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BENTO VIDAL DE MOURA NEGRINI
Doenças invasivas causadas pelo Streptococcus pneumoniae em crianças:
sorotipos, resistência à penicilina in vitro e influência dessa resistência sobre o
prognóstico de crianças tratadas com penicilina
Tese apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de doutor em ciências médicas Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente Opção: Investigação em Pediatria Orientador: Profa. Dra. Marisa Márcia Mussi Pinhata
Ribeirão Preto
2010
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FICHA CATALOGRÁFICA
Negrini, Bento Vidal de Moura Doenças invasivas causadas pelo Streptococcus
pneumoniae em crianças: comparação da evolução clínica das infecções causadas por isolados sensíveis com as causadas por isolados resistentes às penicilinas, 2010. 153 p.: il.; 30 cm.
Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto/USP. Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente.
Orientador: Mussi-Pinhata, Marisa Márcia.
1-Streptococcus pneumoniae. 2-Resistência à penicilina. 3-Sorotipos. 4-Evolução clínica. 5-Infância. 6-Pneumonia.
7-Meningite. 8-Doença pneumocócica.
Autorizo a reprodução e divulgação total ou parcial deste trabalho, por qualquer meio convencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada a fonte.
DEDICATÓRIA Aos meus pais:
Por me ensinarem que o amor aos livros, a dedicação ao trabalho e a honestidade
são os requisitos para o desenvolvimento de um espírito livre.
Para Silvia e Isabela:
Razões de todo o esforço. Pelo tempo de ausência.
“O esforço é grande e o homem é pequeno...
A alma é divina e a obra é imperfeita...
Que da obra ousada é minha a parte feita:
O por fazer é só com Deus...”
(Fernando Pessoa)
Ao Professor Gutemberg de Melo Rocha:
De quem tive o privilégio de ser chamado de amigo:
“Mestre, meu mestre querido!
Coração do meu corpo intelectual e inteiro!
Vida da origem da minha inspiração!
Mestre, que é feito de ti nesta forma de vida?...
Meu mestre e meu guia!
A quem nenhuma coisa feriu, nem doeu, nem perturbou,
Seguro como um sol fazendo o seu dia involuntariamente,...”
(Álvaro de Campos)
AGRADECIMENTOS
À Professora Doutora Marisa Márcia Mussi-Pinhata, exemplo de
profissionalismo e competência, pela orientação firme e objetiva, fundamental para
um aluno disperso como eu;
Ao Professor Doutor Afonso Dinis Costa Passos, amigo sempre pronto a
ouvir, pelo apoio e ensinamentos;
Ao Senhor David Casale Aragon, pela análise estatística;
Ao amigo Helio Trebbi, por sugestões sobre o texto;
À Senhora Marta Medeiros do Instituto Adolfo Lutz de Ribeirão Preto e
coorganizadora do Projeto Sireva em Ribeirão Preto;
À Doutora Maria Cristina de Cunto Brandileone, responsável pelo
Laboratório de Bacteriologia do Instituto Adolfo Lutz de São Paulo, coordenadora do
Projeto Sireva no Brasil;
À Professora Doutora Maria Célia Cervi, chefe do Setor de Infectologia do
HCFMRP-USP, pela generosidade;
À Professora Maria Lúcia Conde Elias, pelo apoio no Instituto Santa Lydia
de Ribeirão Preto;
Aos funcionários do Arquivo Médico do HCFMRP-USP;
À Senhora Maria das Graças, secretária do setor de pediatria do Instituto
Santa Lydia de Ribeirão Preto;
Às secretárias do Departamento de Puericultura e Pediatria da HCFMRP-
USP, em particular à Senhora Sandra.Eusébio de Oliveira;
Aos amigos Antonio Augusto e Mariana, pela solicitude; João Marques e
Evani pelo incentivo.
EPÍGRAFE
[...] aceito as regras do jogo, enfim, do jogo de fingir uma ordem na poeira, uma
regularidade no sistema, ou uma compenetração de sistemas diferentes, mas de
todo modo mensuráveis, ainda que incongruentes, a ponto de fazer encaixar em
toda a granularidade da desordem a faceta de uma ordem que imediatamente se
esmigalha.
Ítalo Calvino
.
Eu necessitava de teoria para estruturar meu pensamento, e argumentava com você
que um pensamento não estruturado sempre ameaça naufragar no empirismo e na
insignificância. Você respondia que a teoria sempre ameaça se tornar um
constrangimento que nos impede de perceber a complexidade movediça da
realidade.
André Gorz
RESUMO
O Streptococcus pneumoniae (Spn) constitui agente frequente e relevante das infecções respiratórias bacterianas, principalmente em crianças e idosos. Desde 1970, tem sido relatada frequência crescente de isolados resistentes à penicilina in vitro. No entanto, também tem sido notada discordância entre a resistência à penicilina in vitro e a evolução clínica, mesmo quando o tratamento é feito com penicilina. Este estudo visou: 1-descrever as características demográficas e clínicas de crianças acometidas por doença causada por Spn; 2- estimar as proporções dos sorotipos de Spn encontrados e a frequência da resistência à penicilina; 3-comparar a evolução clínica de crianças com doença invasiva por Spn (DIP) não susceptíveis à penicilina com aquela de crianças com DIP causada por isolados susceptíveis in vitro e tratadas com antibióticos penicilinicos. Trata-se de estudo de coorte retrospectivo, que incluiu crianças com DIP entre junho de 1998 e dezembro de 2005. Revisaram-se os registros médicos para obter informações concernentes a antecedentes pessoais e mórbidos, dados clínicos e laboratoriais e evolução clínica, além do sorotipo e da classificação quanto à sensibilidade à penicilina, segundo dois diferentes critérios. Inicialmente, foram estudadas 164 crianças com idade mediana de 15,5 meses e portadoras de pneumonia (123; 75%), meningite (33; 20%) ou outras formas clínicas (8; 5%). Sinais de gravidade à internação estiveram presentes em 24,3% das crianças. Crianças < 12 meses e as portadoras de meningite tiveram maior chance de ter sinais de gravidade do que as demais (OR=2,27 e OR=9,17, respectivamente). Também, a taxa de letalidade foi maior entre os casos de meningite (51,3% vs. 2,4%). Os sorotipos mais encontrados foram: 14 (38,3%); 1 (14,1%); 6A (8,6%); 19A (5,5%); 9V (4,7%) e 23F (4,7%), sendo esses responsáveis por 75% das infecções. Em 141 isolados testados, 61% eram sensíveis, 27% possuíam resistência intermediária e 12% resistência total à penicilina, segundo os critérios do CLSI-2007. De acordo com os critérios CLSI-2008, 21,4% dos 28 isolados do SNC foram classificados como resistentes e 78,6% como sensíveis. Para infecções fora do SNC, 96,5% dos 113 isolados foram classificados como sensíveis, 3,5% com resistência intermediária, desaparecendo a resistência total à penicilina. Constituíram-se dois grupos de crianças tratadas com penicilina: 1-com isolados sensíveis à penicilina (n = 66), 2-com isolados resistentes à penicilina (n = 42). A evolução clínica nas 72 horas iniciais e a duração da hospitalização não diferiram entre os grupos. Também a distribuição dos desfechos, 7 e 21 dias após a hospitalização, foi semelhante entre os grupos, mesmo após ajuste da análise por regressão logística para as variáveis forma clínica, sinais de gravidade na admissão e presença de anemia (OR para insucesso tardio = 0,61 [0,20; 1,87]). Em conclusão, as evoluções precoce e tardia desfavoráveis de crianças com DIP e tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas independem da sensibilidade do isolado pneumocócico à penicilina no teste in vitro. Palavras-chave: Streptococcus pneumoniae; Resistência à penicilina; Sorotipos; Evolução clínica; Infância; Pneumonia; Meningite; Doença pneumocócica.
ABSTRACT
Streptococcus pneumoniae (Spn) is the most usual and relevant agent of respiratory bacterial infections, especially in children and elders. Since 1970 an increasing number of in vitro penicillin resistant isolates have been reported. However, discrepancy has also been noted between the in vitro resistance to penicillin and the clinical evolution, even when treated with penicillin. The objectives of this study were: 1- To describe demographical and clinical characteristics of children affected by diseases caused by Spn; 2- To estimate the proportion of Spn serotypes observed and the frequency of penicillin resistance; 3- To compare the clinical evolution of children with non-susceptible penicillin Spn invasive disease (Spn ID) with that of children with Spn ID caused by in vitro susceptible isolates and treated with penicillin antibiotics. This study is a retrospective cohort carried out with Spn ID children from June 1998 to December 2005. Medical records were revised in order to gather personal morbid antecedents, clinical and laboratorial data, clinical evolution information, besides serotype and classification of sensibility to penicillin assessed by two different criteria. Initially, 164 children, with median age of 15.5 months, affected by pneumonia (123, 75%), meningitis (33; 20%) or other clinical types (8; 5%) were studied. At the moment of hospital admission, 24,3% of the children showed signs of severity. Children under 12 months and those with meningitis had higher chance of presenting severity signs than the others (OR=2,27 e OR=9,17, respectively). Letality rate was also higher in children with meningitis (51.33% vs. 2.40%). The most commonly observed serotypes were: 14 (38.3%); 1 (14.1%); 6A (8.6%); 19A (5.5%); 9V (4.7%) e 23F (4.7%), being the cause of 75% of the studied infections. Among the 141 serotypes tested, 61% were sensitive, 27% had intermediate resistance and 12% were totally resistant to penicillin, according to CLSI-2007. Based on the criteria of CLSI-2008, 21.4% of 28 isolates of CNS were classified as resistant and 78.6% as sensitive. Considering non-CNS infections, 96.5% of the 113 isolates were sensitive, 3.5% had intermediate resistance and no total resistance to penicillin were observed. Two groups of children treated with penicillin were formed: 1- penicillin sensitive isolates (n=66) 2-penicillin resistant isolates (n=42). The clinical evolution in the first 72 hours and the duration of hospitalization were not different between the two groups. The distribution of the evolution 7 and 21 days after the hospitalization were also similar between the groups, even after adjusting the analysis by logistic regression for the variables: clinical type, severity signs at admission and the presence of anemia (OR to late failure = 0,61 [0,20; 1,87]).In conclusion, the early or late unfavorable clinical evolution of children with Spn ID treated with penicillin antibiotics has no relationship with the sensibility of the pneumococcal isolate in the in vitro test to penicillin. Key-words: Penicillin resistance. Serotypes. Clinical evolution. Childhood. Pneumonia. Meningitis. Pneumococcal disease.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Distribuição mensal de frequências de casos de doença invasiva pneumocócica, segundo o ano de observação (1998-2005).....................................42 Figura 2. Distribuição mensal de frequências de formas clínicas de doença invasiva pneumocócica, segundo o mês de observação (1998-2005) ......................43 Figura 3. Distribuição percentual dos sorotipos de pneumococo isolados em 26 crianças com meningite e 102 crianças com pneumonia...............................................46 Figura 4. Distribuição percentual dos sorotipos de pneumococo isolados em 26 crianças com meningite e 102 crianças com pneumonia, segundo o grupo etário ...47 Figura 5. Distribuição percentual da resistência à penicilina dos isolados pneumocócicos, segundo os critérios CLSI-2004 e o ano de ocorrência..................49 Figura 6. Frequencia percentual da resistência à penicilina, segundo os critérios CLSI-2004 e o grupo etário .......................................................................................50 Figura 7. Frequencias de resistência à penicilina, segundo os pontos de corte adotados como critérios pelo CLSI, até 2007 (A) e os novos pontos de corte adotados a partir de fevereiro de 2008 (B)................................................................51 Figura 8. Porcentagem da sensibilidade à penicilina dos isolados bacterianos, segundo os dois critérios do CLSI (A, critérios anteriores a 2008; B, critérios posteriores a 2008), segundo o sítio da infecção (SNC ou fora do SNC) .......................52 Figura 9. Frequencias de categorias de desfechos clínicos precoce e tardio de crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a sensibilidade do isolado à penicilina, utilizando-se dois critérios de classificação de resistencia (CLSI-2004 e CLSI-2008) .............................................................................................................56 Figura10. Figura de Kaplan-Meier do tempo de internação e sensibilidade à penicilina (a linha vermelha representa o grupo 1; a linha preta, o grupo 2).............64 Figura 11. Distribuição mensal de isolados do vírus respiratório sincicial e internação por pneumonia nos biênios1994/95 e 1998/99........................................75
LISTA DE TABELAS
Tabela 1A. Estudos sobre o uso de tratamento penicilínico em adultos com doença invasiva pneumocócica.................................................................................23 Tabela 1B. Estudos sobre o uso de tratamento penicilínico em crianças com doença invasiva pneumocócica.................................................................................24 Tabela 2. Distribuição de 164 crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a forma clínica e algumas variáveis relativas ao primeiro atendimento hospitalar...................................................................................................................38 Tabela 3. Distribuição dos sorotipos, segundo a forma clínica e o grupo etário .......45 Tabela 4. Características demográficas e clínicas das crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo o grupo de estudo (grupo 1 = isolado sensível; grupo 2 = isolado resistente, de acordo com critérios CLSI-2004)............................54 Tabela 5. Análise univariada dos fatores de risco para as evoluções precoce e tardia em crianças com doença invasiva pneumocócica tratadas com penicilina, segundo a sensibilidade à penicilina do isolado bacteriano ......................................58 Tabela 6. Resultados do modelo de regressão logística da associação entre a sensibilidade do isolado bacteriano in vitro à penicilina e os desfechos precoce e tardio .........................................................................................................................61 Tabela 7. Resultados do modelo de regressão logística da associação entre as variáveis independentes gravidade na admissão, forma clínica meningite e anemia, e os desfechos precoce e tardio..................................................................62 Tabela 8. Análise multivariada para o desfecho precoce........................................116 Tabela 9. Análise multivariada para o desfecho tardio ...........................................117
SUMÁRIO
I. INTRODUÇÃO .......................................................................................................10 I.1. Epidemiologia...................................................................................................10 I.2. O agente...........................................................................................................11 I.3. Sorotipos e vacinas ..........................................................................................13 I.4. Resistência à penicilina ....................................................................................16
I.4.1. Repercussões para a saúde pública ..........................................................18 I.5. Tratamento antibacteriano................................................................................20
II. SUMÁRIO DAS JUSTIFICATIVAS DO ESTUDO.................................................26 III. OBJETIVOS.........................................................................................................27 IV. CASUÍSTICA E MÉTODO...................................................................................28
IV.1. Local do estudo..............................................................................................28 IV.2. População de estudo .....................................................................................28 IV.3. Método ...........................................................................................................28 IV.4. Análise dos dados..........................................................................................34 IV.5. Aspectos éticos..............................................................................................35
V. RESULTADOS .....................................................................................................36
V.1. Características dos participantes e apresentação da doença invasiva pneumocócica ........................................................................................................36 V.2. Sorotipos e resistência à penicilina.................................................................44 V.3. Evolução clínica de crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a resistência pneumocócica à penicilina ................................................................53
VI. DISCUSSÃO........................................................................................................65 VII. CONCLUSÕES...................................................................................................91 VIII. BIBLIOGRAFIA .................................................................................................93 ANEXOS .................................................................................................................113
ANEXO 1. Protocolo de procedimentos laboratoriais de coleta do material, isolamento, transporte, cultura, identificação, susceptibilidade antimicrobiana....113 ANEXO 2. Cópia ofício de aprovação pelo Comite de Ética em Pesquisa...........115 ANEXO 3. Integra da Análise Multivariada dos Desfechos Precoce e Tardio: .....116 ANEXO 4. Manuscrito a ser submetido à publicação...........................................118
Introdução 10
I. INTRODUÇÃO
As infecções respiratórias agudas (IRAs) são causas importantes de
morbimortalidade, tanto em países desenvolvidos quanto em países em
desenvolvimento. Entre os agentes bacterianos mais prevalentes, o Streptococcus
pneumoniae ou pneumococo (Spn) destaca-se por ser considerado como o mais
importante agente causal bacteriano das IRAs (Chretien, Holland et al. 1984; Denny,
Collier et al. 1986; Berman 1991; Gruber 1995; Reis, Cordeiro et al. 2002; Michelow,
Olsen et al. 2004). Além das IRAs, o S. pneumoniae, o Haemophilus influenzae do
tipo b e a Neisseria meningitidis (sorogrupos A, B e C) são responsáveis por 95%
das meningites bacterianas depois do período neonatal (Pfaller, Jones et al. 1998;
Gillespie and Balakrishnan 2000; Heath 2000; Berezin, Falleiros-Carvalho et al.
2002). O pneumococo é também causador de peritonite, bacteremia e síndrome
séptica. As crianças e os idosos constituem os grupos mais acometidos, nos quais
as complicações e os óbitos também são mais frequentes do que em outras idades
(Sutliff and Finland 1932; Eskola, Takala et al. 1992; Fraser, Givon-Lavi et al. 2001).
I.1. Epidemiologia
Estima-se que as IRAs bacterianas sejam causadas principalmente pelo
pneumococo. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), 10,2 milhões de
crianças menores de 5 anos são acometidas por infecções a cada ano e 20% dos
óbitos nessa faixa etárias resultam de IRAs. As IRAs são responsáveis por 3,5
milhões a 5 milhões de óbitos por ano, dos quais cerca de 1,8 milhão são causados
pelo pneumococo; portanto, esse agente é responsável por cerca de 25% das
mortes preveníveis em crianças menores de 5 anos. Aproximadamente 98% dos
Introdução 11
óbitos causados por doença pneumocócica – 90% deles devidos à pneumonia –
ocorrem em países em desenvolvimento, representando de 25% a 30% dos óbitos
de crianças nessas regiões. As IRAs também são causa comum de procura por
assistência médica em unidades de saúde, sendo, portanto, importantes para a
gestão de serviços públicos de saúde tanto no âmbito da prevenção quanto da
atenção individual (OMS 2009).
As poucas informações existentes no Brasil demonstram que, como no
resto do mundo, a principal causa de pneumonia em crianças menores de 5 anos é
o pneumococo, seguido pelo Hib, o que indica serem as IRAs importante causa de
morbimortalidade (Camargos, Guimarães et al. 1989; Vico and Laurenti 2004).
No município de Ribeirão Preto, localizado a 320 km da capital, na região
nordeste do Estado de São Paulo, as pneumonias foram, entre 1991 e 1995, a
causa básica de 11% dos óbitos em menores de 1 ano, excluído o período neonatal.
Ainda nesse município, os dados obtidos dos atestados de óbitos de menores de 1
ano, em 1997, identificaram a pneumonia como causa associada em 58% dos óbitos
de maiores de 28 dias (Saúde 1997a; Saúde 1997b).
I.2. O agente
O pneumococo é um diplococo Gram-positivo que coloniza, de forma
assintomática, a superfície mucosa da nasofaringe humana. A colonização da
mucosa é o primeiro passo para o desenvolvimento de doença. Quando o
pneumococo atinge, por continuidade, locais normalmente estéreis, pelas vias
respiratórias ou pela corrente sanguínea, uma reação inflamatória é desencadeada,
e a doença se manifesta (Bogaert, De Groot et al. 2004; Kadioglu, Weiser et al.
2008).
Introdução 12
O citoplasma da célula bacteriana é envolto pela membrana plasmática,
constituída por uma dupla camada de lipídios. Diferentemente das bactérias Gram-
negativas, o envelope externo, ou membrana externa, é formado por múltiplas
camadas de peptidoglicano e por uma estrutura de proteção adicional, denominada
cápsula polissacarídica, constituída por um polímero de açúcares complexos, a qual
forma uma carapaça ao redor da célula bacteriana (Ovodov 2006; Seeberger and
Werz 2007). Nesse envelope, encontram-se as proteínas da membrana externa,
importantes nas funções fisiológicas do metabolismo bacteriano e nas trocas com o
meio externo. Por meio dos pili (ou fímbrias) é que ocorre a adesão nas células
epiteliais não ciliadas da nasofaringe do hospedeiro (Telford, Barocchi et al. 2006).
Há também os glicopolímeros associados ao ácido teicoico, relacionados com a
adesão e a invasão de células do hospedeiro (Hammerschmidt, Wolff et al. 2005;
Seeberger and Werz 2007).
A cápsula polissacarídica é um fator de virulência, pois confere à bactéria
a propriedade de resistir à fagocitose pelos leucócitos polimorfonucleares, o que
possibilita a invasão da corrente sanguínea. O polissacarídio capsular (PSC) é o
componente imunogênico utilizado em vacinas contra as doenças invasivas
pneumocócicas (DIPs) (Henrichsen 1999). Os PSCs também são marcadores que
permitem a classificação do pneumococo em sorotipos, determinados por meio da
reação denominada Quellung, tendo sido descritos até a presente data 91 sorotipos
(Austrian 1976; Brizou, Chamouilli et al. 2004; Konradsen 2005). Todos os sorotipos
são considerados patogênicos para os humanos, variando, de região para região do
globo, a distribuição da prevalência de cada um deles (Lee 1987; Jedrzejas 2001;
Nebenzahl 2004; Kadioglu, Weiser et al. 2008).
Introdução 13
I.3. Sorotipos e vacinas
O PSC é um constituinte de vacinas desenvolvidas e utilizadas contra as
doenças pneumocócicas. Há dois tipos de vacinas antipneumocócicas: as
constituídas por PSC puro e as que empregam PSC ligado covalentemente a
proteínas, nas chamadas vacinas conjugadas (Lee 1987; Center 2007; Jackson,
Neuzil et al. 2007; Oosterhuis-Kafeja, Beutels et al. 2007). As vacinas constituídas
por PSC estimulam o sistema imune sem a participação de linfócitos T, razão pela
qual a resposta é denominada T independente. Após a imunização do indivíduo, são
produzidos anticorpos que têm atividade bactericida na presença do sistema do
complemento (Gonzalez-Fernandez, Faro et al. 2008; Salehen and Stover 2008).
Esse tipo de resposta, por não envolver linfócitos T CD4, não induz memória imune,
e os anticorpos produzidos perduram em geral por no máximo cinco anos (Dudley
and Wiedmeier 1991; Lifshitz, Dagan et al. 2002). Crianças menores de 2 anos são
incapazes de desenvolver satisfatoriamente anticorpos através desse tipo de
resposta imune, a qual é possível somente em crianças de idade mais elevada.
Somente após os 4 anos de idade é que a resposta bactericida é semelhante à dos
adultos (Siber, Schur et al. 1980; Ahmad and Chapnick 1999; Lifshitz, Dagan et al.
2002; Kayhty, Ahman et al. 2005).
A vacina polissacarídica 23-valente possui 23 sorotipos: 1, 2, 3, 4, 5, 6B,
7F, 8, 9N, 9V, 10V, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F.
Depois de duas a três semanas da vacinação, são detectados anticorpos em 80%
dos adultos jovens, e estima-se que a eficácia vacinal seja de 75% em idosos
vacinados (Simonsen, Brandao et al. 2005; Kemps 2008). São fatores determinantes
da eficácia vacinal a grande quantidade de sorotipos do pneumococo, a resposta
vacinal não uniforme aos 23 sorotipos da vacina, a variabilidade regional da
Introdução 14
prevalência dos sorotipos e a falha vacinal primária. A vacina é segura e de baixo
custo (Ada 2001; Jackson, Neuzil et al. 2003; Simonsen, Brandao et al. 2005).
