligt den rekommenderade behandlingsplanen i 4 veckor, följt av 2 veckors vila (”Schema 4/2”). I denna studie var mediantiden fram till progression (TTP) 34,0 veckor (95 % KI = 22,0-46,0 veckor). En Fas 3, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av SUTENT har utförts på patienter med GIST, som var intoleranta mot eller hade upplevt sjukdomsprogression under eller efter behandling med imatinib (median maximal daglig dos var 800 mg). I denna studie randomiserades 312 patienter (2:1) till att få antingen 50 mg SUTENT eller placebo, peroralt en gång dagligen enligt Schema 4/2 fram till sjukdomsprogression eller utträde ur studien av annat skäl (207 patienter fick SUTENT och 105 patienter fick placebo). Primär endpoint vad avser effekten i studien var TTP, definierat som tiden från randomisering till första dokumentering av objektiv tumörprogression. Median-TTP för SUTENT var 28,9 veckor (95 % KI = 21,3-34,1 veckor), vilket var statistiskt signifikant längre än 5,1 veckor (95 % KI = 4,4-10,1 veckor) för placebo. Skillnaden i den totala överlevnaden var statistiskt fördelaktigare för SUTENT [ hazard ratio : 0,491 95 % (KI 0,290-0, 831)]. Risken för dödsfall var dubbelt så stor för patienter i placeboarmen, jämfört med SUTENT-armen. Antalet dödsfall var 14 % för SUTENT, jämfört med 25 % för placebo. Total medianöverlevnad hade ännu inte uppnåtts hos någon av behandlingsarmarna vid analystillfället. Cytokin-refraktär metastatisk njurcellscancer (MRCC) En Fas 2-studie av SUTENT har utförts på patienter som var refraktära för tidigare cytokinbehandling med interleukin-2 eller interferon-α. Under en komplett behandlingscykel omfattande 6 veckor gavs 63 patienter en startdos av 50 mg SUTENT, att tas peroralt en gång om dagen i 4 på varandra följande veckor, följt av ett uppehåll under 2 veckor (Schema 4/2). Primär endpoint vad avser effekt var objektiv respons (ORR), baserat på Response Evaluation Critera in Solid Tumors (RECIST). I denna studie var den objektiva responsen 36,5 % (95 % KI = 24,7-49,6 %) och mediantiden till progression (TTP) 37,7 veckor (95 % KI = 24,0-46,4 veckor).

24

En bekräftande, öppen, ”single-arm”, multicenterstudie för bestämning av SUTENTs effekt och säkerhet har utförts på patienter med MRCC som var refraktära för en tidigare cytokinbehandling. En minsta dos av 50 mg SUTENT gavs till 106 patienter enligt Schema 4/2. Primär endpoint vad avser effekt i studien var objektiv respons (ORR). Sekundära endpoints inkluderade TTP, responstid (Duration of response, DR) och total överlevnad (Overall survival, OS). I denna studie var ORR 38 % (95 % KI = 26,8-47,5 %). Median-DR och OS hade ännu inte uppnåtts. Detta läkemedel har godkänts enligt programmet för ”conditional approval”. Det innebär att kompletterande data är att vänta, framför allt avsende SUTENTs effekt vad beträffar progressionsfri överlevnad för patienter med MRCC. En studie där detta undersöks pågår. Europeiska Läkemedelsmyndigheten (EMEA) kommer att utvärdera ny information om detta läkemedel en gång om året och denna produktresumé kommer att uppdateras om så är nödvändigt. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Farmakokinetiken hos sunitinib och sunitinibmalat har utvärderats hos 135 friska frivilliga och 266 patienter med solida tumörer. Absorption Efter peroral administrering av sunitinib kan maximal koncentration (Cmax) i allmänhet ses 6-12 timmar (Tmax) efter doseringen. Föda har ingen effekt på sunitinibs biologiska tillgänglighet. Distribution Sunitinibs och dess primära, aktiva metabolits bindning till humant plasmaprotein var i in vitro-analyser 95 % respektive 90 %, utan påtagligt koncentrationsberoende. Distributionsvolymen (V/F) för sunitinib var stor – 2 230 L –, vilket tydde på distribution till vävnaderna. Metabolism De beräknade KI-värdena in vitro för alla undersökta CYP-isoformer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 och CYP4A9/11) tyder inte på att sunitinib och dess primära, aktiva metabolit hämmar metabolismen, i någon kliniskt relevant utsträckning, av läkemedel som kan metaboliseras av dessa enzym. In-vitro studier indikerar att SUTENT varken inducerar eller hämmar CYP-enzymer, inklusive CYP3A4. Biotransformering Sunitinib metaboliseras primärt av CYP3A4, det cytokrom-P450-enzym som producerar dess primära aktiva metabolit, som sedan ytterligare metaboliseras av CYP3A4. Behandling med SUTENT i kombination med den potenta CYP3A4- induceraren rifampicin resulterade i en ca 56-procentig respektive 78-procentig reduktion av Cmax och AUC0-∞ för sunitinib efter en engångsdos SUTENT till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med andra inducerare i CYP3A4-familjen (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller Hypericum perforatum, också känd som johannesört) kan minska sunitinibkoncentrationerna. Eliminering Utsöndring sker primärt via feces (61 %), medan 16 % av läkemedlet och metaboliterna elimineras renalt. Sunitinib och dess primära aktiva metabolit var de främsta läkemedelsrelaterade ämnena i plasma, urin och feces och utgjorde 91,5 %, 86,4 % respektive 73,8 % av radioaktiviteten i polade prover. Mindre viktiga metaboliter kunde identifieras i urin och feces, men fanns i allmänhet inte i plasma. Totalt peroralt clearance (CL/F) var 34-62 l/timme. Nedsatt organfunktion Nedsatt leverfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Studierna exkluderade patienter med ALAT eller ASAT >2,5 x ULN (Upper Limit of Normal) eller, om orsaken var bakomliggande sjukdom, >5,0 x ULN. Nedsatt njurfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion.

25

Studierna exkluderade patienter med serumkreatinin >2,0 x ULN. Populationsfarmakokinetiska studier har visat att apparent clearance (CL/F) för sunitinib inte påverkas av kreatininclearance inom det utvärderade området (42-347 ml/minut). Plasmafarmakokinetik Efter peroral administrering till friska frivilliga är halveringstiderna för sunitinib och dess primära aktiva desetylmetabolit cirka 40-60 timmar respektive 80-110 timmar. Inom dosintervallet 25-100 mg ökar området under plasmakoncentrationstidskurvan (AUC) och Cmax proportionellt med dosen. Vid upprepad, daglig behandling ackumuleras sunitinib 3-4-faldigt, och dess primära aktiva metabolit ackumuleras 7-10-faldigt. Steady state-koncentrationer av sunitinib och dess primära aktiva metabolit uppnås inom 10-14 dagar. Efter 14 dagar är plasmakoncentrationerna av sunitinib tillsammans med dess aktiva metabolit 62,9-101 ng/ml, vilket är de målkoncentrationer som i prekliniska data förutsagts kunna hämma receptorfosforylering in vitro och orsaka tumörstas/tillväxtreduktion in vivo. Den primära aktiva metaboliten omfattar 23-37 % av den totala exponeringen. Inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken hos sunitinib eller dess primära aktiva metabolit har iakttagits efter upprepad, daglig administrering eller efter upprepade cykler med de undersökta dosregimerna. Farmakokinetiken var likartad hos alla patientgrupper med solida tumörer som studerats och hos friska frivilliga. Populationsfarmakokinetiska analyser av demografiska data tyder på att dosjustering inte är nödvändig på grund av vikt eller ECOG-poäng. Tillgängliga data indikerar att kvinnor kan ha omkring 30 % lägre apparent clearance (CL/F) av sunitinib än män; denna skillnad behöver dock inte innebära dosjustering. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I toxicitetsstudier med upprepade doser i upp till 9 månader på råtta och apa under upp till 9 månader identifierades effekter på primära målorgan i gastrointestinalkanalen (emes och diarré hos apa), i binjuren (kortikal stas och/eller blödning hos råtta och apa, med nekros följt av fibros hos råtta), i det hemolymfopoetiska systemet (benmärgshypocellularitet och lymfoid utarmning av tymus, mjälte och lymfkörtel), i exokrina pankreas (acinärcellsdegranulering med singel cellnekros), i spottkörteln (acinarhypertrofi), i benleder (förtjockad tillväxtplatta), i uterus (atrofi) samt i ovarierna (minskad follikelutveckling). Alla fynd noterades vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer av sunitinib i plasma. Ytterligare effekter som observerats i andra studier inkluderade förlängt QTc-intervall, minskat LVEF-värde, hypofysär hypertrofi och testikulär tubulär atrofi, ökning av mesangialceller i njurarna, blödning i gastrointestinalkanalen och munslemhinnan samt hypertrofi i de främre, hypofysära cellerna. Förändringar i uterus (endometrieatrofi) och i bentillväxtplattan (fyseal förtjockning eller broskdysplasi) antas bero på sunitinibs farmakologiska effekt. Merparten fynd var reversibla efter 2-6 veckor utan behandling. Genotoxicitet Sunitinibs genotoxiska potential utvärderades in vitro och in vivo. Sunitinib var inte mutationsframkallande i bakterier med metabolisk aktivering från råttlever. Sunitinib orsakade inte några strukturella kromosomavvikelser hos humana, perifera blodlymfocytceller in vitro. Polyploidi (numeriska kromosomavvikelser) iakttogs i humana, perifera blodlymfocyter in vitro, både med och utan metabolisk aktivering. Sunitinib var inte klastogent i benmärg hos råtta in vivo. Den primära aktiva metaboliten har inte utvärderats vad avser eventuell genotoxicitet. Karcinogenicitet Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med sunitinibmalat. Reproduktions- och utvecklingstoxicitet Inga effekter på fertilitet i han-eller hondjur har observerats i reproduktionstoxikologiska studier. I toxicitetsstudier med upprepade doser som utförts på råtta och apa sågs emellertid effekter på fertilitet i hondjur i form av follikelatresi, degenerering av corpora lutea, endometrieförändringar i uterus samt minskad uterin och ovarial vikt vid systemexponering i kliniskt relevanta nivåer. Effekter på hanråttors fertilitet uppträdde i form av tubulär atrofi i testiklar, minskat antal spermier i bitestikel och kolloidal

