BILAG I PRODUKTRESUME

1. LÆGEMIDLETS NAVN VISTIDE 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas indeholder cidofovir svarende til 375 mg/5ml (75 mg/ml) vandfri cidofovir. Formuleringen er pH- reguleret til pH 7,4. 3. LÆGEMIDDELFORM Koncentrat til infusionsv¾ske, opl¿sning 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Cidofovir er indiceret til behandling af CMV-retinitis hos patienter med acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) og uden nyreinsufficiens. Indtil der er opnået yderligere erfaring bør cidofovir kun anvendes, når andre lægemidler findes uegnede. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Før hver administration af cidofovir bør serum creatinin og proteinindhold i urinen undersøges. Den anbefalede dosering, hyppighed eller infusionshastighed må ikke overskrides. Cidofovir skal fortyndes i 100 ml 0,9% (normal) natriumchlorid infusionsvæske før administration. For at minimere den potentielle nephrotoksicitet skal der gives oral probenecid og intravenøs præhydrering med natriumchlorid infusionsvæske ved hver cidofovir-infusion. Dosering til voksne • Induktionsbehandling. Den anbefalede cidofovir-dosis er 5 mg/kg legemsvægt (givet

som intravenøs infusion med konstant hastighed i løbet af 1 time), én gang ugentligt i 2 på hinanden følgende uger. • Vedligeholdelsesbehandling. Den anbefalede cidofovir- vedligeholdelsesdosis er 5

mg/kg legemsvægt (givet som intravenøs infusion med konstant hastighed i løbet af 1 time), én gang hver anden uge, to uger efter afslutning af induktionsbehandlingen. Cidofovir-behandlingen bør seponeres og intravenøs hydrering tilrådes, hvis serumcreatinin stiger med ≥44 µmol/l (≥ 0,5 mg/dl), eller hvis der udvikles vedvarende proteinuri ≥2+.

• Probenecid. Probenecid indgivet oralt sammen med hver cidofovir dosis kan reducere risikoen

for nephrotoksicitet. Alle kliniske undersøgelser med betydning for vurderingen af klinisk effekt blev udført med samtidig indgift af probenecid og cidofovir. For at minimere den potentielle nephrotoksicitet, bør der derfor indgives probenecid oralt med hver cidofovir-dosis. To gram skal indgives 3 timer før cidofovir, og ét gram indgives 2 timer og igen 8 timer efter afslutning af cidofovir-infusionen på 1 time (d.v.s. ialt 4 gram). For at nedsætte risikoen for kvalme og/eller opkastning forbundet med indgivelse af probenecid, bør patienterne tilskyndes til at spise, før hver probenecid dosis. Brugen af et antiemetikum kan være nødvendig. Hos patienter, som udvikler allergiske eller overfølsomhedssymptomer over for probenecid ( f.eks. udslæt, feber, kuldegysninger og anafylaksi) bør den profylaktiske eller terapeutiske brug af et passende antihistamin og/eller paracetamol overvejes( se afsnit 4.3 Kontraindikationer). • Hydrering. For at minimere den potentielle nephrotoksicitet bør patienterne indgives

ialt én liter 0,9% (normal) natriumchlorid infusionsvæske intravenøst umiddelbart før hver cidofovir infusion. Patienter, som kan tolerere yderligere væskemængde, kan indgives op til ialt 2 liter 0,9% natriumchlorid infusionsvæske intravenøst med hver cidofovir-dosis. Den første liter natriumchlorid infusionsvæske skal infunderes i løbet af 1 time umiddelbart før cidofovir-infusion, og den anden liter, hvis den indgives, skal infunderes i løbet af 1-3 timer og påbegyndes samtidig med eller umiddelbart efter cidofovir-infusionen. Dosering til ældre Cidofovirs sikkerhed og effekt ved behandling af CMV-sygdom hos patienter >60 år er ikke belyst. Da ældre mennesker ofte har nedsat glomerulær funktion, skal man være specielt opmærksom på at vurdere nyrefunktionen før og under administration af cidofovir. Dosering til børn og nyfødte Cidofovir´s sikkerhed og effekt er ikke blevet belyst hos patienter <18 år. Anvendelse af cidofovir til børn og nyfødte anbefales derfor ikke. Dosering ved nyreinsufficiens Nyreinsufficiens er kontraindikation ved brug af cidofovir (se også afsnit 4.3 Kontraindikationer). Behandling med cidofovir må ikke påbegyndes hos patienter med serumcreatinin på >133µmol/l (>1,5 mg/dl), creatininclearance på ≤0,92 ml/s (≤55 ml/min) eller proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dl), da den optimale induktions-og vedligeholdelsesdosis til patienter med moderat til svær nyresvækkelse er ukendt. Dosering ved leverinsufficiens Cidofovir´s sikkerhed og effekt er ikke belyst hos patienter med leversygdom. Monitorering

