Benzodiazepine Midazolam, Diazepam, Lorazepam

Mekanisme Aksi

• Berikatan dengan set reseptor yang sama dengan barbiturat tetapi pada bagian reseptor yang berbeda

• Berikatan dengan reseptor GABA meningkatkan afinitas reseptor terhadap GABA, pembukaan kanal ion Cloride hiperpolarisasi

• Karena itu disebut sebagai agonis indirek GABA reseptor

David Preston (Slide)

Struktur

• Cincin benzene, cincin diazepine, dan cincin ketiga

• Perubahan pada struktur ini mempengaruhi potensi dan biotransformasinya

• Diazepam dan lorazepam tidak larut air bahan pembawanya iritatif pada vena

Farmakokinetik: Absorpsi

• Absorpsi: Dapat diberikan per oral, intramuscular maupun intravena (sedasi, induksi)

• Diazepam dan lorazepam diabsorpsi baik melalui gastrointestinal dengan kadar puncak tercapai setelah 1-2 jam

• Midazolam oral juga digunakan untuk premedikasi pada anak-anak

• Diazepam secara i.m nyeri

• Lorazepam dan Midazolam secara i.m baik

• Untuk induksi dengan Midazolam i.v

Farmakokinetik: Distribusi • Diazepam: lipid soluble dan menembus sawar otak

• Lorazepam: moderate lipid soluble, onset lebih lama

• Midazolam: water soluble saat pH fisiologis, lebih lipid soluble.

• Terikat dengan protein 90-98%

Farmakokinetik: Biotransformasi

• Di metabolisme di hepar menjadi water soluble. Metabolit diazepam masih aktif

• Diazepam: distribusi luas half life panjang

• Lorazepam half life lebih pendek, tetapi dalam klinis efeknya lebih panjang karena afinitas reseptor yang meningkat

• Midazolam: Half life 2 jam karena ratio ekstraksi hepatiknya tinggi

Farmakokinetik: Ekskresi

• Metabolit diekskresi utamanya melalui urin.

• Kelainan fungsi ginjal prolonged sedation pada pasien dengan dosis besar akibat akumulasi metabolit terkonjugasinya

• Diazepam: siklus enterohepatik konsentrasi di plasma meningkat kembali setelah 6-12 jam

Efek pada Organ: Kardiovaskuler

• Pada dosis anestesi general: depresi minimal pada kardivaskuler, kecuali diberikan bersama dengan opioid.

• Menurunkan tekanan darah, cardiac output, dan peripheral vascular resistance, kadang meningkatkan heart rate.

Efek pada Organ: Respirasi

• Benzodiazepin menurunkan respon terhadap CO2. Efek ini biasanya tidak signifikan kecuali diberikan intravena atau bersama dengan depresan nafas lain.

• Pemberian i.v dapat menyebabkan apneau, karena itu perlu monitoring ketat ventilasi, dan alat resusitasi harus siap digunakan.

Efek pada Organ: Otak

• Menurunkan konsumsi cerebral otak, cerebral blood flow, dan TIK, tetapi tidak sekuat barbiturat.

• Dosis sedatif peroral seringkali bisa menyebabkan antegrade amnesia baik untuk premedikasi

• Mempunyai efek pelumpuh otot yang lemah.

• Semakin tinggi dosis antianxietas, amnesia, sedatif, tidak sadar (pada dosis induksi)

• Diabnding propofol atau thiopental kehilangan kesadaran lebih lama dan sadar kembali juga lebih lama.