26

tömning i prostata och sädesblåsor vid exponeringsnivåer i plasma 18 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos råtta sågs embryo/foster-dödlighet i form av signifikant minskat antal levande foster, ökat antal resorptioner, ökad postimplantationsförlust och totalförlust av kullen hos 8 av 28 dräktiga honor vid exponeringsnivåer i plasma 5,5 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos kanin kunde den minskade uterusvikten under dräktigheten och det minskade antalet levande foster härledas till det ökade antalet resorptioner, ökat antal förluster efter implantationen och total kullförlust hos 4 av 6 dräktiga honor vid exponeringsnivåer i plasma 3 gånger högre än de som observerats kliniskt.

Hos råttor, som behandlades med sunitinib under organogenes uppträdde effekter på utvecklingen i form av ökad förekomst av skeletala fostermissbildningar, företrädesvis karakteriserade som fördröjd benbildning hos torakala/lumbala vertebra och vid exponeringsnivåer i plasma 6 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos kanin bestod utvecklingseffekter i ökad förekomst av kluven läpp vid exponeringsnivåer i plasma ungefär jämförbara med dem som observerats kliniskt samt kluven läpp och kluven gom vid exponeringsnivåer i plasma 2,7 gånger högre än dem som observerats kliniskt.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapselinnehåll Mannitol Kroskarmellosnatrium Povidon Magnesiumstearat Orange kapselhölje Gelatin Röd järnoxid (E172) Titandioxid (E171) Karamellfärgat kapselhölje Gelatin Titandioxid (E171) Gul järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172) Svart järnoxid (E172) Trycksvärta: Shellac Propylenglykol Natriumhydroxid Povidon Titandioxid (E171) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

27

Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll HDPE-burkar med lock i polypropen, innehållande 30 kapslar. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer Ltd. Ramsgate Road Sandwich , Kent CT13 9NJ Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för första godkännade: Datum för förnyat godkännade: 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

28

1. LÄKEMEDLETS NAMN SUTENT 50 mg kapslar, hårda 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel innehåller sunitinibmalat motsvarande 50 mg sunitinib. Hjälpämne: 79,326 mg mannitol. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Kapslar, hårda Gelatinkapsel, karamellfärgad, innehållande gula till orange granulat. Märkt med ”Pfizer” på locket och ”STN 50 mg” på underdelen i vit tryckfärg, 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer SUTENT är indicerat för behandling av ej resektabel och/eller metastaserad malign gastrointestinal stromacellstumör (GIST) efter terapisvikt med imatinibmesylat på grund av resistens eller intolerans. SUTENT är indicerat för behandling av acancerad och/eller metastaserad njurcellscancer (MRCC) efter terapisvikt med interferon alfa eller interleukin-2. Effektutvärderinen baseras på förlängd tid till tumörprogression och ökad överlevnad i GIST samt på andel objektiv respons vid MRCC (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandlingen skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av njurcellscancer respektive GIST. Rekommenderad dos av SUTENT är 50 mg, att tas peroralt som en dos varje dag i 4 på varandra följande veckor, följt av ett uppehåll under 2 veckor (Schema 4/2), vilket ger en komplett cykel av 6 veckor. Dosändring kan göras i steg med 12,5 mg, baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet. Den dagliga dosen skall inte överstiga 87,5 mg eller understiga 37,5 mg. Samtidig administrering av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin skall undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas genom tillägg av 12,5 mg-doser (upp till 87,5 mg dagligen), samtidigt som tolerabiliteten följs noggrant. Samtidig administrering av SUTENT och en potent CYP3A4-hämmare som t.ex. ketokonazol skall undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas till minimum 37,5 mg dagligen, samtidigt som tolerabiliteten följs noggrant. Vid val av samtidigt givna läkemedel, bör sådana utan eller med liten risk att inducera eller hämma CYP3A4 väljas.

29

Barn: Säkerheten och effekten hos SUTENT vid behandling av barn har inte fastställts. SUTENT skall inte användas till barn förrän ytterligare data blir tillgängliga. Äldre: Cirka 25 % av patienterna i kliniska studier med SUTENT var 65 år eller äldre. Inga påtagliga skillnader vad avser säkerhet eller effekt har iakttagits mellan yngre och äldre patienter. Nedsatt leverfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Nedsatt njurfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). SUTENT kan tas oberoende av måltid. Om patienten glömt att ta en dos skall inte någon extra dos ges. Patienten skall ta den förskrivna dosen påföljande dag, som han/hon normalt skulle ha gjort. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot sunitinibmalat eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighet Samtidig administrering av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin kan minska plasmakoncentrationerna av sunitinib. Kombination med inducerare skall därför undvikas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidig administrering av en potent CYP3A4-hämmare som t.ex. ketokonazol kan öka plasmakoncentrationerna av sunitinib. Vid samtidig behandling med annat läkemedel rekommenderas val av preparat med ingen eller minimal risk för enzymhämning. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas (se avsnitt 4.2 och 4.5). Hud och vävnader Missfärgning av huden, möjligen på grund av färgen på den aktiva substansen (gul), är en vanlig, behandlingsrelaterad biverkning och uppträder hos cirka 30 % av patienterna. Patienterna skall informeras om att färgpigmenten i hår eller hud också kan försvinna under behandling med SUTENT. Andra möjliga hudbiverkningar är t.ex. torrhet, förtjockning av eller uppkomst av sprickor i huden, blåsor eller utslag i handflator och på fotsulor. Smärta/irritation i munnen rapporterades hos cirka 14 % av patienterna. Dysgeusi (förändrad smak) rapporterades hos cirka 28 % av patienterna. Ovanstående biverkningar var inte kumulativa. De var oftast reversibla och behandlingen behövde vanligen inte utsättas. Gastrointestinala biverkningar Illamående, diarré, stomatit, dyspepsi och kräkningar var de vanligast rapporterade, behandlingsrelaterade gastrointestinala biverkningarna. Understödjande behandling vid gastrointestinala, behandlingskrävande biverkningar kan innefatta behandling med antiemetikum eller antidiarroikum. Blödningar Behandlingsrelaterad tumörblödning uppträdde hos cirka 2 % av patienterna med GIST. Dessa biverkningar kan uppträda plötsligt, och kan vid lungtumörer ge svår och livshotande hemoptys eller lungblödning. Fatal lungblödning inträffade hos 2 patienter som behandlades med SUTENT i en