Proteinuri synes at være en tidlig og følsom indikator for cidofovir-induceret nephrotoksicitet. Patienter, der får cidofovir, skal have bestemt serumcreatinin og proteinindhold i urinen i prøver taget indenfor 24 timer før indgivelse af hver cidofovir-dosis. Hos patienter, der har proteinuri ≥2+, bør der foretages intravenøs hydrering, og testen bør gentages. Hvis der stadig ses proteinuri ≥2+ efter hydrering, bør cidofovir behandlingen stoppes. Fortsat indgift af cidofovir til patienter med vedvarende proteinuri ≥2+ efter intravenøs hydrering kan resultere i yderligere tegn på proximal tubulær beskadigelse inklusiv glycosuri, fald i serum phosphat, urinsyre og bicarbonat og stigning i serumcreatinin. Under behandlingen bør disse parametre undersøges før indgivelse af hver infusion, og behandlingen bør stoppes i tilfælde af anormaliteter. Reintroduktion af cidofovir i tilfælde af fuldstændig restitution er endnu ikke blevet undersøgt. Tælling af hvide blodlegemer, inklusive differentialtælling af neutrophilocytter, skal også foretages forud for hver dosis cidofovir. Patienter, der får cidofovir bør rådes til at få foretaget regelmæssige ophthamologiske undersøgelser. 4.3 Kontraindikationer Cidofovir er kontraindiceret til patienter med nyresvækkelse ( serumcreatinin > 133µmol/l (> 1,5 mg/dl), creatininclearance på ≤0,92 ml/s (≤55 ml/min) eller proteinuri ≥100 mg/dl (proteinuri ≥2+). Cidofovir´s sikkerhed er ikke blevet vurderet hos patienter, der får andre kendte, potentielt nephrotoksiske midler, såsom aminoglycosider, amfotericin B, foscarnet, intravenøs pentamidin og vancomycin. Samtidig administration af cidofovir og disse midler er kontraindiceret. Overfølsomhed overfor cidofovir er også kontraindikation. Direkte intraokulær injektion af cidofovir er kontraindiceret; direkte injektion kan være forbundet med væsentlige fald i det intraokulære tryk og synssvækkelse. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Cidofovir er kun formuleret til intravenøs infusion og må ikke indgives ved intraokulær injektion. Cidofovir bør kun infunderes i vener med tilstrækkelig blodgennemstrømning for at sikre hurtig fortynding og fordeling. Behandlingen bør ledsages af indgivelse af oral probenecid og tilstrækkelig præhydrering med natriumchlorid infusionsvæske. Patienter, der ikke kan behandles med probenecid pga. klinisk signifikant overfølsomhed overfor stoffet eller overfor andre sulfapræparater, bør kun behandles med cidofovir, hvis de potentielle fordele ved behandlingen er større end de potentielle ricisi. Brug af cidofovir uden samtidig probenecid indgift er ikke blevet undersøgt klinisk. Et probenecid desensibiliseringsprogram anbefales ikke. Nyrefunktionen (serumcreatinin og proteinindhold i urinen) skal kontrolleres før hver cidofovir-dosis. Ved ændringer af nyrefunktionen er det nødvendigt at afbryde og muligvis seponere behandlingen (se 4.2 Dosering). Nyresvækkelse

Dosisafhængig nephrotoksicitet er den væsentligste dosisbegrænsende toksicitet forbundet med cidofovir-indgift. Proteinuri, målt ved urinanalyse på et klinisk laboratorium, kan være en tidlig indikator for nephrotoksicitet. Patienter, der ugentligt blev behandlet med en intravenøs cidofovir-dosis på 0,5 eller 1,0 mg/kg, uden samtidig probenecid indgift, med eller uden intravenøs præhydrering med natriumchlorid infusionsvæske, viste ikke tegn på signifikant lægemiddelrelateret nephrotoksicitet (defineret ved serumcreatinin ≥177µmol/l (≥2,0 mg/dl), mens patienter, der blev behandlet med 3,0; 5,0 eller 10,0 mg/kg uden samtidig probenecid indgift udviklede tegn på proximal tubulær celleskade, inklusiv glycosuri og fald i serumphosphat, urinsyre og bicarbonat samt stigninger i serumcreatinin. Tegnene på nephrotoksicitet var delvis reversible hos nogle patienter. Hematologi Reversibel neutropeni er iagttaget hos patienter i behandling med cidofovir. Dette har ikke haft kliniske følger og synes ikke at være dosisafhængigt. Der er forekommet resolution i nogle tilfælde, mens patienterne fortsat var i cidofovir-behandling, og i andre efter seponering af lægemidlet. Laboratorietests Nyrefunktionsprøver (rutine urinanalyse og serumcreatinin) skal tages og resultaterne gennemgås, før indgift af hver cidofovir-dosis. Tælling af neutrophilocytter bør også foretages regelmæssigt. Andet Cidofovir skal betragtes som et potentielt carcinogen for mennesker (se 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata). Cidofovir bør anvendes med forsigtighed ved behandling af patienter med diabetes mellitus, pga. den potentielt forøgede risiko for udvikling af okulær hypotoni. Mandlige patienter bør informeres om, at cidofovir har medført reduceret testikelvægt og hypospermi hos dyr. Selv om dette ikke er blevet iagttaget i kliniske undersøgelser med cidofovir, kan sådanne ændringer forekomme hos mennesket og forårsage infertilitet. Mænd bør rådes til at benytte kondom som prævention under og i 3 måneder efter behandling med cidofovir. 4.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion Probenecid er kendt for at påvirke metabolismen eller den renale tubulære sekretion af mange lægemidler (f.eks. paracetamol, acyclovir, angiotensin-converterende enzyminhibitorer, aminosalicylsyre, barbiturater, benzodiazepiner, bumetanid, clofibrat, methotrexat, famotidin, furosemid, NSAID, teofyllin og zidovudin) Patienter, som behandles med zidovudin, bør midlertidigt ophøre med zidovudin eller reducere zidovudin-dosis med 50% på de dage, hvor cidofovir indgives, fordi probenecid nedsætter zidovudine clearance. Interaktioner mellem cidofovir, probenecid og anti-HIV midler inklusive HIV protease hæmmere er ikke blevet undersøgt i kliniske undersøgelser.