• Efek analgesik langsung (-)

Barbiturat

Thiamylal, Secobarbital, Phenobarbital, Thiopental,

Methohexytal, Pentobarbital

Mekanisme Aksi

• Bekerja pada RAS di batang otak yang merupakan pusat kesadaran

• Berikatan dengan reseptor GABA

• Potensiasi aktivitas reseptor GABA dengan meningkatkan durasi terbukanya kanal ion Cl-

Struktur dan Aktivitas

• Anestetik, sedatif, hipnosis dan anxiolitik

• Antikonvulsan (phenobarbital)

• Thiopental dan thiamylal mempunyai potensi lebih besar, onset lebih cepat, durasi lebih singkat dibanding phenobarbital dan pentobarbital

• Solutio thiopental 2.5% lebih tidak stabil (maximal 2 minggu penyimpanan)

• Pemberian konsentrasi yang lebih tinggi dari konsentrasi yang direkomendasikan dapat menyebabkan nyeri di tempat penyuntikan serta komplikasi trombosis vena

• Obat-obatan golongan barbiturat mempunyai sifat alkali (PH thiopental >10)

Farmakokinetik

• Absorbsi • Digunakan untuk induksi pada GA

• iv: thiopental, thiamylal, methohexital

• Rectal: thiopental, methohexital, phentobarbital

• im/oral: phentobarbital

• Distribusi • Thiopental:

• Higly protein bound (80%)

• Great lipid solubility

• High nonionized fraction (60%)

• Rapid brain uptake (30 detik)

• Puncak redistribusi tercapai dalam 20-30 menit

• Dosis tergantung BB dan umur (3-7 mg/kgBB)

• Highly lipid soluble: thiopental, thiamylal, methohexital

• Obat yang highly lipid soluble durasinya ditentukan oleh redistribusi bukan oleh metabolisme/eliminasinya → tidak untuk maintenace (half life 12-26 jam)

• Pada syok hipovolemik, hipoalbumin dan acidosis konsentrasi di jantung dan otak menjadi lebih besar

• Pada orang tua dosis sebaiknya diturunkan karena redistribusi yang lebih lambat

Biotransformasi

• Melalui oksidasi di hepar menjadi metabolit inaktif yang larut air

• Methohexital lebih cepat dimetabolisme di hepar dibanding thiopental, sehingga kembalinya fungsi psikomotor lebih cepat pada methohexital

Eliminasi

• Makin terikat protein obat akan makin sedikit mengalami filtrasi di glomerulus

• Makin larut lemak obat akan makin banyak mengalami reabsorbsi di tubulus renalis

• Produk dari metabolisme di hepar akan dibuang melalui ginjal

• Methohexital diekskresikan melalui feses

Efek ke Organ

• Kardiovaskuler • Menurunkan tekanan darah dengan mendepresi pusat vasomotor di medula

sehingga terjadi vasodilatasi

• Sebagai refleks respon tubuh terhadap tensi yang turun ditambah dengan adanya efek vagolitik dari obat itu sendiri maka HR akan meningkat

• Pada kondisi hipovolemia, CHF, blok pada beta-adrenergik CO dan ABP akan menurun drastis

• Perlu hati-hati pula pada pasien dengan hipertensi tak terkontrol karena akan menyebabkan gejolak TD yang tidak terprediksi

• Efek ke sistem kardiovaskuler sangat bervariasi tergantung: cara pemberian, dosis, status volume pasien, baseline otonom pasien, adanya penyakit kardiovaskuler sebelumnya

• Maka sebaiknya obat golongan barbiturat diberikan pelan dengan memperhatikan kecukupan hidrasi pre-operative

• Respirasi • Barbiturat mendepresi pusat napas sehingga berefek menurunnya respon

ventilasi terhadap hipercapnea dan hipoksia (TV dan RR menurun)

• Sedasi dalam dapat menimbulkan obstruksi jalan napas atas?, dosis induksi dapat menyebabkan apnea

• Barbiturat tidak dapat menghilangkan refleks pada airway sepenuhnya sehingga terdapat risiko bronchospasme terutama pada pasien asma

• Otak • Barbiturat menyebabkan vasokonstriksi di otak sehingga CBF, CBV dan ICP

turun

• Namun barbiturat juga menyebabkan turunnya konsumsi oksigen di otak hingga 50% sehingga penurunan CBF tidak terlalu memberikan efek buruk pada sel otak, misal iskemia fokal → pasien trauma kepala, edema cerebri

• Tapi tetap perlu hati-hati terhadap global iskemia misal pada cardiac arrest

• Barbiturat tidak memblok persepsi nyeri dan tidak mempunyai efek muscle relaxan malah pada beberapa kasus menyebabkan kontraksi otot polos yang involunter (methohexital)