A vacina antipneumocócica composta por um fragmento de PSC
conjugado a uma proteína permitiu que o PSC passasse a atuar como um antígeno
proteico estimulador de células T, induzindo memória vacinal (Dudley and Wiedmeier
1991; Dagan, Sikuler-Cohen et al. 2001). Atualmente licenciada, a vacina
heptavalente (v7V) é constituída por 7 sorotipos (4, 6B, 9V, 14, 18, 19F, 23F) com
toxoide diftérico modificado (Ahman, Kayhty et al. 1998; Kemps 2008). Outras
vacinas conjugadas constituídas por 9, 10, 11 e 13 sorotipos estão sendo ou foram
desenvolvidas, estando licenciada a que contém 10 sorotipos, denominada
decavalente e constituída pelos sorotipos da vacina heptavalente mais os sorotipos
1, 5 e 7F. A vacina de 13 sorotipos, em vias de ser licenciada, tem os mesmos da
vacina decavalente mais os sorotipos 3, 6A e 19A (Dagan, Givon-Lavi et al. 2003;
Scott, Komjathy et al. 2007).
A imunidade conferida pelas vacinas é específica em relação ao sorotipo
(Barrett 1985; Baker 1990; Ahman, Kayhty et al. 1998; Choo, Seymour et al. 2000;
Black, Shinefield et al. 2001; Carlsson, Claesson et al. 2002; Dagan, Givon-Lavi et al.
2003). Dessa maneira, considerando-se que a distribuição dos sorotipos varia
segundo a idade, o local e o tempo, a vacina conjugada ainda não oferece cobertura
ideal, pois é constituída por número limitado de sorotipos (Mbelle, Huebner et al.
1999; Watson 2000; Eskola, Kilpi et al. 2001; Fireman, Black et al. 2003;
Straetemans, Sanders et al. 2003; Kaplan, Mason et al. 2004; Latorre, Gene et al.
2004; Poehling, Lafleur et al. 2004; Straetemans, Sanders et al. 2004).
Dados oriundos do Sistema de Vigilância Epidemiológica
Sireva/Pneumococo apontam diferenças na distribuição de frequências dos sorotipos
Introdução 15
tanto nos países americanos em geral quanto no Brasil, no qual há variações entre
as regiões Sul-Sudeste e Nordeste (Brandileone, Vieira et al. 1997; Brandileone,
Andrade et al. 2004). Com base nos estudos brasileiros, os 13 sorogrupos mais
frequentes em relação ao total de amostras isoladas foram os seguintes: 14 (24,9%),
6A/6B (15,3%), 1 (9,8%), 18C (7,4%), 5 (6,7%), 23F (5,2%), 19F (4,5%), 9V (4,4%),
19A (3,5%), 3 (2%), 9N (1,7%), 4 (1,5%), 7F (0,7%) (Brandileone, de Andrade et al.
2003; Gabastou, Agudelo et al. 2008). Ressalte-se que a maior parte (65%) dos
sorogrupos isolados submetidos à tipagem pelo Instituto Adolfo Lutz de São Paulo
(IAL-SP) é proveniente de infecções do sistema nervoso central (SNC), enquanto as
infecções respiratórias são mais prevalentes na população do que as infecções do
SNC.
Mais recentemente (di Fabio, Castaneda et al. 2001; Brandileone,
Andrade et al. 2004; Gabastou, Agudelo et al. 2008), a compilação dos sorogrupos
isolados em crianças de até 5 anos mostrou a seguinte distribuição de frequências:
14 (19,1%), 6B (10,1%), 18C (8,7%), 5 (7%), 6A (6,1%), 23F/19F (5,3%), 1 (5%), 9V
(3,1%). Observando-se os dados relativos ao Estado de São Paulo e comparando-os
com o restante do país, nota-se que a distribuição dos sorogrupos apresenta
variação regional (Brandileone, Vieira et al. 1997; Nascimento-Carvalho, Lopes et al.
2001; Reis, Cordeiro et al. 2002; Lucarevschi, Baldacci et al. 2003; Mantese, Paula
et al. 2003; Nascimento-Carvalho, Freitas-Souza et al. 2003; Spiandorello, Morsch et
al. 2003; Gabastou, Agudelo et al. 2008), acontecendo o mesmo quando se
comparam os dados com aqueles dos demais países da América Latina
participantes do Projeto Sireva/pneumococo.(Castaneda, Leal et al. 1997; Echaniz-
Aviles, Velazquez-Meza et al. 1997; Hortal, Algorta et al. 1997; Rossi, Ruvinsky et al.
1997; Usen, Adegbola et al. 1998; Hortal, Ruvinsky et al. 2000; Ispahani, Slack et al.
Introdução 16
2004; Latorre, Gene et al. 2004; Fernandez, Díaz et al. 2005; Hausdorff, Feikin et al.
2005; Marchese, Gualco et al. 2005). Essa variabilidade da prevalência dos
sorotipos entre regiões, além da variação que ocorre numa mesma região, entre
faixas etárias e períodos de tempo, ressalta a importância da vigilância
epidemiológica ao pneumococo, para determinar a prevalência dos sorotipos em
cada área, a fim de embasar o desenvolvimento de vacinas mais adequadas,
levando-se em conta as peculiaridades locais (Rusen, Fraser-Roberts et al. 1997;
Fraser, Givon-Lavi et al. 2001; Marchisio, Gironi et al. 2001; Madhi, Cumin et al.
2002; Richter, Heilmann et al. 2002; Brandileone, de Andrade et al. 2003; Kyaw,
Christie et al. 2003).
I.4. Resistência à penicilina
O advento da antibioticoterapia trouxe enormes benefícios ao tratamento
das infecções respiratórias de etiologia bacteriana. No entanto, a despeito da terapia
antimicrobiana disponível, as taxas de morbimortalidade das infecções causadas por
esses agentes permanecem elevadas, principalmente em países em
desenvolvimento (Kaplan 1996.; Feikin, Schuchat et al. 2000; Jacobs 2003).
O pneumococo adquire resistência aos antibióticos devido a alterações
das proteínas fixadoras de penicilinas (do inglês Penicillin-Binding Proteins ou PBPs)
localizadas em sua parede celular. Seis PBPs estão descritas no pneumococo: 1a,
1b, 2x, 2a, 2b e 3. Isolados resistentes apresentam variação nos pares de genes que
codificam as PBPs 1a, 2b e 2x. (Stanhope, Walsh et al. 2007; Reinert 2009).
Laboratorialmente, a resistência antimicrobiana é determinada pela concentração
inibitória mínima (CIM, ou MIC, do inglês Minimal Inibitory Concentration) obtida no
teste in vitro. Nesse caso, determina-se a concentração mínima de antibiótico capaz
Introdução 17
de inibir in vitro o crescimento bacteriano em caldo de cultura, no chamado teste
direto. O método consiste em preparar diluições sucessivas do antibiótico a testar,
semeando-se, em cada diluição, o inóculo bacteriano previamente padronizado. A
menor concentração que primeiro inibir o crescimento bacteriano chama-se
concentração inibitória mínima. Os valores da MIC seguem padronização
internacional. Até 2007, tanto o Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI
2007), instituto norte-americano cujas recomendações são seguidas pelo Brasil,
quanto a European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
(Kahlmeter, Brown et al. 2003) adotavam critérios semelhantes de resistência à
penicilina pelo pneumococo: MIC <= 0,06 µg/ml, o isolado era classificado como
sensível à penicilina; MIC entre 0,12 e 1,0 µg/ml, como de resistência intermediária;
e MIC >= 2 µg/ml, como resistente à penicilina (CLSI 2007). No entanto, em janeiro
de 2008, o CLSI alterou esses parâmetros (CLSI 2008), passando a recomendar
que, além dos valores da MIC, também fossem considerados a via de administração
do antibiótico e o local da infecção do qual se obtivesse o isolado bacteriano. Para
as infecções no SNC, os isolados seriam considerados sensíveis no caso de valores
da MIC inferiores a 0,06 µg/ml, mas, para valores da MIC > 0,12 µg/ml, seriam
considerados resistentes, deixando de existir a classificação de resistência
intermediária. Para isolados obtidos de outros sítios de infecção, os valores também
foram modificados. No entanto, diferentemente do que ocorre no SNC, os valores da
MIC recomendados para a classificação de resistência passaram a ser mais altos:
sensíveis para valores menores que 2,0 µg/ml; resistência intermediária para valor
igual a 4,0 µg/ml; e resistência total para valores acima de 8,0 µg/ml.
Introdução 18
I.4.1. Repercussões para a saúde pública
Nas duas últimas décadas, a literatura médica tem descrito aumento do
isolamento de cepas de pneumococo resistentes à penicilina e, mais recentemente,
o isolamento de cepas multirresistentes aos antibióticos (Hansman and Andrews
1967; Kaplan 1996; Doern, Pfaller et al. 1998; Jacobs 2003; Feldman 2004). O uso
indiscriminado de antibióticos tem sido apontado como fator de risco para a
colonização da nasofaringe, antecipando a doença invasiva por cepas resistentes,
sobretudo às penicilinas (Dagan, Leibovitz et al. 1998; Masuda, Masuda et al.
2002)). Estudos norte-americanos apontam que 40% das cepas resistentes à
penicilina também o eram para as cefalosporinas. (Doern, Pfaller et al. 1998).
Nos últimos anos, também tem aumentado o número de isolados
resistentes aos antibióticos no Brasil (Brandileone, Di Fabio et al. 1998; Brandileone,
Casagrande et al. 2005), embora em escala mais modesta do que nos países
europeus e nos Estados Unidos da América. Tal fato torna ainda mais relevante a
questão das infecções pulmonares bacterianas no Brasil (di Fabio, Castaneda et al.
2001; Brandileone, Casagrande et al. 2005).
A presença de altas taxas de morbimortalidade e a emergência de cepas
resistentes aos agentes antibióticos e quimioterápicos tradicionais têm impulsionado
autoridades de saúde pública da Europa, dos Estados Unidos da América e dos
países em desenvolvimento, incluindo o Brasil, no sentido de considerar as DIPs
como prioridade e de buscar estratégias de controle, sendo um dos pontos centrais a
utilização de vacinas (Brandileone, Vieira et al. 1997; Cadoz 1998; Ahmad and
Chapnick 1999; Black, Shinefield et al. 2001).
Em virtude da necessidade de conhecer melhor a epidemiologia das
infecções das vias aéreas inferiores, sobretudo as causadas pelo pneumococo, a
Introdução 19
Organização Pan-Americana de Saúde (Opas) vem desenvolvendo um estudo
multicêntrico nas Américas, denominado Projeto Sireva-Pneumococo, do qual o
Brasil é participante (di Fabio, Homma et al. 1997). Esse estudo multicêntrico iniciou-
se 1993 com a consolidação de uma rede de vigilância epidemiológica das DIPs.
Além do Brasil, essa iniciativa conta com a participação da Argentina, do México, do
Uruguai, do Chile e da Colômbia, incluindo 31 cidades e 69 hospitais distribuídos por
esses países. Em 2004 o estudo ampliou seus objetivos passando a abranger outras
bactérias (Hib e meningococo), nesta época o número de países participantes
aumentou de 6 para 20 países (di Fabio, Castaneda et al. 2001; Segal and Pollard
2004).
No Brasil, o IAL, ligado à Secretaria Estadual de Saúde de São Paulo, é o
laboratório nacional de referência para sorotipagem e realização do teste de
sensibilidade à penicilina. Participam atualmente do projeto, entre outras, São Paulo
(SP), Belo Horizonte (MG), Salvador (BA), Belém (PA), Uberlândia (MG) e Ribeirão
Preto (SP). O município de Ribeirão Preto passou a integrar a rede em 1998, por
intermédio da Secretaria Municipal da Saúde, que teve o papel de organizadora do
projeto, desenvolvido a partir daí pelos dois principais hospitais credenciados pelo
Sistema Único de Saúde (SUS) e voltados ao atendimento de urgência em pediatria
no âmbito municipal.
Dados nacionais do Projeto Sireva/Pneumococo demonstram que, entre
1993 e maio de 1997, foram estudados 1.326 isolados de crianças brasileiras.
Destes, 725 eram provenientes de crianças de até 6 anos com pneumonia (34%),
meningite (64,2%) ou outro diagnóstico clínico (1,6%). As amostras foram isoladas
de hemoculturas (25%), cultura de líquido cefalorraquidiano (59%) e de efusão
pleural (15%) (Brandileone, Vieira et al. 1997; Brandileone, de Andrade et al. 2003).
Introdução 20
Quanto à resistência aos antimicrobianos, 22% das amostras eram resistentes à
penicilina (1% de alta resistência e 21% de resistência intermediária); entre estas,
97% eram também resistentes à combinação sulfametozaxole-trimetropim, 4,1% à
eritromicina, 3,5% à cefotaxima e 6% eram multirresistentes aos antibacterianos.
Com a mudança dos pontos de cortes nos valores da MIC proposta pelo
CSLI em 2008, esse cenário foi modificado, uma vez que a opção pelo uso do novo
critério aumentou a frequência de classificação de isolados pneumocócicos do SNC
como resistentes e reduziu a frequência de isolados de outros sítios categorizados
como intermediários ou resistentes (Reingold, K. et al. 2008; Wolkers, Mantese et al.
2009), tornando pouco aplicável, então, o publicado antes com base no critério
anterior.
I.5. Tratamento antibacteriano
Diante dos dados microbiológicos de isolados de pneumococo que são
resistentes a antibacterianos in vitro, o manejo de pacientes acometidos por doneça
invasiva causada por essa bactéria tornou-se motivo de preocupação e controvérsia
(Sader, Pfaller et al. 1999; Schmitz, Verhoef et al. 1999; Heffelfinger, Dowell et al.
2000). De maneira geral, para o tratamento de escolha das infecções respiratórias
bacterianas, ainda opta-se pelos antibióticos do grupo betalactâmico, a despeito de
estudos mostrarem aumento da emergência de isolados resistentes (Leal and
Castaneda 1999; Heffelfinger, Dowell et al. 2000; Tan 2003; Kaplan 2004; Lexau,
Lynfield et al. 2005). Para as infecções do SNC, muitos protocolos têm sugerido a
utilização de cefalosporinas de terceira geração e/ou vancomicina como escolha
inicial, em vez de penicilina (Klass and Klein 1992; Kaplan 2002; Temime, Boelle et
al. 2005). Outros autores, no entanto, sobretudo em pacientes pediátricos fora do
Introdução 21
período neonatal, ainda recomendam a combinação de penicilina em dose maior
combinada ou não ao cloranfenicol (Pediatrics 1997; Dagan, Greenberg et al. 2009).
Como a identificação da bactéria em cultivo microbiológico é demorada, a
evolução clínica satisfatória de pacientes com doença invasiva pneumocócica (DIP)
em tratamento com antibióticos betalactâmicos tem sido utilizada como critério para
a não modificação do esquema de tratamento, mesmo identificando-se isolados
resistentes à penicilina nos cultivos de espécimes biológicos (Einarsson,
Kristjansson et al. 1998; Wu, Hsueh et al. 2000; Falco, Almirante et al. 2004; Lujan,
Gallego et al. 2004; Song, Jung et al. 2004; Bouza, Pintado et al. 2005;
Reechaipichitkul, Assawasanti et al. 2006; Mufson, Chan et al. 2007; Vila-Corcoles,
Olga Ochoa-Gondar et al. 2009). Esse fato tem sido observado nos serviços de
atendimento pediátrico em Ribeirão Preto, sugerindo que a frequência de resistência
in vitro encontrada seja maior do que quando é avaliada a resposta terapêutica in
vivo. Todavia, além de relatos de dados laboratoriais, os poucos estudos brasileiros
disponíveis sobre resistência pneumocócica à penicilina não levam em consideração
o tratamento empregado ou a evolução clínica com DIP.
Há dados na literatura que indicam não haver maior letalidade e/ou
aparecimento de complicações tanto em adultos (Wu, Hsueh et al. 2000; Falco,
Almirante et al. 2004; Lujan, Gallego et al. 2004; Bouza, Pintado et al. 2005;
Reechaipichitkul, Assawasanti et al. 2006; Mufson, Chan et al. 2007; Vila-Corcoles,
Olga Ochoa-Gondar et al. 2009) quanto em crianças (Arditi, Mason et al. 1998; Tan,
Mason et al. 1998; Deeks, Palacio et al. 1999; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et
al. 2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu et al. 2001; Kellner, Scheifele
et al. 2002; Chen, Yen et al. 2006; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008; Pírez-
Gárcia, Giachetto et al. 2008) com DIP por isolados resistentes e não resistentes
Introdução 22
igualmente tratados com antibióticos penicilínicos (Fine, Auble et al. 1997; Wester,
Ariga et al. 2002; Feldman 2004).
Tan et al. (Tan, Mason et al. 1998), estudando 254 crianças com
pneumonia das quais se isolou o pneumococo, não encontraram diferenças quanto à
apresentação clínica e à resposta terapêutica, quando compararam portadores de
isolados resistentes à penicilina àqueles com isolados não resistentes. Outro estudo,
que avaliou 49 casos de doença por pneumococo fora do SNC em crianças, dos
quais 25 (51%) eram causados por isolados resistentes e 25% devidos a infecções
nosocomiais, também não encontrou diferença entre as taxas de letalidade dos
grupos (Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000). Semelhantemente a outros
autores, Kaplan et al. (Kaplan, Mason et al. 2001) e Paganini et al. (Paganini,
Guinazu et al. 2001) (Falco, Almirante et al. 2004; Bouza, Pintado et al. 2005) não
detectaram pior evolução clínica em pacientes com DIP resistente à penicilina e à
cefalosporina e que tinham sido tratados com esses antibióticos.
Diferentemente Rowland e Turnidge (Rowland and Turnidge 2000)
identificaram maior chance de insucesso terapêutico – definido por maior custo
financeiro e por maior tempo de internação e de recuperação – quando a bactéria
era resistente à penicilina. Entretanto, nesse estudo os isolados resistentes eram
mais comuns em pacientes com meningite e submetidos a vários esquemas
terapêuticos. Também nenhum paciente foi a óbito e não houve diferença na
frequência de aparecimento de complicações. Quando se excluíram os casos de
meningite, a associação desapareceu.
As Tabelas 1A e 1B sumarizam dados de alguns estudos que avaliaram
adultos e crianças.
Introdução 23
Tabela 1A. Estudos sobre uso de tratamento penicilínico em adultos com doença invasiva pneumocócica
Autor País Referência Sítio da doença Tipo de estudo Resultado Einarsson et al. 1998 Islândia Scand. J. Infect. Dis.
30 (3): 253-256.
Pneumonia Caso-controle Resistência associada a maior tempo de
internação e custo
Wu T. T. et al. 2000 Tailândia J. Formos Med. Assoc. 99 (1): 18-23
Pneumonia Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e
evolução clínica ou letalidade
Lujan, M. et al. 2004 Espanha Crit Care Med. 32 (3): 625-
31. 2004
Pneumonia Coorte prospective
Associação entre resistência e evolução
clínica ou letalidade
Não usou só betalactâmicos
Falcó, V. et al. 2004 Barcelona,
Espanha
J. Antimicrob. Chemother.
54 (2): 481-8.
Pneumonia Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e
evolução clínica e fatalidade
Song, J.H. et al. 2004 Ásia Clin. Infect .Dis. 38 (11):
1570-8
Pneumonia Coortel prospectivo Sem associação entre resistência e
letalidade
Bouza, E. et al. 2005 Madri,
Espanha
Clin. Microbiol. Infect. 11 (11): 919-24.
Pneumonia
nosocomial
Coorte retrospectivo Sem associação entre terapia e
evolução clínica e letalidade
Reechaipichitkul, W,
et al. 2006
Tailândia Southeast Asian J. Trop.
Med. Public Health 37 (2):
320-6.
Pneumonia Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e
insucesso terapêutico ou letalidade
Mufson, M. et al.
2007
West Virginia
USA
Am. J. Med. Sci. 333 (3):
161-7.
Pneumonia Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e
evolução clínica ou letalidade
Vila-Corcoles,A.et al.
,2009
Espanha BMC Infect. Dis. 9: 36. Pneumonia Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e
letalidade
Introdução 24
Tabela 1B. Estudos sobre uso de tratamento penicilínico em crianças com doença invasiva pneumocócica
Autor País Referência Sítio da doença Tipo de estudo Resultado Arditi, M. et. al. 1998 USA Pediatrics 102 (5): 1087-97. Meningite
Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e
letalidade. Não usou betalactâmicos
Tan T. et al. 1998 Chicago, USA Pediatrics 102 (6): 1369-75.
Pneumonia Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e
letalidade
Deeks, S.L. et al.
1999
Canadá, Pediatrics 103 (2): 409-13.
Pneumonia Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e
letalidade
Rowland, K.E. &
Turnidge 2000
Austrália Aust. N. Z. J. Med. 30 (4):
441-9.
Pneumonia, meningite
e bacteremia
Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e
insucesso terapêutico, sem óbito
Gómez-Barreto D. ET
al. 2000
México Arch. Med. Res. 31 (6): 592-8. Doença invasiva fora
do SNC
Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e
letalidade
Kaplan S.L. et al.
2001
Texas,
USA
Pediatr. Infect. Dis. J. 20 (4):
392-96;
Doença invasiva fora
do SNC
Coorte prospectiva Sem associação entre resistência e
letalidade
Paganini, H. et al.
2001
Argentina, Int. J. Infect. Dis. 5 (2): 86-8.
Pneumonia com
empiema
Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e
evolução clínica
Kellner J.D. 2002 Canadá Pediatr. Infect. Dis. J. 21 (10):
903-10.
Meningite
Caso-controle Sem associação entre resistência e
evolução clínica
Chen, S.H.,et al.
2006
China Ann. Trop. Paediatr. 26 (3):
181-5.
Meningite, Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e
lettalidade
Cardoso M.R.A. et al.
2008
Brasil, Argentina e Republica
Dominicana
Arch. Dis. Child. 93 (3): 221-5 Doença invasiva fora
do SNC
Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e
letalidade
Pírez-Garcia M.C. ET
al. 2008
Chile Na. Pediatr.(Barc.).69 (3):
205-9.
Pneumonia Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e
letalidade
Introdução 25
A maioria desses dados indica que a resistência bacteriana à penicilina in
vitro pode não ser indicador confiável da necessidade de empregar antibacterianos
diferentes dos betalactâmicos na prática clínica diária. No entanto, apenas um
estudo com crianças brasileiras foi realizado (Cardoso, Nascimento-Carvalho et al.
2008). Nesse estudo, com 240 crianças provenientes do Brasil, da Argentina e da
República Dominicana e acometidas por pneumonia, com ou sem empiema,
demonstrou-se não haver associação entre resistência à penicilina in vitro e falência
do tratamento clínico com esses antibióticos. Utilizando-se como indicador a
evolução clínica, não foi registrado nenhum óbito. No entanto, esse estudo não
incluiu crianças com meningite, que são as de maior risco para a ocorrência de
consequências desfavoráveis. Os estudos que incluíram pacientes com meningite,
por sua vez, não aplicaram tratamento com antibióticos do grupo das penicilinas.
No presente estudo, supõe-se que, mesmo em presença de resistência
bacteriana pneumocócica in vitro, crianças com DIP e tratadas com antibióticos do
grupo das penicilinas evoluam semelhantemente àquelas com doença por
pneumococo sensível à penicilina.
Sumário das Justificativas do Estudo 26
II. SUMÁRIO DAS JUSTIFICATIVAS DO ESTUDO
O conhecimento da frequência de cada sorotipo de pneumococo
causador de doenças invasivas em determinada região é um instrumento
fundamental para analisar possíveis impactos de vacinas e também para embasar o
desenvolvimento de vacinas com os sorotipos mais prevalentes do local.