4.6 Graviditet og amning Cidofovir er embryotoksisk hos rotter og kaniner ved subterapeutiske doser. En signifikant forøget føtal incidens af eksterne bløddels- og skeletanomalier forekom hos kaniner ved 1,0 mg/kg/dag, hvilket også var toksisk for moderen. Der findes ingen undersøgelser af cidofovir indgift til gravide kvinder. Cidofovir bør ikke anvendes under graviditet. Kvinder i den fødedygtige alder bør anbefales at bruge effektiv prævention under og efter behandling med cidofovir. Det vides ikke, om cidofovir udskilles i modermælken. Da mange lægemidler udskilles i modermælken, skal ammende mødre instrueres i at ophøre med cidofovir eller indstille amningen, hvis de forsat får cidofovir. Passage af placentabarrieren af beslægtede stoffer er observeret hos drægtige rotter. Udskillelse af lægemiddelrelateret materiale i mælken hos lakterende dyr er ikke undersøgt. Se endvidere afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Bivirkninger såsom asteni kan forekomme under behandling med cidofovir. Lægen rådes til at diskutere dette med patienten og at give sin anbefaling i hvert enkelt tilfælde på grundlag af sygdomstilstand og tolerance overfor lægemidlet. 4.8 Bivirkninger I kontrollerede kliniske undersøgelser med cidofovir til patienter med AIDS og CMV-retinitis, var de hyppigst rapporterede bivirkninger: Proteinuri 51%, feber 43%, asteni 32%, kvalme med opkastning 26% og udslæt 19%. Disse tal blev udregnet uafhængigt af forholdet af lægemidlerne (cidofovir og probenecid) eller sværhedsgrad. De bivirkninger, der blev rapporteret som alvorlige og som forekom hos mindst 5 % af patienterne, var: Proteinuri 13%, neutropeni 10%, feber 9%, død 8%, infektion 8 %, stigning i creatinin 8%, dyspnø 7%, lungebetændelse 7%, asteni 6% og kvalme med opkastning 5%. Samtlige dødsfald, der forekom i undersøgelsen, blev tilskrevet komplikationer til AIDS og ikke cidofovir. De bivirkninger, som forekom hos mindst 10% af patienterne, og som muligvis eller sandsynligvis var relateret til cidofovir var: Proteinuri 41%, neutropeni 18%, asteni 15%, stigning i creatinin 14%, feber 13%, alopeci 12% og kvalme uden opkastning 10%. De alvorlige bivirkninger, som forekom hos mindst 5% af patienterne og som muligvis eller sandsynligvis var relateret til cidofovir var: Proteinuri 11%, neutopeni 9% og stigning i creatinin 7%. De bivirkninger, som forekom hos mindst 10% af patienterne og som muligvis eller sandsynligvis var relateret til probenecid var: Feber (18%), udslæt (13%), kvalme med opkastning (12%) og kvalme uden opkastning (10%).

Forekomsten af nedsat intraokulært tryk (≥50% reduktion i forhold til før behandling) var 9%. 4.9 Overdosering Der er rapporteret to tilfælde af cidofovir overdosering. I begge tilfælde forekom overdoseringen under den første induktionsdosis, og der blev ikke indgivet yderligere cidofovir. En patient fik en enkelt dosis på 16,4 mg/kg, og den anden patient fik en enkelt dosis på 17,3 mg/kg. Begge patienter blev indlagt og blev behandlet med profylaktisk oral probenecid og kraftig hydrering i 3 til 7 dage. Den ene patient fik en mindre, forbigående ændring af nyrefunktionen, mens den anden ikke havde ændringer af nyrefunktionen. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiviralt middel til systemisk brug , ATC kode : J05 Generelt Cidofovir er en cytidinanalog med in vitro og in vivo - aktivitet over for human cytomegalovirus (HCMV). HCMV stammer, der er resistente overfor ganciclovir, kan stadig være følsomme overfor cidofovir. Virkningsmekanisme Cidofovir undertrykker CMV-replikation ved selektiv hæmning af virus DNA-syntese. Biokemiske data understøtter selektiv hæmning af HSV-1, HSV-2 og CMV DNA-polymeraser af cidofovir diphosphat, cidoforvir´s aktive intracellulære metabolit. Cidofovirdiphosphat hæmmer disse viruspolymeraser ved koncentrationer, som er 8 til 600 gange mindre end de, der er nødvendige for at hæmme humane cellers DNA-polymeraser alfa, beta og gamma. Optagelse af cidofovir i virus-DNA medfører fald i virus-DNA syntesens hastighed. Cidofovir trænger ind i celler ved hjælp af væskefase endocytose og phosphoryleres til cidofovirmonophosphat og derefter til cidofovirdiphosphat. Desuden dannes en cidofovir-phosphatcholin-adduktion. I modsætning til ganciclovir er cidofovir´s metabolisme hverken afhængig af , eller lettes af virusinfektioner. Cidofovir´s forlængede antivirale effekt er relateret til metabolitternes halveringstid; cidofovirdiphosphat bliver i cellerne med en halveringstid på 17-65 timer. Ydermere har phosphatcholinerne en halveringstid på 87 timer. Antivirusaktivitet In vitro er cidofovir aktiv over for CMV, et medlem af herpes viridae-familien. Antivirus aktivitet er blevet iagttaget i koncentrationer, som er signifikant under de, der medfører dødsfald i celle monolag. In vitro følsomheden over for cidofovir er vist i følgende tabel.

