BIAŁACZKI

Złośliwe choroby nowotworowe wywodzące się z różnych linii rozwojowych układu krwiotwórczego (limfoidalnej, mieloidalnej)

• Ostre• Przewlekłe

OSTRE:- ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) 78-86% białaczek wieku

dziecięcego- ostra białaczka nielimfoblastyczna (13-22%)

PRZEWLEKŁE:- przewlekła białaczka szpikowa (CML)- 1-13%- przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) < 1%- przewlekła białaczka mielonocytowa (CMML) – należy do zespołów

mielodysplastycznych

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA:

- 3,45/100.000 dzieci/rok (ostra białaczka)

- najczęściej między 2-7 rokiem życia

- chłopcy : dziewczęta – 3:2

najczęstsza przyczyna zgonów po urazach i wypadkach !!!

ETIOLOGIA1. Podłoże genetyczne Białaczka często towarzyszy wrodzonym

zaburzeniom chomosomalnym (zespół Downa i Klinefeltera, trisomii 13)

2. Zakażenia wirusowe (lub odległe jego skutki) – zależność między wystąpieniem T-ALL a zakażeniem ludzim retrowirusem T-limfotropowym (HTLV0-1)

3. Aktywacja kaskady onkogenów przez czynniki środowiskowe:benzen, toluen, ksylen, barwniki anilinowe, pochodne chlorowe węglowodanów, promieniowanie jonizujące, wykazano aktywację ets – 1, H –ras1, myb, abl u chorych z ALL erb, fes, abl u chorych z AML.

4. Zaburzenia sprawności układu odpornościowego (humoralnej i komórkowej).

5. Zaburzenia wytwarzania i funkcji czynników wzrostu:a/ brak czynnika różnicowania sięb/ nadprodukcja czynnika wzrostuc/ produkcja inhibitorów dla czynników różnicowaniad/ zaburzenia liczby i ekspresji receptorów dla czynników wzrostu

Leukemogeneza polega na genetycznie uwarunkowanym zahamowaniu dojrzewania

komórek pnia na różnym etapie hematopoezy, podczas ich różnicowania się do granulocytów,

erytrocytów, limfocytów, monocytów i płytek krwi

OBRAZ KLINICZNY ALL OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA

• Objawy wynikające z wyparcia układu czerwonokrwinkowego ze szpiku

- bladość powłok skórnych, bóle głowy- męczliwość, osłabienie- potliwość, kołatanie serca- upośledzenie łaknienia- zmiana usposobienia

• Objawy wynikające z wyparcia układu białokrwinkowego ze szpiku

- zakażenia oporne na leczenie antybiotykami- zmiany martwicze na śluzówkach - angina wrzodzejąca

• Objawy wynikające z wyparcia układu płytkotwórczego

- wybroczyny i wylewy- krwawienia z nosa, dróg rodnych, przewodu pokarmowego

ANGINA WRZODZIEJĄCA

Objawy ogólne:

* utrata wagi* nie uzasadnione stany gorączkowe

Objawy wynikające z nacieczenia narządów komórkami białaczkowymi

* bóle kostno- stawowe* powiększenie węzłów chłonnych* bóle brzucha (powiększenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych

krezki)* bóle głowy, porażenia nn obwodowych, (+) objawy oponowe

(nacieczenia OUN)* kaszel, męczliwość (guz śródpiersia)* powiększenie jąder

BADANIE PRZEDMIOTOWE* bladość skóry i śluzówek

* szmer skurczowy nad sercem, tachykardia

* powiększenie węzłów chłonnych

* wybroczyny i wylewy na skórze i śluzówkach

* hepatomegalia

* splenomegalia

BADANIE PRZEDMIOTOWE c.d.

* dodatnie objawy oponowe, porażenie nn obwodowych

* zespół Mikulicza

* powiększenie jąder

* przy guzie śródpiersia – stłumienie odgłosu opukowego nad

płucami

BADANIA DIAGNOSTYCZNE

Podstawa rozpoznania – badanie szpiku kostnego - > 30% blastów

• Krew obwodowa : * spadek wartości Hb, E, Ht * L - leukopenia, zakres normy, hyperleukocytoza * spadek wartości płytek krwi * rozmaz – obecność blastów

• rtg klatki piersiowej – możliwość guza śródpiersia lub nacieków białaczkowych

• rtg kości długich – rozrzedzenie struktury kostnej, głównie w przynasadach, nacieki w kościach płaskich

• przy zajęciu OUN – pleocytoza blastyczna, (+) odczyny Pandy’ego i Nonne – Apelta