30

klinisk studie på patienter med metastatisk, icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Båda patienterna hade skivepitelcellshistologi. SUTENT är inte godkänt för användning på patienter med NSCLC. Dessa tillstånd skall följas rutinmässigt, inkluderande fullständig bedömning av blodstatus och klinisk undersökning. Epistaxis var den vanligaste behandlingsrelaterade hemorragiska biverkningen och rapporterades hos cirka hälften av de patienter med solida tumörer som upplevde hemorragiska biverkningar. Ingen av dessa biverkningar var av allvarlig art. Gastrointestinalkanalen Allvarliga, även fatala gastrointestinala komplikationer, inkluderande gastrointestinal perforation, har inträffat i sällsynta fall hos patienter med intraabdominella sjukdomar som behandlas med SUTENT. Hypertoni Hypertoni i samband med behandlingen rapporterades hos cirka 16 % av patienterna med solida tumörer. SUTENT-dosen fick minskas eller behandlingen temporärt avbrytas för cirka 2,7 % av denna patientpopulation. Ingen av dessa patienter behövde helt avbryta behandlingen med SUTENT. Svår hypertoni (>200 mmHg systoliskt eller 110 mmHg diastoliskt) uppkom hos 4,7 % av denna patientpopulation. Patienter skall följas med avseende på hypertoni och vid behov erhålla lämplig medicinsk behandling. Tillfälligt behandlingsuppehåll rekommenderas för patienter med svår hypertoni, som inte kan kontrolleras med mediciner. Behandlingen kan återupptas så snart hypertonin är under kontroll. Hematologiska biverkningar Minskade absoluta neutrofilvärden av svårighetsgrad 3 och 4 rapporterades hos 13,1 % respektive 0,9 % av patienterna. Minskade trombocytvärden av svårighetsgrad 3 och 4 rapporterades hos 4 % respektive 0,5 % av patienterna. Ovanstående biverkningar var inte kumulativa. De var oftast reversibla och behandlingen behövde vanligen inte utsättas. Fullständig bedömning av blodstatus bör göras i början av varje behandlingscykel på patienter som behandlas med SUTENT. Kardiovaskulära biverkningar Minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF), med ≥20 %, och ett värde under nedre normalgränsen, sågs hos cirka 2 % av GIST-patienterna och hos 4 % av MRCC-patienterna som behandlades med SUTENT samt hos 2 % av patienterna som fick placebo. Minskningen av LVEF föreföll inte progrediera och förbättrades ofta trots fortsatt behandling. ”Hjärtsvikt”, ”kronisk hjärtsvikt” eller ”vänsterkammarsvikt” rapporterades som behandlingsrelaterade biverkningar hos 0,7 % av patienterna med solida tumörer och hos 1 % av patienterna som fick placebo. Alla patienterna hade GIST. Eventuellt samband mellan receptortyrosinkinas (RTK)-hämning och försämrad hjärtfunktion är ej fastställt. Patienter som under de senaste 12 månaderna hade drabbats av hjärtsjukdom, som t.ex. hjärtinfarkt (inkluderande svår/instabil angina), symtomatisk kronisk hjärtsvikt (CHF), cerebrovaskulär händelse eller transitorisk ischemisk attack eller lungemboli eller genomgått koronar/perifer artär-bypass-transplantation uteslöts från kliniska studier med SUTENT. Det är inte känt huruvida patienter med dessa samtidiga tillstånd kan löpa större risk att utveckla läkemedelsrelaterad vänsterkammardysfunktion. Läkare bör väga denna risk mot den eventuella nyttan av läkemedlet. Dessa patienter bör följas upp noggrant vad avser kliniska tecken och symtom på CHF när de behandlas med SUTENT. Utgångsvärdet för LVEF bör fastställas och återkommande utvärdering göras hos patienter som får behandling med SUTENT. Hos patienter utan kardiella riskfaktorer bör ett utgångsvärde för tömningsfraktionen fastställas. Vid kliniska tecken på CHF rekommenderas utsättande av SUTENT. Hos patienter utan kliniska tecken på CHF men med minskning av tömningsfraktion <50 % och >20 % under utgångsvärdet bör behandlingen med SUTENT avbrytas och/eller dosen sänkas.

31

Förlängning av QT-intervallet Förlängning av QT-intervallet undersöktes i en studie hos 24 patienter (i åldrarna 20-87 år) med långt framskriden sjukdom. SUTENT visade sig förlänga QTcF-intervallet (Friederica’s Correction vid ungefär den dubbla terapeutiska koncentrationen. Ingen patient hade en högre grad av förlängning än grad 2 (CTCAE v3.0) QT/QTc-intervall och ingen patient uppvisade hjärtarrytmi. Den kliniska betydelsen av denna effekt är oklar och beror på riskfaktorer och känslighet hos den enskilde patienten. SUTENT skall användas med försiktighet till patienter med en känd anamnes av förlängt QT-intervall, patienter som behandlas med antiarytmika, eller patienter med relevant tidigare hjärtsjukdom, bradykardi eller störningar i elektrolytbalansen. Samtidig behandling med potent CYP3A4 –hämmare, som kan öka plasmakoncentrationen av sunitinib, ska ske med försiktighet och med minskad SUTENT-dos (se avsnitt 4.5). Tromboemboliska biverkningar Fyra patienter (2 %) i de två MRCC-studierna rapporterade tromboemboliska biverkningar; två patienter med lungemboli (båda grad 4) och två patienter med djup ventrombos (DVT) (båda grad 3). Behandlingen avslutades i ett av fallen. Sju patienter (3 %) av de som behandlades med SUTENT men ingen som erhöll placebo i den pivotala studien av GIST drabbades av tromboemboliska biverkningar; fem av de sju hade DVT grad 3 och två hade DVT grad 1 eller 2. Fyra av dessa sju patienter avbröt behandlingen efter de första tecknen på DVT. Lungemboli Behandlingsrelaterad lungemboli rapporterades hos cirka 1,1 % av patienterna med solida tumörer som behandlades med SUTENT. Ingen av dessa biverkningar ledde till att någon patient avbröt behandlingen med SUTENT; däremot minskades dosen eller uppsköts behandlingen temporärt i ett fåtal fall. Inga ytterligare fall av lungemboli inträffade hos dessa patienter efter det att behandlingen återupptagits. Hypotyreos Hypotyreos rapporterades som en biverkning hos 7 patienter (4 %) i de två MRCC-studierna. Dessutom rapporterades förhöjda TSH-nivåer hos 4 patienter (2 %). Totalt sett visade 7 % av MRCC-populationen antingen kliniska eller laboratoriemässiga tecken på behandlingsorsakad hypotyreos. Behandlingsorsakad hypotyreos observerades hos 8 GIST-patienter (4 %) som behandlades med SUTENT, jämfört med 1 (1 %) som fick placebo. Laboratorieprover för kontroll av tyreoideafunktionen ska göras hos patienter med symtom på hypotyreos, och de bör handläggas på vanligt sätt. Pankreasfunktionen Förhöjd serumlipas- och amylasaktivitet har iakttagits hos patienter med olika solida tumörer som behandlades med SUTENT. Den förhöjda lipasaktiviteten var övergående och åtföljdes vanligen inte av tecken eller symtom på pankreatit hos patienter med olika solida tumörer. Pankreatit iakttogs hos 0,4 % av patienterna med solida tumörer. Vid symtom på pankreatit skall patienterna följas upp medicinskt. Kramper I kliniska studier med SUTENT har kramper iakttagits hos försökspersoner med röntgenologiska tecken på hjärnmetastaser. Sällsynta fall av kramper och röntgenologiska tecken på reversibelt bakre leukoencefalopati-syndrom (RPLS) har också rapporterats (<1 %). Inget av dessa fall resulterade i dödlig utgång. Patienter med kramper och tecken/symtom som stämmer överens med RPLS, som t.ex. hypertoni, huvudvärk, minskad vakenhet, förändrade mentala funktioner och synförlust, inkluderande kortikal blindhet, skall följas upp medicinskt, inkluderande blodtryckskontroll. Temporärt uppehåll i behandlingen med SUTENT rekommenderas; därefter kan behandlingen återupptas efter bedömning av behandlande läkare. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationerna av sunitinib

32

Samtidig behandling med sunitinibmalat och den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol resulterade i en förhöjning av Cmax- och AUC0-∞-värdena för komplexet [sunitinib + primär metabolit] med 49 % respektive 51 %, efter en engångsdos av sunitinibmalat till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med potenta hämmare i CYP3A4-familjen (t.ex. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) kan öka sunitinibkoncentrationerna. En kombination med hämmare bör därför undvikas eller val av samtidig behandling med annat läkemedel med ingen eller minimal potential att hämma CYP3A4 övervägas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas till minimum 37,5 mg dagligen, och tolerabiliteten skall följas noggrant (se avsnitt 4.2). Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationerna av sunitinib Samtidig behandling med SUTENT och CYP3A4-induceraren rifampicin resulterade i en minskning av Cmax- och AUC0-∞-värdena för komplexet [sunitinib + primär metabolit] med 23 % respektive 46 %, efter en engångsdos av SUTENT till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med potenta inducerare i CYP3A4-familjen (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller Hypericum perforatum, också känd som johannesört) kan minska sunitinibkoncentrationerna. En kombination med inducerare bör därför undvikas eller val av samtidig behandling med annat läkemedel med ingen eller minimal potential att inducera CYP3A4 övervägas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas genom tillägg av 12,5 mg-doser (upp till 87,5 mg dagligen), och tolerabiliteten skall följas noggrant (se avsnitt 4.2). För att upprätthålla avsedd koncentration bör val av samtidig behandling med annat läkemedel med lägre enzyminducerande potential övervägas. Om detta inte är möjligt kan SUTENT-dosen behöva justeras (se avsnitt 4.2). Sällsynta fall av blödning har iakttagits hos patienter som behandlas med SUTENT (se avsnitt 4.4). Patienter som får samtidig behandling med antikoagulantia (t.ex. warfarin; acenokumarol) kan behöva följas upp med jämna mellanrum med fullständig bedömning av blodstatus (trombocyter) och koagulationsfaktorer (PT/INR) samt läkarundersökning. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Studier med SUTENT på gravida kvinnor saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, inklusive fostermissbildningar (se avsnitt 5.3). SUTENT skall inte användas under graviditet eller av kvinnor som inte använder tillförlitliga preventivmedel, såvida inte nyttan överväger den potentiella risken för fostret. Om läkemedlet används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandlingen måste hon underrättas om den potentiella risken för fostret. Kvinnor i fertil ålder skall avrådas från graviditet under den tid de behandlas med SUTENT. Prekliniska studier har visat att den manliga och kvinnliga fertiliteten kan nedsättas av behandling med SUTENT (se avsnitt 5.3). Amning Sunitinib och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölk hos råtta. Det är inte känt huruvida sunitinib eller dess primära, aktiva metabolit utsöndras i bröstmjölk hos människa. Eftersom läkemedel vanligen utsöndras i bröstmjölk hos människa och det finns en risk för allvarliga biverkningar hos barn som ammas, bör kvinnor inte amma medan de behandlas med SUTENT. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Patienterna skall informeras om att de kan känna yrsel vid behandling med SUTENT. 4.8 Biverkningar