Cidofovirhæmning af virus-multiplikation i celle kultur

Virus IC50(µM) Vildtype CMV-isolater ganciclovirresistente CMV- isolater foscarnetresistente CMV-isolater

0,7 (± 0,6) 7,5 (± 4,3) 0,59 (± 0,07)

In vivo aktivitet over for human CMV blev bekræftet med kontrollerede kliniske undersøgelser af cidofovir til behandling af CMV-retinitis hos patienter med AIDS, som viste statistisk signifikant forlængelse af tid til CMV-retinitis progression hos patienter, der fik cidofovir, i sammenligning med kontrolpatienter. Mediantiden for retinitis progression i de 2 studier, som er relevante for fastlæggelse af effekt ( GS-93-106 og GS-93-105, begge udført med patienter, der ikke tidligere har været behandlet for CMV-retinitis), var for behandlingsgruppen 120 dage hhv. ikke opnået,- modsat 22 hhv. 21 dage for den ubehandlede gruppe (udsat behandling). I studie GS-93-107 udført med patienter, som havde fået tilbagefald efter behandling med andre midler, var mediantiden for retinitis progression 115 dage. Virus resistens Efter in vitro selektion af ganciclovirresistente humane CMV-isolater, blev der iagttaget krydsresistens mellem ganciclovir og cidofovir med ganciclovirselekterede mutationer i CMV DNA-polymerase-genet, men ikke med mutationer i UL97-genet. Der blev ikke iagttaget krydsresistens mellem foscarnet og cidofovir med foscarnet-selekterede mutanter. Cidofovir selekterede mutanter fik en mutation i DNA-polymerase-genet og var krydsresistente over for ganciclovir men modtagelige over for foscarnet. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Cidofovir´s vigtigste udskillelsesvej var nyreekskretion af det uomdannede lægemiddelstof ved en kombination af glomerulær filtration og tubulær sekretion. Hos patienter med normal nyrefunktion blev 80 til 100% af den intravenøse dosis genfundet i urinen som uomdannet cidofovir indenfor 24 timer. Der er ikke påvist cidofovirmetabolitter i patienternes serum eller urin. Ved afslutningen af en times infusion af cidofovir 5 mg/kg indgivet samtidig med oral probenecid, var den gennemsnitlige (±SD) cidofovir-serumkoncentration 19,6 (±7,18) µg/ml. Den gennemsnitlige totale serumclearance, fordelingsvolumen ved steady state og afsluttende eliminations halveringstid var hhv. 138 (± 36) ml/time/kg, 388 (±125) ml/kg og 2,2 (±0,5) time. Der blev vist dosisuafhængig kinetik med enkeltdoser af cidofovir, der blev givet i dosisområdet 3 til 7,5 mg/kg. In vitro-proteinbinding In vitro-proteinbinding af cidofovir til plasma eller serumprotein var 10% eller mindre i cidofovirs koncentrationsområde fra 0,25 til 25 mg/ml. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske dyrestudier viste at nephrotoksicitet var cidofovirs vigtigste, dosisbegrænsende toksicitet. Bevis på probenecids nephrobeskyttende virkning blev vist i et 52 ugers studie på cynomolgus aber der fik cidofovir 2,5 mg/kg i.v. 1 gang ugentligt med 1 gram oral probenecid. Carcinogenese I en 26 ugers intravenøs toksicitetsundersøgelse blev der iagttaget en signifikant stigning i forekomsten af mammaadenocarcinomer hos hunrotter og af Zymbals kirtelcarcinomer hos han- og hunrotter ved subterapeutiske plasmaniveauer af cidofovir. I en særskilt undersøgelse medførte subkutane injektioner af cidofovir én gang om ugen i 19 på hinanden følgende uger, mammaadenocarcinomer hos hunrotter ved doser på ned til 0,6 mg/kg/uge. I begge undersøgelser blev der iagttaget tumorer i løbet af 3 måneder efter dosering. Der blev ikke iagttaget tumorer i cynomolgus aber, der fik cidofovir intravenøst en gang ugentlig i 52 uger ved doser op til 2,5 mg/kg/uge. Mutagenicitet og reproduktionstoksikologi Undersøgelser har vist, at cidofovir er klastogenetisk in vitro ved 100µg/ml og embryotoksisk hos rotter og kaniner. Cidofovir fremkaldte ingen mutagen reaktion ved dosisniveauer på op til 5 mg/plade ved tilstedeværelsen af og uden metabolisk aktivering med rottelever S-9 fraktion i mikrobiologiske assays, der omfatter Salmonellea typhimurium til basepar substitutioner eller frameshift mutationer (Ames) og Escherichia coli til omvendte mutationer. Der blev iagttaget en forøgelse i dannelsen af mikronucleerede polykromatiske erytrocytter in vivo hos mus, der fik en høj toksisk cidofovirdosis intraperitonealt (≥2000 mg/kg). Cidofovir inducerede kromosomafvigelser i humane perifere blodlymfocytter in vitro uden metabolisk aktivering ( S-9 fraktion). På de 4 cidofovirniveauer (12,5 til 100 µg/ml), der blev undersøgt, forøgedes procentdelen af beskadigede metafaser og antallet af afvigelser pr. celle på en koncentrationsafhængig måde. Der blev ikke iagttaget bivirkninger mht. fertilitet eller generel reproduktion efter én ugentlig intravenøs injektion af cidofovir til hanrotter i 13 uger, med doser på op til 15 mg/kg/uge. Hunrotter, der blev doseret intravenøst én gang om ugen med 1,2 mg/kg/uge eller mere i op til 6 uger forud for parring og i 2 uger efter parring, havde reducerede kuldstørrelser , færre levendefødte pr. kuld og forøget tidlig resorption pr. kuld. Peri- og postnatale udviklingsundersøgelser, hvor hunrotter fik subkutane injektioner af cidofovir én gang om dagen med doser på op til 1,0 mg/kg/dag fra drægtighedsperiodens 7. dag til den 21. dag efter fødslen (ca. 5 uger), medførte ikke bivirkninger vedrørende levedygtighed, vækst, adfærd, seksuel modning eller forplantningskapacitet hos afkommet. Daglig intravenøs indgift af cidofovir ved organogenesen førte til nedsat fostervægt ved dosering til drægtige rotter på 1,5 mg/kg/dag og til drægtige kaniner på 1,0 mg/kg/dag. Dosis for ingen observerbar effekt på embryotoksicitet var 0,5 mg/kg/dag for rotter og 0,25 mg/kg/dag for kaniner. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Natriumhydroxid Saltsyre Sterilt vand 6.2 Uforligeligheder Den kemiske og fysiske stabilitet af VISTIDE iblandet saltvand er blevet påvist i glasflasker og i infusionsposer af polyvinylchlorid (PVC) eller ethylen/propylencopolymer og i PVC-baserede I.V. administrationssæt. Andre typer af I.V. infusionssæt og infusionsposer er ikke undersøgt. Der findes ingen data, der underbygger tilsætning af andre lægemidler eller tilsætningsstoffer til den anbefalede blanding til intravenøs infusion. Kompatibilitet med Ringer opløsning, Ringer-laktat eller bakteriostatiske infusionsvæsker er ikke undersøgt. 6.3 Opbevaringstid VISTIDE hætteglas er stabile i 2 år ved opbevaring ved 15º-30ºC 6.4 Særlige opbevaringsforhold Skal opbevares ved 15º-30ºC. Hvis VISTIDE infusionsvæsken ikke skal benyttes umiddelbart efter præparation, kan den opbevares midlertidigt op til 24 timer i køleskab (2-8º C), når rekonstitution foretages under aseptiske forhold. Opbevaring mere end 24 timer eller frysning anbefales ikke. Afkølede opløsninger skal opnå stuetemperatur før brug. VISTIDE leveres i engangs hætteglas. Delvis brugte hætteglas skal kasseres. 6.5 Emballage (art og indhold) Steril cidofovir opløsning leveres i klare engangs hætteglas med 5 mL nominel påfyldningsmængde. Emballagens/lukningens bestanddele omfatter: Type I hætteglas af borosilicat, grå butyl gummipropper med Teflon-belægning og aluminiumskapsler med flip off plastgrib. Hver pakning indeholder et 5 mL hætteglas sammen med indlægssedlen. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Tilberedelses - og indgivelsesmetode Som med alle parenterale produkter, skal VISTIDE hætteglassene efterses for partikler og misfarvning forud for indgivelse.