O conhecimento do real significado clínico da resistência aos
antibacterianos, assim como de outras possíveis variáveis que possam interferir nos
desfechos clínicos, pode clarear ideias preconcebidas com base nas quais se
costuma ampliar o espectro de antibióticos e quimioterápicos bacterianos para tratar
doenças pneumocócicas em crianças.
Os dados mencionados nos diversos estudos sobre a resistência bacteriana à
penicilina não são diretamente transponíveis para a prática clínica. No entanto, um só
estudo publicado se fez com crianças brasileiras (Cardoso, Nascimento-Carvalho et al.
2008). Esse estudo, com 240 crianças do Brasil, da Argentina, da República Dominicana
e acometidas por pneumonia, com ou sem empiema, demonstrou não haver associação
entre resistência à penicilina in vitro e falência do tratamento clínico, caracterizado por
não melhora clínica nas primeiras 48 horas (febre, taquipneia, hipoxemia) ou pelo
aparecimento de complicações, por exemplo, pneumotórax, pneumatocele, derrame
pleural, sepse ou insuficiência respiratória, no curso do tratamento com esses antibióticos
(Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008).
No presente estudo, supõe-se que, mesmo na presença de resistência
bacteriana pneumocócica in vitro, crianças com DIP e tratadas com antibióticos do
grupo das penicilinas evoluam semelhantemente àquelas com DIP sensível à
penicilina.
Objetivos 27
III. OBJETIVOS
1. Descrever a forma clínica e as características de crianças com idade inferior a
5 anos e com doença invasiva pelo pneumococo, nas quais foi isolado esse
agente etiológico e que foram atendidas em dois hospitais do SUS, entre
junho de 1998 e dezembro de 2005, no município de Ribeirão Preto (SP).
2. Estimar a proporção dos sorotipos do pneumococo e da resistência à
penicilina nos isolados bacterianos de crianças com doença invasiva
pneumocócica e determinar a frequência da resistência à penicilina, segundo
o critério adotado pelo CLSI até 2007 e o critério adotado em janeiro de 2008.
3. Comparar a evolução clínica de crianças com doença invasiva por
pneumococo não susceptível à penicilina in vitro com a de crianças com
doença invasiva por pneumococo susceptível in vitro e que foram tratadas
com antibióticos do grupo das penicilinas.
Casuística e Método 28
IV. CASUÍSTICA E MÉTODO
IV.1. Local do estudo
Este estudo analisou dados obtidos de crianças assistidas em dois
hospitais situados no município de Ribeirão Preto: o Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (Unidade
de Emergência) e o Hospital Santa Lydia (setor de pediatria). Ambos os hospitais
participam do Projeto Sireva/Pneumococo, de iniciativa da Opas, que visa efetuar a
vigilância epidemiológica das DIPs. O investigador que propôs essa análise foi
responsável pela coordenação da implantação dessa iniciativa no município, com a
participação desses hospitais.
IV.2. População de estudo
Foram incluídas no Projeto Sireva/Pneumococo todas as crianças com
idade igual ou inferior a 5 anos com suspeita clínica de infecção bacteriana (doença
respiratória, sepse, meningite, bacteremia ou peritonite), das quais foram colhidos
espécimes clínicos estéreis, com o propósito de identificar o agente causal por
cultivo microbiológico entre junho de 1998 e dezembro de 2005. Para o presente
estudo, foram selecionadas 164 crianças em que houve identificação, por
crescimento em cultura de espécimes clínicos fisiologicamente estéreis, do
pneumococo como causador de infecção.
IV.3. Método
Uma vez identificada a criança elegível para avaliação pelo Projeto
Sireva/Pneumococo, a equipe responsável não influenciou a indicação de
Casuística e Método 29
internação, escolha da terapêutica, alta ou qualquer outro procedimento médico
realizado pelas equipes assistenciais rotineiras. Os pormenores da obtenção e do
processamento dos espécimes clínicos estão descritos no Anexo 1.
Após isolamento e identificação do pneumococo, os isolados foram
encaminhados ao Instituto Adolfo Lutz de Ribeirão Preto (IAL-RP), e daí ao Instituto
Adolfo Lutz de São Paulo (IAL-SP) para tipagem e teste de sensibilidade à
penicilina, realizados segundo detalhamento descrito no Anexo 1. Os resultados dos
testes foram enviados a Ribeirão Preto e transmitidos para os hospitais que
atenderam esses pacientes.
Para o cumprimento dos objetivos deste estudo, os prontuários de todos
os 164 participantes foram revisados para a confecção de um banco de dados com
todas as informações do Projeto Sireva/Pneumococo, além de outras variáveis de
interesse para análise.
Informações sobre antecedentes pessoais, uso prévio de antibióticos,
dados clínicos de entrada do paciente no hospital, dados laboratoriais e evolução
clínica foram registrados na forma das seguintes variáveis e respectivas definições:
1. Idade em meses.
2. Sexo: feminino ou masculino.
3. Antecedentes mórbidos: qualquer condição clínica do indivíduo que afetasse
sua saúde, tornando-o mais susceptível a adquirir a doença ou resistir a ela.
4. Mês e ano do atendimento.
5. Forma clínica: a) pneumonia, febre, tosse, taquipneia, dispneia, alteração da
ausculta pulmonar, com ou sem radiografia sugestiva de processo pulmonar;
b) meningite, febre, vômito, cefaleia, convulsão, alteração do nível de
consciência, rigidez de nuca, sinal de Kernig e Brudzinski, com exame do
Casuística e Método 30
LCR sugestivo de processo infeccioso, aumento de celularidade, aumento de
proteinorraquia, diminuição de glicorraquia, presença de bactérias ou
antígenos bacterianos; c) pneumonia com efusão pleural, os mesmos
critérios da pneumonia, acrescido de sinais semiológicos de derrame pleural,
abolição do murmúrio vesicular com macicez à percussão, com imagem
radiológica confirmatória; d) sepse, quadro de resposta inflamatória sistêmica
característica de choque, diagnosticado por redução da perfusão periférica,
taquicardia, rebaixamento do nível de consciência, diminuição da pressão
arterial, taquipneia sem foco primário definido; bacteremia, isolamento do
agente em hemocultura, sem manifestação de choque séptico nem foco
infeccioso aparente; peritonite, quadro de manifestações abdominais, tais
como dor abdominal, vômitos, febre, interrupção da eliminação de gases e de
fezes, dor à palpação, sem imagem radiológica sugestiva de pneumonia.
6. Espécime clínico do isolamento: sangue, LCR, líquido pleural, líquido ascítico.
7. Tempo do início das manifestações clínicas (sintomas e sinais) até o início do
tratamento: período (dias) entre as primeiras manifestações clínicas relatadas
na história clínica e o início da antibioticoterapia. O início das manifestações
clínicas deveria ser compatível com os sintomas e sinais relacionados à forma
clínica, excluindo-se aqueles relacionados com as comorbidades.
8. Gravidade do caso na entrada: definido pela presença de choque,
insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória,
plaquetopenia, leucopenia, presentes na admissão do paciente.
9. Valores hematimétricos: hemoglobina, número absoluto de glóbulos brancos,
neutrófilos bastonetes em porcentagem, neutrófilos segmentados em
Casuística e Método 31
porcentagem, linfócitos em porcentagem, número de plaquetas, valores de
exame na entrada do paciente, durante as primeiras 24 horas (Clinics 2009).
10. Sorotipagem do S. pneumoniae: conforme a classificação de Quellung e de
acordo com o Anexo 1.
11. Sensibilidade à penicilina do isolado pneumocócico: sensível, resistente
parcial e resistente total, conforme o Anexo A.
12. Antibiótico utilizado no tratamento: esquema(s) terapêutico(s) instituído(s)
durante o atendimento ao paciente, segundo a seguinte caracterização:
a) grupo das penicilinas nas dosagens habituais ou superiores, com
exceção da oxacilina;
b) grupo das cefalosporinas;
c) oxacilina e cloranfenicol;
d) cloranfenicol e penicilinas, exceto a oxacilina;
e) outros.
13. Duração de uso de cada um dos antibióticos em dias.
14. Duração da febre: temperatura axilar superior a 38○C durante a internação,
medida em dias.
15. Duração total da internação: foi considerado o período (em dias) utilizado para
o tratamento da doença e/ou complicações, mas não o tempo de internação
provocado por comorbidades.
Para o cumprimento do terceiro objetivo deste estudo, foram selecionadas
as crianças com qualquer forma clínica de DIP causada por isolado com
sensibilidade in vitro à penicilina que tivessem feito uso de antibióticos durante pelo
menos 48 horas e cujo início do tratamento antibacteriano não superasse 6 horas
Casuística e Método 32
após o diagnóstico clínico. Em um modelo de estudo de coorte retrospectivo, os
seguintes grupos de estudo foram constituídos:
Grupo 1. Crianças com doença invasiva causada por pneumococo
sensível à penicilina in vitro e tratadas com antibióticos do grupo das
penicilinas.
Grupo 2. Crianças com doença invasiva causada por pneumococo
resistente à penicilina in vitro e tratadas com antibióticos do grupo das
penicilinas.
No esquema terapêutico composto por associação de antibióticos, o
antibiótico predominante foi aquele usado por mais tempo, desde que a associação
perdurasse por no máximo 96 horas a contar do início do tratamento.
Para a classificação da sensibilidade à penicilina, foi utilizado o critério
clássic(Brizou, Chamouilli et al. 2004), de acordo com o qual são sensíveis todos os
isolados com MIC < 0.06 µg/ml, e resistentes com MIC > 0,12 µg/ml [incluindo-se
aqui as resistências intermediária (0,12-1,0 µg/ml) e total (> = 2 µg/ml)].
Foram considerados como desfechos principais as seguintes variáveis: a)
desfecho precoce; b) desfecho tardio.
Desfecho precoce: A evolução clínica nas primeiras 72 horas foi
categorizada em: a) melhora; b) não melhora, definida por condição clínica
inalterada ou piora. A evolução clínica foi avaliada pelos parâmetros objetivos
descritos a seguir.
Casuística e Método 33
a) Febre: considerou-se melhora, quando a temperatura axilar
permanecia menor que 38°C durante pelo menos 48 horas, piora,
quando havia aumento da frequência dos picos febris e/ou elevação da
temperatura, e inalterada, quando a febre permanecia com a mesma
intensidade e frequência.
b) Desconforto respiratório: definido por um ou mais dos seguintes
parâmetros: taquipneia, retração intercostal, utilização de musculatura
acessória, ruídos respiratórios ou batimento de aletas nasais. A
taquipneia foi definida por frequência respiratória > 60 mpm em
lactentes até 2 meses; > 50 mpm para as idades ≥ 2meses e < 11
meses e > 40 mpm acima de 12 meses. A melhora foi caracterizada
por diminuição da taquipneia ou desaparecimento da retração
intercostal e do uso de musculatura acessória, ausência de ruídos e de
batimento de aletas nasais; e a piora, pelo aumento da frequência
respiratória ou aparecimento de manifestações clínicas antes
inexistentes; e estado inalterado, pela ausência de mudanças desses
parâmetros nas primeiras 72 horas.
c) Melhora do apetite e do estado geral: a melhora foi caracterizada
pelo desaparecimento da anorexia e pela retomada da atividade da
criança, registrada pelo médico no prontuário; a piora, pelo
aparecimento dessas manifestações clínicas, quando ausentes na
admissão; e estado inalterado, pela presença ou ausência desses
sinais e sintomas, presentes na admissão e que permaneciam nas
primeiras 72 horas.
Casuística e Método 34
d) Deterioração clínica transferência para unidade de terapia intensiva;
utilização de oxigênio inalatório; crise convulsiva (desde que ausente
no início do quadro); e emprego de medicações beta-2 agonistas ou
aminas simpatomiméticas. Piora, quando esses eventos apareciam na
evolução do paciente; melhora, quando presentes e desapareciam; e
estado inalterado, quando presentes e não desapareciam.
Desfecho tardio: Considerando-se o intervalo entre 7 dias e 21 dias após
o início do tratamento, categorizou-se o desfecho tardio em: a) sucesso; b)
insucesso. Foi classificada como sucesso a resolução das manifestações clínicas ao
término do esquema terapêutico, desde que no período de 7 a 21 dias. O insucesso
incluiu os casos de óbito na vigência do tratamento ou de complicações relacionadas
diretamente com doença pelo pneumococo, tais como: na forma clínica meningite,
sequelas neurológicas ou convulsões; na forma clínica pneumonia, paquipleura ou
lesões pulmonares permanentes. O insucesso abrangeu ainda casos em que, ao
término dos 21 dias de internação, o paciente não estivesse com o quadro infeccioso
resolvido, desde que a permanência da internação e/ou da antibioticoterapia não
fosse decorrente de complicações não relacionadas diretamente ao processo
infeccioso inicial, por exemplo, paciente com infecção nosocomial.
IV.4. Análise dos dados
As características e frequências de desfechos dos grupos de estudos,
expressas em proporções, foram comparadas por meio do teste do qui-quadrado
com correção de Yates, ou pelo teste exato de Fisher, quando indicado. O nível de
significância foi usado com α = 5%.
Casuística e Método 35
A duração da internação em cada um dos grupos foi comparada por meio
do modelo de riscos proporcionais de Cox, seguido do teste de log-Rank, aplicado
por meio do PROC.PHREG do software SAS 9.0.
Foram comparadas as frequências do sucesso ou insucesso terapêutico
segundo a sensibilidade à penicilina (sensível e resistente), tanto para o desfecho
precoce quanto para o desfecho tardio, mediante análise de regressão logística não
condicional, calculando-se as odds ratio (OR) brutas e ajustadas. Para tanto, além
da influência da sensibilidade do isolado bacteriano, foram analisadas os eventuais
efeitos das covaríaveis sobre os desfechos em estudo: antecedentes mórbidos,
gravidade na internação, quadro clínico, presença de anemia, contagem de
leucócitos, presença de desvio à esquerda, idade da criança e tempo do início das
manifestações clínicas até o início do tratamento. Toda a análise estatística foi feita
com os recursos do programa EPI INFO e SAS 9.0
IV.5. Aspectos éticos
O presente projeto foi apresentado à Comissão de Ética em Pesquisa do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade
de São Paulo (HCFMRP-USP), tendo sido avaliado e aprovado com dispensa do
Termo de Livre Consentimento (Documento nº 4009/2006-Anexo 2).
Resultados 36
V. RESULTADOS
V.1. Características dos participantes e apresentação da doença invasiva
pneumocócica
Durante o período do estudo, 164 crianças atenderam aos critérios de
inclusão. A idade delas variou de 1 mês a 60 meses (média de 22,5 meses e
mediana de 15,5 meses). Quanto ao sexo, foram 74 meninas (45%) e 90 meninos
(55%). A maior parte das crianças (120 = 73%) foi atendida no HCFMRP-USP; as
demais (44; 27%), no Hospital Santa Lydia.
Em relação ao quadro clínico, prevaleceu a pneumonia (123 = 75%),
seguida de meningite (33 = 20%) e de outras formas de DIP (8 = 5%), como
bacteremia, síndrome séptica e peritonite. Em aproximadamente 50% dos casos de
pneumonia, foi diagnosticado derrame pleural na admissão no hospital. Crianças
menores de 12 meses tiveram maior chance de apresentar meningite do que ser
diagnosticadas com outros tipos de DIP, OR 5,7 [IC95%; 2,34-13,87 (p < 0,001)].
O intervalo de tempo entre o início das manifestações clínicas e o início
da terapia antibacteriana variou de 1 dia a 20 dias (média de 4,7 dias e mediana de
4,0 dias). Entre as crianças acometidas por meningite, 23 dos 33 casos (69,7%)
apresentaram-se no hospital com menos de três dias de história, contra 55 dos 127
casos de DIP fora do SNC (43,3%) (p = 0,0121). Em 4 casos, não se conhece esse
dado.
Quarenta crianças apresentavam algum sinal de gravidade no momento
da internação. A presença de algum sinal de gravidade na internação foi mais
frequente entre os casos de meningite (20/33 = 60,6%) do que entre aqueles com
pneumonia (20/13 = 5,3%), OR 10,08 [IC95%; 4,02-25,62; (p < 0,001)]. No entanto,
Resultados 37
a presença de algum sinal de gravidade não foi mais frequente em crianças menores
de 12 meses (17/48 = 35,4%) do que em crianças acima dessa idade (23/116 =
19,8%), OR=2,22 [IC95%; 0,98, 5,0 (p = 0,055)].
Quanto à evolução, foi possível classificar o desfecho precoce em 161
crianças. No primeiro momento de avaliação, com 72 horas, 62 (38,51%) delas
tiveram sua evolução considerada inalterada, 35 (21,73%) evoluíram com piora, e
em 64 (39,75%) ocorreu melhora.
Faleceram 20 crianças (12,2%) – 13 meninas e 7 meninos –, e 12 (7,3%)
apresentaram alguma sequela de DIP, totalizando 32 (19,5%) desfechos
desfavoráveis. Das demais, 129 (78,6%) apresentaram cura, e em 3 (1,8%) não se
conheceu a evolução tardia. Ainda quanto aos 20 óbitos, observou-se que 17 (85%)
resultaram de meningite, cuja taxa de letalidade foi de 51,5% (17/33). Dos óbitos por
meningite, 13/17 (76,50%) ocorreram em crianças menores de 12 meses e 4/17
(23,50%) em crianças acima dessa idade, resultando em taxas de letalidade de
13/23 [(56,52%); IC95%, 34,49-76,80] e 4/10 [(40,0%); IC95%, 12,15-73,76] para as
crianças menores e maiores de 12 meses, respectivamente. Outros 3 óbitos
aconteceram entre os casos de pneumonia (2,4%), assim distribuídos: 2 de
pneumonia e 1 de pneumonia com derrame pleural.
A Tabela 2 sumariza características dos participantes, segundo a forma
clínica de apresentação da DIP.
Resultados 38
Tabela 2. Distribuição de 164 crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a forma clínica e algumas variáveis relativas ao primeiro atendimento hospitalar.
Características Meningite (n = 33)
Pneumonia (n = 61)
Pneumonia c/ empiema (n = 62)
Outras (n = 8)
Local de atendimento (%) HCFMRP-USP Santa Lydia
26 (79,0) 7 (21,0)
42 (69,0) 19 (31,0)
46 (74,0) 16 (26,0)
6 (75,0) 2 (25,0)
Idade* (meses) 8,0
[1-60]
15,0
[1-60]
23,0
[ 3-60]
22,5
[2-60] Sexo (%)
Masculino Feminino
19 (57) 14 (43)
32 (52) 29 (48)
36 (58) 26 (42)
5 (62) 3 (38)
Intervalo entre manifestações clínicas e tratamento* (dias)
2
[1-7]
4
[ 1-15]
5
[ 2-20]
1
[1-3] Presença de sinais de gravidade (%)
Sim Não
20 (62,5) 12 (37,5)
7 (11,7)
54 (88,3)
13 (21,0) 49 (79,0)
0
8 (100,0)
Hemoglobina* (mg/dl) 8,9
[5,3-11,7]
9,2
[3,6-18]
8,6
[5,8-12,8]
10,85
[8,9-14,5] (cont)
Resultados 39
Características Meningite ( n= 33)
Pneumonia (n = 61)
Pneumonia c/ empiema (n =
62)
Outras (n = 8)
Glóbulos brancos* (x103)/mm3
8,5
[1,9-36,4]
16,5
[ 2,3-59,7]
16,5
[2,8-60,5]
20,5
[8,5-37,7] Desvio à esquerda# (%)
Sim Não
5 (16)
27 (84)
21 (36) 37 (64)
16 (26) 46 (74)
5 (62) 3 (38)
Antibioticoterapia inicial (%) Nenhuma
Penicilina, dose usual Penicilina, dose aumentada Oxacilina+cloranfenicol Outras
5 (15) 8 (24)
15 (46) 0
5 (15)
3 (5)
34 (56) 14 (23)
4 (7) 6 (9)
1 (1,6) 12 (19) 35 (55) 10 (16) 4 (8,4)
1 (12,5) 5 (62,5)
0 0
2 (25) Duração total da febre* (dias)
2 [ 0-13]
2 [0-22]
8 [0-20]
1 [1-4]
Duração da hospitalização* (dias)
12,0
[0-60]
9,5
[0-38]
13,0
[2-50]
0,5
[0- 17] Desfecho precoce (%)
Melhora Piora Inalterado
6 (19)
21 (66) 5 (16)
32 (53)
5 (8) 23 (38)
20 (32) 9 (14)
33 (53)
6 (86) 0 (0)
1 (14) Desfecho tardio (%)
Sucesso Insucesso
13 (40) 19 (60)
54 (90)
6 (10)
55 (89) 7 (11)
7 (100)
0 (%), *Mediana, (variação), # relação neutrófilos bastonetes/neutrófilos segmentados >1/11
Resultados
40
Pode-se observar que, no início do tratamento, os valores da
hemoglobina pouco variaram entre as diversas formas clínicas. No entanto, muitas
crianças tinham níveis de hemoglobina abaixo do normal para a idade (136/164 =
83%), somente 25 (15%) tinham níveis normais, e em 3 eram desconhecidos.
Quanto à média do número de leucócitos, esta foi maior nos casos de pneumonia e
empiema do que entre os casos de meningite (p = 0,012), não tendo havido
diferenças detectáveis com relação ao desvio à esquerda (p = 0,1).
No referente ao tratamento, na maioria dos casos (123 = 75%)
empregaram-se antibióticos do grupo das penicilinas, com exceção da oxacilina: em
59 (36%), penicilina em doses usuais; em 64 (39%), penicilina em doses superiores
às usuais. Em 26 casos (15,80%), foram empregadas outras combinações de
antibióticos: em 14 (8,50%), oxacilina e cloranfenicol; em 3 (1,80%), cefalosporina;
em 2 (1,20%), predominantemente cloranfenicol. Das 10 crianças (6%) não tratadas
com antibióticos, 7 faleceram antes do tratamento e 3 sobreviveram com bacteremia
sem foco clínico de infecção definida e não foram tratadas. O esquema terapêutico
oxacilina com cloranfenicol foi usado apenas contra pneumonia, sobretudo em
presença de empiema pleural.
De maneira geral, foi de 12,7 dias a duração média de hospitalização das
crianças estudadas e de 5,3 dias a duração média da febre. Quanto à duração da
internação, ressalte-se que a internação de 2 crianças superou 120 dias, em
decorrência de sequela em uma delas e de complicações da doença de base em
outra. No entanto, para efeito do cálculo da média do tempo de internação, essas
crianças foram excluídas.
A Figura 1 exibe a distribuição de casos de DIP, segundo o mês, em cada
um dos anos de observação. Nota-se que há uma tendência ao incremento de
Resultados
41
frequência nos meses frios e secos de inverno (maio, junho e julho) e nos meses
chuvosos de setembro e outubro, tendência que é observada em todos os anos do
estudo.
A Figura 2 mostra a distribuição das formas clínicas, segundo o mês.
Aparentemente, as formas clínicas seguem padrão mensal similar ao da distribuição
dos casos.
Resultados
42
0
5
10
15
20
25
30
Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez
Mês
Núm
ero
de c
asos
19981999200020012002200320042005total
Figura 1 - Distribuição mensal de frequências de casos de doença invasiva pneumocócica, segundo o ano de observação (1998-2005)
Resultados
43
Figura 2 - Distribuição mensal de frequências de formas clínicas de doença invasiva pneumocócica, segundo o mês de observação (1998-2005)
Resultados
44
V.2. Sorotipos e resistência à penicilina
Dos 164 isolados pneumocócicos, 133 (81,1%) foram tipados pelo método
de Quellung, e os demais não, em decorrência de morte do isolado ou por este não
ser tipável por essa técnica.