• Tolerans dan ketergantungan dapat terjadi secara cepat misal bila digunakan untuk pasien kejang (thiopental)

• Ginjal • Mengurangi renal blood flow dan GFR sesuai dengan penurunan tekanan

darah

• Hepar • Hepatic blood flow menurun

• Keterikatan barbiturat terhadap sitokrom P450 mempengaruhi biotransformasi obat lain misal TCA

• Meningkatkan sintesis asam aminolevulinat yang menstimulasi pembentukan porfirin → acute intermittent porphyria

• Sistem imun • Jarang terjadi reaksi anafilaksis atau anafilaktoid

• Namun pada pasien asma sebaiknya gunakan selain thiopental dan thiamylal → alasan?

Interaksi Obat

• Dapat digeser oleh obat-obatan yang menduduki protein binding site yang sama sehingga free drug menjadi lebih banyak (kontras, sulfonamid)

• CNS depressant lain menyebabkan potensiasi dari efek sedasi barbiturat (opioid, ethanol, antihistamin) → alkoholik dibutuhkan dosis thiopental lebih tinggi saat induksi

PROPOFOL

1.HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS PROPOFOL

Struktur Kimia :

terdiri dari sebuah cincin fenol tersubtitusi

dengan 2 kelompok isopropil.

(2,6 diisopropil fenol).

http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrug

1. Propofol dikemas dalam cairan emulsi minyak dalam air (oil in

water), mengandung minyak kedelai, lesitin (kuning telur) dan

gliserol.

2. Riwayat alergi telur tidak selalu menjadi kontraindikasi penggunaan

propofol. karena, kebanyakan alergi telur melibatkan reaksi terhadap

putih telur (albumin telur), sedangkan lesitin telur diekstrak dari

kuning telur.

3. Formulasi ini akan sering menyebabkan rasa sakit selama injeksi

yang dapat dikurangi dengan injeksi lidocaine sebelumnya atau

dengan mencampurkan lidocaine dengan propofol sebelum injeksi (2

ml 1% lidokain dalam 18 mL propofol).

4. Formulasi propofol dapat mendukung pertumbuhan bakteri, sehingga

teknik steril harus diperhatikan dalam persiapan dan penanganan

propofol. Propofol harus diberikan dalam waktu 6 jam setelah ampul

dibuka.

5. Formulasi propofol terbaru mengandung 0,005% dinatrium edetate

atau 0,025% natrium metabisulfit, untuk membantu menghambat laju

pertumbuhan mikroorganisme

Morgan & Mikhail. Clinical Anesthesiology 5th Edition, 2013

SEDIAAN PROPOFOL

Propofol berwarna putih susu, bersifat isotonik dengan pemekatan 1%

(1 mL = 10mg).

http://www.olegun.com

2.MEKANISME KERJA PROPOFOL

KETERANGAN MEKANISME KERJA PROPOFOL

1. Induksi dengan propofol melibatkan hambatan pada neurotransmiter

yang dimediasi oleh ikatan reseptor GABA-A.

2. Propofol meningkatkan afinitas pengikatan GABA untuk reseptor

GABA-A.

3. Reseptor ini, dipasangkan ke kanal klorida, dan aktivasi reseptor

menyebabkan hyperpolarisasi dari membran saraf.

Morgan & Mikhail. Clinical Anesthesiology 5th Edition, 2013

3.FARMAKOKINETIK PROPOFOL

1.Absorbsi

propofol tersedia dalam pemberian intravena untuk induksi anestesi

umum dan untuk sedasi yang moderat sampai mendalam

FARMAKOKINETIK PROPOFOL

2.Distribusi

a. onset kerja cepat

b. proses pulih sadar lebih cepat, sehubungan dengan pendeknya

waktu paruh distribusi awal (2-8 menit).