Træk den korrekte mængde VISTIDE op af hætteglasset med en sprøjte og overfør den under aseptiske forhold til en infusionspose indeholdende 100 ml 0,9% (normal) natriumchlorid infusionsvæske og bland grundigt. Infunder hele mængden intravenøst i patienten med konstant hastighed i løbet af 1 time ved hjælp af en standard infusionspumpe. VISTIDE bør administreres af profesionelt sygeplejepersonale med tilstrækkelig erfaring i behandling af AIDS-patienter. Håndtering og bortskaffelse Passende forholdsregler inklusive brugen af korrekt sikkerhedsudstyr anbefales ved præparation, administration og bortskaffelse af VISTIDE.Præparationen af VISTIDE bør ske i LAF-bænk. Personale, der præparerer lægemidlet, skal bære operationshandsker, sikkerhedsbriller og en lukket operationskittel med tætsluttende manchetter. Hvis VISTIDE kommer i kontakt med huden, vaskes og skylles grundigt med vand. Overskydende VISTIDE og alle andre materialer, der bruges til præparation og administration af opløsningen skal anbringes i en tæt, punkteringsfri beholder og bortskaffes. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Gilead Sciences Limited, UK Springfield House, Hyde Street, Leeds West Yorkshire LS2 Det Forenede Kongerige 8. NUMMER I EU-REGISTERET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

BILAG II INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE

ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE SAMT BETINGELSER ELLER BEGR®NSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE Fremstiller ansvarlig for import og batchfrigivelse inden for Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde

Pharmacia and Upjohn N.V./S.A. Rijksweg 12 2870 Puurs

Belgien Virksomhedsgodkendelse udstedt den 12. marts 1996 af Ministerië van Sociale Zaken, Volksgezondheid en Leefmilieu-Ministère des Affaires Sociales, de la Santé Publique et de l’Environnement (Rijksadministratief Centrum, Vesalius Gebouw, Oratoriënberg 20, 1010 Brussel-Bruxelles, Belgien). B. BETINGELSER ELLER BEGR®NSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG L¾gemidlet mŒ kun udleveres efter begrænset recept, der ikke kan fornys.

BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

A. ETIKETTERING

Etiket til hætteglas: Batch: Anv. før:

Se indlægsseddel vedrørende dosering og fuldstændige oplysninger om ordinering Opbevares ved stuetemperatur, 15-30ºC. Indeholder ingen konserveringsmidler. Kasseres efter brug. Gilead Sciences Limited, UK © Gilead Sciences Limited, UK

Vistide cidofovir

Svarende til vandfri cidofovir 75 mg/ml Koncentrat til infusionsv¾ske, opl¿sning,

5 ml hætteglas

375 mg cidofovir pr. engangshætteglas

Fortyndes før brug Kun til intravenøs infusion

Opbevares utilgængeligt for børn. Markedsførinstilladelsesnr:

Mærkning af karton:

Vistide cidofovir

Batch: Anv. før:

Vistide

cidofovir

Opbevares ved almindelig temperatur,

15-30ºC.

Receptpligtigt lægemiddel

Cidofovir er formuleret i sterilt

vand og pH-reguleret med natriumhydroxid og saltsyre.

Indeholder ingen konserveringsmidler.

Kasseres efter brug

Kun til intravenøs infusion.

Se indlægsseddel vedrørende dosering og

fuldstændige oplysninger om

ordinering

Vistide

cidofovir

Svarende til vandfri cidofovir 75 mg/ml

koncentrat til infusionsv¾ske,

opl¿sning 5 ml hætteglas

375 mg cidofovir pr. hætteglas til engangsbrug

Fortyndes før brug.

Kun til intravenøs infusion.

Opbevares utilgængeligt for børn

Vistide

cidofovir

Gilead Sciences Limited, UK, Springfield House Hyde Street, Leeds West Yorkshire LS2 Det Forenede Kongerige

© Gilead Sciences Limited, UK

Vistide

cidofovir

Svarende til vandfri cidofovir 75 mg/ml

koncentrat til infusionsv¾ske,

opl¿sning 5 ml hætteglas

375 mg cidofovir pr. hætteglas til engangsbrug

Fortyndes før brug.

Kun til intravenøs infusion.

Opbevares utilgængeligt for børn

Markedsførinstilladelsesnr:

B. INDLÆGSSEDDEL

Denne indlægsseddel indeholder vigtige oplysninger om VISTIDE. Hvis du ønsker at få flere oplysninger om din sygdom eller dit lægemiddel, kan du spørge din læge eller på apoteket. Navnet på dit lægemiddel er: VISTIDE, cidofovir, svarende til 75 mg/ml vandfri cidofovir,infusionskoncentrat til infusion i blodårerne. Hvad indeholder VISTIDE? VISTIDE leveres som en steril opløsning i gennemsigtige hætteglas, der indeholder 375 mg af den aktive bestanddel, vandfri cidofovir, i 5 ml sterilt vand, med en koncentration på 75 mg/ml. Opløsningen er pH-reguleret med natriumhydroxid (og saltsyre, om nødvendigt) og indeholder ingen konserveringsmidler. Hvordan fungerer VISTIDE? VISTIDE er et antivirusmiddel, som standser kopieringen af cytomegalovirus (CMV) ved at gribe ind i produktionen af virus-DNA. Hvem er registreringsindehaveren? Registreringsindehaveren er: Gilead Sciences Limited, UK Springfield House, Hyde Street, Leeds West Yorkshire LS2 Det Forenede Kongerige. Fremstilleren ansvarlig for frigivelse i økonomiske Samarbejdsområde er: Pharmacia & Upjohn N.V/S.A. Rijksweg 12 2870 Puurs Belgien. Hvad bruges denne medicin til? VISTIDE anvendes ved behandling af CMV-nethindebetændelse hos patienter med Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). VISTIDE helbreder ikke CMV-nethindebetændelse men kan forbedre din tilstand ved at forsinke sygdommens udvikling. VISTIDE er kun til intravenøs (i en åre) infusion og ikke til intraokulær injektion (direkte injektion i øjet). Hvad er CMV-nethindebetændelse? CMV-nethindebetændelse er en øjeninfektion, der forårsages af en virus ved navn cytomegalovirus (CMV). CMV angriber øjets nethinde og kan medføre synstab og med tiden blindhed. Patienter med acquired immunodificiency syndrome (AIDS) løber en stor risiko for at udvikle CMV-nethindebetændelse eller andre former for CMV-sygdomme, såsom tyktarmsbetændelse. Behandlingen af CMV-nethindebetændelse er nødvendig for at reducere risikoen for blindhed. Ting som bør tages i betragtning, før du bruger VISTIDE. Din læge vil diskutere de mulige fordele og risici ved VISTIDE-behandlingen med dig. Bemærk dog følgende:

Grunde til ikke at give VISTIDE: • Du bør ikke behandles med VISTIDE, hvis du i forvejen har en nyresygdom. • Du bør ikke behandles med VISTIDE, hvis du er allergisk over for stoffet, eller

hvis du ikke kan tåle probenecid p.g.a. alvorlig allergi over for probenecid eller andre sulfaholdige midler (f.eks. sulfamethoxazol).