Os sorotipos 14 (36,8%), 1(13,5%), 6A (8,2%), 19A (5,3%), 9V (4,5%),
23F (4,5%) e 5, 6B e 18C, cada um destes três últimos com 3,8%, totalizando
11,4%, foram responsáveis pela maioria (84,2%) das DIPs detectadas nesse grupo
de crianças.
A Tabela 3 mostra a distribuição de frequências de sorotipos detectados,
segundo o grupo etário e a forma clínica.
A Figura 3 apresenta a distribuição percentual dos sorotipos
pneumocócicos isolados em 27 crianças com meningite e em 103 crianças com
pneumonia. Pode-se observar que, enquanto os sorotipos 14 (44,1%), 1 (16,7%) e
6A (5,9%) foram os mais prevalentes em isolados de crianças com pneumonia,
maior variabilidade foi encontrada nas crianças com meningite, sendo os sorotipos
6A (19,2%), 19A (15,4%), 18C (11,5%), 14 (11,5%) e 9V (7,7%) os mais
frequentemente detectados.
A Figura 4 exibe a distribuição percentual de detecção de isolados em 79
crianças menores de 24 meses e em 54 crianças com idade igual ou superior a 24
meses nas quais foi diagnosticada DIP. Nota-se que o sorotipo 1 foi muito mais
frequentemente detectado nos isolados de crianças com idade igual ou superior a 24
meses, ao passo que os sorotipos 6A, 6B o 19A e 18C o foram nos isolados de
crianças menores de 24 meses. Em relação aos demais sorotipos, as frequências
foram semelhantes.
Resultados
45
Tabela 3. Distribuição dos sorotipos, segundo forma clínica e o grupo etário
Menor de 24 meses Igual ou superior a 24 meses
SorotipoMeningite Pneumonia
Pneumonia com
empiema Outras Subtotal Meningite Pneumonia
Pneumonia com
empiema Outras Subtotal
TOTAL % IC95%
14 3 15 12 0 30 0 6 12 1 19 49 36,8 28,6-45,6 1 1 0 2 0 3 0 8 7 0 15 18 13,5 8,2-20,5
6A 4 4 0 0 8 1 2 0 0 3 11 8,2 4,2-13,9 19A 4 0 2 0 6 0 0 1 0 1 7 5,3 2,1-10,5 9V 2 2 1 0 5 0 0 1 0 1 6 4,5 1,7-9,6 23F 1 2 1 0 4 0 2 0 0 2 6 4,5 1,7-9,6
5 0 0 2 0 2 0 0 3 0 3 5 3,8 1,2-8,6 6B 1 3 0 1 5 0 0 0 0 0 5 3,8 1,2-8,6 18C 2 1 0 0 3 1 0 1 0 2 5 3,8 1,2-8,6
3 1 1 1 0 3 0 0 0 0 0 3 2,3 0,5-6,5 7F 1 0 1 0 2 1 0 0 0 1 3 2,3 0,5-6,5 4 0 0 0 0 0 0 1 1 0 2 2 1,5 0,2-5,3
18A 1 0 0 0 1 0 0 1 0 1 2 1,5 0,2-5,3 19F 0 0 1 0 1 1 0 0 0 1 2 1,5 0,2-5,3
6 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0,7 0,02-4,11 7 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11 8 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11 34 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0,7 0,02-4,11 9N 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11 10A 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11 18B 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11 22F 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 1 0,7 0,02-4,11 24F 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11
TOTAL 22 32 24 1 79 5 20 27 2 54 133 100
Resultados
46
Figura 3 - Distribuição percentual dos sorotipos de pneumococo isolados de 26 crianças com meningite e de 102 crianças com pneumonia
Resultados
47
Figura 4 - Distribuição percentual dos sorotipos de pneumococo isolados de 26 crianças com meningite e de 102 crianças com pneumonia, segundo o grupo etário
Resultados
48
Para a definição da sensibilidade à penicilina in vitro, foram testados 144
isolados de crianças com DIP, dos quais 89 (61,8%) foram classificados como sensíveis,
38 (26,3%) como de resistência intermediária e 17 (11,8%) como de resistência total à
penicilina, de acordo com os critérios adotados pelo CSLI antes de 2008. Para os casos
de infecção no SNC os valores da MIC variaram de 0,06 µg/ml a 2µg/ml com mediana de
0,06 µg/ml, para as DIPs fora do SNV os valores variaram de 0,06 µg/ml a 4 µg/ml, com
mediana de 0,06 µg/ml. Na Figura 5, observa-se a distribuição percentual da
sensibilidade e da resistência bacteriana, de acordo com o ano de observação. A Figura 6
mostra a mesma distribuição percentual, agora por grupo etário.
A Figura 7 apresenta a distribuição percentual da resistência, com base
nos dois pontos de corte propostos pelo CLSI, de acordo com a classificação usada
até 2008 e a partir de então. Observa-se a redução da porcentagem de isolados
bacterianos resistentes, segundo o novo critério, quando comparada com a do
critério anterior.
A Figura 8 mostra a mudança em porcentagem de isolados bacterianos,
segundo os critérios de resistência à penicilina e o local da infecção. Observa-se o
aumento percentual de resistência nas infecções do SNC (resistência total) e
diminuição da resistência fora do SNC.
Quando aplicados os critérios adotados pelo CLSI a partir de janeiro de
2008, observa-se aumento da porcentagem de isolados com resistência total, para
os casos de infecção no SNC, de 5,29 vezes – de 3,4% para 21,4% −,
desaparecendo a resistência intermediária. Para as infecções fora do SNC, os
isolados sensíveis aumentaram de 68,1% − de 57,4% para 96,5% –, e os de
resistência intermediária diminuíram de 87,8% − de 28,7% para 3,5% –, deixando de
existir isolados com resistência total.
Resultados
49
Figura 5 - Distribuição percentual da resistência à penicilina dos isolados pneumocócicos, segundo os critérios CLSI-2004 e o ano de ocorrência
Resultados
50
Figura 6 - Frequencias da resistência à penicilina, segundo os critérios CLSI-2004 e o grupo etário
Resultados
51
Critérios adotados até dezembro de 2007 Critérios adotados a partir de 2008
Figura 7 - Frequencias de resistência à penicilina, segundo os pontos de corte adotados como critérios pelo CLSI-2004 (A) e os novos pontos de corte adotados a partir de 2008 (B)
Resultados
52
Figura 8 - Porcentagem da sensibilidade à penicilina dos isolados bacterianos, conforme os critérios do CLSI (A, critério CLSI-2004; B critério posterior a 2008), segundo o sítio da doença (SNC ou fora do SNC)
Resultados
53
V.3. Evolução clínica de crianças com doença invasiva pneumocócica,
segundo a resistência pneumocócica à penicilina
A Tabela 4 apresenta a caracterização dos 108 participantes que
atenderam aos critérios de inclusão e foram selecionados para o cumprimento do
terceiro objetivo deste estudo.
A idade dos participantes variou de 1 mês a 60 meses (mediana = 15 meses).
Maior frequência de crianças com meningite do que com outras formas clínicas foi
observada no grupo 1. Os grupos foram semelhantes quanto às demais características.
A sorotipagem do pneumococo foi conhecida para 99 isolados (92%). Os
sorotipos 14 (39%), 1(17%), 6A (7%), 18C (5%), 9V (4%) e 3, 6B, 23F (9% em
conjunto) foram responsáveis pela maioria (89%) das DIPs detectadas nessa
amostra. Na distribuição percentual dos sorotipos pneumocócicos isolados de19
casos de meningite e de 89 casos de outras formas clínicas, pode-se observar, que
enquanto os sorotipos 14 (44%), 1(19%) e 6A (6%) foram responsáveis pela maioria
(69%) dos casos de doença fora do SNC, encontrou-se maior variabilidade nas
crianças com meningite: os sorotipos 14 e 18C representaram 18% cada um, e os
sorotipos 6A e 19A, 12% cada um.
A resistência à penicilina segundo o critério CLSI2004 foi presente em 42
crianças que constituíram o grupo 2, destas 3 apresentaram meningite e 39
apresentaram outras DIPs.
A MIC máxima entre as DIPs fora do SNC foi de 4 µg/ml, o que segundo o critério
CSLI 2008 constitui resistência intermediária, logo nenhum dos 39 resistentes constituintes
do grupo 2 se enquadraram como resistente total segundo o critério CLSI2008.
Para as meningites a MIC máxima foi 2 µg/ml e qualquer valor acima de
0,12 µg/ml passou a caracterizar resistência total. Dois casos de meningite no grupo
Resultados
54
2 apresentaram MIC de 2µg/ml e um de 0,12µg/ml. Destes casos dois obtiveram
cura (os com MIC=2µg/ml) e um foi a óbito.
Tabela 4. Características demográficas e clínicas das crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo o grupo de estudo (grupo 1 = isolado sensível; grupo 2 = isolado resistente, de acordo com critérios do CLSI-2004)
Grupo 1 (n=66)
Grupo 2 (n=42)
Total (N=108)
p (χ2)
Idade (%) ≤ 24 meses 41 (62) 30 (71) 71 (66) > 24 meses 25 (38) 12 (29) 37 (34) 0,43
Sexo (%) Masculino 39 (59) 22 (52) 61 (56) Feminino 27 (41) 20 (48) 47 ( 44) 0,63
Hospital de atendimento (%) HCFMRP-USP 53 (80) 33 (79) 86 (79) Santa Lydia 13 (19) 9 (21) 22 (20) 0,97
Antecedentes mórbidos (%) Sim 13 (20) 11 (26) 24 (22) Não 53 (80) 31 (74) 84 (78) 0,58
Sinais de gravidade (%) Sim 11 (16) 8 (19) 17 (18) Não 55 (83) 34 (81) 89 (82) 0,95
Intervalo entre manifestações clínicas e tratamento (%)
≤ 3 dias 30 (47) 16 (38) 46 (43) > 3 dias 34 (53) 26 (62) 60 (47) 0,48
Forma clínica Meningite 16 (24) 3 (7) 19 (18) Outras 50 (76) 39 (93) 89 (82) 0,04
Anemia (%) Sim 55 (95) 40 (95) 95 (88) Não 11 (5) 2 (5) 13 (12) 0,12
Alteração do número de leucócitos (%)
Sim 36 (55) 26 (62) 62 (57) Não 30 (45) 16 (38) 46 (43) 0,57
Desvio à esquerda (%) Sim 19 (29) 11 (23) 30 (28) Não 47 (71) 30 (67) 77 (72) 0,99
Dose da antibioticoterapia penicilínica (%)
Usual 29 (44) 23 (55) 52 (48) Aumentada 37 (66) 19 (45) 56 (52) 0,37
Resultados
55
As frequencias de não melhora precoce foram semelhantes nos grupos 1
e 2, ou seja, 42/66 (66,6%) contra 19/42 (45,2%), respectivamente (p = 0,92), assim
como para a ocorrência de insucesso quanto à evolução tardia, 12/66 (18,0%) contra
5/42 (12,0%) (p = 0,54).
Para a evolução precoce, 47/108 (44%) das crianças apresentaram
melhora de seus parâmetros clínicos com relação à admissão no hospital. As demais
61 crianças (56%) não melhoraram nas primeiras 72 horas: 38 destas (62%)
mantiveram sua evolução inalterada, e 23 (38%) exibiram algum sinal de piora.
Daquelas com quadro inalterado, 22/38 (58%) mantiveram febre, 9 (24%) febre e
taquipneia, 3 taquipneia, e 4 sinais de gravidade, tais como choque circulatório e
necessidade de ventilação mecânica. Das 23 crianças com piora clínica, 10/23
(44%) passaram a ter necessidade de suporte em unidade de terapia intensiva, 5/23
(22%) desenvolveram taquipneia, 5/23 (22%) apresentaram crises convulsivas e
3/23 (13%) pioraram da febre e da taquipneia.
Entre as 17 crianças que tiveram evolução tardia desfavorável, ocorreram
9 óbitos; as demais 8 crianças apresentaram alguma complicação (lesão do SNC,
crise convulsiva, paquipleurite). A proporção de 47,4% (9/19) das crianças com
meningite teve evolução tardia desfavorável, o que ocorreu em apenas 9,2% (8/87)
das crianças com pneumonia.
Foi detectada associação entre as características das evoluções precoce
e tardia. Crianças com evolução precoce não favorável apresentaram mais
frequentemente evolução tardia desfavorável do que aquelas com evolução precoce
favorável, 15/61 (24,6%) contra 2/47 (4,25%), respectivamente (p = 0,009).
A Figura 9 apresenta a comparação de frequências de predição das
evoluções precoce e tardia, segundo os dois critérios de classificação de sensibilidade à
penicilina, mostrando que, mesmo após a aplicação dos novos critérios, a proporção de
sucesso ou insucesso nos dois momentos permanece semelhante.
Resultados
56
Figura 9 - Frequencias de categorias de desfechos clínicos precoce e tardio de crianças com doença pneumocócica invasiva, segundo a sensibilidade do isolado à penicilina, utilizando-se dois critérios de classificação de resistência (CLSI-2004 e CLSI-2008)
p=0,72 p=0,92 P=0,54 P=0,34
Resultados
57
A Tabela 5 mostra a análise univariada de dados relativos à influência da
variável sensibilidade à penicilina e de outras variáveis sobre as evoluções precoce
e tardia. A presença de gravidade na admissão e a forma clínica meningite foram
fatores associados ao desfecho tardio desfavorável, enquanto a chance de não
melhora foi mais frequente em crianças com sinais de maior gravidade na admissão.
A presença de anemia associou-se ao desfecho tardio, e menor chance de
insucesso foi identificada na presença de anemia. Para os demais fatores
pesquisados, não foi detectada influência nos desfechos precoce ou tardio.
Resultados
58
Tabela 5. Análise univariada dos fatores de risco para as evoluções precoce e tardia em crianças com doença invasiva pneumocócica tratadas com penicilina, segundo a sensibilidade à penicilina do isolado bacteriano
Evolução precoce Evolução tardia
Não
melhora Melhora OR Insucesso Sucesso OR Sensibilidade à penicilina*
Não 19 (31,15) 23 (48,94) 0,47 (0,22; 1,04) 5 (29,41) 37 (40,66) 0,61 (0,20; 1,87) Sim 42 (68,85) 24 (51,06) 1 12 (70,59) 54 (59,34) 1
Antecedente(s) mórbido(s) Sim 49 (80,3) 35 (74,7) 1 12 (70,6) 72 (79,1) 1 Não 12 (19,7) 12 (25,5) 1,40 (0,56; 3,48) 5 (29,4) 19 (20,9) 0,63 (0,20; 2,02)
Sinais de gravidade na admissão Sim 17 (27,87) 2 (4,26) 8,69 (1,90; 39,86) 9 (52,94) 10 (10,99) 9,11 (2,87; 28,99) Não 44 (72,13) 45 (95,74) 1 8 (47,06) 81 (89,01) 1
Forma clínica Meningite 14 (22,95) 5 (10,64) 2,50 (0,83; 7,54) 9 (52,9) 10 (11) 9,11 (2,87; 28,99) Não meningite 47 (77,05) 42 (89,36) 1 8 (47,1) 81 (89) 1
Anemia Sim 52 (85,25) 43 (91,49) 1 12 (70,6) 83 (91,2) 0,23 (0,06; 0,94) Não 9 (14,75) 4 (8,51) 1,86 (0,54;6,46) 5 (29,4) 8 (8,8) 1
Contagem de leucócitos Normal 26 (42,6) 20 (42,5) 1,00 (0,47; 2,16) 8 (47,1) 38 (41,8) 1,24 (0,44; 3,51) Anormal 35 (57,4) 27 (57,5) 1 9 (52,9) 53 (58,2) 1
(cont)
Resultados
59
Evolução precoce Evolução tardia
Não
melhora Melhora OR Insucesso Sucesso OR Desvio à esquerda
Sim 43 (70,49) 34 (73,91) 0,84 (0,33;2,16) 14 (82,3) 63 (70) 2,00 (0,53; 7,53) Não 18 (29,51) 12 (26,09) 1 3 (17,6) 27 (30) 1
Idade (meses) <=24 39 (63,93) 32 (68,09) 0,83 (0,34;2,01) 13 (76,5) 58 (63,7) 1,85 (0,56; 6,13) >24 22 (36,07) 15 (31,91) 1 4 (23,5) 33 (36,26) 1
Intervalo até o inicio do tratamento (dias) <=3 24 (39,34) 24 (51,06) 0,62 (0,27;1,44) 8 (47,1) 40 (43,9) 1,13 (0,40; 3,20) >3 37(60,66) 23 (48,94) 1 9 (52,9) 51 (56,1) 1
*Critério adotados pelo CLSI 2004.
Resultados
60
Utilizou-se um modelo de regressão logística múltipla para ajuste das razões
de chances (odds ratio) obtidas com a variável sensibilidade do isolado à penicilina in
vitro sobre as evoluções precoce e tardia, controlando-se cada uma das variáveis. Os
resultados, após o ajuste com as covariáveis identificadas com associação positiva na
análise univariada (gravidade na admissão, forma clínica e anemia), estão
apresentados na Tabela 6. Pode-se observar que a ausência de associação entre
sensibilidade à penicilina e as evoluções precoce e tardia permanece após o ajuste.
Adicionalmente, essa ausência de associação se manteve, quando se controlaram as
demais variáveis indicadas na Tabela 5, isoladas ou combinadamente. Os resultados
detalhados do modelo final para as evoluções precoce e tardia podem ser consultados
no Anexo 3 (Tabela 8 e Tabela 9).
Por outro lado, tomando-se as variáveis identificadas na análise
univariada com forte associação positiva com os desfechos estudados como
variáveis independentes, essas permanecem positiva e fortemente associadas com
os desfechos, após ajuste das razões de chances com as demais covariáveis
(Tabela 7).
Dessa maneira, a chance de ocorrer evolução precoce desfavorável
quando, no momento da apresentação no hospital de atendimento, houver sinais de
gravidade foi 8,69 vezes maior do que na ausência dessas características. Para o
desfecho tardio, a maior gravidade e o diagnóstico de meningite permanecem como
fatores preditivos fortemente positivos, com aproximadamente 10 vezes maior
chance de insucesso terapêutico.
A presença de anemia associou-se com a evolução tardia de maneira
inversa, isto é, a presença de anemia correlacionou-se com o sucesso, mantendo-se
essa associação quando se controlaram as demais variáveis (Tabela7).
Resultados
61
Tabela 6. Resultados do modelo de regressão logística da associação entre a sensibilidade do isolado bacteriano in vitro à penicilina e os desfechos precoce e tardio
Desfecho Odds ratio [CI 95%]
Não melhora precoce 0,47 [0,22;1,04]*
Gravidade na admissão 0,44 [0,19;0,99] §
Forma clínica 0,53 [0.24;1,18] §
Anemia 0,50 [0.22;1,10] §
Insucesso tardio 0,61 [0,20;1,87]*
Gravidade na admissão 0,48 [0,14;1,74] ¥
Forma clínica 1,03 [0,29;3,63] ¥
Anemia 0,75 [0,23; 2,42] ¥
*OR não ajustada; § OR para não melhora precoce ajustada para a variável indicada; ¥ OR para insucesso tardio ajustada para a variável indicada
Resultados
62
Tabela 7. Resultados do modelo de regressão logística da associação entre as variáveis independentes gravidade na admissão, forma clínica meningite e anemia, e os desfechos precoce e tardio
Variáveis independentes Desfechos e covariáveis Gravidade na
admissão [IC95%] Forma clínica
meningite [IC95%] Anemia [IC95%]
Não melhora precoce 58,69 [1,90; 39,86]* 2,50 [0,83; 7,54] * 1,86 [0,54; 6,46]* Idade 9,34 (2,01; 43,32) § 2,79 (0,90; 8,64) § -
Morbidade prévia 9,05 (1,96; 41,88) § 2,57 (0,85; 7,78) § -
Gravidade na admissão - 1,28 (0,37; 4,47)§ -
Forma clínica 7,88 (1,60; 38,86) § - -
Anemia 8,94 (1,94; 41,17) § 2,34 (0,76; 7,16)§ -
Intervalo entre manifestações clínicas e início do tratamento
9,66 (2,07; 45,13) §
3,12 (0,99; 9,84) § -
Insucesso tardio 9,11 (2,87; 28,99)* 9,11 (2,87; 28,99) * 4,32 (1,21; 15,40) * Idade 8,70 (2,71; 27,94) ¥ 9,00 (2,67; 30,36) ¥ 4,11 (1,14; 14,78) ¥
Morbidade prévia 8,70 (2,71; 27,94) ¥ 9,04 (2,83; 28,84) ¥ 4,35 (1,21; 15,60) ¥
Gravidade na admissão - 4,55 (1,21; 17,19) ¥ 5,72 (1,34; 24,40) ¥
Forma clínica 5,04 (1,39; 18,23) ¥ - 3,03 (0,73; 12,57) ¥
Anemia 11,88 (3,33; 42,28) ¥ 7,92 (2,42; 25,91) ¥ -
Intervalo entre manifestações clínicas e início do tratamento
9,16 (2,86; 29,34) ¥ 10,75 (3,07; 37,65) ¥ 4,69 (1,22; 18,10) ¥
*OR não ajustada; § OR para não melhora precoce ajustada para a variável indicada; ¥ OR para insucesso tardio ajustada para a variável indicada
Resultados
63
Somente 5 crianças não foram admitidas no hospital. Entre as 103
demais, a duração da internação hospitalar variou de 1 a 50 dias (mediana=12 dias).
O período mediano de hospitalização de 42 crianças com DIP cujo isolado
foi resistente à penicilina foi de 11,5 dias (variação interquartil de 7 dias), semelhante
àquele de 67 crianças cujo isolado bacteriano foi sensível (mediana de 12 dias,
variação interquartil de 7 dias). A Figura 10 mostra a comparação das frequências
cumulativas da duração de internação, segundo o grupo de estudo e mostra que não
houve diferença detectável entre eles (p = 0,72).
Resultados
64
Survival Distribution Function
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Ti
0 10 20 30 40 50
STRATA: S04_cat=0 S04_cat=1
Figura10 - Figura de Kaplan-Meier do tempo de internação e sensibilidade à penicilina (a linha vermelha representa o grupo 1; a linha, o grupo 2)
Discussão
65
VI. DISCUSSÃO
As doenças pelo pneumococo permanecem como importante problema
de saúde tanto em países desenvolvidos quanto em desenvolvimento. Elas são
responsáveis por cerca de 9% da mortalidade em crianças menores de anos,
principalmente em países em desenvolvimento, estimando-se que representem
cerca de 1,8 milhão a 2,0 milhões de óbitos por ano (Unicef/ONU 2006; (OMS 2009;
WHO 2009)A doença pneumocócica se apresenta como infecções do trato
respiratório superior (ITRSs), infecções pulmonares e doenças invasivas
pneumocócicas (DIPs), por exemplo, meningite. O pneumococo causa mais
frequentemente infecções no TRS, seguida de pneumonia e, menos
frequentemente, bacteremia e meningite. Estima-se que o pneumococo seja o
principal agente causador de otites média agudas (50% dos casos) e responsável
por cerca de 35% a 42% das sinusites agudas (Nohynek, Madhi et al. 2009). É o
principal agente etiológico de pneumonia em todas as idades (Luna, Famiglietti et al.