33

De viktigaste, behandlingsrelaterade allvarliga biverkningarna som förknippas med behandling med SUTENT hos patienter med solida tumörer var lungemboli (1 %), trombocytopeni (1 %), tumörblödning (0,9 %), febril neutropeni (0,4 %) och hypertoni (0,4 %). De vanligaste, behandlingsrelaterade biverkningarna (som upplevdes av minst 20 % av patienterna) av olika svårighetsgrad var: Trötthet, gastrointestinala problem som diarré, illamående, stomatit, dyspepsi och kräkningar, missfärgad hud, dysgeusi och anorexi. Trötthet, hypertoni och neutropeni var de vanligaste, behandlingsrelaterade biverkningarna i grad 3 som högsta svårighetsgrad, och förhöjda lipasvärden var den oftast förekommande, behandlingsrelaterade biverkningen i grad 4 som högsta svårighetsgrad hos patienter med solida tumörer. De behandlingsrelaterade biverkningar som rapporterats av >5 % av patienterna med solida tumörer framgår av nedanstående tabell, klassificerade efter organsystem, frekvens och svårighetsgrad. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighet. Frekvensen definieras enligt följande: Mycket vanlig (>1/10), vanlig (>1/100, <1/10), mindre vanlig (>1/1 000, <1/100), sällsynt (>1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000). Biverkningar rapporterade från GIST-studier Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Mycket vanlig Anemi 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) Vanlig Neutropeni 24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%)

Blodet och lymfsystemet

Vanlig Trombocytopeni 23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%) Endokrina systemet

Vanlig Hypotyreos 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%)

Metabolism och nutrition

Vanlig Anorexi 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Dysgeusi 48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanlig Huvudvärk 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

Blodkärl Mycket vanlig Hypertoni 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%) Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanlig Epistaxis 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Njurar och urinvägar

Vanlig Onormal färg på urinen

13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Diarré 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Illamående 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Stomatit 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Kräkningar 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Dyspepsi 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Vanlig Glossodyni 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Magtarmkana-len

Vanlig Förstoppning 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Buksmärta* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%)

Vanlig Munsmärta 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Flatulens 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Muntorrhet 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Vanlig Gastroesofagal reflux

15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Missfärgad hud 65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Palmo-plantar

erytrodysestesi 55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Utslag*** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Vanlig Förändrad hårfärg 22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Hud och subkutan vävnad

Vanlig Torr hud 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

34

Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Vanlig Smärta i extremiteterna

21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

Vanlig Artralgi 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

Muskuloskele-tala systemet och bindväv

Vanlig Myalgi 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Trötthet/Asteni 135 (52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%) Allmänna

symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Mycket vanlig Slemhinneinflam-mation

30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Vanlig Ödem** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Vanlig Minskat

hemoglobinvärde 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

Undersökningar Vanlig Ökat serumvärde av kreatinfosfokinas

14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Vanlig Minskad tömningsfraktion

13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

Vanlig Ökat lipasvärde 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%)

Vanlig Minskat trombocytvärde

13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%)

Biverkning av något slag

222 (86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%)

*Följande termer har kombinerats: Buksmärta, smärta i den övre delen av buken och smärta i den nedre delen av buken. **Följande termer har kombinerats: Ödem och perifert ödem. ***Följande termer har kombinerats: Utslag, erytematöst utslag, makulärt utslag och fjälligt utslag. Biverkningar rapporterade från MRCC-studier Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Mycket vanlig Neutropeni 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Vanlig Anemi 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Vanlig Trombocytopeni 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%)

Blodet och lymfsystemet

Vanlig Leukopeni 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%)

Ögon Vanlig Ökat tårflöde 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Metabolism och nutrition

Mycket vanlig Anorexi 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Vanlig Uttorkning 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) Vanlig Minskad aptit 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Dysgeusi 71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Huvudvärk 25 (14,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Vanlig Yrsel 13 (7,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)

Centrala och perifera nervsystemet

Vanlig Parestesi 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Blodkärl Mycket vanlig Hypertoni 28 (16,6%) 7 (4,1%) 0 (0,0%)

Vanlig Epistaxis 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Andningsvägar, %bröstkorg och mediastinum

Vanlig Dyspné 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Diarré 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Illamående 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Stomatit 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Dyspepsi 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Magtarmkana-len

Mycket vanlig Kräkningar 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)

35

Klassificering av organsystem

Frekvens Biverkning Alla grader n (%)

Grad 3 n (%)

Grad 4 n (%)

Mycket vanlig Förstoppning 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Glossodyni 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Buksmärta* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Vanlig Flatulens 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Utspänd buk 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Muntorrhet 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Missfärgad hud 54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Utslag** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Förändrad hårfärg 24 (14,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Palmo-plantar

erytrodysestesi 21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)

Vanlig Alopeci 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Exfoliativ dermatit 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Vanlig Periorbitalt ödem 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Torr hud 22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanlig Erytem 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Smärta i

extremiteterna 21 (12,4%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Muskuloskele-

tala systemet och bindväv Vanlig Myalgi 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Trötthet/Asteni 108 (63,9%) 19 (11,2%)

0 (0,0%) Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Mycket vanlig Slemhinneinflam-mation

30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer

Mycket vanlig Blåsor 7 (11,1%) 2 (3,2%) 0 (0,0%)

Mycket vanlig Ökat lipasvärde 17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%) Vanlig Onormal

tömningsfraktion 16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)

Undersökningar

Vanlig Ökat serumvärde av amylas

9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)

Vanlig Minskad vikt 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Minskat antal vita

blodkroppar 10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%)

Vanlig Minskat trombocytvärde

9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%)

Biverkning av något slag

166 (98,2%) 77 (45,6%)

14 (8,3%)

*Följande termer har kombinerats: Buksmärta, smärta i den övre delen av buken och smärta i den nedre delen av buken. **Följande termer har kombinerats: Utslag, erytematöst utslag, follikulärt utslag, generaliserat utslag, allmänna utslag och kliande utslag. 4.9 Överdosering Erfarenhet från akut överdosering med SUTENT saknas. Det finns ingen speciell antidot efter överdosering med SUTENT, och behandlingen efter överdosering skall bestå av allmänna stödjande åtgärder. Om indicerat, kan eliminering av icke-absorberat läkemedel uppnås genom emes eller ventrikelsköljning.