• Du bør ikke behandles med VISTIDE, hvis du er gravid. Hvis du bliver gravid,

mens du tager lægemidlet, skal du omgående meddele din læge det. VISTIDE har vist sig at forårsage fosterskader hos dyr og bør ikke bruges under graviditet, med mindre de mulige fordele retfærdiggør de mulige risici for fostret. Kvinder i den fødedygtige alder bør bruge svangerskabsforebyggende metoder under og i 1 måned efter behandling med VISTIDE.

• Du bør ikke behandles med VISTIDE, hvis du ammer. Det vides ikke, om

VISTIDE udskilles i modermælken. Da mange stoffer udskilles i modermælken, bør ammende kvinder afbryde behandlingen med VISTIDE eller stoppe amningen, hvis de fortsætter med VISTIDE.

Det skal du vide, før du bruger VISTIDE: • Nyreskader er den vigtigste bivirkning ved VISTIDE-behandling. For at minimere

risikoen for nyreskader, vil du få intravenøse væsker (saltvandsopløsning) og probenecidtabletter sammen med hver VISTIDE-dosis. Din læge kan også bede dig om at drikke rigelig væske. Din læge vil kontrollere din nyrefunktion, før hver VISTIDE-dosis.

Din behandling med VISTIDE kan blive afbrudt af lægen, hvis der forekommer ændringer i nyrefunktionen.

I nedenstående afsnit ”Hvad er de mulige bivirkninger ved behandlingen?” er

anført de mest almindelige bivirkninger. • Fortæl din læge, hvis du har sukkersyge. VISTIDE skal bruges med forsigtighed til

sukkersygepatienter p.g.a. den potentielt forøgede risiko for udvikling af okulær hypotoni (for lavt tryk i øjet).

• VISTIDE kan medføre forbigående bivirkninger såsom træthed eller mathed. Hvis

du fører motorkøretøjer eller betjener maskiner, skal du diskutere dette med din læge, så du kan få at vide, om du skal ophøre med dette pga. din sygdomstilstand og din tolerans over for behandlingen.

• VISTIDE har medført nedsat testikelvægt og nedsat sædcelleantal hos dyr. Selv om

dette ikke er set i undersøgelser med mennesker, kan sådanne forandringer forekomme hos mennesker og medføre ufrugtbarhed. Mænd bør benytte kondom som præventionsmiddel under og i 3 måneder efter behandling med VISTIDE.

Hvad skal du gøre, hvis du tager andre lægemidler? • Fortæl din læge om alle de lægemidler som du tager i øjeblikket. Probenecid kan

påvirke andre lægemidler, som normalt bruges i behandlingen af AIDS og AIDS-relaterede

sygdomme, såsom zidovudin (AZT). Hvis du får zidovudin, skal du tale med din

læge om enten midlertidigt at ophøre med zidovudin eller nedsætte zidovudindosis med 50% på dage, hvor du behandles med VISTIDE og probenecid.

• Du kan fortsætte med at tage antiretrovirusmidler (anti-HIV lægemidler) og

medicin for at forhindre AIDS-relaterede infektioner. Da VISTIDE’s bivirkninger omfatter nyreskader, vil det dog være nødvendigt at holde op med at tage alle andre lægemidler, som også kan medføre nyreskader. Du skal meddele din læge, hvis du får andre lægemidler, som er kendt for at kunne forårsage nyreskader, såsom aminoglycosider, amfotericin B, foscarnet, intravenøs pentamidin og vancomycin.

• Risikoen for, at VISTIDE og anti-HIV protease hæmmere påvirker hinanden, er

ikke blevet undersøgt. Hvordan indgives VISTIDE? VISTIDE indgives som intravenøs infusion ( i blodårene) og må ikke indgives som injektion direkte i øjet. VISTIDE skal indgives af medicinsk personale. For at minimere risikoen for nyreskader skal probenecidtabletter og intravenøs saltvandsopløsning indgives sammen med hver VISTIDE-infusion. Den anbefalede dosering, hyppighed eller infusionshastighed må ikke overskrides. VISTIDE skal fortyndes i 100 ml 0,9% saltvandsopløsning før indgivelse. Dosering til voksne

Startbehandling. Den anbefalede VISTIDE dosis til patienter med normal nyrefunktion er 5 mg/kg legemsvægt (der gives som en intravenøs infusion med en konstant hastighed i løbet af 1 time), én gang ugentlig i to på hinanden følgende uger. Vedligeholdelsesbehandling. To uger efter afslutning af startbehandlingen påbegyndes den anbefalede VISTIDE-vedligeholdelsesdosis, til patienter med normal nyrefunktion, på 5 mg/kg legemsvægt (der gives som en intravenøs infusion med en konstant hastighed, i løbet af 1 time), én gang hver anden uge. Justering af dosis. Hvis du har nedsat nyrefunktion, er VISTIDE måske ikke den passende behandling for dig. Der vil blive taget urin- og/eller blodprøver før hver VISTIDE-infusion for at undersøge din nyrefunktion. Patienter, som viser nedsat nyrefunktion, kan få afbrudt eller stoppet VISTIDE-behandlingen, afhængig af det enkelte tilfælde.