2000; Farha and Thomson 2005), mas a bacteremia só ocorre em menos de 20%
das pneumonias (Michelow, Lozano et al. 2002). Apesar de serem menos
frequentes, as DIPs – ou seja, aquelas em que a circulação da bactéria na corrente
sanguinea precede a síndrome clínica –, tais como meningite, bacteremia e sepse,
são mais graves e apresentam maior letalidade do que outras doenças causadas por
esse agente (Nohynek, Madhi et al. 2009). Nos locais onde a vacinação contra o
Haemophilus influenzae do tipo b é empregada rotineiramente, o meningococo e o
pneumococo são os dois agentes mais frequentemente responsáveis pelas
meningites bacterianas (Schuchat, Robinson et al. 1997).
Discussão
66
Na fisiopatogenia das ITRSs e na maioria das pneumonias, a chegada do
pneumococo ao local de infecção se dá por continuidade da mucosa das vias
respiratórias ou por disseminação aérea, não havendo invasão da corrente
sanguinea pela bactéria, isto é, não ocorre bacteremia. Diferentemente, para as
infecções do SNC, sempre há bacteremia antes do acometimento meníngeo
(Mitchell 2003).
O principal padrão para o diagnóstico das infecções pelo pneumococo é o
crescimento de colônias puras de bactérias em meio de cultura, semeado com
espécimes clínicos fisiologicamente estéreis, tais como sangue, LCR, líquido pleural
ou ascítico. Mesmo havendo bacteremia durante os episódios de doença invasiva, a
positividade de isolamento em meio de cultura é pouco frequente, sendo a
positividade ainda menor entre pacientes da faixa etária pediátrica (Austrian 1964;
Werno and Murdoch 2008). Relatos apontam que apenas de 3% a 8% das
hemoculturas de adultos com pneumonia foram positivas (Luna, Famiglietti et al.
2000), ao passo que em crianças a positividade era ainda menor, de 0,4% a 4%.
(Drummond, Clark et al. 2000; Juven, Mertsola et al. 2000). Para os casos de
meningite, em mais de 50% das vezes isola-se o agente. Em estudos realizados na
Gâmbia (Usen, Adegbola et al. 1998), foram detectados 6,5% de positividade em
culturas obtidas de crianças com pneumonia, aumentando para 42% quando esta
infecção vinha acompanhada por empiema pleural.
Para dificultar ainda mais a identificação do pneumococo como agente
causador de doença, muitos pacientes com ITRSs, e mesmo com pneumonia, são
diagnosticados e tratados em ambulatórios de serviços de saúde, não necessitando
de hospitalização. Nesses locais, são atendidos os casos menos graves, e o médico
raramente indica a coleta de um exame, como o microbiológico, que tem baixo valor
Discussão
67
preditivo negativo. Além disso, resultados de cultura microbiológica de espécimes
clínicos não normalmente estéreis têm relativo baixo valor preditivo positivo.
Independentemente desses aspectos, estudos de vigilância dos isolados
de pneumococo isolados de sítios estéreis têm sido usados largamente no mundo
todo para avaliar as frequências de sorotipos do pneumococo, as frequências de
isolados resistentes aos antibióticos, assim como para avaliar a evolução clínica dos
casos de DIPs. No entanto, por tudo o que se discutiu até aqui, esses estudos só
possibilitam avaliar a menor parcela de toda a carga das doenças causadas pelo
pneumococo.
Por outro lado, achados de exames microbiológicos de sítios não estéreis,
como mucosa de nasofaringe, feridas cirúrgicas, escarros, nos quais se isola o
pneumococo, não têm sido muito valorizados, pois de 15% a 30% da população
alberga assintomática e transitoriamente esse agente: são os assim chamados
portadores assintomáticos. Embora seja evidente que é da condição de portador que
se estabelece toda a cadeia de eventos fisiopatogênicos das ITRS e das DIPs, ainda
não há dados que embasem a utilização dos achados em sítios não estéreis como
diagnóstico etiológico em indivíduos doentes (Brugger, Hathaway et al. 2009).
O presente estudo selecionou os pacientes com DIPs identificadas pelo
crescimento em meio de cultura de pneumococo isolado de espécimes clínicos
fisiologicamente estéreis de crianças referenciadas para atendimento nos dois
principais hospitais credenciados pelo SUS. Estima-se que de 60% a 75% da
população tenha acesso e use os serviços públicos de saúde, ou seja, sua maior
fração, mas uma parcela considerável permanece no sistema de saúde
complementar (privado). Apesar de não permitir conhecer a real dimensão do
problema no município de Ribeirão Preto, pode-se afirmar que o presente estudo
Discussão
68
permitiu conhecer melhor as características clínicas e demográficas das DIPs
identificadas em crianças assistidas nos dois hospitais de referência para pediatria
no SUS desta cidade. Mesmo que as crianças aqui estudadas representem a menor
parte dos indivíduos acometidos pelas doenças causadas por esse agente, o fato de
se ter trabalhado com o diagnóstico baseado na identificação do agente, à
semelhança do que se fez na maioria dos trabalhos publicados, fortalece a descrição
que se pretendia estudar nos dois primeiros objetivos.
Para verificar que proporção representa o número de casos com relação
ao total de casos assistidos durante o período, buscaram-se registros disponíveis no
município de Ribeirão Preto e no HCFMRP-USP. Neste estudo, foram avaliadas164
crianças com DIP, a maioria das quais (123 = 75%) acometida por pneumonia; entre
estas, 62 (50,4%) apresentavam empiema pleural. Meningite foi diagnosticada em
33 casos (20%), e outras formas de DIP ocorreram em outras 8 crianças (5%).
Segundo os dados de morbidade hospitalar do SUS no município de Ribeirão Preto,
durante o período foram hospitalizados 134 casos de meningites bacterianas não
meningocócicas e 4.901 de pneumonias de todas as etiologias em menores de 5
anos (Datasus 2009). O Serviço de Documentação Médica do HCRP-FMRP-USP,
local em que se atendeu a maioria (120/164 = 73,2%) das crianças avaliadas,
registrou 527 atendimentos de menores de 5 anos com condições causadas por
doença pneumocócica suspeita ou confirmada, sendo a seguinte a distribuição,
segundo a Classificação Internacional de Doenças (CID): meningite por
Streptococcus pneumoniae (18 registros); meningites bacterianas não especificadas
(40 registros); pneumonia por Streptococcus pneumoniae (45 registros); e
pneumonia bacteriana não especificada (424 registros). Com base nesses números,
percebe-se que, na maior parte das pneumonias bacterianas, não se conheceu o
Discussão
69
agente e que, em relação às meningites, não se identificou o agente em
aproximadamente no dobro de casos.
Ainda segundo dados do Centro de Vigilância Epidemiológica da
Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, durante o período estudado, o
coeficiente de incidência (CI) das meningites pelo pneumococo oscilou de 14,6 a
31,9 por 100.000 habitantes, variando de 31,9% a 14,6% dos casos de meningite
notificados em menores de 12 meses. Para crianças de 12 meses a 48 meses, o CI
ficou entre 1,5 e 2,6 por 100.000 habitantes, correspondendo à variação de 8,1% a
12,9% dos casos notificados para essa faixa etária (CVE 2009). Em Ribeirão Preto,
dados da Divisão de Vigilância Epidemiológica da Secretaria Municipal da Saúde
apontam que o número de casos de meningite pneumocócica foi de 80 (residentes
em Ribeirão Preto), entre 1998 e 2005, com CI de 1,3 caso por 100.000 habitantes e
coeficiente de letalidade de 41,5%. Dos 80 casos, 39 eram crianças menores de 9
anos, das quais 17 (21%) tinham menos de 1 ano.
O conjunto dos dados antes apresentados permite afirmar que os casos
selecionados para este estudo compreendem uma fração bem menor daqueles
assistidos no SUS do município, de 1998 a 2005.
Ribeirão Preto é um município situado no nordeste do Estado de São
Paulo e referência de atendimento de saúde regional. Atende uma população que
vai além da Divisão Regional de Saúde XIII, incluindo pacientes de outras regiões de
São Paulo, sul de Minas Gerais, região do Triângulo Mineiro e de outros Estados da
União. A população do município de Ribeirão Preto, durante o período deste estudo,
era cerca de 600.000 habitantes, e a da DRS XIII, de 1.200.000 habitantes. Estima-
se que a região atendida possua 3 milhões de habitantes. Embora seja relevante,
este trabalho não teve como objetivo estimar o CI das DIPs em Ribeirão Preto, em
Discussão
70
razão do que se discutiu até aqui e porque não há dados coletados que permitam
fazer tais estimativas.
Está amplamente documentado que crianças menores de 2 anos,
sobretudo aquelas menores de 1 ano, são as mais frequentemente acometidas por
meningite bacteriana (Robinson, Baughman et al. 2001; Thorburn, Taylor et al. 2005;
Levy, Bingen et al. 2008; Levy, Varon et al. 2008; Jansen, Rodenburg et al. 2009). A
casuística do presente estudo reforça essa afirmação, ao identificar frequências
decrescentes de meningite pneumocócica com o aumento da idade. Dos 33 casos
aqui identificados, 20 (61%) ocorreram em crianças menores de 1 ano, 8 (24%) em
lactentes de 12 meses a 24 meses e 5 (15%) em pré-escolares de 24 meses a 60
meses. Além disso, constatou-se que a chance de crianças menores de 12 meses
serem diagnosticadas com meningite foi 5,7 vezes [IC95% 2,34-13,87] maior do que
serem diagnosticadas com outros tipos de DIP. Considerando-se que as crianças
acometidas por meningite, além de serem mais jovens, apresentaram sinais de
gravidade com maior frequência, pode-se supor que esses pacientes tenham
buscado assistência médica mais precocemente, daí o menor período de tempo
entre o início das manifestações clínicas e o tratamento médico nos casos de
meningite, quando comparados àqueles de outras formas clínicas.
Quanto ao sexo, embora não houvesse diferença significativa, houve
predomínio do masculino (56,1 contra 43.9%). Acredita-se que meninos sejam mais
frequentemente acometidos por doença pneumocócica do que meninas (Broome,
Facklam et al. 1980; Eskola, Takala et al. 1992)
Verificou-se que a maioria das crianças estudadas apresentou dosagem
de hemoglobina inferior à normal para a idade, sendo classificadas como portadoras
de anemia. De todas as causas de anemia, a deficiência de ferro é, de longe, a mais
Discussão
71
prevalente no mundo todo. Segundo a Organização Mundial da Saúde, 39% das
crianças menores de 5 anos apresentem anemia, a metade delas por deficiência de
ferro. No entanto, essa prevalência pode ser de duas a cinco vezes maior nos
países em desenvolvimento (OMS 1975; OMS 2001).
Em países industrializados, estimam-se prevalências de deficiência de ferro
em lactentes de 24,6% na Itália, 39,8% na Espanha e 38% na França (Hercberg,
Preziosi et al. 2001). No Brasil, há dados que indicam prevalência de 40,9%, em
Pernambuco, até 70%, no Pará (Jordão, Bernardi et al. 2009). Torres et al. (Torres, Sato
et al. 1994), estudando 2.992 crianças com idade de 6 meses a 23 meses, no Estado
de São Paulo, encontraram 59,1% de anemia. Na região nordeste do Estado, onde se
localiza o município de Ribeirão Preto, relatos dessa prevalência têm variado de 63,3%
a 68,7% em crianças de 12 meses a 72 meses usuárias do SUS (Nogueira-de-Almeida,
Ricco et al. 2001). Portanto, a alta frequência de anemia encontrada no presente estudo
decorre provavelmente da alta prevalência da deficiência de ferro na região de Ribeirão
Preto. Adicionalmente, a infecção aguda pode produzir diminuição da síntese medular
de glóbulos vermelhos, em decorrência da liberação de interleucinas e de outros
mediadores inflamatórios (Weinberg 1971; Hershko 1992; Hershko 1993), o que pode
ter contribuído para a alta frequência de anemia aqui encontrada.
A taxa de letalidade de meningite encontrada neste estudo em crianças
menores de 1 ano (56,5%) é maior que as registradas durante o mesmo período no
Estado de São Paulo para a mesma faixa etária. Segundo dados do Centro de
Vigilância Epidemiológica do Estado de São Paulo, essa taxa variou de 19% a
34,8%. Ainda de acordo com esses mesmos dados, para crianças com idade de 1
ano a 4 anos, a letalidade variou de 8,1% a 14,1%, ao passo que a encontrada neste
estudo foi mais alta (40,0%).
Discussão
72
Apesar de a taxa de letalidade de meningite detectada neste estudo ser
inferior àquelas identificadas no município de São Paulo, durante as décadas de
1960 e 1970 (60%) (de Moraes and Guedes Jda 1990), e se aproximar das taxas de
letalidade na década de 1990 (44% para crianças menores de 5 anos e 60% para
crianças menores de 1 ano), e também àquelas relatadas em outros países em
desenvolvimento, como o Mali e a África do Sul, nos quais variaram de 20% a 67%
(Hussey, Schaaf et al. 1997; Peltola 2001), é ainda muito maior que aquelas
reportadas em países desenvolvidos. Dados recentes desses países indicam taxas
de letalidade de meningite pelo menos duas vezes menores que aquelas aqui
detectadas, ou seja, 11,4% em crianças francesas (Levy, Bingen et al. 2008), 13,5%
em crianças no Reino Unido (Thorburn, Taylor et al. 2005), 10,0% em crianças
holandesas (Jansen, Rodenburg et al. 2009) e 16,7% em crianças norte-americanas
(Robinson, Baughman et al. 2001).
O município de Ribeirão Preto conta com ampla rede de atendimento à
saúde, a qual é constituída por 33 Unidades Básicas de Saúde, com pediatras
presentes, e 5 Unidades Distritais de Saúde com atendimento pediátrico ininterrupto
nas 24 horas. Os hospitais participantes deste estudo são referências para casos
graves e estão equipados com unidades de terapia intensiva e todo o aparato de
hospitais terciários. É óbvio que toda essa estrutura não é condizente com as
elevadas taxas de letalidade encontradas. Questões relacionadas ao tempo do
diagnóstico, qualidade do transporte pré-hospitalar, velocidade da intervenção e
qualidade do atendimento hospitalar poderiam ser estudadas futuramente, a fim de
compreender esse fenômeno.
Diferentemente da doença pneumocócica do SNC, a letalidade por outras
síndromes clínicas, incluindo-se a doença respiratória, causadas pelo pneumococo é
Discussão
73
relativamente baixa, como mostram dados tanto de países desenvolvidos quanto os
achados do presente estudo. Assim é que Robinson et al. (Robinson, Baughman et
al. 2001) relatam taxa de letalidade de meningite de 16,7% contra 9,8% para outras
síndromes pneumocócicas em crianças norte-americanas. Na casuística do presente
estudo, enquanto 51,5% das crianças acometidas por meningite foram a óbito, a
letalidade observada em crianças com outras síndromes foi de 2,4%.
Quanto à doença respiratória, é amplamente conhecido que a taxa de
mortalidade é mais acentuada em países em desenvolvimento e em populações
carentes. Williams 2002 et al. (Williams, Gouws et al. 2002) estimaram que, dos
quase 2 milhões de óbitos por doenças respiratórias, 70% ocorreram na África
subsaariana e no Sudeste Asiático. Nas Américas, calculam-se 100.000 óbitos por
infecções respiratórias agudas (ARIs), das quais 40% se concentram no Brasil, 19%
no México, 14% no Peru, 7% na Bolívia e 5% no Haiti (Cashat-Cruz, Morales-Aguirre
et al. 2005). Andrade et al. 2004, estudando 724 casos de pneumonia em crianças
em Goiânia, Goiás (Andrade, Silva et al. 2004), encontraram o CI de 566 casos por
100.000 habitantes, tendo a incidência aumentado nas áreas mais pobres para 919,
enquanto nas mais abastadas era de 242,5. Quanto à letalidade por doença
respiratória, os dados brasileiros disponíveis são escassos. Camargos et al. 1989,
estudando os óbitos por pneumonia em Belo Horizonte (MG), em 1979, encontraram
taxa de letalidade de 61,6% e 13,4% para crianças com menos de 1 ano e entre 1
ano e 5 anos, respectivamente, as quais caíram para 42,4% e 9,9% em
1985(Camargos, Guimarães et al. 1989). Esses dados constavam nos serviços de
notificação de óbitos e nenhuma consideração quanto à etiologia foi reportada.
Vico e Laurenti (Vico and Laurenti 2004), num levantamento sobre
mortalidade de crianças em creches no município de São Paulo, realizado de 1995 a
Discussão
74
1999, encontraram CI de 36,4 por 100.000 habitantes, sendo que 32,7% ocorreram
em crianças menores de 1 ano e 78,4% em crianças menores de 3 anos. As causas
infecciosas foram as mais frequentes, correspondendo as pneumonias a 29,6% dos
casos e as meningites não meningocócicas a 5%.
Em relação à sazonalidade da ocorrência de DIPs nas crianças deste
estudo, parece ter havido aumento nos meses de inverno, de maio a julho, e
posteriormente em setembro e outubro. Esse padrão foi observado em todos os
anos de estudo e de forma semelhante para todas as formas clínicas. Sabe-se que
as DIPs, assim como outras doenças do TRS, acometem os habitantes do
hemisfério Norte durante os meses de inverno, entre outubro e maio, e aqueles do
hemisfério Sul, entre maio e setembro/outubro (de Moraes and Guedes Jda 1990;
Eskola, Takala et al. 1992). Acredita-se que as infecções virais das vias aéreas
superiores predisponham à doença por pneumococo, além do confinamento que o
inverno impõe aos escolares, frequentadores de creches e de indivíduos nos
ambientes de trabalho (Mufson, Oley et al. 1982; Kaltoft, Zeuthen et al. 2000;
O'Brien, Uyeki et al. 2004; Brundage 2006)
Mesmo no Brasil, onde as estações do ano não são muito marcadas, há
relato de sazonalidade. Moraes e Guedes (de Moraes and Guedes Jda 1990)
demonstraram aumento de casos de meningite pelo pneumococo entre os meses de
maio e agosto. Cintra et al. (Cintra, Feitosa et al. 2005) demonstraram que a
circulação do vírus respiratório sincicial (VRS) ocorreu entre fevereiro e julho, com
pico entre abril e junho, durante 1994, 1995, 1998 e 1999, enquanto as
hospitalizações por pneumonia ocorreram um pouco mais tardiamente, entre março
e julho nesses mesmos períodos, como mostra a Figura11.
Discussão
75
0
100
200
300
400
500
600
700
800
J F M A M J J A S O N D
meses
frequ
enci
a pn
eum
onia
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
% V
RS
% VRS 1994 % VRS 1995 % VRS 1998 % VRS 1999 Pn 1994Pn 1995 Pn 1998 Pn 1999
Figura 11 - Distribuição mensal de isolados do vírus respiratório sincicial e da internação por pneumonia, nos biênios1994/95 e 1998/99 (Cintra, Feitosa et al. 2005), reproduzido com permissão
Discussão
76
A proporção de sensibilidade in vitro à penicilina detectada neste estudo
em isolados bacterianos de crianças com DIP (61,8% sensíveis; 26,4% de
resistência intermediária e de 11,8% resistência total) é semelhante às encontradas
em estudos realizados em outras localidades do país, durante o mesmo período
(Brandileone, Casagrande et al. 2005). Nas crianças com meningite, predominaram
isolados sensíveis à penicilina, enquanto naquelas com outras formas clínicas a
frequência de isolados resistentes foi maior, embora tal diferença não seja
estatisticamente significativa. A resistência à penicilina também se distribui
igualmente em isolados de crianças com idade abaixo de 2 anos e acima de 2 anos.
Desde o primeiro relato de isolamento de pneumococo resistente à
penicilina, nos anos 70 do século passado, enorme quantidade de artigos foi
publicada com referência ao aumento da prevalência de isolados resistentes no
mundo todo. Países mediterrâneos, em particular a Itália e a Espanha (Bronzwaer,
Cars et al. 2002), o os Estados Unidos da América (Robinson, Baughman et al.
2001) apresentavam prevalências maiores de resistência que países do norte da
Europa (Bronzwaer, Cars et al. 2002; Goossens, Ferech et al. 2005) e países em
desenvolvimento (di Fabio, Castaneda et al. 2001; Mendes, Marin et al. 2003). No
Brasil, também se observou o paulatino aumento de cepas resistentes a partir da
década de 1970 (Brandileone, Casagrande et al. 2005). Muitos passaram a advogar
o não uso de penicilinas para o tratamento dessas infecções. Todavia, outros
trabalhos demonstravam que mesmo os casos de infecção por isolados resistentes
respondiam ao tratamento com antibióticos desse grupo (Arditi, Mason et al. 1998;
Einarsson, Kristjansson et al. 1998; Deeks, Palacio et al. 1999; Gomez-Barreto,
Calderon-Jaimes et al. 2000; Wu, Hsueh et al. 2000; Kaplan, Mason et al. 2001;
Paganini, Guinazu et al. 2001; Kellner, Scheifele et al. 2002; Tan 2003; Falco,
Discussão
77
Almirante et al. 2004; Lujan, Gallego et al. 2004; Song, Jung et al. 2004; Bouza,
Pintado et al. 2005; Chen, Yen et al. 2006; Reechaipichitkul, Assawasanti et al.
2006; Mufson, Chan et al. 2007; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008; Pírez-
Gárcia, Giachetto et al. 2008; Vila-Corcoles, Olga Ochoa-Gondar et al. 2009).
Esse paradoxo in vitro/in vivo motivou o CLSI a propor em janeiro de 2008
novos pontos de corte para a definição de resistência. A aplicação dos novos
critérios dos pontos de corte para a resistência à penicilina adotados pelo CSLI com
relação às amostras isoladas nos Estados Unidos da América, durante o biênio
2006-2007, foi recentemente analisada(Reingold, K. et al. 2008). Nesse relato,
observou-se que, para isolados bacterianos de infecção localizada fora do SNC, a
proporção de sensibilidade à penicilina aumentava de 74,7% para 93,2%, tendo
havido redução de resistência intermediária de 15,0% para 5,6% e de resistência
total de 10,3% para 1,2%, Para os casos de meningite, o uso da nova classificação
implicou aumento de isolados resistentes à penicilina de 10,7% para 27,5%.
Modificação semelhante foi identificada nos dados do presente estudo, quando se
analisou a distribuição da resistência à penicilina dos isolados pneumocócicos de
crianças com diferentes formas clínicas de DIP. A resistência intermediária passou a
não ser detectada nas meningites, e houve aumento percentual aa resistência total
de 14,3% para 21,4% nesses isolados. Os 6 casos de isolados classificados como
de resistência total eram de meningite, não havendo nenhum caso dessa
resistência para isolados de infecções fora do SNC. Essa mudança era esperada, já
que os critérios de interpretação da MIC passaram a levar também em consideração
o sítio anatômico da infecção, uma vez que, para o SNC, a classificação de isolado
resistente foi definida para todos os isolados com MIC > 0,12 µg/ml. Para os casos
de infecção fora do SNC, os critérios passaram a considerar sensíveis os isolados
Discussão
78
com MIC ≤ 2 µg/ml, de resistência intermediária, com MIC = 4 µg/ml, e de resistência
total, com MIC ≥ 8 µg/ml. Assim, ocorreu aumento de isolados sensíveis de 64,7%
para 96,4% e redução de frequência relativa de isolados com resistência
intermediária de 24,1% para 3,6%, deixando de existir a resistência total à penicilina
(CLSI 2008).