36

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, ATC-kod: LO1XE04 Sunitinibmalat hämmar flera receptortyrosinkinaser (RTK) som påverkar tumörtillväxten, den patologiska angiogenesen och metastasutvecklingen vid cancer. Sunitinib har påvisats kunna hämma de trombocytrelaterade tillväxtfaktorreceptorerna (PDGFRα och PDGFRβ), de vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptorerna (VEGFR1, VEGFR2 och VEGFR3), stamcellsfaktorreceptorn (KIT), Fms-liknande tyrosinkinas-3 (FLT3), kolonistimulerande faktorreceptorn (CSF-1R) samt den gliacellinjederiverade neurotropa faktorreceptorn (RET). Den primära metaboliten har visat liknande effekt som sunitinib i biokemiska och cellulära analyser. KLINISKA STUDIER Den kliniska säkerheten och effekten hos SUTENT har studerats vid behandling av patienter med malign gastrointestinal stromacellstumör (GIST), som var resistenta mot imatinib (dvs erfor sjukdomsprogression under eller efter behandlingen med imatinib) eller var intoleranta mot imatinib (dvs. erfor signifikant toxicitet vid behandling med imatinib, vilket uteslöt ytterligare behandling) samt vid behandling av patienter med metastatisk njurcellscancer (MRCC) efter sviktandecytokinbaserad terapi. Effektutvärderingen baseras på förlängs tid till tumörprogression och ökad överlevnad i GIST samt på andel objektiv respons vid MRCC. Gastrointestinala stromacellstumörer En initial, öppen, dosupptrappande studie har utförts på patienter med GIST efter sviktande behandling med imatinib (median maximal daglig dos av 800 mg) på grund av resistens eller intolerans. I studien inkluderades 97 patienter med varierande doser och scheman, varav 55 patienter fick 50 mg enligt den rekommenderade behandlingsplanen i 4 veckor, följt av 2 veckors vila (”Schema 4/2”). I denna studie var mediantiden fram till progression (TTP) 34,0 veckor (95 % KI = 22,0-46,0 veckor). En Fas 3, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av SUTENT har utförts på patienter med GIST, som var intoleranta mot eller hade upplevt sjukdomsprogression under eller efter behandling med imatinib (median maximal daglig dos var 800 mg). I denna studie randomiserades 312 patienter (2:1) till att få antingen 50 mg SUTENT eller placebo, peroralt en gång dagligen enligt Schema 4/2 fram till sjukdomsprogression eller utträde ur studien av annat skäl (207 patienter fick SUTENT och 105 patienter fick placebo). Primär endpoint vad avser effekten i studien var TTP, definierat som tiden från randomisering till första dokumentering av objektiv tumörprogression. Median-TTP för SUTENT var 28,9 veckor (95 % KI = 21,3-34,1 veckor), vilket var statistiskt signifikant längre än 5,1 veckor (95 % KI = 4,4-10,1 veckor) för placebo. Skillnaden i den totala överlevnaden var statistiskt fördelaktigare för SUTENT [ hazard ratio : 0,491 95 % (KI 0,290-0,831)]. Risken för dödsfall var dubbelt så stor för patienter i placeboarmen, jämfört med SUTENT-armen. Antalet dödsfall var 14 % för SUTENT, jämfört med 25 % för placebo. Total medianöverlevnad hade ännu inte uppnåtts hos någon av behandlingsarmarna vid analystillfället. Cytokin-refraktär metastatisk njurcellscancer (MRCC) En Fas 2-studie av SUTENT har utförts på patienter som var refraktära för tidigare cytokinbehandling med interleukin-2 eller interferon-α. Under en komplett behandlingscykel omfattande 6 veckor gavs 63 patienter en startdos av 50 mg SUTENT, att tas peroralt en gång om dagen i 4 på varandra följande veckor, följt av ett uppehåll under 2 veckor (Schema 4/2). Primär endpoint vad avser effekt var objektiv respons (ORR), baserat på Response Evaluation Critera in Solid Tumors (RECIST). I denna studie var den objektiva responsen 36,5 % (95 % KI = 24,7-49,6 %) och mediantiden till progression (TTP) 37,7 veckor (95 % KI = 24,0-46,4 veckor).

37

En bekräftande, öppen, ”single-arm”, multicenterstudie för bestämning av SUTENTs effekt och säkerhet har utförts på patienter med MRCC som var refraktära för en tidigare cytokinbehandling. En minsta dos av 50 mg SUTENT gavs till 106 patienter enligt Schema 4/2. Primär endpoint vad avser effekt i studien var objektiv respons (ORR). Sekundära endpoints inkluderade TTP, responstid (Duration of response, DR) och total överlevnad (Overall survival, OS). I denna studie var ORR 38 % (95 % KI = 26,8-47,5 %). Median-DR och OS hade ännu inte uppnåtts. Detta läkemedel har godkänts enligt programmet för ”conditional approval”. Det innebär att kompletterande data framför allt avseende SUTENTs effekt vad beträffar progressionsfri överlevnad för patienter med MRCC. En studie där detta undersöks pågår. Europeiska Läkemedelsmyndigheten (EMEA) kommer att utvärdera ny information om detta läkemedel en gång om året och denna produktresumé kommer att uppdateras om så är nödvändigt. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Farmakokinetiken hos sunitinib och sunitinibmalat har utvärderats hos 135 friska frivilliga och 266 patienter med solida tumörer. Absorption Efter peroral administrering av sunitinib kan maximal koncentration (Cmax) i allmänhet ses 6-12 timmar (Tmax) efter doseringen. Föda har ingen effekt på sunitinibs biologiska tillgänglighet. Distribution Sunitinibs och dess primära, aktiva metabolits bindning till humant plasmaprotein var i in vitro-analyser 95 % respektive 90 %, utan påtagligt koncentrationsberoende. Distributionsvolymen (V/F) för sunitinib var stor – 2 230 L –, vilket tydde på distributiontill vävnaderna. Metabolism De beräknade KI-värdena in vitro för alla undersökta CYP-isoformer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 och CYP4A9/11) tyder inte på att sunitinib och dess primära, aktiva metabolit hämmar metabolismen, i någon kliniskt relevant utsträckning, av läkemedel som kan metaboliseras av dessa enzym. In-vitro studier indikerar att SUTENT varken inducerar eller hämmar CYP-enzymer, inklusive CYP3A4. Biotransformering Sunitinib metaboliseras primärt av CYP3A4, det cytokrom-P450-enzym som producerar dess primära aktiva metabolit, som sedan ytterligare metaboliseras av CYP3A4. Behandling med SUTENT i kombination med den potenta CYP3A4- induceraren rifampicin resulterade i en ca 56-procentig respektive 78-procentig reduktion av Cmax och AUC0-∞ för sunitinib efter en engångsdos SUTENT till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med andra inducerare i CYP3A4-familjen (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller Hypericum perforatum, också känd som johannesört) kan minska sunitinibkoncentrationerna. Eliminering Utsöndring sker primärt via feces (61 %), medan 16 % av läkemedlet och metaboliterna elimineras renalt. Sunitinib och dess primära aktiva metabolit var de främsta läkemedelsrelaterade ämnena i plasma, urin och feces och utgjorde 91,5 %, 86,4 % respektive 73,8 % av radioaktiviteten i polade prover. Mindre viktiga metaboliter kunde identifieras i urin och feces, men fanns i allmänhet inte i plasma. Totalt peroralt clearance (CL/F) var 34-62 l/timme. Nedsatt organfunktion Nedsatt leverfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Studierna exkluderade patienter med ALAT eller ASAT >2,5 x ULN (Upper Limit of Normal) eller, om orsaken var bakomliggande sjukdom, >5,0 x ULN. Nedsatt njurfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion.

38

Studierna exkluderade patienter med serumkreatinin >2,0 x ULN. Populationsfarmakokinetiska studier har visat att apparent clearance (CL/F) för sunitinib inte påverkas av kreatininclearance inom det utvärderade området (42-347 ml/minut). Plasmafarmakokinetik Efter peroral administrering till friska frivilliga är halveringstiderna för sunitinib och dess primära aktiva desetylmetabolit cirka 40-60 timmar respektive 80-110 timmar. Inom dosintervallet 25-100 mg ökar området under plasmakoncentrationstidskurvan (AUC) och Cmax proportionellt med dosen. Vid upprepad, daglig behandling ackumuleras sunitinib 3-4-faldigt, och dess primära aktiva metabolit ackumuleras 7-10-faldigt. Steady state-koncentrationer av sunitinib och dess primära aktiva metabolit uppnås inom 10-14 dagar. Efter 14 dagar är plasmakoncentrationerna av sunitinib tillsammans med dess aktiva metabolit 62,9-101 ng/ml, vilket är de målkoncentrationer som i prekliniska data förutsagts kunna hämma receptorfosforylering in vitro och orsaka tumörstas/tillväxtreduktion in vivo. Den primära aktiva metaboliten omfattar 23-37 % av den totala exponeringen. Inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken hos sunitinib eller dess primära aktiva metabolit har iakttagits efter upprepad, daglig administrering eller efter upprepade cykler med de undersökta dosregimerna. Farmakokinetiken var likartad hos alla patientgrupper med solida tumörer som studerats och hos friska frivilliga. Populationsfarmakokinetiska analyser av demografiska data tyder på att dosjustering inte är nödvändig på grund av vikt eller ECOG-poäng. Tillgängliga data indikerar att kvinnor kan ha omkring 30 % lägre apparent clearance (CL/F) av sunitinib än män; denna skillnad behöver dock inte innebära dosjustering. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I toxicitetsstudier med upprepade doser i upp till 9 månader på råtta och apa identifierades effekter på primära målorgan i gastrointestinalkanalen (emes och diarré hos apa), i binjuren (kortikal stas och/eller blödning hos råtta och apa, med nekros följt av fibros hos råtta), i det hemolymfopoetiska systemet (benmärgshypocellularitet och lymfoid utarmning av tymus, mjälte och lymfkörtel), i exokrina pankreas (acinärcellsdegranulering med singel cellnekros), i spottkörteln (acinarhypertrofi), i benleder (förtjockad tillväxtplatta), i uterus (atrofi) samt i ovarierna (minskad follikelutveckling). Alla fynd noterades vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer av sunitinib i plasma. Ytterligare effekter som observerats i andra studier inkluderade förlängt QTc-intervall, minskat LVEF-värde, hypofysär hypertrofi och testikulär tubulär atrofi, ökning av mesangialceller i njurarna, blödning i gastrointestinalkanalen och munslemhinnan samt hypertrofi i de främre, hypofysära cellerna. Förändringar i uterus (endometrieatrofi) och i bentillväxtplattan (fyseal förtjockning eller broskdysplasi) antas bero på sunitinibs farmakologiska effekt. Merparten fynd var reversibla efter 2-6 veckor utan behandling. Genotoxicitet Sunitinibs genotoxiska potential utvärderades in vitro och in vivo. Sunitinib var inte mutationsframkallande i bakterier med metabolisk aktivering från råttlever. Sunitinib orsakade inte några strukturella kromosomavvikelser i humana, perifera blodlymfocytceller in vitro. Polyploidi (numeriska kromosomavvikelser) iakttogs hos humana, perifera blodlymfocyter in vitro, både med och utan metabolisk aktivering. Sunitinib var inte klastogent i benmärg hos råtta in vivo. Den primära aktiva metaboliten har inte utvärderats vad avser eventuell genotoxicitet. Karcinogenicitet Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med sunitinibmalat. Reproduktions- och utvecklingstoxicitet Inga effekter på fertilitet i han-eller hondjur har observerats i reproduktionstoxikologiska studier. I toxicitetsstudier med upprepade doser som utförts på råtta och apa sågs emellertid effekter på fertilitet i hondjur form av follikelatresi, degenerering av corpora lutea, endometrieförändringar i uterus samt minskad uterin och ovarial vikt vid systemexponering i kliniskt relevanta nivåer. Effekter på hanråttors fertilitet uppträdde i form av tubulär atrofi i testiklar, minskat antal spermier i bitestikel och kolloidal