• w USG jamy brzusznej – powiększenie wątroby i śledziony

OBRAZ PRAWIDŁOWEGO SZPIKU KOSTNEGO OBRAZ SZPIKU W ALL

MIELOGRAM

KRYTERIA ROZPOZNANIA1. MORFOLOGICZNE: wielkość komórek, zawartość cytoplazmy, kształt

jądra, obecność jąderek

2. CYTOCHEMICZNE: ALL AML

PAS + -peroksydaza - +Sudan czarny (lipidy) - +esteraza po NaF + -

3. IMMUNOLOGICZNE:- ocena markerów powierzchniowych komórek blastycznych za pomocą

przeciwciał monoklonalnych (>20% komórek wykazuje + reakcję)ALL - β - pre β

- wczesne pre βALL - T -pre T

Abberacja Typowa morfologia Typowy immunofenotyp

t(1;11) (p32;q23) L1 pre-B ALL

t(1;19) (q23;p13) L1 pre-B ALL

t(2;8) (p12;q24) L3 B-komórkowa ALL

t(4;11) (q21;q23) L1, L2 prepre-B ALL, mieszany fenotyp

del (9q) L1, L2 c ALL*

t(8;14) (q24;q11) L1, L2 T-komórkowa ALL

t(8;14) (q24;q32) L3 B-komórkowa ALL

t(8;22) (q23;q11) L3 B-komórkowa ALL

del/t (9p) L1, L2 T-komórkowa ALL

lub prepre-t ALL

t(9;22) (q34;q11) L1, L2 prepre-B, cALL

lub prepre-B ALL

t(10;14) (q24;q11) L1, L2 T-komórkowa ALL

t(11;14) (p13;q11) L1, L2 non-B, non-T ALL

t(11;19) (q23;p13) L1, L2 B-komórkowa ALL, mieszany

fenotyp

del/t (12p) L1, L2 cALL*

prawie haploidalny L1, L2 B-komórkowa ALL

* common ALL

SPECYFICZNE ZMIANY CHROMOSOMOWE W OSTREJ BIAŁACZCE LIMFOBLASTYCZNEJ

NIEKORZYSTNE CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE W ALL

* odpowiedź na leczenie:

1. reakcja na prednison w 8 dniu terapii2. mielogram w 33 dniu leczenia3. obecność minimalnej choroby resztkowej w szpiku w dniu 33 i

* badanie cytogenetyczne

1. Obecność translokacji - t(9,22) t(4,11) 2. pseudodiploidia

NIEKORZYSTNE CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE W ALL - c.d.

* wiek dziecka < 1 roku i > 10 lat

* płeć męska

* organomegalia

* pozaszpikowe umiejscowienie choroby (OUN, śródpiersie, ślinianki)

* wstępna leukocytoza > 100 000/mm2

* morfologia blastów L3 i L2

* immunofenotyp B- ALL, T-ALL

RÓŻNICOWANIE* Zespół mielodysplastyczny

* Zespół mieloproliferacyjny

* Anemia aplastyczna – ubogokomórkowy szpik, względna limfocytoza

* Przerzuty guzów litych do szpiku:neuroblastoma, rhabdomyosarcoma – inna morfologia i cytochemia

komórek

* Nieziarniczy chłoniak złośliwy(B-NHL, T-NHL)

* Ziarnica złośliwa

* Histocytoza komórek Langerhansa

c.d. RÓŻNICOWANIE

* Choroby tkanki łącznej (ch. reumatyczna, toczeń trzewny, rzs.)

gorączka, bóle kończyn OB.

* Zakażenia

bakteryjne (posocznica, zapalenie kości)wirusowe (mononukleoza, cytomegalia, limfocytoza)pierwotniakowe (toksoplazmoza)

LECZENIE• INDUKCJA remisji• KONSOLIDACJA remisji (wzmocnienie remisji, profilaktyczne

napromienianie czaszki w grupie wysokiego

ryzyka)• PODTRZYMYWANIE remisji

Kryteria remisji całkowitej:- bogatokomórkowy szpik z liczbą blastów < 5%- prawidłowy obraz krwi obwodowej- brak objawów klinicznych choroby

Megachemioterapia z następowym przeszczepem szpiku kostnego- allogeniczny (HLA- identyczny spokrewniony dawca)- haploidentyczny (spokrewniony, częściowo zgodny dawca)- HLA niespokrewniony, zgodny dawca

WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEGO SCT W PROGRAMIE ALLIC BMF 2002

WSKAZANIA MFD* SCT MUD** SCT

NR D 33 + +

+ T-ALL +

+ pro B-ALL +

+ WBC > 100000/L +

+ t(9;22) or BCR/ABL + +

PPR

+ t(4;11) or MLL/AF4 +

PGR + (9;22) or BCR/ABL +

HR + M3 d 15 +

Legenda:

* MFD zgodny dawca rodzinny

** MUD zgodny dawca niespokrewniony

OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (AML)- początek gwałtowny- nacieki białaczkowe pozagałkowe -> wytrzeszcz gałki ocznej- nasilona skaza krwotoczna (szczególnie w promielocytarnej), DIC- nacieki na skórze, OUN, kościach