pemulihan propofol lebih cepat dibandingkan dengan pemulihan

dari methohexital, thiopental, ketamin, atau etomidat. Hal ini

membuat propofol menjadi agen yang baik untuk anestesi rawat

jalan

FARMAKOKINETIK PROPOFOL

3.Metabolisme

a. klirens propofol melebihi aliran darah hepar

kecepatan klirens yang sangat tinggi memberi kontribusi untuk

pemulihan yang relatif cepat setelah infus yang kontinyu

b. konjugasi di hati menghasilkan metabolit tidak aktif yang

dieliminasi oleh bersihan ginjal

FARMAKOKINETIK PROPOFOL

4.Ekskresi

meskipun metabolit propofol terutama diekskresikan dalam urin, gagal

ginjal kronis tidak mempengaruhi clearance obat induk

4.EFEK PROPOFOL PADA SISTEM ORGAN

1.Kardiovaskular

a. penurunan tekanan darah akibat penurunan resistensi vaskuler

sistemik (penghambatan aktivitas vasokonstriktor simpatis),

preload, dan kontraktilitas jantung.

faktor yang terkait dengan hipotensi yang diakibatkan induksi

propofol meliputi dosis besar, injeksi cepat, dan usia tua.

EFEK PROPOFOL PADA SISTEM ORGAN

b. perubahan denyut jantung dan cardiac output biasanya sementara

dan tidak signifikan pada pasien sehat tetapi bisa berat pada pasien

pada usia tua, mereka mendapat beta blocker adrenergik, atau

mereka dengan gangguan fungsi ventrikel

EFEK PROPOFOL PADA SISTEM ORGAN

2.Respirasi

a. propofol merupakan depresan pernafasan yang dalam, yang

biasanya menyebabkan apnea setelah pemberian dosis induksi.

Bahkan ketika digunakan untuk sedasi sadar pada dosis

subanesthetic.

b. propofol menghambat drive ventilasi akibat hipoksia dan menekan

respon normal terhadap hypercarbia

EFEK PROPOFOL PADA SISTEM ORGAN

3.Cerebral

a. propofol menurunkan aliran darah otak dan tekanan intrakranial

b. pada pasien dengan peningkatan tekanan intrakranial, propofol

dapat menyebabkan penurunan penting dalam CPP (< 50 mmHg)

5.INTERAKSI OBAT

1. konsentrasi fentanil dan alfentanil dapat meningkat dengan pemberian

bersama propofol.

2. banyak dokter memberikan sejumlah kecil midazolam (misalnya, 30

mcg/kg) sebelum induksi dengan propofol, midazolam dapat

mengurangi dosis propofol yang dibutuhkan oleh lebih dari 10%

RANGKUMAN

Mechanism of Action :

Propofol is a short-acting anaesthetic given for induction and

maintenance of general anaesthesia.

Onset :

30 sec

Duration :

3-10 min

RANGKUMAN

Distribution :

Extensively redistributed from brain to other tissues; crosses the

placenta and enters breast milk. Protein-binding : 95%

Metabolism :

Extensively hepatic; converted to water-soluble sulfate and

glucuronide conjugates

RANGKUMAN

Excretion :

Urine (as metabolites); faeces. Elimination half-life:40 min (initial);

4-7 hr (terminal).

http://mims.com/INDONESIA

KETAMIN

Mekanisme Kerja

Ketamin mempunyai efek ganda diseluruh sistem saraf pusat

Menghambat refleks polysinaptic disumsum tulang belakang serta efek eksitasi neurotransmitter di area tertentu dari otak.

Ketamin secara fungsional menyebabkan dissosiasi thalamus. Secara klinis, keadaan nampak sadar (misal membuka mata,menelan, kontraktur otot)tetapi sebenarnya pasiennya tidak sadar lingkungan sekitarnya.

• Diperkenalkan pada tahun 1970

• Sangat lipofilik (44% tidak terionisasi pada pH fisiologis)

• Racemic mixture of two stereoisomers: S(+) and R(-)

• S(+) isomer has 4x greater affinity for the NMDA receptor than R(-) isomer.

