Big Data GenómicoMesa redonda: Desde el Big Data a la medicina de precisión

---ENCUENTRO «ERNEST LLUCH»

Big Data y Real World Data en el análisis de la utilización, seguridad y efectividad de medicamentos, tecnologías e intervenciones sanitarias

CUIMPB Barcelona, 9 de junio, 2019

Joaquín Dopazo Área de Bioinformática, Fundación Progreso y Salud, Nodo de Genómica Funcional, (INB-ELIXIR-es), Bioinformática de ER (BiER-CIBERER),CDCA, Hospital Virgen del Rocío, Sevilla

http://www.clinbioinfosspa.eshttp://www. babelomics.org

@xdopazo, @ClinicalBioinfo

The clinical bioinformatics area

http://www.clinbioinfosspa.es/

The Bioinformatics Area, created in June 2016 in the Fundación Progreso y Salud, has as main goal supporting the Program of Personalized Medicine of the Andalusian Community by facilitating the use of genomic data for  precision diagnosis and treatment recommendation, implementing opportunities for the prospective innovation in health care in the public health system . 

Data analysis           ...and…    exploitation        

12Million,since 2001

Mission: facilitating the use of genomic big data in the clinic

The two tiers of personalized medicine:Use and re‐use of genomic data to 

generate new knowledge

First tier: use of patient genomic data for precision diagnosis (typically RDs) and treatment recommendation(cancer).Extensively implemented in hospitalsRequires information on gene to phenotype association

Second tier: use clinical data (eHR)  along with genomic data for preventive medicine, biomarkerdiscovery and clinical research. Andalusian Population Health Database, with over 12M people since 2001.Aim: converting the whole Public Health System (SAS) into a huge prospective clinical study (GDPR compliance within SAS)

Use of genomic data in the public health system requires sustainability

• Use: Increasingly DSS, and decreasingly research• DSS

• User: DSS geneticist, research bioinformatician• Routine genomic analysis (diagnosis, treatment recommendation) with 

tools for end users, which involves hiding the complexity of the analysis.• A solution for the management of genomic data must be integrated the 

same way other analyses of the health system are. 

• GDPR compliance and data reusability:Genomic data must be storedwithin the health system, linkedto clinical data the same way other data are for further potential prospective clinical studies

Second tier: exploitation of the clinical Big Data

The population health databasePossibly the largest database ever created with detailed clinical data, storing information on 12.083.681 patients since 2001

Genomic data collected by the SAS is being uploaded onto BPS, and soon Digital pathology and Liquid Biopsy will be as well.More complex queries, including the genetic basis of the traits, will be possible 

∑

Genomic biomarkers

PADIGA

Liquid biopsy

Why doctors wash hands?Small‐scale big data analysis in 1840

Ignaz Philipp Semmelweis (1818‐1865)

Observation: doctors' wards had three times the mortality of midwives' wards (30% vs <5%). Washing hands reduced the mortality <1%

Health records, beyond to keep track of the histories of patients, can collectively tell histories on the diseases, the processes, etc.

Semmelweis, by looking at the HRs, made an interesting observation: giving birth assisted by a doctor was dangerous

However, clinical data exploration and research can give new information different from the original storage purpose

Clinical big data exploitation requires a digital transformation of health systemsData digitalization is necessary but not sufficient for big data exploitation.Digitalization has been mainly designed to control processes and to facilitate the access to patient’s data.

1E‐080,00000010,0000010,000010,00010,0010,010,11101001000100001000001000000

2001‐01‐01

2002‐01‐01

2003‐01‐01

2004‐01‐01

2004‐12‐31

2005‐12‐31

2006‐12‐31

2007‐12‐31

2008‐12‐30

2009‐12‐30

2010‐12‐30

2011‐12‐30

2012‐12‐29

2013‐12‐29

2014‐12‐29

2015‐12‐29

2016‐12‐28

2017‐12‐28

2018‐12‐28

2019‐12‐28

2020‐12‐27

2021‐12‐27

2022‐12‐27

2023‐12‐27

2024‐12‐26

2025‐12‐26

2026‐12‐26

2027‐12‐26

2028‐12‐25

2029‐12‐25Thou

sand

s of d

ollars

Cost of human genome sequencing

The future of data generation

1$ genome?