39

tömning i prostata och sädesblåsor vid exponeringsnivåer i plasma 18 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos råtta sågs embryo/foster-dödlighet i form av signifikant minskat antal levande foster, ökad antal resorptioner, ökad postimplantationsförlust och totalförlust av kullen hos 8 av 28 dräktiga honor vid exponeringsnivåer i plasma 5,5 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos kanin kunde den minskade uterusvikten under dräktigheten och det minskade antalet levande foster härledas till det ökade antalet resorptioner, ökat antal förluster efter implantationen och total kullförlust hos 4 av 6 dräktiga honor vid exponeringsnivåer i plasma 3 gånger högre än dem som observerats kliniskt.

Hos råttor, som behandlades med sunitinib under organogenes uppträdde effekter på utvecklingen i form av ökad förekomst av skeletala fostermissbildningar, företrädesvis karakteriserade som fördröjd benbildning hos torakala/lumbala vertebra och vid 6 gånger högre exponeringsnivåer i plasma än dem som observerats kliniskt. Hos kanin bestod utvecklingseffekter i ökad förekomst av kluven läpp vid exponeringsnivåer i plasma ungefär jämförbara med dem som observerats kliniskt samt kluven läpp och kluven gom vid exponeringsnivåer i plasma 2,7 gånger högre än dem som observerats kliniskt.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapselinnehåll Mannitol Kroskarmellosnatrium Povidon Magnesiumstearat Kapselhölje Gelatin Titandioxid (E171) Gul järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172) Svart järnoxid (E172) Trycksvärta: Shellac Propylenglykol Natriumhydroxid Povidon Titandioxid (E171) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll HDPE-burkar med lock av polypropen, innehållande 30 kapslar.

40

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer Ltd. Ramsgate Road Sandwich , Kent CT13 9NJ Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för första godkännande: Datum för förnyat godkännande: 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

41

BILAGA II A. TILLVERKARE AV DEN (DE) AKTIVA

SUBSTANSEN(SUBSTANSERNA) OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

42

A. <TILLVERKARE AV DEN (DE) AKTIVA SUBSTANSEN (SUBSTANSERNA) AV BIOLOGISKT URSPRUNG OCH> INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Pfizer Italia S.r.l. Via del Commercio Zona Industriale IT-63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Italy B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING • VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH

ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

Receptbelagt läkemedel. (se Annex I: produktresumé, avsnitt 4.2) • VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV

ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET Ej relevant. • ÖVRIGA VILLKOR Riskhanteringsplan Innehavaren av godkännadet för försäljning har förbundit sig att utföra de studier och de ytterligare farmakovigilansaktiviterer som beskrivs i planen för farmakovigilans. En uppdaterad riskhanteringsplan, enligt CHMP Guideline för riskhanteringssystem för läkemedel för humant bruk, skall inlämnas samtidigt som PSUR, inom 60 dagar efter en betydelsfull (farmokovigilans eller riskminimering) milstolpe har nåtts eller när resultaten från en studie blir tillgängliga eller på begäran från myndighet. C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen utföra följande studier. Resultaten skall utgöra grund för prövningen av nytta/risk förhållandet vid bedömning av ansökan för förnyat godkännade. Kliniska aspekter: Innehavaren av godkännadet för försäljning har förbundit sig att inlämna resultat från pågående studie på patienter med metastaserad RCC, som inte behandlats med cytokin, i september 2006.

43

BILAGA III

MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

44

A. MÄRKNING

45

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN Kartong 1. LÄKEMEDLETS NAMN SUTENT 12,5 mg kapsel, hård sunitinib 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje kapsel innehåller sunitibmalat, motsvarande 12,5 mg sunitinib 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller mannitol och propylenglykol 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 30 kapslar, hårda 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG För oralt bruk Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT Användning endast enligt anvisningar från läkare 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat: 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Inga särskilda förvaringsanvisningar 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

46

Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 13. BATCHNUMMER Batch: 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT SUTENT 12,5 mg

47

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR HDPE burk 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG SUTENT 12,5 mg kapsel, hård sunitinib För oralt bruk 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Läs bipacksedeln före användning 3. UTGÅNGSDATUM Exp: 4. BATCHNUMMER Batch: 5. MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 30 kapslar

48

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN Kartong 1. LÄKEMEDLETS NAMN SUTENT 25 mg kapsel, hård sunitinib 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje kapsel innehåller sunitibmalat, motsvarande 25 mg sunitinib 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller mannitol och propylenglykol 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 30 kapslar, hårda 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG För oralt bruk Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT Användning endast enligt anvisningar från läkare 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat.: 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Inga särskilda förvaringsanvisningar 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

49

Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 13. BATCHNUMMER Batch: 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT SUTENT 25 mg

50

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR HDPE burk 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG SUTENT 25 mg kapsel, hård sunitinib För oralt bruk 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Läs bipacksedeln för användning 3. UTGÅNGSDATUM Exp: 4. BATCHNUMMER Batch: 5. MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 30 kapslar

51

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN Kartong 1. LÄKEMEDLETS NAMN SUTENT 50 mg kapsel, hård sunitinib 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje kapsel innehåller sunitibmalat, motsvarande 50 mg sunitinib 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller mannitol och propylenglykol 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 30 kapslar, hårda 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG För oralt bruk Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT Användning endast enligt anvisningar från läkare 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat: 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Inga särskilda förvaringsanvisningar 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

52

Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 13. BATCHNUMMER Batch: 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT SUTENT 50 mg

53

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR HDPE burk 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG SUTENT 50 mg kapsel, hård sunitinib För oralt bruk 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Läs bipacksedeln före användning 3. UTGÅNGSDATUM Exp: 4. BATCHNUMMER Batch: 5. MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 30 kapslar, hårda

54

B.BIPACKSEDEL

55

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

SUTENT 12,5 mg kapslar, hårda Sunitinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel.

- Spara denna bipacksedel. Du kan behöva läsa den igen. - Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina. - Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i

denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal.. I denna bipacksedel finner du information om:

1. Vad SUTENT är och vad det används för

2. Innan du använder SUTENT

3. Hur du använder SUTENT

4. Eventuella biverkningar

5. Hur SUTENT ska förvaras

6. Övriga upplysningar

1. VAD SUTENT ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR SUTENT är ett läkemedel som används vid behandling av cancer för att hindra aktiviteten hos en viss typ av proteiner som man vet är verksamma vid tillväxt och spridning av cancerceller.

SUTENT förskrivs endast av läkare med erfarenhet från läkemedel som används vid behandling av njurcellscancer eller mag/tarmcancer. SUTENT är ett läkemedel som används vid behandling av njurcellscancer, en form av njurcancer med cancerartade förändringar i njurtubuluscellerna. SUTENT används också vid behandling av elakartad mag/tarmcancer (GIST). GIST är en cancerform som drabbar magen och tarmarna. Den är en följd av okontrollerad celltillväxt i stödvävnaderna i dessa organ. SUTENT hämmar tillväxten av dessa celler. Om du undrar över hur SUTENT verkar eller varför detta läkemedel har ordinerats till dig, kontakta läkaren. 2. INNAN DU ANVÄNDER SUTENT

Följ noggrant de anvisningar du fått av läkaren, även om de skiljer sig från den allmänna informationen i denna bipacksedel. Ta inte SUTENT Om du är allergisk (överkänslig) mot sunitinib eller något av övriga innehållsämnen i SUTENT. Var särskilt försiktig med SUTENT - Om du har eller har haft lever- eller njurproblem. - Om du har högt blodtryck. - Om du är gravid eller tror att du är gravid (se nedan). - Om du ammar (se nedan).

56

Om något av ovanstående gäller för dig, tala med läkaren innan du tar SUTENT.