Ao se comparar a frequência relativa dos sorotipos de pneumococo
observados nos isolados identificados nas crianças aqui estudadas, observou-se
que a distribuição desses sorotipos diferia um pouco da frequência de distribuição
percentual relatada pela Opas para o Brasil (Brandileone, Vieira et al. 1997; di Fabio,
Castaneda et al. 2001), na qual 88% dos isolados distribuem-se nos seguintes
sorotipos: 14 ( 41%), 6B (14%), 6 A (6%), 23F (7%), 19F (5%), 18C (4%), 3 (4%), 9V
(3%), 19 A (3%) e 7F (3%). Comparativamente, nas crianças do presente estudo, o
sorotipo 1 foi mais frequentemente (17%) e o sorotipo 19F (2%) menos
frequentemente detectado. A variação na distribuição de sorotipos é muito
conhecida. Tais diferenças se dão em virtude da localidade geográfica, período do
estudo, idade dos participantes e forma clínica da doença (Brandileone, Vieira et al.
1997; Inostroza, Trucco et al. 1998; Brandileone, de Andrade et al. 2003; Jefferson,
Ferroni et al. 2006; OPS 2008). Mais recentemente, outro fator que tem sido
identificado como promotor de mudança na distribuição de sorotipos é a vacinação
(Lexau, Lynfield et al. 2005; Poehling, Talbot et al. 2006; Singleton, Hennessy et al.
2007; Lexau 2008; Wenger, Zulz et al. 2009). No entanto, outra característica pode
ter facilitado a ocorrência das diferenças entre os dados do presente estudo, quanto
à freqüência dos isolados identificados, e os dados nacionais. Diferentemente deste
estudo, no qual a maior frequência (77%) de isolados foi obtida de crianças com
Discussão
79
pneumonia, os dados brasileiros originários do IAL-SP foram majoritariamente (65%)
obtidos de isolados provenientes de meningite.
A importância de conhecer a distribuição dos sorotipos se dá em razão da
possibilidade de prevenção das infecções por pneumococo por meio do uso de
vacinas constituídas pelos PSCs conjugados com proteínas, em crianças menores
de 2 anos. Até recentemente, a vacina conjugada 7-valente era a única existente.
Nos Estados Unidos da América e no Canadá, que foram os primeiros países a fazer
uso rotineiro da vacina, e na Europa Ocidental, essa vacina foi preconizada e
amplamente utilizada. Também no Brasil, a vacina conjugada 7-valente está
aprovada para uso em crianças menores de 2 anos e disponibilizada pelo SUS, de
acordo com as Normas dos Centros de Referência de Imunobiológicos Especiais
(Cries).
Dados de redução da incidência de DIPs e de ocorrência de
hospitalização devida a essas condições têm sido usados como indicadores da
proteção vacinal.
Estudos baseados no isolamento do pneumococo em espécimes clínicos
estéreis mostraram redução da incidência das DIPs de 24,3 por 100.000 habitantes,
em 1998/1999, para 17,3 por 100.000 habitantes, em 2001 (Robinson, Baughman et
al. 2001). Essa redução foi mais pronunciada em crianças menores de 2 anos, mas
também foi observada em crianças de mais idade, adultos e idosos, tendo a menor
incidência de infecção ocorrido não somente para os sorotipos vacinais e entre os
vacinados como também para as faixas etárias não vacinadas e para os sorotipos
não constantes da vacina. Esse achado tem sido atribuído ao possível efeito protetor
de rebanho (Whitney, Farley et al. 2003; Poehling, Talbot et al. 2006; Lexau 2008).
Redução semelhante da incidência de DIPs foi observada em menores de 18 anos,
Discussão
80
mas 79% dos sorotipos não eram constituintes da vacina heptavalente (Hsu, Pelton
et al. 2005). Além disso, dois recentes estudos (Kyaw, Lynfield et al. 2006; Dagan
and Klugman 2008) indicam diminuição de isolados resistentes à penicilina entre
aqueles de sorotipos presentes na vacina heptavalente, em todas as faixas etárias.
Contrariamente aos estudos epidemiológicos estadunidenses, estudos europeus não
encontraram evidências de redução do coeficiente de incidência de doença ou da
frequência de internação após o uso da vacina heptavalente (Levy, Varon et al.
2008; Jansen, Rodenburg et al. 2009). Além das diferenças regionais e das
características da prática médica entre os continentes, destaca-se o fato de a vacina
heptavalente corresponder a 82,2% dos isolados sorotipados nos Estados Unidos da
América (Hausdorff, Bryant et al. 2000; Robinson, Baughman et al. 2001) e apenas
a 69% na Holanda (Jansen, Rodenburg et al. 2009), 33,3% na Itália (Montagnani,
Fanetti et al. 2008) e 65% na França (Levy, Bingen et al. 2008; Levy, Bingen et al.
2008).
Contrariamente aos estudos estadounidenses, os estudos clínicos
conduzidos nos Estados Unidos da América, para verificar o quão efetiva poderiam
ser as vacinas conjugadas para proteção contra a doença, não apresentaram dados
tão otimistas. Exceção é o estudo clínico controlado California Kaiser Permanent
(NCKP), que avaliou a proteção conferida pela vacina heptavalente (Black,
Shinefield et al. 2000). Nesse estudo, que incluiu 37.868 crianças norte-americanas,
constatou-se eficácia protetora vacinal de 97,4% (CI 95% 82,7-99,9) para as DIPs;
dos 40 isolados encontrados, 39 o foram no grupo de controle e, em sua maioria, de
sorotipos presentes na vacina heptavalente. Posteriormente, analisando-se dados
da mesma casuística (Black, Shinefield et al. 2002), foi detectada redução da
incidência de pneumonia e de otite média, tendo sido encontrada eficácia de 24,3%
Discussão
81
(CI95% 4,1-40,2) para pneumonia em crianças menores de 1 ano, 22,7% (CI95%
8,7-34,5) para pneumonia em crianças menores de 2 anos, 7% (CI95% 4,1-9,7) para
otite média em crianças menores de 2 anos e 20% (CI95% 1,5-35,2) para proteger a
colocação de tubo de aeração nesta última faixa etária. Todavia, uma análise crítica
desse trabalho considera que a eficácia protetora da vacina não foi adequadamente
demonstrada, pois os autores não expressaram os resultados em densidade de
incidência da doença, como fizeram autores que não identificaram efeito protetor
vacinal (Alvaréz 2002).
Quanto à hospitalização consequente à doença pneumocócica, tem sido
demonstrada diminuição relevante da frequência de internação hospitalar por
pneumonia em crianças menores de 2 anos nos países que fazem vacinação
rotineira nesse grupo de crianças. O decréscimo médio relatado para todas as
pneumonias foi de 39% (CI 95%:22-52) e de 65% (CI95%:47-77) para pneumonias
comprovadamente causadas pelo pneumococo (Grijalva, Nuorti et al. 2007). Os
estudos de Black et al. 2000 e Grijalva et al. 2007 (Black, Shinefield et al. 2000;
Grijalva, Nuorti et al. 2007), assim como a redução de isolados resistentes à
penicilina (também constituintes da vacina heptavalente) (Dagan, Givon-Lavi et al.
2003; Kyaw, Lynfield et al. 2006), sugerem que essa vacina tem boa eficácia para os
sorotipos que a constituem.
Semelhantemente, tem sido detectada redução da frequência dos
coeficientes de hospitalização devida à meningite em menores de 2 anos, ou seja,
de 7,7 por 100.000 habitantes para 2,6 por 100.000 habitantes, o que resulta em
redução de 66% (CI 95%:56,3-73,5). Apesar de a vacinação ser feita somente em
crianças menores de 2 anos, essa redução também tem sido identificada em outros
grupos etários, tais como crianças maiores (51,5%;CI95%:28,9%-66) (Michelow,
Discussão
82
Olsen et al. 2004) e idosos (33%;CI95%:20,9-43,3) (Lexau, Lynfield et al. 2005).
Esse efeito protetor também tem sido atribuído à imunidade de rebanho (Musher,
Rueda-Jaimes et al. 2006; Tsai, Griffin et al. 2008), apesar de ainda não existir
comprovação desse efeito amplamente protetor (Tsigrelis, Tleyjeh et al. 2008)).
Deve-se levar em consideração que esses estudos foram realizados em períodos de
tempo diferentes e que outras variáveis poderiam ter sido responsáveis por tais
reduções de internação, sobretudo nos grupos não vacinados.
Após a introdução da vacinação antipneumocócica rotineira, tem sido
observado o incremento relativo de doença causada por sorotipos não vacinais nas
populações vacinadas. Na França, num período de sete anos de observação,
identificou-se aumento da detecção de isolados pneumocócicos de sorotipos não
presentes na vacina hepatavalente, tais como o 19A e o 7F, e diminuição dos
sorotipos vacinais. Em 2001, os sorotipos vacinas respondiam por 63,9% das
meningites contra 22,8% em 2007, quando 51,8% dos casos de meningite
ocorreram em crianças vacinadas (Levy, Varon et al. 2008). Recentemente, foi
apontada a reemergência do sorotipo 19A após o uso da vacina hepatavalente, além
do surgimento de maior diversidade na distribuição de sorotipos entre crianças no
Alasca (Wenger, Zulz et al. 2009).
Na América Latina, a correspondência entre sorotipos causadores de
doença e aqueles presentes na vacina heptavalente é menor do que em outros
países (Castaneda, Agudelo et al. 2009). Segundo dados do IAL-SP (Brandileone,
Vieira et al. 1997), entre 1993 e 1996, essa vacina permitiria a cobertura de 49,8%
dos isolados de menores de 5 anos, variando em outros estudos de 58,2%
(CI95%:55,7-60,7) (Brandileone, de Andrade et al. 2003) a 73,3% (OPS 2008). No
presente estudo, a correspondência foi de 56,4% e, nos isolados de casos de
Discussão
83
pneumonias, a potencial cobertura aumentou para 60,2%, contra 37,7% dos isolados
de crianças com meningite, sendo maior entre crianças menores de 2 anos (56,9%)
do que entre aquelas de 2 a 5 anos (46,4%). Portanto, com base nesses dados, se a
vacina heptavalente fosse utilizada, seu impacto hipotético sobre a redução das
DIPs poderia ser ainda menor que o observado na Europa, já que os sorotipos nela
existentes correspondem a uma fração menor dos encontrados no Brasil, assim
como daqueles deste estudo.
Novas vacinas estão em processo de liberação. Recentemente, o governo
brasileiro firmou acordo com o laboratório GSK para transferência de tecnologia para
que a vacina decavalente (v10-V) seja produzida no Brasil e utilizada rotineiramente
pelo Programa Nacional de Imunização (PNI). A vacina decavalente é composta
pelos 7 sorotipos da vacina heptavalente, acrescidos dos sorotipos 1, 5 e 7F, o que
elevaria sua correspondência com os sorotipos isolados no Brasil para cerca de 74%
a 79% (OPS 2008). Outra vacina em vias de chegar ao mercado é a constituída por
13 sorotipos, os 10 existentes na vacina decavelente acrescidos dos sorotipos 19A,
6A e 3. A correspondência desta última varia de 85% a 92% em relação aos isolados
do presente estudo. O potencial surgimento de sorotipos de pneumococo não
presentes nas combinações das vacinas em uso ou em vias de serem utilizadas
reforça a necessidade de constante vigilância epidemiológica das DIPs, além da
resistência aos antibióticos.
A principal motivação para realizar este estudo foi trazer subsídios para a
assistência médica e o manejo clínico de crianças com DIP, quanto ao uso de
antibióticos do grupo das penicilinas e sua relação com o prognóstico segundo a
detecção de resistência in vitro do isolado pneumocócico. Apesar de já haver
estudos anteriores realizados em crianças (Arditi, Mason et al. 1998; Tan, Mason et
Discussão
84
al. 1998; Deeks, Palacio et al. 1999; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000;
Rowland and Turnidge 2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu et al.
2001; Kellner, Scheifele et al. 2002; Chen, Yen et al. 2006; Cardoso, Nascimento-
Carvalho et al. 2008; Pírez-Gárcia, Giachetto et al. 2008), a maioria só avaliou
crianças com pneumonia (Tan, Mason et al. 1998; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes
et al. 2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu et al. 2001; Cardoso,
Nascimento-Carvalho et al. 2008; Pírez-Gárcia, Giachetto et al. 2008), ou, quando
avaliou infecções do SNC, não utilizou somente antibióticos do grupo das penicilinas
no tratamento (Arditi, Mason et al. 1998; Kellner, Scheifele et al. 2002; Chen, Yen et
al. 2006), tendo ocorrido alguns resultados conflitantes (Rowland and Turnidge
2000). O presente estudo constitui a primeira análise que incluiu também crianças
brasileiras com meningite pneumocócica tratadas com penicilinas para verificação da
influência da sensibilidade in vitro do isolado, tendo sido considerados como
desfechos outros aspectos relevantes para a evolução clínica da criança, além do
óbito.
Quando se avaliou o desfecho precoce, alta proporção (56,5%) das
crianças aqui estudadas ainda não havia apresentado melhora dos sinais e sintomas
após 72 horas do início do tratamento antibacteriano. Apesar de as crianças com
desfecho precoce desfavorável terem maior chance de desfecho tardio desfavorável,
relativa menor proporção de crianças (15,7%) apresentou complicações, não
resolveu o quadro infeccioso ou foi a óbito. No entanto, ambas as evoluções,
precoce e tardia, ocorreram de maneira independente da sensibilidade bacteriana à
penicilina, assim como relatado por outros autores.
Arditi et al. (Arditi, Mason et al. 1998) estudaram 180 casos de meningite
pneumocócica em crianças e não encontraram associação entre resistência à
Discussão
85
penicilina e à ceftriaxona e desfecho desfavorável, tendo havido, porém, associação
entre o uso de antibióticos mais caros e o aumento do custo e da duração da
internação dos pacientes nos quais se isolaram amostras resistentes. Deeks (Deeks,
Palacio et al. 1999) e Chen (Chen, Yen et al. 2006) encontraram resultados
semelhantes, mas o primeiro estudo utilizou antibióticos outros que não as
penicilinas e, no segundo estudo, não há relato do tratamento utilizado. Kellner et al.
(Kellner, Scheifele et al. 2002), estudando 75 crianças canadenses – 93% das quais
com infecção por agentes resistentes receberam cefalosporina, e 67% das
portadoras de isolados sensíveis utilizaram penicilina –, também não identificaram
associação entre insucesso terapêutico e presença de resistência do isolado à
penicilina. Estudos em adultos também demonstraram não existir associação entre
desfecho desfavorável e resistência (Einarsson, Kristjansson et al. 1998; Wu, Hsueh
et al. 2000; Falco, Almirante et al. 2004; Lujan, Gallego et al. 2004; Song, Jung et al.
2004; Reechaipichitkul, Assawasanti et al. 2006; Mufson, Chan et al. 2007; Vila-
Corcoles, Olga Ochoa-Gondar et al. 2009).
Os estudos que avaliaram pacientes com DIPs fora do SNC,
principalmente aqueles acometidos por pneumonia pneumocócica, também não
encontraram associação entre susceptibilidade à penicilina e tipo de evolução. Na
verdade, ainda não foi documentado nenhum caso de falência do tratamento de
crianças com pneumonia causada por isolados resistentes à penicilina e que tenham
sido tratadas com penicilina ou ampicilina (Feldman 2004). Tan (Tan, Mason et al.
1998), estudando 254 crianças com pneumonia pneumocócica, não encontraram
diferenças na apresentação clínica e na resposta terapêutica quanto à resistência
penicilinica do isolado. Semelhantemente, em 49 casos de infecção pneumocócica
não meníngea, a letalidade não variou de acordo com a sensibilidade à penicilina
Discussão
86
(Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000). Kaplan (Kaplan, Mason et al. 2001)
estudou isolados resistentes à cefalosporina, contrariando as recomendações para
utilização de vancomicina em isolados com MIC > 2µg/ml para cefalosporina, e
encontrou ausência de associação entre insucesso e resistência àqueles
antibióticos, mesmo com MIC elevada. Paganini (Paganini, Guinazu et al. 2001)
encontrou resultados semelhantes em isolados resistentes à penicilina e à
cefalosporina e que foram tratados com esses antibióticos. Resultados semelhantes
também foram observados em pacientes adultos (Wu, Hsueh et al. 2000; Falco,
Almirante et al. 2004; Song, Jung et al. 2004; Reechaipichitkul, Assawasanti et al.
2006; Mufson, Chan et al. 2007; Vila-Corcoles, Olga Ochoa-Gondar et al. 2009).
Entretanto, Rowland e Turnidge (Rowland and Turnidge 2000) encontraram maior
chance de insucesso (medido pelo tempo de internação, tempo maior para
recuperação e maior custo financeiro) em crianças com pneumonia, meningite e
bacteremia, com isolados resistentes. Entretanto, os isolados resistentes foram mais
comuns em crianças com meningite em uso de vários esquemas terapêuticos. No
citado estudo, nenhum paciente foi a óbito, e não houve diferença no aparecimento
de complicações. Mesmo quando se excluíram os casos de meningite, essa
associação desapareceu. Lujan (Lujan, Gallego et al. 2004) encontrou essa
associação em estudos de adultos com pneumonia utilizando a variável “terapias
discordantes”, não especificamente a penicilina. Foi detectado insucesso em 10
pacientes, dos quais 5 morreram. Ressalta-se ainda que, nesse estudo, dos 100
pacientes, 70 apresentavam de 1 a 3 comorbidades.
Diferentemente da sensibilidade do isolado à penicilina, a gravidade do
quadro na admissão ao hospital das crianças aqui estudadas associou-se à não
melhora com 72 horas, e a gravidade do quadro e o diagnóstico de meningite
Discussão
87
associaram-se independentemente ao insucesso terapêutico, na avaliação tardia.
Além de ser conhecido que a meningite pneumocócica seja fator preditivo de pior
prognóstico (Berezin, Falleiros-Carvalho et al. 2002), os achados do presente estudo
suportam os de outros estudos que relacionaram o insucesso terapêutico a fatores
de gravidade inicial, tais como a presença de efusão pleural e de letargia na
admissão (Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008), ou a hospitalização em
unidade de terapia intensiva (Kellner, Scheifele et al. 2002).
A presença de anemia associou-se com a proteção quanto ao insucesso
na evolução tardia, isto é, crianças com anemia evoluíram melhor. Esse achado
provavelmente é um artefato decorrente do tamanho amostral. De qualquer maneira,
e considerando-se que a maioria dos casos de anemia é por privação de ferro, a
relação entre ferro e infecção é há muito tempo conhecida e ainda hoje discutida
(Weinberg 1971; Hershko 1993). É conhecido que a deficiência de ferro, por si só,
interfere na resposta imune do indivíduo, reduzindo a atividade celular das
peroxidases (efeito na redução do burning oxidativo nos vacúolos), causa atrofia
tímica, alteração das células natural killer e redução de secreção de interleucina-2, o
que, por sua vez, diminui a resposta humoral (Oppenheimer 2001). Frequentemente,
a deficiência de ferro pode estar associada com outros fatores predisponentes à
infecção, como outras deficiências nutricionais e problemas relacionados à pobreza
(Roth, Caulfield et al. 2008). Contrariamente, a ausência de ferro pode ser um fator
protetor, pois in vivo causa diminuição do crescimento bacteriano e de outros micro-
organismos (vírus e protozoários). Estudos têm relacionado a suplementação de
ferro com maior morbidade pelo protozoário causador da malária e outros patógenos
intracelulares (Weinberg and Moon 2009), e a quelação de ferro inibe a proliferação
do HIV (Boelaert, Gordeuk et al. 1997; Eley, Sive et al. 2002). O pneumococo requer
Discussão
88
ferro para seu crescimento: estudos experimentais com ratos infectados com cepas
deficitárias na captação de ferro mostraram redução da virulência da infecção
(Brown, Ogunniyi et al. 2001). Por outro lado, a lactoferrina humana exerce fator
protetor ao sequestrar ferro dos micro-organismos em indivíduos com deficiência
desse microelemento, os quais poderiam ter esse efeito protetor potencializado, mas
que poderia ser reduzido com a suplementação de ferro (Hakansson, Roche et al.
2001). De qualquer forma, recomenda-se, diante de uma infecção aguda,
interromper a administração de ferro. Estudos específicos sobre esse assunto ainda
são necessários.
Contrariamente a outros estudos em que a duração da internação foi
analisada como desfecho (Einarsson, Kristjansson et al. 1998; Deeks, Palacio et al.
1999; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008), não se constatou, no presente
estudo, associação entre a sensibilidade à penicilina dos isolados pneumocócicos
das crianças estudadas e o tempo de permanência no hospital.
Finalizando, a escolha da definição de DIP pelo isolamento do agente em
espécimes clínicos fisiologicamente estéreis foi baseada no fato de esse método ser
o principal padrão de diagnóstico, mesmo sabendo-se de antemão que, na maior
parte das vezes, o resgate do agente é pouco frequente, até entre as DIPs,
solucionando-se, assim, o problema da definição de caso e evitando-se infecções
causadas por outros agentes. Ademais, só o isolamento do pneumococo poderia
permitir a sorotipagem e o teste de sensibilidade.
As características clínicas e demográficas aqui encontradas não
divergiram das relatadas na literatura médica. No entanto, a taxa de letalidade para
infecções do SNC observadas encontra-se elevada. Estudos complementares são
necessários para avaliar as causas dessas taxas elevadas.
Discussão
89
A frequência de sorotipos divergiu do restante do país. Essa variação
regional de frequência de sorotipos poderia determinar um potencial baixo beneficio
para o uso em massa da vacina heptavalente no município de Ribeirão Preto,
visando reduzir o número de internações e óbitos por DIPs.
A presença de resistência à penicilina estava sobre-estimada quando
avaliada pelos critérios do CLSI-2004, o que já vinha sendo observado na prática
pela evolução favorável de casos cujo agente isolado era resistente e o paciente
recebia tratamento com antibióticos do grupo das penicilinas. Aplicado o novo
critério, os achados são mais compatíveis com o que se observa na prática clínica.
Os achados deste estudo contribuem para sustentar a existência do
paradoxo in vitro/in vivo, que motivou a substituição dos critérios de interpretação do
CLSI em 2008, o qual passou a recomendar que, além dos valores da MIC, o local
da infecção do qual se obtivesse o isolado bacteriano e a via de administração do
antibiótico fossem considerados para a interpretação dos resultados. Neste estudo,
no entanto, a não associação entre resistência à penicilina e os desfechos
desfavorável tardio e precoce permaneceu, quando se utilizou esse novo parâmetro
para classificar os grupos sensível e resistente. Entretanto, o poder de discriminação
desta última análise é pequeno, uma vez que o número de isolados resistentes foi
reduzido para apenas 8.
A vigilância epidemiológica contínua e de boa qualidade das DIPs, não
somente em casos de meningites, permanece como medida atual, sendo ferramenta
capaz de trazer subsídios para a avaliação da eficácia vacinal na população e para o
monitoramento da prevalência da resistência aos antibióticos. Os dados oriundos do
sistema de vigilância epidemiológica deveriam, por sua vez, ser complementados
Discussão
90
com mais informações clínicas e com os dados dos laboratórios de referência em
saúde pública de forma rotineira.
O modelo deste estudo, de coorte retrospectivo, traz intrinsecamente
limitações, razão pela qual são necessários outros estudos, com maiores
casuísticas, para interpretar a relevância clínica dos achados de resistência in vitro
do pneumococo. No entanto, este trabalho e os demais citados sustentam a
necessidade de mudança dos pontos de corte utilizados na interpretação da MIC,
segundo o CLSI-2008.