Hvis du utilsigtet har taget en større VISTIDE-dosis, end du har fået ordineret, skal du omgående meddele din læge dette. Hvorfor gives lægemidlet probenecid sammen med VISTIDE? Probenecidtabletter gives for at minimere risikoen for nyreskader. Du skal gennemgå en kur med probenecidtabletter, der indgives oralt med hver VISTIDE-dosis. Du skal have to gram 3 timer før hver VISTIDE-dosis og ét gram, 2 timer og igen 8 timer efter afslutningen af VISTIDE-infusionen på 1 time (dvs. i alt 4 gram). Probenecid tages kun den samme dag, som du får VISTIDE.

Hvad er probecenids mulige bivirkninger? Probenecids mulige bivirkninger omfatter hovedpine, kvalme, opkastning og allergiske reaktioner. Du kan nedsætte den risiko for kvalme og/eller opkastning, der er forbundet med at tage probenecid, ved at sørge for at spise før hver probeneciddosis. Din læge kan tage andre forholdsregler, såsom at give antihistaminer og/eller paracetamol for at reducere eller forhindre allergiske reaktioner. Hvorfor gives der saltvandsopløsning sammen med VISTIDE? Der gives saltvandsopløsning for at nedsætte risikoen for nyreskader. Du bør i alt få én liter 0,9% saltvandsopløsning intravenøst i forbindelse med hver VISTIDE-infusion. Saltvandsopløsningen skal infunderes i løbet af 1 time, umiddelbart før VISTIDE-infusionen. Hvis du kan tåle større væskemængde, kan din læge indgive yderligere en liter væske. Denne anden liter saltvandsopløsning skal infunderes i løbet af 1 til 3 timer, og infusionen påbegyndes enten samtidig med VISTIDE-infusionen, eller umiddelbart efter infusionen er afsluttet. Din læge kan også bede dig drikke rigelig væske. Brug til børn VISTIDE er ikke blevet undersøgt til børn. Derfor må dette lægemiddel ikke bruges til børn. Kan VISTIDE blandes med andre lægemidler inden brug? VISTIDE’s kemiske stabilitet i saltvandsopløsning er blevet vist i glasflasker og infusionsposer af enten polyvinylchlorid (PVC) eller ethylen/propylencopolymer og i PVC-baserede I.V.. administrationssæt. Andre typer infusionssæt og infusionsposer er ikke undersøgt. Der må ikke tilsættes andre lægemidler eller tilsætningsstoffer til VISTIDE-infusionsposen. VISTIDE’s forligelighed med Ringer opløsning, Ringer-laktat eller bakteriostatiske infusionsvæsker er ikke blevet undersøgt. Hvordan bliver VISTIDE præpareret og indgivet? VISTIDE hætteglas skal inspiceres før brug. Hvis der iagttages synlige partikler eller misfarvning må hætteglasset ikke anvendes. Plejepersonalet (f.eks. læge/sygeplejerske) vil overføre den korrekte VISTIDE-dosis fra hætteglasset til en infusionspose, der indeholder 100 ml 0,9% saltvandsopløsning. Du får hele posens mængde infunderet intravenøst med en konstant hastighed i løbet af 1 time ved hjælp af en standard infusionspumpe. Hvis VISTIDE-infusionsposerne ikke skal bruges umiddelbart efter præparation, kan de opbevares midlertidigt i op til 24 timer i køleskab (2-80C), hvis tilberedningen er foretaget aseptisk. Opbevaring i mere end 24 timer eller frysning anbefales ikke. Afkølede poser skal have tid til at opnå stuetemperatur, før de bruges. VISTIDE leveres i hætteglas til éngangsbrug. Delvist brugte hætteglas skal kasseres. VISTIDE skal administreres af professionelt plejepersonale med erfaring i behandling af AIDS-patienter. Passende forholdsregler inklusive brug af korrekt sikkerhedsudstyr anbefales ved præparation, administration og bortskaffelse af VISTIDE. Præparationen af VISTIDE bør ske i LAF-bænk. Personale, der præparerer lægemidlet skal bære operationshandsker, sikkerhedsbriller og en lukket operationskittel med tætsluttende

manchetter. Hvis VISTIDE kommer i kontakt med huden, vaskes og skylles grundigt med vand. Hvad er de mulige bivirkninger ved behandlingen? Den vigtigste bivirkning, der er blevet iagttaget med VISTIDE, er nyreskader. Bivirkninger, som er forekommet hos mindst 10% af patienterne og som muligvis eller sandsynligvis stod i forbindelse med VISTIDE, var: Protein i urinen, nedsat antal hvide blodlegemer, mathed/træthed, stigning i serumcreatinin, feber, hårtab og kvalme uden opkastning. Probenecids bivirkninger, som er forekommet hos mindst 10% af patienterne, er feber, udslæt, kvalme med eller uden opkastning. Hvis du kommer ud for nogle af disse eller andre bivirkninger, som ikke er nævnt her, skal du omgående meddele din læge eller apoteket det. De nævnte bivirkninger forsvinder normalt, når behandlingen med VISTIDE indstilles. Din læge kan evt. bede dig tage andre lægemidler (f.eks antihistaminer eller antikvalmemidler) for at reducere probenecids bivirkninger. Hvordan skal VISTIDE hætteglas opbevares? VISTIDE hætteglas kan opbevares ved stuetemperatur (15-300C). Skal opbevares utilgængeligt for børn. Kontroller udløbsdatoen på etiketten før brug. Brug ikke lægemidlet efter denne dato.