Intag av andra läkemedel Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana, inkluderande örtmediciner (läkemedel som kan öka koncentrationen av SUTENT som ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin; eller läkemedel som kan sänka koncentrationen av SUTENT som dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitral eller Hypericum perforatum, också känd som johannesört). Intag av SUTENT med mat och dryck SUTENT kan tas oberoende av måltid; men ta inte SUTENT samtidigt med grapefruktjuice. Graviditet och amning Om du är gravid eller tror att du är gravid, tala med läkaren. SUTENT ska inte användas under graviditet, om det inte är absolut nödvändigt. Din läkare kommer att informera dig om den eventuella risken med att ta SUTENT under graviditet. Kvinnor som riskerar att bli gravida bör använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen med SUTENT. Om du ammar, tala med läkaren. Amma inte då du behandlas med SUTENT. Körförmåga och användning av maskiner: Om du känner dig yr eller ovanligt trött, var särskilt försiktig när du kör bil eller använder maskiner. 3. HUR DU ANVÄNDER SUTENT Läkaren kommer att ordinera en lämplig dos för dig. Det rekommenderas att SUTENT tas i 28 dagar (fyra veckor), följt av 14 dagars (två veckors) uppehåll (utan medicin), dvs. i 6-veckorsperioder. Läkaren avgör hur många behandlingscykler du kommer att behöva. Om du har tagit för stor mängd av SUTENT Om du råkat ta för många kapslar, kontakta läkaren omedelbart. Du kan behöva läkartillsyn. Om du har glömt att ta SUTENT Ta inte dubbla doser för att kompensera för glömd dos.

4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan SUTENT orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

Mycket vanliga biverkningar som kan förväntas uppträda hos fler än 10 av 100 patienter

- Smärta/irritation i munnen, munsår, smakstörning, orolig mage, illamående, kräkningar, diarré, förstoppning, buksmärta, nedsatt aptit

- Missfärgad hud, förändrad hårfärg, utslag i handflatorna och på fotsulorna, blåsor i huden, torr hud - Trötthet, högt blodtryck, migrän - Minskning av mängden röda- och/eller vita blodkroppar Andra eventuella biverkningar, som kan förväntas uppträda hos 1-10 av 100 patienter - Minskad aktivitet hos sköldkörteln, minskat blodflöde i hjärtat - Näsblod, missfärgad urin, ökat tårflöde - Smärta i lederna, muskelvärk, vätskebildning i vävnaderna bl.a. i området runt ögonen. - Onormal känsel i huden, andfåddhet - Håravfall, viktminskning Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare.

57

5. HUR SUTENT SKA FÖRVARAS - Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. - Inga särskilda förvaringsanvisningar. - Används före utgångsdatum (Utg.dat./Exp.) som anges på förpackningen och etiketten. - Använd inte SUTENT om du ser att förpackningen är skadad. Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga på apoteket hur man gör med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön. 6. Övriga upplysningar Innehållsdeklaration: - Den aktiva substansen är sunitinib (som malatsalt) - Övriga innehållsämnen är mannitol, kroskarmellosnatrium, povidon och magnesiumstearat.

Kapselskalet består av gelatin, röd järnoxid (E 172) och titandioxid (E 171). Präglingsfärgen innehåller shellac, propylenglykol, natriumhydroxid, povidon och titandioxid.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar SUTENT tillhandahålls som hårda gelatinkapslar, orangefärgade, präglade i vit färg med ”Pfizer” på locket och ”STN 12,5 mg” på underdelen. Burken innehåller 30 kapslar. Innehavare av godkännande för försäljning: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich , Kent CT13 9NJ Storbritannien Tillverkare: Pfizer Italia S.r.L. Via del Commercio – Zona Industriale - 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Italien Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning.

Belgique / België /Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel.: +420-283-004-151

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 212201

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)721 61 01 90 00

Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 42 00

Eesti Pfizer Luxembourg SARL. Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

58

Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ: +30 210 7517981-3

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer S.A. Tél: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp.zo.o Tel.:+ 48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +353 1800 633 363

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400

Ísland PharmaNor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.:+ 421 2 5941 8500

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος Geo. Pavlides & Araouzos Ltd. Tηλ.:+ 357 22 818087

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 52000

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiale Latvijà Tel.: + 371 70 35 775

United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1737 331111

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

Denna bipacksedel godkändes senast den

Detta läkemedel har godkänts enligt ”conditional approval”. Det innebär att kompletterande data är att vänta framför allt avseende behandling av njurcancer. SUTENT har visats kunna krympa tumören. Ytterligare information om varaktigheten av denna effekt skall inväntas. Europeiska Läkemedelsmyndigheten (EMEA) kommer att utvärdera ny information om detta läkemedel en gång om året och denna bipacksedel kommer att uppdateras om så är nödvändigt.

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://emea.eu.int liksom länkar till andra hemsidor rörande sällsynta sjukdomar och ”orphan drugs”.

59

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

SUTENT 25 mg kapslar, hårda Sunitinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel.

- Spara denna bipacksedel. Du kan behöva läsa den igen. - Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina. - Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i

denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal.. I denna bipacksedel finner du information om:

1. Vad SUTENT är och vad det används för

2. Innan du använder SUTENT

3. Hur du använder SUTENT

4. Eventuella biverkningar

5. Hur SUTENT ska förvaras

6. Övriga upplysningar

1. VAD SUTENT ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR SUTENT är ett läkemedel som används vid behandling av cancer för att hindra aktiviteten hos en viss typ av proteiner som man vet är verksamma vid tillväxt och spridning av cancerceller.

SUTENT förskrivs endast av läkare med erfarenhet från läkemedel som används vid behandling av njurcellscancer eller mag/tarmcancer. SUTENT är ett läkemedel som används vid behandling av njurcellscancer, en form av njurcancer med cancerartade förändringar i njurtubuluscellerna. SUTENT används också vid behandling av elakartad mag/tarmcancer (GIST). GIST är en cancerform som drabbar magen och tarmarna. Den är en följd av okontrollerad celltillväxt i stödvävnaderna i dessa organ. SUTENT hämmar tillväxten av dessa celler. Om du undrar över hur SUTENT verkar eller varför detta läkemedel har ordinerats till dig, kontakta läkaren. 2. INNAN DU ANVÄNDER SUTENT

Följ noggrant de anvisningar du fått av läkaren, även om de skiljer sig från den allmänna informationen i denna bipacksedel. Ta inte SUTENT Om du är allergisk (överkänslig) mot sunitinib eller något av övriga innehållsämnen i SUTENT. Var särskilt försiktig med SUTENT - Om du har eller har haft lever- eller njurproblem. - Om du har högt blodtryck. - Om du är gravid eller tror att du är gravid (se nedan). - Om du ammar (se nedan). - Om något av ovanstående gäller för dig, tala med läkaren innan du tar SUTENT.

60

Intag av andra läkemedel Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana, inkluderande örtmediciner (läkemedel som kan öka koncentrationen av SUTENT som ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin; eller läkemedel som kan sänka koncentrationen av SUTENT som dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitral eller Hypericum perforatum, också känd som johannesört). Intag av SUTENT med mat och dryck SUTENT kan tas oberoende av måltid; men ta inte SUTENT samtidigt med grapefruktjuice. Graviditet och amning Om du är gravid eller tror att du är gravid, tala med läkaren. SUTENT ska inte användas under graviditet, om det inte är absolut nödvändigt. Din läkare kommer att informera dig om den eventuella risken med att ta SUTENT under graviditet. Kvinnor som riskerar att bli gravida bör använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen med SUTENT. Om du ammar, tala med läkaren. Amma inte då du behandlas med SUTENT. Körförmåga och användning av maskiner: Om du känner dig yr eller ovanligt trött, var särskilt försiktig när du kör bil eller använder maskiner. 3. HUR DU ANVÄNDER SUTENT Läkaren kommer att ordinera en lämplig dos för dig. Det rekommenderas att SUTENT tas i 28 dagar (fyra veckor), följt av 14 dagars (två veckors) uppehåll (utan medicin), dvs. i 6-veckorsperioder. Läkaren avgör hur många behandlingscykler du kommer att behöva. Om du har tagit för stor mängd av SUTENT Om du råkat ta för många kapslar, kontakta läkaren omedelbart. Du kan behöva läkartillsyn. Om du har glömt att ta SUTENT Ta inte dubbla doser för att kompensera för glömd dos.

4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan SUTENT orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

Mycket vanliga biverkningar som kan förväntas uppträda hos fler än 10 av 100 patienter

- Smärta/irritation i munnen, munsår, smakstörning, orolig mage, illamående, kräkningar, diarré, förstoppning, buksmärta, nedsatt aptit

- Missfärgad hud, förändrad hårfärg, utslag i handflatorna och på fotsulorna, blåsor i huden, torr hud.

- Trötthet, högt blodtryck, migrän. - Minskning av mängden röda- och/eller vita blodkroppar. Andra eventuella biverkningar, som kan förväntas uppträda hos 1-10 av 100 patienter - Minskad aktivitet hos sköldkörteln, minskat blodflöde i hjärtat - Näsblod, missfärgad urin, ökat tårflöde - Smärta i lederna, muskelvärk, vätskebildning i vävnaderna bl.a. i området runt ögonen. - Onormal känsel i huden, andfåddhet - Håravfall, viktminskning Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare.