• DNA sequencing prices will soon be comparable to any other conventional test.

• Actually, they already are (if the whole treatment is considered)

Health systems will become the main genomic data generator in a near future

Radiography

TAC

TAC‐PET

The future of data generation

PanelPanel WESWES WGSWGS

Obstacles: Lack of interpretability on most of the findings

WES yields 50 – 80K variantsWGS yields 1‐2 M variantsMany variants of unknown significance (VUS)

The future of generation of information: Diagnostic (RD) ore treatment (cancer) biomarkers

About 6000 rare disease over 80% with genetic cause

In less than 5 years most of the rare variation will be known

About 6000 rare disease over 80% with genetic cause

In less than 5 years most of the rare variation will be known

Today 1‐3 new therapies enter in hospitals every Q

In less than 5 years WES and WGS will increase therapeutic options for patients

Today 1‐3 new therapies enter in hospitals every Q

In less than 5 years WES and WGS will increase therapeutic options for patients

RD & cancer are genetic diseases with strong penetrance

AI can help with the generation of information for the interpretation of the findings  

Making use of the information currently available on pathologic variation, the potential pathologic character of a new mutation can be predicted (to some extent) with AI methods, that clearly outperform conventional statistic methods

• Modular nature of genetic diseases: Causative genes for the same or phenotypically similar diseases may generally reside in the same biological module. 

• Mechanistic models use pathways as maps of protein functional interplay to convert genemeasurements into cell functional activity profiles.

• Mechanistic models predict the effect that interventions over the pathway components have over the pathway functional activity.

• However, the generation of biological knowledge (e.g. pathways) is a slow and artisanal procedure carried out by individual laboratories and requiring a lot of validation.

Generation of Biological knowledge: 

The last frontier:Knowledge generation from data using AI

Topol, 2019, Nat. Med.

Variables

Samples

Variables

SamplesCurse of dimensionalityLearning biological knowledge from the data is currently quite complex. New methods for feature selection, dimensionality reduction, multi‐view learning and network learning  need to be developed.

Optimal ML scenario

Transition to models that integrate omicand clinical data

…

…

Genomic Clinic

Clinical study 

• Treatment of genomic data for research purposes (GDPR)

• Principle of use of minimal personal data

• Data pseudoanonimization• Each study requires of a 

specific genomic and clinical data collection into an external database

• Serious security concerns (genomic + clinical data outside the hospital)

• Static clinical data (e.g. if a control becomes a case the external DB will not be updated)

• Limited genomic data reuse for purposes different from the original study.

…

…

Genome Clinic

….

Study1 …..         Studyn

Query engine

• Clinical data dynamicallyassociated to genomic data

• Possibility of many clinical studies by reanalyzing genomic data under diverse perspectives (with no extra investment)

• Growing genomic DB with increasing study possibilities

• The whole health system becomes a enormous potential prospective clinical study

Today’s information generation Possibilities in systems with universal eHR

Possibly the largest database ever created with detailed 

clinical data, storing information on 12.083.681 patients since 

2001

GDPR(minimal data use)

Possible future models for large‐scale data sharing

…

Study1Low risk. Aggregated data

Genomic Clinic

…

Risk

….

Study1 …..                    Studyn

Federated                                                  External repository

Nordic countriesMEGA 1Million genomes

Genomics England LtdCIBERER

...the INB-ELIXIR-ES, National Institute of Bioinformaticsand the BiER (CIBERER Network of Centers for Research in Rare Diseases)

@xdopazo

@ClinicalBioinfo

Follow us on twitter

https://www.slidesha

re.net/xdo

pazo/ 

Clinical Bioinformatics AreaFundación Progreso y Salud, Sevilla, Spain, and…

?

eHR

K

NO

YES

D

I: patient`s InformaciónG: patient`s GenomeD: high precision DiagnosisKnowledge

K

Clinical research

D

Knowledge

Diagnosis / Diagnosis / therapy 

G

I

Sequencing Unit

11

22

33

44

5566

77

88

Genomic data in the clinic:Transition from research and discovery to DSS 

?

Bioinfo Unit

Corporative

Genetics Unit