Conclusões
91
VII. CONCLUSÕES
a. Quanto ao primeiro objetivo
1. Na maioria das crianças menores de 5 anos acometidas por doença
pneumocócica, prevaleceu a forma clínica pneumonia, seguida de meningite, sendo
a ocorrência de meningite em crianças menores de 12 meses 5,7 vezes maior que a
de crianças com idade igual ou superior a 12 meses. A presença de achados de
gravidade nessas crianças foi também 2,3 vezes maior que a de crianças maiores.
2. Crianças com meningite apresentaram-se ao hospital mais
precocemente do que aquelas com pneumonia. As crianças com meningite tiveram
chance 9,2 vezes maior de apresentar manifestações clínicas de gravidade na
admissão, quando comparadas com aquelas com outras formas clínicas.
3. De maneira geral, pelo menos um desfecho desfavorável foi
identificado em um terço das crianças acometidas por doença pneumocócica, e
metade das crianças com meningite foi a óbito.
b. Quanto ao segundo objetivo
1. Os sorotipos 14 (38,3%), 1 (14,1%), 6A (8,6%), 19A (5,5%), 9V (4,7%)
e 23F foram responsáveis pela maioria das DIPs. Os sorotipos 14 e 1 foram
frequentes na forma clinica pneumonia, enquanto os sorotipos 6 A e 19A o foram na
meningite.
Conclusões
92
2. Segundo os critérios CSLI-2004, 61% dos isolados pneumocócicos
eram sensíveis à penicilina, 27% apresentavam resistência intermediária e 12%
tinham resistência total à penicilina. Quando aplicados os critérios CLSI-2008,
49,7% dos isolados identificados no SNC foram classificados como resistentes, e os
demais como sensíveis. Para infecções fora do SNC, a maioria (93,2%) dos isolados
alterou sua classificação para sensível à penicilina, e os demais passaram a ser
categorizados como de resistência intermediária (5,6%) ou total (1,2%).
c. Quanto ao terceiro objetivo
1. As evoluções precoce e tardia desfavoráveis de crianças com doença
pneumocócica invasiva e tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas
independem da sensibilidade do isolado pneumocócico à penicilina in vitro.
2. A presença da forma clínica meningite e de manifestações clínicas de
gravidade são fatores determinantes da pior evolução clínica.
3. Os achados sustentam a necessidade de mudança dos critérios de
classificação da resistência pneumocócica à penicilina in vitro, reforçando a
necessidade de estudos que avaliem se a nova proposta de classificação vem ao
encontro das incertezas clínicas.
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Anexos
113
ANEXOS
ANEXO 1
Protocolo de procedimentos laboratoriais de coleta do material,
isolamento, transporte, cultura, identificação, susceptibilidade antimicrobiana
Padronização pelo IAL/SP e IAL/RP
1. Material
Os espécimes clínicos estéreis: sangue, efusão pleural e
líquido céfalo raquidiano (LCR), provenientes de crianças com até 5 anos de idade
de ambos os sexos, com ou sem tratamento prévio, com 1 ou mais situação clínica
de infecção respiratória aguda (IRAS), segundo critérios clínicos definidos, foram
encaminhados ao Laboratório I do Instituto Adolfo Lutz de Ribeirão Preto, com
exceção dos espécimes procedentes do Hospital das Clínicas, que encaminhou as
bactérias já isoladas.
2. Metodologia Laboratorial
Os procedimentos para coleta dos materiais clínicos
foram seguidos conforme as normas internacionais de biossegurança.
- Sangue: Foi coletado até 5 ml de sangue em 50 ml do meio de cultura
BHI (Brain Heart Infusion), acrescido de Polianetol Sulfonato de Sódio (SPS).
A hemocultura foi semeada com 18, 48 horas e no 5 º dia
em BHI com 10% de sangue desfibrinado achocolatado de coelho ou cavalo.
- L C R : colhido junto com a hemocultura.
Cultura: foi coletada em frasco estéril contendo meio de
cultura Müller Hinton, agar chocolate com 10% de sangue de coelho ou cavalo, e em
meio líquido de Müller Hinton sacarosado. Foram semeadas nestes meios 5 a 10
Anexos
114
gotas de LCR, de preferência diretamente da agulha que se encontrava introduzida
no espaço subaracnóideo. Foi enviada imediatamente ao laboratório,
- Efusão Pleural:
Cultura: foi coletado até 2 ml de efusão pleural em frasco
estéril contendo 20 ml de meio BHI, com 5% de sangue de coelho ou ágar BHI com
10% de sangue desfibrinado achocolatado de coelho e/ou cavalo.
A seguir, procedeu-se como no LCR e/ou hemocultura.
A identificação das bactérias foi realizada de acordo com
Manual de Identificação do Instituto Adolfo Lutz (IAL).
Foram encaminhados para o IAL, laboratório Central - SP,
as amostras de Streptococcus pneumoniae para serem sorotipadas pela reação de
Quellung (Austrin, 1976), utilizando soro produzido pelo Statens Serum Institut,
Copenhagen, Dinamarca.
Teste de Sensibilidade: Todas as amostras isoladas foram
submetidas ao teste da concentração inibitória mínima (MIC), através do método de
micro diluição, de acordo com procedimentos do National Committer for Clinical
Laboratory Standards Institute.
Anexos
115
ANEXO 2. Cópia ofício de aprovação pelo Comite de Ética em Pesquisa
Anexos
116
ANEXO 3. Integra da Análise Multivariada dos Desfechos Precoce e Tardio: Tabela 8. Análise Multivariada para o Desfecho Precoce
Sensibilidade à penicilina Sinais de Gravidade à admissão Forma clínica Resistente Sensível presente Ausente Meningite Outros
OR1 (idade) 0,48 (0,22; 1,05) ref 9,34 (2,01; 43,32) Ref 2,79 (0,90; 8,64) ref
OR2 (delta) 0,44 (0,20; 0,98) ref 9,66 (2,07; 45,13) Ref 3,12 (0,99; 9,84) ref
OR3 (gravidade) 0,44 (0,19; 0,99) ref * * 1,28 (0,37; 4,47) ref
OR4 (QC) 0,53 (0,24; 1,18) ref 7,88 (1,60; 38,86) Ref * *
OR5 (ant pess) 0,48 (0,22; 1,05) ref 9,05 (1,96; 41,88) Ref 2,57 (0,85; 7,78) ref
OR6 (anemia) 0,50 (0,22; 1,10) ref 8,94 (1,94; 41,17) Ref 2,34 (0,76; 7,16) ref
OR7 (leucocitos) 0,47 (0,21; 1,04) ref 9,06 (1,95; 42,03) Ref 2,51 (0,83; 7,58) ref
OR8 (desvio) 0,50 (0,22; 1,09) ref 9,04 (1,95; 41,92) Ref 2,55 (0,84; 7,76) ref
OR9 (idade+QC) 0,55 (0,24; 1,23) ref 8,12 (1,64; 40,17) Ref * *
OR10 (idade+gravidade) 0,42 (0,18; 0,99) ref * * 1,44 (0,40; 5,17) ref
OR11 (QC+gravidade) 0,41 (0,17; 0,97) ref * * * *
OR12 (id+QC+gravidade) 0,43 (0,18; 1,02) ref * * * *
Anexos
117
Tabela 9. Análise Multivariada para o Desfecho Tardio
Sensibilidade à penicilina Presença de sinais de gravidade Forma clínica Anemia
Resistente Sensível presente ausente meningite outras presente ausente
OR1 (idade) 0,57 (0,18; 1,78) ref 8,70 (2,71; 27,94) ref 9,00 (2,67; 30,36) ref ref 4,11 (1,14; 14,78)
OR2 (delta) 0,61 (0,20; 1,90) ref 9,16 (2,86; 29,34) ref 10,75 (3,07; 37,65) ref ref 4,69 (1,22; 18,10)
OR3 (gravidade) 0,48 (0,14; 1,74) ref * * 4,55 (1,21; 17,19) ref ref 5,72 (1,34; 24,40)
OR4 (QC) 1,03 (0,29; 3,63) ref 5,04 (1,39; 18,23) ref * * ref 3,03 (0,73; 12,57)
OR5 (ant pess) 0,59 (0,19; 1,82) ref 9,04 (2,83; 28,84) ref 9,04 (2,83; 28,84) ref ref 4,35 (1,21; 15,60)
OR6 (anemia) 0,75 (0,23; 2,42) ref 11,88 (3,33; 42,28) ref 7,92 (2,42; 25,91) ref * *
OR7 (leucocitos) 0,62 (0,20; 1,90) ref 9,34 (2,86; 30,47) ref 9,53 (2,95; 30,80) ref ref 4,34 (1,30; 18,06)
OR8 (desvio) 0,61 (0,20; 1,90) ref 8,57 (2,67; 27,50) ref 8,57 (2,67; 27,50) ref ref 4,48 (1,23; 16,30)
OR9 (idade+QC) 1,03 (0,29; 3,62) ref 5,05 (1,39; 18,28) ref * * ref 3,03 (0,73; 12,64)
OR10 (idade+gravidade) 0,49 (0,14; 1,72) ref * * 5,07 (1,33; 19,30) ref ref 5,56 (1,29; 23,97)
OR11 (QC+gravidade) 0,86 (0,23; 3,25) ref * * * * ref 5,02 (1,05; 23,96)
OR12 (id+QC+gravidade) 0,86 (0,23; 3,28) ref * * * * ref 5,08 (1,06; 24,30)
Anexos
118
ANEXO 4. Manuscrito a ser submetido à publicação
Título - Evolução clínica de crianças portadoras de doença pneumocócica invasiva segundo
a resistência pneumocócica à penicilina.
Título abreviado – Infecção pneumocócica e resistência à penicilina.
Autores
Bento V. M. Negrini ([email protected])
Mestre em Pediatria
Marisa M. Mussi-Pinhata ([email protected])
Livre Docente em Pediatria
Conflitos de interesse
Nenhum dos autores possui conflitos de interesse a declarar
Autor correspondente Bento V. M. Negrini
Rua Zilda de Souza Rizzi, 951, Quadra 01, Casa11
Ribeirão Preto-Brasil CEP 14093-010
551636022925, fax551636333935
e-mail:[email protected]
Contagem total das palavras do resumo: 237 Contagem de palavras do texto Número de tabelas: 2 Número de figuras: 2
Anexos
119
RESUMO
Objetivo: Devido às controvérsias se a resistência à penicilina influencia a evolução da
doença causada por pneumococo, visamos avaliar se a presença de resistência “in vitro” à
penicilina piora a evolução clínica crianças <60 meses de idade acometidas por infecção
pneumocócica invasiva e tratadas com penicilinas.
Métodos: Em um modelo de estudo de coorte retrospectivo, de 164 crianças portadoras de
infecção pneumocócica confirmada (respiratória, sépsis, meningite, bacteremia ou peritonite)
foram selecionadas 108 tratadas com penicilinas, divididas em dois grupos segundo a
sensibilidade à penicilina do isolado bacteriano. Verificou-se o sucesso ou insucesso
terapêutico a partir da evolução precoce (EP) (72hs), tardia (ET) (7-21 dias) e da duração da
hospitalização, comparando-se os dois grupos. A influencia de co-variáveis foi controlada
por meio da regressão logística não condicional.
Resultados: A frequência de não melhora precoce foi semelhante entre crianças com
isolado sensível (42/66; 63,6%) e aquelas com isolado resistente à penicilina (19/42; 45,2%),
assim como para a ocorrência de falha terapêutica tardia (12/66; 18,0% vs. 5/42; 12,0%;
respectivamente). Diferentemente, dois outros fatores foram determinantes de desfechos
desfavoráveis: a gravidade inicial (EP: OR 8,69 IC95%(1,90; 39,86); ET: OR,11 IC95%
(2,87; 28,99 ) e a ocorrência de meningite à admissão [ET: OR 9,11; 2,9-28,9]. 9
Conclusões: Em crianças com doença pneumocócicas tratadas com penicilinas, a
sensibilidade do pneumococo “in vitro” não determina a evolução. No entanto, a gravidade à
apresentação do quadro e o diagnóstico de meningite são indicativos de evolução
desfavorável.
Anexos
120
INTRODUÇÃO
A despeito de avanços no tratamento antibiótico, no suporte clínico e na
possibilidade de prevenção por meio de vacinas, as infecções causadas por Streptococcus
pneumoniae ou pneumococo são responsáveis por cerca de 1,8 milhões de óbitos por ano
em todo o mundo, acometendo principalmente crianças com idade inferior a 5 anos e idosos
(di Fabio, Homma et al. 1997; WHO 2009)
Constituindo-se como um fator complicador do manejo clínico e tratamento de
pacientes portadores de infecção pneumocócica, desde os anos 70, tem sido descrito
aumento progressivo na prevalência de cepas de S. pneumoniae resistentes à penicilina em
todo o mundo(Hansman and Andrews 1967; Brandileone, Vieira et al. 1997; Brandileone, Di
Fabio et al. 1998; Masuda, Masuda et al. 2002; Jacobs 2003; Feldman 2004; Brandileone,
Casagrande et al. 2005). Em decorrência disto, protocolos para tratamento de infecções
pelo pneumococo têm preconizado o uso de antibióticos de segunda linha ou com espectro
de ação ampliado, assim como muitos médicos passaram a evitar, empiricamente, o uso
das penicilinas .(1997; Kaplan 2001; Tan 2003). Malgrado esta observação in vitro, tem
havido relatos de evolução favorável em pacientes tratados com penicilina,
independentemente da resistência determinada pela concentração inibitória mínima (MIC)
aos antibióticos deste grupo (Arditi, Mason et al. 1998; Tan, Mason et al. 1998; Deeks,
Palacio et al. 1999; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000; Rowland and Turnidge
2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu et al. 2001; Kellner, Scheifele et al.
2002; Chen, Yen et al. 2006). No entanto, somente um desses estudos incluiu crianças
brasileiras (Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008). Este paradoxo in vitro/ in vivo
motivou os organismos internacionais responsáveis pelas padronizações de valores
laboratoriais de referência para o uso clínico, tais como o Clinical Laboratory Standard
Institute (CLSI) a modificar, em 2008, os critérios de classificação de cepas pneumocócicas
resistência à penicilina nos testes “in vitro”(CLSI 2008; Reingold, K. et al. 2008).
Apesar de já haver estudos anteriores realizados em crianças (Arditi, Mason et al. 1998;
Tan, Mason et al. 1998; Deeks, Palacio et al. 1999; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000;
Anexos
121
Rowland and Turnidge 2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu et al. 2001; Kellner,
Scheifele et al. 2002; Chen, Yen et al. 2006; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008; Pírez-Gárcia,
Giachetto et al. 2008), a maioria avaliou somente crianças portadoras de pneumonia (Tan, Mason et
al. 1998; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu
et al. 2001; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008; Pírez-Gárcia, Giachetto et al. 2008), sendo
que houve alguns resultados conflitantes (Rowland and Turnidge 2000).e devido à escassez de
dados em crianças brasileiras, nosso objetivo foi avaliar a influência da presença de
resistência à penicilina na evolução clínica da doença, em crianças com idade inferior a 60
meses, que, comprovadamente, foram acometidas por infecção invasiva causada pelo
pneumococo e tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas (AGP), excetuando-se
oxacilina. Nessa análise, consideraram-se outros fatores que também pudessem influenciar
na falha do tratamento. Secundariamente, comparamos as classificações de resistência
adotadas pelo CLSI até 2007 (CLSI 2007) e 2008 (CLSI 2008) à penicilina quanto à predição
de insucesso terapêutico com o uso de AGP.
Anexos
122
MÉTODOS
O presente estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa do
HCFMRP-USP, sendo dispensado o termo de livre consentimento (documento n.
4009/2006).
População e desenho de estudo
Em um modelo de estudo de coorte retrospectivo, crianças assistidas entre os
anos de 1998 e 2005, nos dois principais hospitais de referência para crianças do sistema
público de saúde de Ribeirão Preto: o Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto (HCFMRP-USP) e o Hospital Santa Lydia e que fossem participantes do
projeto de vigilância epidemiológica Sistema Regional de Vacinas (“Sireva/Pneumococo”) da
Organização Panamericana de Saúde constituíram o grupo inicial para essa análise. Dos
participantes desse projeto, confirmou-se infecção pneumocócica invasiva (respiratória,
sépsis, meningite, bacteremia ou peritonite) em 164 crianças. Em todas essas crianças
houve isolamento desse agente em espécimes clínicos fisiologicamente estéreis (sangue,
liquor, efusão pleural e líquido ascítico). Das 164 crianças portadoras de doença
pneumocócica invasiva, o tratamento realizado não utilizou antimicrobianos do grupo das
penicilinas [42(25,6%)] e/ou não foi possível classificar o isolado bacteriano quanto à
sensibilidade “in vitro” [20 (12,2%)], sendo que os dados clínicos estavam incompletos em
uma criança adicional. O total de 108 crianças foi selecionado para esse estudo. Todas
essas crianças receberam AGP, exceto oxacilina, como tratamento e tiveram o seu isolado
bacteriano testado laboratorialmente para determinação da sensibilidade à penicilina.
Inicialmente, foram constituídos dois grupos de estudo para as análises
principais, segundo os seguintes critérios:
Grupo 1- Sessenta e seis crianças com infecção invasiva causada por S.
pneumoniae sensível à penicilina segundo o teste in vitro (critérios CSLI 2004) e tratadas
com AGP;
Anexos
123
Grupo 2- Quarenta e duas crianças com infecção invasiva causada por S.
pneumoniae resistente à penicilina, seja resistência intermediária ou total, segundo o teste in
vitro (critérios CSLI 2004) e tratadas com AGP. Nesse grupo foram incluídas 28 crianças
cujo isolado bacteriano foi considerado com resistência intermediária e 14 nas quais se
identificou resistência total à penicilina.
Secundariamente, os grupos foram reformulados segundo os critérios de
classificação de resistência à penicilina atualizados (CSLI 2008). Nesse rearranjo, entre os
108 participantes, um não foi possível classificar, 99 (91,2%) foram classificados como
portadores de doença invasiva causada por cepas sensíveis à penicilina e somente os 8
restantes (7,4%) como resistentes (intermediária ou total).
Técnicas laboratoriais e critérios para determinação da sensibilidade à penicilina
Uma vez isoladas nos laboratórios de microbiologia do HCRP-USP ou no
Laboratório de referência em saúde pública do Instituto Adolfo Lutz de Ribeirão Preto, as
cepas pneumocócicas foram encaminhadas ao laboratório de referência nacional para o
pneumococo, Instituto Adolfo Lutz de São Paulo, para sorotipagem e determinação de MIC.
Os isolados pneumocócicos sensíveis a oxacilina, a partir da determinação por técnica de
difusão em disco, foram considerados sensíveis à penicilina, não sendo determinado o MIC.
Para as bactérias resistentes a oxacilina, o MIC foi determinado pelo método de
microdiluição em caldo. A sorotipagem foi realizada de acordo com o método de Neufeld–
Quellung utilizando-se o soro do Instituto Estatal da Dinamarca Statens Seruminstitut,
Copenhagen, Denmark. O laboratório de bacteriologia é participante de programa externo
de controle de qualidade para a rede Sireva estabelecido pelo Centro Nacional para
Streptococcus (NCS) em Edmonton, Alberta, Canadá.
Os critérios utilizados até 2007 (CLSI 2007) para classificação da sensibilidade
pneumocócica à penicilina “in vitro” e utilizados nesse estudo são os seguintes: a) sensível:
valores de MIC <=0.06 µg/ml, b) resistência intermediária: MIC entre 0,12 a 1,0 µg/ml, c)
resistente: MIC >=2 µg/ml.
Anexos
124
Os critérios CSLI 2008 (CLSI 2008) passaram a considerar o sítio anatômico da
infecção e a via de administração do antibiótico. Assim, para infecções situadas no Sistema
Nervoso Central, os isolados seriam considerados sensíveis na presença de valores de MIC
inferiores a 0,06 µg/ml e resistentes para valores de MIC > 0,12 µg/ml, deixando de existir a
classificação de resistência intermediária. Para isolados obtidos em outros sítios de
infecção, os critérios passaram a ser sensíveis para MIC menores que 2,0 µg/ml; resistência
intermediária igual a 4,0 µg/ml e resistência total acima de 8,0µg/ml (Reingold, K. et al.
2008)
Avaliação, obtenção de dados dos participantes e definições de variáveis.
Os pacientes aportaram por demanda espontânea ou foram referenciados das
unidades de atendimento primário aos hospitais de referência. Estes hospitais integram a
rede Sireva no município. Quando os mesmos apresentavam suspeita clínica de infecção
invasiva pelo pneumococo, eram incluídos na casuística do Projeto Sireva e espécimes
clínicos eram, então, colhidos para realização de cultura para isolamento do agente. Na
avaliação inicial do paciente foi obtida história clínica, antecedentes pessoais e familiares e
realizado exame clínico pela equipe de assistência. Os pacientes foram submetidos à
radiografia de tórax e colhido sangue para testes laboratoriais de hemograma e
hemocultura, além de outros quando considerados necessários pela equipe. As decisões
concernentes à indicação da internação, o tratamento antibiótico e de suporte, internação
em unidade de terapia intensiva e alta hospitalar, foram tomadas pelas equipes dos
hospitais, não havendo interferência por parte do pesquisador. Os dados foram registrados
no prontuário médico destes pacientes e encontram-se arquivados nos respectivos
hospitais.
O tratamento antibiótico utilizado pelas equipes médicas constituiu-se por
antibióticos do grupo das penicilinas nas doses usuais: penicilinas G cristalina 50 a 200 mil
U/Kg/dia; penicilina G benzatina e penicilina G procaína 50 mil U/Kg/dia; Ampicilina 200
Anexos
125
mg/Kg/dia; amoxicilina 50 mg/Kg/dia ou nas doses maiores: penicilina G cristalina 300 mil
U/Kg/dia; ampicilina 400 mg/Kg/dia.
Os pacientes tiveram seus prontuários médicos revisados pelo pesquisador
sendo coletadas as seguintes informações: local do atendimento, idade, sexo, forma clínica,
presença de sinais de gravidade (definido pela presença de pelo menos um dos seguintes
diagnósticos choque, insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória,
plaquetopenia, leucopenia, alteração do nível de consciência), antecedentes mórbidos,
tempo decorrido entre o início dos sintomas e o início de tratamento, presença de anemia,
de alteração no número de leucócitos e de desvio à esquerda(Clinics 2009).
Os principais desfechos de interesse do estudo para caracterizar a resposta ao
tratamento sobre o ponto de vista de sucesso ou insucesso terapêutico foram a evolução
clínica precoce, a evolução clínica tardia e a duração da permanência sob internação
hospitalar.