61

5. HUR SUTENT SKA FÖRVARAS - Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. - Inga särskilda förvaringsanvisningar. - Används före utgångsdatum (Utg.dat./Exp.) som anges på förpackningen och etiketten. - Använd inte SUTENT om du ser att förpackningen är skadad. Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga på apoteket hur man gör med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön. 6. Övriga upplysningar Innehållsdeklaration: - Den aktiva substansen är sunitinib (som malatsalt) - Övriga innehållsämnen är mannitol, kroskarmellosnatrium, povidon och magnesiumstearat.

Kapselskalet består av gelatin, gul, röd och svart järnoxid(E 172) och titandioxid (E 171). Präglingsfärgen innehåller shellac, propylenglykol, natriumhydroxid, povidon och titandioxid.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar SUTENT tillhandahålls som hårda gelatinkapslar, orange lock/karamellfärgad underdel, präglade i vit färg med ”Pfizer” på locket och ”STN 25 mg” på underdelen. Burken innehåller 30 kapslar. Innehavare av godkännande för försäljning: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich , Kent CT13 9NJ Storbritannien Tillverkare: Pfizer Italia S.r.L. Via del Commercio – Zona Industriale - 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Italien Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning.

Belgique / België /Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel.: +420-283-004-151

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 212201

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)721 61 01 90 00

Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 42 00

Eesti Pfizer Luxembourg SARL. Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

62

Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ: +30 210 7517981-3

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer S.A. Tél: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp.zo.o Tel.:+ 48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +353 1800 633 363

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400

Ísland PharmaNor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.:+ 421 2 5941 8500

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος Geo. Pavlides & Araouzos Ltd. Tηλ.:+ 357 22 818087

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 52000

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiale Latvijà Tel.: + 371 70 35 775

United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1737 331111

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

Denna bipacksedel godkändes senast den

Detta läkemedel har godkänts enligt ”conditional approval”. Det innebär att kompleterande data är att vänta framför att avseende behandling av njurcancer. SUTENT har visats kunna krympa tumören. Ytterligare information om varaktigheten av denna effekt skall inväntas. Europeiska Läkemedelsmyndighten (EMEA) kommer att utvärdera ny information om detta läkemedel en gång om året och denna bipacksedel kommer att uppdateras om så är nödvändigt. Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://emea.eu.int liksom länkar till andra hemsidor rörande sällsynta sjukdomar och orphan drugs.

63

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

SUTENT 50 mg kapslar, hårda Sunitinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel.

- Spara denna bipacksedel. Du kan behöva läsa den igen. - Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina. - Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i

denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal.. I denna bipacksedel finner du information om:

1. Vad SUTENT är och vad det används för

2. Innan du använder SUTENT

3. Hur du använder SUTENT

4. Eventuella biverkningar

5. Hur SUTENT ska förvaras

6. Övriga upplysningar

1. VAD SUTENT ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR SUTENT är ett läkemedel som används vid behandling av cancer för att hindra aktiviteten hos en viss typ av proteiner som man vet är verksamma vid tillväxt och spridning av cancerceller.

SUTENT förskrivs endast av läkare med erfarenhet från läkemedel som används vid behandling av njurcellscancer eller mag/tarmcancer. SUTENT är ett läkemedel som används vid behandling av njurcellscancer, en form av njurcancer med cancerartade förändringar i njurtubuluscellerna. SUTENT används också vid behandling av elakartad mag/tarmcancer (GIST). GIST är en cancerform som drabbar magen och tarmarna. Den är en följd av okontrollerad celltillväxt i stödvävnaderna i dessa organ. SUTENT hämmar tillväxten av dessa celler. Om du undrar över hur SUTENT verkar eller varför detta läkemedel har ordinerats till dig, kontakta läkaren. 2. INNAN DU ANVÄNDER SUTENT

Följ noggrant de anvisningar du fått av läkaren, även om de skiljer sig från den allmänna informationen i denna bipacksedel. Ta inte SUTENT Om du är allergisk (överkänslig) mot sunitinib eller något av övriga innehållsämnen i SUTENT. Var särskilt försiktig med SUTENT - Om du har eller har haft lever- eller njurproblem. - Om du har högt blodtryck. - Om du är gravid eller tror att du är gravid (se nedan). - Om du ammar (se nedan).

64

- Om något av ovanstående gäller för dig, tala med läkaren innan du tar SUTENT.

Intag av andra läkemedel Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana, inkluderande örtmediciner (läkemedel som kan öka koncentrationen av SUTENT som ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin; eller läkemedel som kan sänka koncentrationen av SUTENT som dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitral eller Hypericum perforatum, också känd som johannesört). Intag av SUTENT med mat och dryck SUTENT kan tas oberoende av måltid; men ta inte SUTENT samtidigt med grapefruktjuice. Graviditet och amning Om du är gravid eller tror att du är gravid, tala med läkaren. SUTENT ska inte användas under graviditet, om det inte är absolut nödvändigt. Din läkare kommer att informera dig om den eventuella risken med att ta SUTENT under graviditet. Kvinnor som riskerar att bli gravida bör använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen med SUTENT. Om du ammar, tala med läkaren. Amma inte då du behandlas med SUTENT. Körförmåga och användning av maskiner: Om du känner dig yr eller ovanligt trött, var särskilt försiktig när du kör bil eller använder maskiner. 3. HUR DU ANVÄNDER SUTENT Läkaren kommer att ordinera en lämplig dos för dig. Det rekommenderas att SUTENT tas i 28 dagar (fyra veckor), följt av 14 dagars (två veckors) uppehåll (utan medicin), dvs. i 6-veckorsperioder. Läkaren avgör hur många behandlingscykler du kommer att behöva. Om du har tagit för stor mängd av SUTENT Om du råkat ta för många kapslar, kontakta läkaren omedelbart. Du kan behöva läkartillsyn. Om du har glömt att ta SUTENT Ta inte dubbla doser för att kompensera för glömd dos.

4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan SUTENT orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

Mycket vanliga biverkningar som kan förväntas uppträda hos fler än 10 av 100 patienter

- Smärta/irritation i munnen, munsår, smakstörning, orolig mage, illamående, kräkningar, diarré, förstoppning, buksmärta, nedsatt aptit.

- Missfärgad hud, förändrad hårfärg, utslag i handflatorna och på fotsulorna, blåsor i huden, torr hy. - Trötthet, högt blodtryck, migrän. - Minskning av mängden röda- och/eller vita blodkroppar. Andra eventuella biverkningar, som kan förväntas uppträda hos 1-10 av 100 patienter - Minskad aktivitet hos sköldkörteln, minskat blodflöde i hjärtat - Näsblod, missfärgad urin, ökat tårflöde - Smärta i lederna, muskelvärk, vätskebildning i vävnaderna bl.a. i området runt ögonen. - Onormal känsel i huden, andfåddhet - Håravfall, viktminskning Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare.

65

5. HUR SUTENT SKA FÖRVARAS - Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. - Inga särskilda förvaringsanvisningar. - Används före utgångsdatum (Utg.dat/Exp.) som anges på förpackningen och etiketten. - Använd inte SUTENT om du ser att förpackningen är skadad. Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga på apoteket hur man gör med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön. 6. Övriga upplysningar Innehållsdeklaration: - Den aktiva substansen är sunitinib (som malatsalt) - Övriga innehållsämnen är mannitol, kroskarmellosnatrium, povidon och magnesiumstearat.

Kapselskalet består av gelatin, gul, röd och svart järnoxid (E 172) och titandioxid (E 171). Präglingsfärgen innehåller shellac, propylenglykol, natriumhydroxid, povidon och titandioxid.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar SUTENT tillhandahålls som hårda gelatinkapslar, karamellfärgade, präglade i vit färg med ”Pfizer” på locket och ”STN 50 mg” på underdelen. Burken innehåller 30 kapslar. Innehavare av godkännande för försäljning: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich , Kent CT13 9NJ Storbritannien Tillverkare: Pfizer Italia S.r.L. Via del Commercio – Zona Industriale - 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Italien Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning.

Belgique / België /Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel.: +420-283-004-151

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 212201

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)721 61 01 90 00

Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 42 00

Eesti Pfizer Luxembourg SARL. Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

66

Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ: +30 210 7517981-3

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer S.A. Tél: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp.zo.o Tel.:+ 48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +353 1800 633 363

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400

Ísland PharmaNor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Pfizer Luxembiurg SARL, organizačná zložka Tel.:+ 421 2 5941 8500

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος Geo. Pavlides & Araouzos Ltd. Tηλ.:+ 357 22 818087

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 52000

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiale Latvijà Tel.: + 371 70 35 775

United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1737 331111

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

Denna bipacksedel godkändes senast den

Detta läkemedel har godkänts enligt ”conditional approval”. Det innebär att kompletterande data är att vänta framför allt avseende behandling av njurcancer. SUTENT har visats kunna krympa tumören. Ytterligare information om varaktigheten av denna effekt skall inväntas. Europeiska Läkemedelsmyndighten (EMEA) kommer att utvärdera ny information om detta läkemedel en gång om året och denna bipacksedel kommer att uppdateras om så är nödvändigt. Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://emea.eu.int liksom länkar till andra hemsidor rörande sällsynta sjukdomar och orphan drugs.