DIAGNOSTYKA- szpik – obecność mieloblastów > 30%- Krew obwodowa :¯Hb, :¯E, ¯Ht

Lk: ¯ N ¯ płytek krwi rozmaz: blasty, młode formy

- rtg klatki piersiowej – rzadko nacieki białaczkowe- rtg kości długich – rozrzedzenie struktury kostnej - przy zajęciu OUN: pleocytoza blastyczna (+), odczyn Pandy’ego i

Nonne-Apelta- USG jamy brzusznej: powiekszenie wątroby i śledziony

ABERRACJE CHROMOSOMOWE W AML

Aberracjet(8;21) (q22;q22)t(15;17) (q22;q22)t/del(11) (q23)inv/del (16) (q22)t(9;22) (q34;q11)t(6;9) (p21-p23;q34)inv(3) (q21;q26)t(8;16) (p11;p13)t/del (12) (p11-13)+4-5/del (5q)-7/del (7q)

Typ białaczkiM2M3, M3vM5, M4M4 z eozynofilią (M4Eo)M1, M2M2 lub M4 z bazofiliąM1, M2, M4, M7 z

trombocytoząM5 z fagocytoząM4 lub M2 z eozynofiliąM4, M2Wtórna ANLLWtórna ANLL

Ostra białaczka nielimfoblastyczna. Klasyfikacja FAB (morfologia,

cytochemia), badania immunofenotypowe i cytogenetyczne

FAB Typ ANLLMPO/SB CAE NSE

NSE+NAF

PPOEL-MI

Markeryimmunologiczne Kariotyp

MO maksymalnieniezróżnicowana

- - - - - HLA-DR, CD33

M1 bez cechróżnicowania

+ - - - - Hla-DR, CD13, CD33

M2 z cechamiróżnicowania

+ + - - - HLA-DR, CD13, CD33,CD15, CD34 t(8;21)

M3 promielocytowa + + - - - Cd13, CD33, CD15 t(15;17)

M4t.eoz*

mielomonocytowa+ + + -

cał-kow

- HLA-DR, CD13CD14, CD15, CD33

--------iv (16)del (16)

M52**M5b***

monocytowa - - - -cał-kow.

- CD13. CD33,CD14, CD15CD34

t(9;11)--------

M6 erytroleukemia + - - - - CD13, CD33, gliko-foryna A

M7 megakariocytowa - - + niecał-kow.

+ CD41, CD61, czyn-bik VIII

inv. (3)

MPO = mieloperoksydazaSB = sudan czarny BCAE = specyficzna esteraza chlorooctanu AS-D naftoluNSE = niespecyficzna esteraza α-naftyluNSE+NAF = niespecyficzna esteraza hamowana fluorkiem soduPOO EL-MI = płytkowa peroksydaza w mikroskopie elektronowym

* (t.eoz) = M4 z eozynofilią** M5a >80% monoblastów

*** M5b<80% monoblastów reszta promonocyty i monocyty

LECZENIE1/ Indukcja remisji

2/ Konsolidacja z profilaktycznym napromienianiem czaszki

3/ Podtrzymywanie remisji

Wskazania do megachemioterapii z następowym przeszczepem komórek macierzystych

- druga remisja AML

- Pierwsza remisja AMLt M4 , M5 , M6 , M7 ,

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA (CML)

Postępująca choroba nowotworowa charakteryzująca się

klonalnym wzrostem wielopotencjalnej komórki macierzystej

szpiku i następową proliferacją krwinek białych

Translokacja t(9;22) - przeniesienie protookogenu C-ABL (chromosom 9)

na chromosom 22 w pobliże genu BCR - powstaje gen hybrydowy

BCR-ABL - produkcja białka p-210 o aktywności kinazy tyrozynowej

OBJAWY KLINICZNE

faza przewlekła

* często bezobjawowy początek

* osłabienie, spadek łaknienia, chudnięcie, bóle brzucha, bóle kostne

* powiększenie śledziony, później wątroby, brak powiększenia węzłów chłonnych

* krew obwodowa: hiperleukocytoza > 50 tys, obecność granulocytów na różnych etapach rozwoju, szybsze dojrzewanie

jadra niż cytoplazmy, mniejszy odsetek limfocytów, wzrost płytek (nawet >1.000.000)

* szpik bogatokomórkowy, hiperplazja granulocytów

* we krwi brak histaminy, znaczne obniżenie fosfatazy alkalicznej w granulocytach, wzrost witaminy B 12

- Faza zaostrzenia (akceleracji):

* wzrost leukocytozy, przełom blastyczny, pogorszenie stanu ogólnego – niedokrwistość, małopłytkowość, wzrost fosfatazy alkalicznej w granulocytach

- Faza blastyczna

* wzrost liczby blastów we krwi i szpiku > 20%* wzrost liczby promielocytów we krwi > 30% i szpiku >50%* nacieczenie blastyczne narządów pozaszpikowych

LECZENIE:

- Przeszczep komórek hematopoetycznych (MFD, MUD)- Hydroksymocznik, busulfan- Interferon- Glivec (Imatinib)