A evolução clínica precoce, nas primeiras 72 horas, foi categorizada em: a.
melhora, b.não melhora, definida por condição clínica inalterada ou piora. Essas foram
avaliadas por características de parâmetros objetivos tais como febre, desconforto
respiratório, estado geral, apetite e necessidade de suporte terapêutico adicional, além dos
antibióticos e cuidados gerais, avaliados com 72 horas. Foi considerada melhora da febre
quando a temperatura axilar tivesse permanecido em níveis inferiores a 38°C por pelo
menos 48 horas. Considerou-se piora da mesma quando houve aumento da freqüência dos
picos febris e/ou elevação da temperatura, e inalterado quando a permanência da mesma
intensidade e freqüência da febre fosse observada. O desconforto respiratório foi definido
por um ou mais dos seguintes parâmetros: taquipnéia, retração intercostal, utilização de
musculatura assessória, ruídos respiratórios ou batimento de aletas nasais. A taquipnéia foi
definida por freqüência respiratória >60 movimentos por minuto (mpm) em lactentes até 2
meses; >50mpm para as idades ≥2meses e ≤ que 11 meses; e >40 mpm acima de 12
meses. A melhora foi caracterizada por diminuição da frequência respiratória ou
desaparecimento da retração intercostal, utilização da musculatura acessória, ausência de
Anexos
126
ruídos adventícios, ausência de batimento de aletas nasais. Considerou-se piora desse
parâmetro, o aumento da freqüência respiratória ou aparecimento de sinais antes
inexistentes, sendo inalterado, a ausência de mudanças destes parâmetros durante o
período. Quanto ao apetite e ao estado geral; a melhora caracterizada pelo
desaparecimento da anorexia e retorno da atividade da criança, desde que registrada pelo
médico, sendo a piora o aparecimento de anorexia e letargia, quando ausentes na admissão
e inalterado quando presentes na admissão e mantidos com 72 horas. A piora da
necessidade de suporte terapêutico adicional foi considerada quando passasse a haver pelo
menos um dos seguintes eventos: transferência para unidade de terapia intensiva, utilização
de oxigênio pela via inalatória ou de ventilação mecânica, crise(s) convulsiva(s) (desde que
ausente(s) no início do quadro); utilização de medicações beta-2 agonistas ou aminas
simpatomiméticas. Quando para a estabilização do paciente já houvesse necessidade
dessas intervenções, foi considerada melhora o desaparecimento durante a evolução e
inalterado quando presentes e não desaparecessem.
Para categorização da evolução clínica tardia em sucesso ou insucesso
terapêutico, considerou-se o intervalo entre sete e vinte e um dias após o início do
tratamento. Foi classificado como sucesso quando ocorreu resolução dos sintomas ao
término do esquema terapêutico empregado, desde que dentro do período compreendido
entre 7 e 21 dias. Insucesso terapêutico incluiu os casos de óbito na vigência do tratamento,
ou complicações relacionadas diretamente à infecção pelo Streptococcus pneumoniae, tais
como seqüelas neurológicas ou convulsões da forma clínica meningite, paquipleura ou
outras lesões pulmonares permanentes na forma clínica pneumonia. Ainda, se ao término
dos 21 dias de internação o paciente não estivesse com o quadro infeccioso resolvido,
desde que a permanência da internação e/ou antibioticoterapia não fosse decorrente de
complicações não relacionadas diretamente ao processo infeccioso inicial, por exemplo, a
infecção hospitalar, foi considerada a falha terapêutica.
Anexos
127
Análise de dados
As características e freqüências de desfechos dos grupos de estudos, expressas
em proporções, foram comparadas por meio do teste qui-quadrado com correção de Yates
ou pelo teste exato de Fisher, quando indicado. O nível de significância foi usado com
α=5%.
A duração da internação em cada um dos grupos foi comparada por meio do
modelo de riscos proporcionais de Cox, seguido do teste de log-Rank aplicado por meio do
PROC.PHREG do software SAS 9.0. Foram analisadas as influências das co-varíaveis
antecedentes mórbidos, sinais de gravidade na internação, quadro clínico, anemia,
contagem de leucócitos, desvio a esquerda no leucograma, idade e o intervalo entre o início
dos sintomas até o início do tratamento mediante análise de regressão logística não
condicional, calculando-se os Odds ratio (OR) brutos e ajustados. Toda a análise estatística
foi feita utilizando-se os recursos do programa EPI INFO e SAS 9.0
Anexos
128
RESULTADOS
As características clínicas e demográficas das 108 crianças estudadas estão
sumarizadas na Tabela 1. A idade dos participantes variou de 1 a 60 meses (mediana=15
meses). Maior frequência de crianças portadoras de meningite do que de outras formas
clínicas foi observada no grupo 1. Os grupos foram semelhantes quanto às demais
características.
A sorotipagem do pneumococo foi conhecida para 99 isolados (92%). Os
sorotipos 14 (39%); 1(17%); 6A (7%); 18C (5%); 9V (4%) e 3, 6b, 23f (9%) foram
responsáveis pela maioria (89%) das infecções invasivas detectadas nessa amostra. Na
distribuição percentual dos sorotipos pneumocócicos isolados em 19 casos de meningite e
89 casos de outras formas clínicas, pode-se observar que enquanto os sorotipos 14 (44%);
1(19%) e 6A (6%) foram responsáveis pela maioria (69%) dos casos de doença fora do
Sistema Nervoso Central, maior variabilidade foi encontrada nas crianças com meningite,
tendo cada um dos sorotipos 14 e 18C representando 18% e 12% para cada um de 6 A e 19
A.
Evolução da doença pneumocócica segundo a resistência penicilínica
A frequência de não melhora precoce foi semelhante nos grupos 1 e 2, ou seja,
42/66; 66,6% vs. 19/42; 45,2%; respectivamente (p=0,92), assim como para a ocorrência de
insucesso na evolução tardia (12/66; 18,0% vs. 5/42; 12,0%; p=0,54). Foi detectada
associação entre as características da evolução precoce e tardia. Crianças com evolução
precoce não favorável apresentaram mais frequentemente evolução tardia desfavorável do
que aquelas com evolução precoce favorável (15/61; 24,6% vs. 2/47; 4,25%,
respectivamente; p=0,009).
Para a evolução precoce, 47/108(44%) crianças apresentaram melhora de seus
parâmetros clínicos com relação à admissão no hospital. As demais 61 crianças (56%) não
apresentaram melhora nas primeiras 72 horas, sendo que 38 (62%) delas mantiveram sua
evolução inalterada e 23 (38%) apresentaram algum sinal de piora. Das que permaneceram
Anexos
129
com quadro inalterado 22/38 (58%) mantiveram febre; 9(24%) mantiveram febre e
taquipnéia; 3 taquipnéia e 4 permaneceram com sinais de gravidade (tais como choque
circulatório e necessidade de ventilação mecânica). Dentre as 23 crianças que
apresentaram piora clínica: 10/23 (44%) passaram a ter necessidade de suporte em unidade
de terapia intensiva; 5/23(22%) desenvolveram taquipnéia; 5/23 (22%) apresentaram crises
convulsivas e 3/23 ( 13%) tiveram piora da febre e da taquipnéia.
Entre as 17 crianças que tiveram evolução tardia desfavorável, ocorreram 9
óbitos. As demais 8 crianças apresentaram alguma complicação (lesão do SNC, crise
convulsiva, paquipleurite). A proporção de 47,4% (9/19) das crianças com meningite
apresentou evolução tardia desfavorável, enquanto que em somente 9,2% (8/87) crianças
portadoras de pneumonia assim ocorreu.
A tabela 2 apresenta a análise univariada de dados relativos à influência da
variável sensibilidade à penicilina e de outras variáveis sobre a evolução precoce e tardia. A
presença de gravidade à admissão e meningite foram fatores determinantes de desfecho
tardio desfavorável, enquanto para o desfecho precoce a presença de sinais de gravidade
na avaliação inicial foi fator determinante. A presença de anemia associou-se à evolução
tardia favorável, isto é, quando presente, a anemia protegeu. Para os demais fatores
pesquisados não houve influência nos desfechos precoce e tardio.
Para a verificação da influencia de co-variáveis sobre os resultados encontrados
na análise univariada do fator em estudo sensibilidade à penicilina e também dos fatores
identificados com associação positiva com os desfechos analisados tais como a maior
gravidade do quadro clínico e o diagnóstico de meningite, realizou-se analise multivariada,
controlando-se para cada uma das variáveis apresentadas na Tabela 2. Mesmo
controlando-se para as demais co-variáveis (dados não apresentados), a resistência do
isolado não influenciou significativamente os desfechos precoce e tardio.
Por outro lado, a forte associação positiva entre a gravidade inicial e a ocorrência
de meningite e a evolução tardia, permaneceu da mesma magnitude após a análise ser
controlada para as demais variáveis. Dessa maneira, a chance de ocorrer evolução precoce
Anexos
130
desfavorável quando a apresentação clínica foi grave foi 8,69 vezes, maior do que na
ausência dessas características. Para o desfecho tardio, a maior gravidade e o diagnóstico
de meningite permanecem como preditores fortemente positivos, com aproximadamente 9
vezes maior chance de insucesso terapêutico. A presença de anemia associou-se
negativamente, isto é a chance em se ter insucesso é 4,32 vezes maior se a anemia não
estiver presente.
Somente 5 crianças não foram admitidas no hospital. Entre as 103 demais, a
duração da internação hospitalar variou de 1 a 50 dias (mediana=12 dias). A Figura 1
compara a freqüência cumulativa de duração de internação segundo o grupo de estudo e
mostra que não houve diferença detectável entre eles (p=0,72).
A Figura 2 apresenta a comparação de freqüências porcentuais de predição da
evolução precoce e tardia segundo os dois critérios de classificação de sensibilidade à
penicilina.
Anexos
131
DISCUSSÃO
Este trabalho foi resultado dos primeiros anos do projeto Sireva em Ribeirão
Preto e, no nosso conhecimento, constitui-se da primeira análise que também incluiu
crianças portadoras de meningite pneumocócica tratadas com penicilina para verificação da
influencia da sensibilidade “in vitro” do isolado sobre a evolução clínica no Brasil.
A proporção de sensibilidade à penicilina por nós detectada em isolados
bacterianos obtidos de crianças portadoras de doença invasiva (61% sensíveis; 26%
resistência intermediária e 13% resistência total) é semelhante ao encontrado em estudos
realizados em outras localidades do país, no mesmo período (Brandileone, Vieira et al.
1997; di Fabio, Homma et al. 1997). Nas crianças com meningite predominaram isolados
sensíveis à penicilina. Porém, quando se utilizam os critérios do CSLI 2008, quatro dos
cinco casos com resistência eram meningites, o que era de se esperar já que a mudança
nos critérios de interpretação do MIC passou a, também, levar em consideração o sítio
anatômico da infecção, sendo que para o SNC a interpretação como resistentes ficou
definida como todos os isolados com MIC>0,12µg/ml.
Se compararmos a freqüência relativa dos sorotipos de pneumococos
observados nos isolados identificados nas crianças por nós estudadas, observaremos que
essa difere um pouco da freqüência de distribuição porcentual relatada pela OPAS para o
Brasil (OPS 2008), na qual 88% dos isolados distribuem-se nos seguintes sorotipos: 14 (
41%); 6B (14%); 6 A (6%); 23F (7%); 19F (5%); 18C (4%); 3 (4%); 9V (3%); 19 A (3%); 7F
(3%). Comparativamente, o sorotipo 1 foi mais freqüentemente (17%) e o sorotipo 19F (2%)
menos frequentemente detectado nos casos por nós estudados. Este achado pode ser
justificado pela já conhecida variação regional dos sorotipos. Entretanto, deve-se considerar
que esta distribuição na população é dinâmica. Não só a localização geográfica, mas
também o momento cronológico e a idade podem influenciar na mesma. Além disso,
levando-se em consideração que o IAL-SP, laboratório de referencia para o projeto Sireva
no Brasil, trabalha com 65% de isolados provenientes de meningite e que entre a casuística
por nós estudada há maioria (77%) de crianças com pneumonia, não seria leviano supor
Anexos
132
esse fato esteja influenciando na diferença observada quanto à frequência de sorotipos
esperada para o Brasil e aquela por nós detectada.
Alta proporção (56,5%) de crianças por nós estudadas ainda não havia
apresentado melhora dos sinais e sintomas após 72 horas de iniciado tratamento
antibacteriano. Apesar das crianças com desfecho precoce desfavorável terem maior
chance de desfecho tardio desfavorável, relativa menor proporção de crianças (15,7%)
apresentaram complicações, não resolveram o quadro infeccioso ou foram a óbito. No
entanto, ambas as evoluções, precoce e tardia, ocorreram de maneira independente da
sensibilidade bacteriana à penicilina, assim como relatado por outros autores.
Arditi et al (Arditi, Mason et al. 1998) estudaram 180 casos de meningite
pneumocócica em crianças e não encontraram associação entre resistência à penicilina e à
ceftriaxona e desfecho desfavorável, tendo havido, porém, associação entre o uso de
antibióticos mais caros e o aumento no custo e duração da internação, dos pacientes nos
quais se isolaram amostras resistentes. Deeks (Deeks, Palacio et al. 1999) e Chen (Chen,
Yen et al. 2006) encontraram resultados semelhantes, porém enquanto no primeiro estudo
foram utilizados outros antibióticos além das penicilinas, no segundo, não há relato do
tratamento utilizado. Kellner (Kellner, Scheifele et al. 2002), estudando 75 crianças
canadenses, 93% das quais portadoras de infecção por agentes resistentes utilizaram
cefalosporina enquanto 67% das portadoras de isolados sensíveis utilizaram penicilina
também não identificaram associação entre insucesso terapêutico e presença de
resistência. Estudos com adultos também demonstram não existir associação entre
desfecho desfavorável e apresença de resistência (Einarsson, Kristjansson et al. 1998;
Lujan, Gallego et al. 2004; Reechaipichitkul, Assawasanti et al. 2006; Vila-Corcoles, Olga
Ochoa-Gondar et al. 2009).
Os estudos que avaliaram pacientes com infecções invasivas fora do SNC,
principalmente aqueles acometidos por pneumonia pneumocócica, também não
encontraram associação entre susceptibilidade à penicilina e tipo de evolução. Na verdade,
ainda não foi documentado nenhum caso de falência no tratamento de pneumonia causada
Anexos
133
por isolados resistentes à penicilina e que tenham sido tratados com penicilina ou ampicilina
(Feldman 2004). Tan (Tan, Mason et al. 1998), estudando 254 crianças com pneumonia
pneumocócica não encontraram diferenças na apresentação clínica e resposta terapêutica
quanto a resistência penicilinica do isolado. Semelhantemente, em 49 casos de infecção
pneumocócica não meníngea, a letalidade não variou de acordo com a sensbilidade à
penicilina (Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000) Kaplan (Kaplan, Mason et al. 2001)
estudou isolados resistentes à cefalosporina, contrariando as recomendações para
utilização de vancomicina em isolados com MIC>2µg/ml para cefalosporina, encontrou
ausência de associação entre insucesso e resistência àqueles antibióticos, mesmo com MIC
elevado. Paganini (Paganini, Guinazu et al. 2001) encontrou resultados semelhantes entre
isolados resistentes à penicilina e à cefalosporina e que foram tratados com estes
antibióticos. Resultados semelhantes também foram observados em pacientes adultos
(Falco, Almirante et al. 2004; Song, Jung et al. 2004; Reechaipichitkul, Assawasanti et al.
2006). Entretanto Rowland e Turnidge (Rowland and Turnidge 2000) encontraram maior
chance de insucesso (medido pelo tempo de internação, tempo maior para recuperação e
maior custo financeiro) em crianças com isolados resistentes. Porém os isolados resistentes
foram mais comuns em crianças com meningite em uso de vários esquemas terapêuticos.
No citado estudo nenhum paciente foi a óbito e não houve diferença no aparecimento de
complicações, ainda, quando se excluíram os casos de meningite, essa associação
desapareceu. Lujan (Lujan, Gallego et al. 2004) encontrou essa associação estudando
adultos com pneumonia, utilizando a variável “terapias discordantes”, não especificamente
penicilina. Foi detectado insucesso em dez pacientes, dos quais 5 morreram. Ressalta-se
ainda que neste estudo dos 100 pacientes 70 apresentavam de 1 a 3 co-morbidades.
Diferentemente da sensibilidade à penicilina do isolado, em nosso estudo a
gravidade do quadro à apresentação associou-se a não melhora com 72 horas e essa e o
diagnóstico de meningite associaram-se independentemente ao insucesso tardio. Além de
ser conhecido que a meningite pneumocócica seja fator preditivo de pior prognóstico (Arditi,
Mason et al. 1998; Berezin, Falleiros-Carvalho et al. 2002), nossos achados suportam
Anexos
134
aqueles de outros estudos que relacionaram o insucesso terapêutico com fatores de
gravidade inicial, tais como a presença de efusão pleural e letargia à admissão (Cardoso,
Nascimento-Carvalho et al. 2008) ou a hospitalização em unidade de terapia intensiva,
(Kellner, Scheifele et al. 2002) Contrariamente a outros estudos nos quais a duração de
internação foi analisada como desfecho (Einarsson, Kristjansson et al. 1998; Deeks, Palacio
et al. 1999; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008) não detectamos associação entre a
sensibilidade à penicilina dos isolados pneumocócicos das crianças por nós estudadas e o
tempo de permanência no hospital.
A possível associação protetora da anemia encontrada deve-se mais
provavelmente ao tamanho amostral, tendo pouco valor biológico.
Os achados do presente estudo contribuem para sustentar a existência do
paradoxo in vitro e in vivo, que motivou a substituição dos critérios de interpretação do CLSI
em 2008, o qual passou a recomendar que além dos valores de MIC, o local da infecção no
qual foi obtido o isolado bacteriano e a via de administração do antibiótico fossem
considerados para a interpretação dos resultados. Em nosso estudo, no entanto, a não
associação entre resistência à penicilina e o desfecho desfavorável tardio e precoce
permaneceu quando se utilizou este novo parâmetro para classificar o grupo sensível e
resistente. Entretanto, o poder de discriminação desta última análise é pequeno, uma vez
que o número de isolados resistentes foi reduzido para apenas oito.
O modelo do presente estudo de coorte retrospectivo trás intrinsecamente
limitações, sendo que outros estudos com maiores casuísticas se fazem necessários pra
interpretar a relevância clínica dos achados de resistência in vitro do pneumococo. Porém,
este e os demais trabalhos citados sustentam a mudança nos pontos de corte utilizados na
interpretação do MIC segundo o CLSI 2008.
.
Anexos
135
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Anexos
147
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Anexos
148
Tabela1. Distribuição por características demográficas e clínicas dos casos tratados com antibióticos do grupo das penicilinas segundo a
resistência à penicilina (Grupo 1=sensível e Grupo 2=resistente) segundo critérios do CLSI de 2004.
Grupo 1 (n=66)
Grupo 2 (n=42)
Total (N=108)
P (χ2)
Idade (%)
≤ 24 meses 41 (62) 30(71) 71(66)
> 24 meses 25 (38) 12(29) 37(34) 0,43
Sexo (%)
Masculino 39(59) 22(52) 61(56)
Feminino 27(41) 20(48) 47( 44) 0,63
Hospital de atendimento (%)
HCFMRPUSP 53 (79) 33 (81) 86 (80)
Santa Lydia 13 (21) 9 (11) 22 (20) 0,97
Antecedentes Mórbidos (%)
Sim 13(20) 11(26) 24(22)
Não 53(80) 31(74) 84(78) 0,58
Sinais de Gravidade (%)
Sim 11(16) 8(19) 17(18)
Não 55(83) 36(81) 89(82) 0,95
Intervalo entre sintomas e tratamento (%)
≤ 3 dias 30 (47) 16 (38) 46(43)
>3 dias 34 (53) 26 (62) 60(47) 0,48
Forma clínica
Anexos
149
Meningite 16 (24) 3 (7) 19 (18)
Outras 50 (76) 39 (93) 89 (82) 0,04
Anemia (%)
Sim 55 (95) 40 (95) 95 (88)
Não 11 (5) 2 (5) 13 (12) 0,12
Alteração no número de leucócitos (%)
Sim 36 (55) 26 (62) 62 (57)
Não 30 (45) 16 (38) 46 (43) 0,57
Desvio à esquerda (%)
Sim 19 (29) 11 (23) 30 (28)
Não 47 (71) 30 (67) 77 (72) 0,99
Dose da antibioticoterapia penicilinica (%)
Usual 29 (44) 23 (55) 52 (48)
Aumentada 37 (66) 19 (45) 56 (52) 0,37
Anexos
150
Tabela 2. Análise univariada dos fatores de risco para evolução precoce e tardia em crianças portadoras de infecção pneumocócica invasiva
tratadas com penicilina, segundo a sensibilidade à penicilina do isolado bacteriano.
Evolução Precoce Evolução tardia
Não
melhora Melhora OR Insucesso Sucesso OR Sensibilidade à penicilina*
Não 19 (31.15) 23 (48.94) 0,47 (0,22; 1,04) 5 (29.41) 37 (40.66) 0,61 (0,20; 1,87) Sim 42 (68.85) 24 (51.06) 1 12 (70.59) 54 (59.34) 1
Antecedente(s) mórbido Sim 49 (80,3) 35 (74,7) 1 12 (70,6) 72 (79,1) 1 Não 12 (19,7) 12 (25,5) 1,40 (0,56; 3,48) 5 (29,4) 19 (20,9) 0,63 (0,20; 2,02)
Sinais de gravidade à admissão Sim 17 (27.87) 2 (4.26) 8,69 (1,90; 39,86) 9 (52.94) 10 (10.99) 9,11 (2,87; 28,99) Não 44 (72.13) 45 (95.74) 1 8 (47.06) 81 (89.01) 1
Forma clínica Meningite 14 (22.95) 5 (10.64) 2,50 (0,83; 7,54) 9 (52,9) 10 (11) 9,11 (2,87; 28,99) Não meningite 47 (77.05) 42 (89.36) 1 8 (47,1) 81 (89) 1
Anemia Sim 52 (85.25) 43 (91.49) 1 12 (70,6) 83 (91,2) 0,23 (0,06; 0,94) Não 9 (14.75) 4 (8.51) 1,86 (0,54;6,46) 5 (29,4) 8 (8,8) 1
Contagem de Leucócitos Normal 26 (42,6) 20 (42,5) 1,00 (0,47; 2,16) 8 (47,1) 38 (41,8) 1,24 (0,44; 3,51) Anormal 35 (57,4) 27 (57,5) 1 9 (52,9) 53 (58,2) 1
(cont)
Anexos
151
Evolução Precoce Evolução tardia
Não
melhora Melhora OR Insucesso Sucesso OR Desvio à Esquerda
Sim 43 (70.49) 34 (73.91) 0,84 (0,33;2,16) 14 (82,3) 63 (70) 2,00 (0,53; 7,53) Não 18 (29.51) 12 (26.09) 1 3 (17,6) 27 (30) 1
Idade (meses) <=24 39 (63.93) 32 (68.09) 0,83 (0,34;2,01) 13 (76,5) 58 (63,7) 1,85 (0,56; 6,13) >24 22(36.07) 15(31.91) 1 4 (23,5) 33 (36,26) 1
Intervalo até inicio do tratamento (dias) <=3 24(39.34) 24(51.06) 0,62 (0,27;1,44) 8 (47,1) 40 (43,9) 1,13 (0,40; 3,20) >3 37(60.66) 23(48.94) 1 9 (52,9) 51 (56,1) 1
Anexos
152
Survival Distribution Function
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Ti
0 10 20 30 40 50
STRATA: S04_cat=0 S04_cat=1
Figura1. Figura de Kaplan-Meier do tempo de internação e sensibilidade à penicilina ( linha vermelha
representa o grupo 1 e linha preta representa o grupo 2)
Anexos
153
Figura 2- Frequencias percentuais de categorias de desfechos clínicos precoces e tardios de crianças portadoras de infecção
pneumocócica invasiva segundo a sensibilidade do isolado à penicilina, utilizando-se dois critérios de classificação de resistencia
(CLSI 2004 e CLSI 20
p=0,72 p=0,92 P=0,54 P=0,34
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