• S(+) ketamin has greater anesthetic and analgesic potency

Struktur

Ketamin adalah analog struktural phencyclidine

Ketamin digunakan untuk induksi anestesi secara IV, terutama anestesi dalam kondisi dimna untuk menghasilkan stimulasi simpatis (hipovolemia,trauma)

Organic Chemistry

Phencyclidine derivative • Has two stereoisomers • R- and S+ • Have different anesthetic potencies

(1:3-4) but similar kinetic

S-(+)-ketamine R-(-)-ketamine

Farmakokinetik

• Ketamine dapat diberikan secara oral, nasal, rektal, subkutan, dan epidural, tetapi dalam praktek klinis biasanya diberikan intravena atau intramuskular . Kadar puncak plasma biasanya dicapai dalam waktu 10-15 menit setelah injeksi intramuskular .

• Ketamin lebih larut dalam lemak dan kurang terikat protein daripada thiopental.

Farmakokinetik

• Excretion: primary urine

• Ketamin mengalami biotransformasi di hati untuk menjadi beberapa metabolit, salah satunya norketamine mempertahankan aktivitas anestesi

Efek Pada Sistem Organ

• CV: menghambat reuptake dari katekolamin (NE) di terminal saraf mengakibatkan peningkatan HR, BP, CO

• Diperkirakan ketamin melemahkan fungsi baroreseptor dengan mempengaruhi reseptor NMDA di solitarius inti tractus (efek sistem saraf pusat)

• Paru: Stimulasi hasil reseptor adrenergik B2 dalam bronkus relaksan otot polos (brochodilation): meningkat saliva dan sekresi trakeobronkial (esp pada anak-anak). Tidak menyebabkan depresi ventilasi

• Neurologis: meningkatkan aliran darah otak, metabolisme dan ICP. Ambang kejang berubah

Interaksi Obat

• Diazepam dan efek cardiostimulatory midazolam melemahkan efek stimulasi kardiovaskular ketamin dan diazepam memperpanjang waktu paruh eliminasi ketamin

Etomidate

Adalah..

• Obat induksi iv

• Bekerja cepat

• Efek gangguan hemodimanik minimal

• Efek depresi pernafasan minimal

• Proteksi fungsi serebral lebih aman dibanding tiopenton.

• Bersifat TIDAK stabil, TIDAK larut air.

• Tersedia 2mg/ml dalam propylene glycol (35% dalam volume) dengan pH 6,9

• Menyebabkan nyeri saat injeksi, bisa injeksi lidokain sebelum masuk etomidate.

Mekanisme Kerja

• etomidate menekan sistem pengaktif retikuler dan meniru efek penghambatan GABA.

• Secara spesifik, etomidate (terutama R (+) isomer) muncul untuk mengikat dari GABA tipe A reseptor ke subunit, meningkatkan afinitas untuk GABA.

• Etomidate memiliki efek disinhibitory pada bagian sistem saraf yang mengendalikan aktivitas motorik ekstrapiramidal.

Efek pada sistem organ

• Cardiovascular • Minim efek

• Sedikit penurunan pada arterial blood pressure

• Kontraktilitas myocardia & CO tetap.

• Etomidate tidak melepas histamin

• Respiratory • Ventilasi sedikit efektif dengan etomidate dibanding

barbiturate atau benzodiazepine.

• Cerebral • Menurunkan Cerebral Metabolic rate, cerebral flow,

IntraCranial Preassure sama baiknya dengan thiopental. • Maintenance CPP bagus • Sedatif hipnotic, analgesik yang kurang baik

• Endocrine • Ciri khas dari etomidat adalah dapat menginhibisi sintesis

steroid adrenal • Etomidat memblokir secara reversibel pada 11-beta-

hydroxylase penurunan produksi dari kortisol, kortikosteron dan aldosteron.

• Infus etomidate jangka panjang sebabkan adrenocortical suppresion.

• Infus etomidate jangka panjang meningkatkan mortality rate pada pasien critical ill.

Interaksi obat

• Fentanyl menaikkan level plasma + memanjang eliminasi T ½ dari etomidate

• Opioids menurunkan karakteristik myoclonus dari induksi etomidate.