b型肝炎診療のポイント - ncgm2013/12/06 · b型肝炎ウイルス 管状粒子 (hbsag)...
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B型肝炎診療のポイント
平成25年度看護師向け研修会 2013/12/6 市川市
信州大学消化器内科
田中榮司
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肝細胞
肝炎ウイルス感染と肝炎
B C
D
A E
免疫応答
リンパ球
感染
肝炎
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日本では2600万人(人口の1/5)がHBVに感染したことがあり、この内140万人はキャリアである。
世界では22億人(人口の1/3 )がHBVに感染したことがあり、この内3億5千万人がキャリアである。
B型肝炎ウイルス(HBV)感染のインパクト
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B型肝炎ウイルス
管状粒子 (HBsAg)
球形粒子 (HBsAg)
Envelope (HBsAg)
pr pol
Capsid (HBcAg)
42 nm
DNA genome
《Vrion》
欠損粒子
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B型とC型肝炎の比較
比較項目 B型 C型
感染経路 母児間感染 輸血など
自然寛解 80~90% 少ない
肝病変の進行 しばしば急速 通常緩徐
肝細胞癌
発症年齢 55歳 65歳
肝硬変合併 70% 95%
ウイルス排除 不能 可能
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HBVキャリアの病期と病態
1. 抗原の過剰産生による免疫回避 HBs抗原、HBe抗原
2. 安定した核内HBV遺伝子 HBV cccDNA
3. 感染肝細胞のトランス活性化 HBx蛋白
病期・病態 HBVの活動性 宿主の免疫応答
HBVの生き残り戦略
排除不能
肝発癌
キャリア
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HBVキャリアの病期とウイルスマーカー
HBV DNA量: log copies/ml
病期 肝炎
血中 肝臓
DNA HBeAg HBsAg ccc DNA
免疫寛容期 無症候性キャリア - 8-11 ++ +++ +++
免疫排除期
慢性肝炎 HBeAg+ 持続 6-10 + ++ ++
慢性肝炎 HBeAg- 変動 3- 8 - ++ ++
免疫監視期
非活動性キャリア - < 4 - + +
回復期 - - - - +
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血中HBV DNA量と病期
HBV DNA(log copies/ml)
5.0
4.0
3.0
6.0
7.0
8.0
9.0 高ウイルス
中ウイルス
低ウイルス 2.0
非活動性キャリア 回復期
無症候性キャリア 活動性肝炎(難治)
e抗原
e抗体
活動性肝炎
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HBVキャリアの自然経過
0.6~3.7%/年
HBV母子・乳幼児感染
慢性肝炎、肝硬変
非活動性キャリア HBe抗体、低ウイルス量
無症候性キャリア HBe抗原、高ウイルス量
90% 一過性肝炎
10-15%
回復期 HBs抗原陰性
0.7-2.1%/年
再活性化 肝細胞癌
免疫抑制
85-90%
0.2%/年
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自然経過の良い症例と悪い症例の鑑別点
鑑別点 良い症例 (境界値) 悪い症例
年齢 若年 (35歳) 中年
性別 女性 男性
家族歴 なし あり
ALT値 高値 (150 IU/L) 低値
HBV DNA量 低値 (7.0 lc/ml) 高値
遺伝子型 B 型 C 型
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HBV Genotypeの分布
A Aa アフリカ型 Ae 欧米型
Ba アジア型 Bj 日本型
G
H
( I )
J C
B D
E
F Cの亜型
日本 C > Bj
アメリカ、フランス
メキシコ
新型
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Genotypeの臨床応用
1. Genotype CはBより経過が悪く、肝病変が進行しやすい(C > Ba > Bj)。
2. Genotype AとBはIFN感受性が高いので、同治療は35歳以上でも第一選択となる。
3. Genotype Aは成人初感染でもキャリア化しやすく、近年、日本で増加傾向にある。
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抗ウイルス療法
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HBVの発見
抗ウイルス 療法の進歩
B型肝炎ウイルス(HBV)の発見と抗ウイルス療法
1970
1980
1990
2000
2010
1965
1975
1985
1995
2005
1988 IFN治療(4週)
1970 Dane粒子 (Dane D.S.) 1965 Australia抗原 (Blumberg B.S.)
1972 HBe抗原 (Magnius L.O.) 1973 DNA ポリメラーゼ (Kaplan P.M.) 1974 非A非B型肝炎 (Prince A.M.)
2000 LAM 2002 IFN治療(24週) 2004 ADV 2006 ETV 2008 NAs適用変更 2011 Peg-IFN治療(48週)
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B型肝炎の治療目標
HBV活動性の低下!
● HBe抗原 ⇒ HBe抗体
● HBV DNA量 < 4.0 log copies /ml
● ALT ≤ 30 IU/L
肝線維化の改善、肝発癌率の低下
⇒ HBs抗原の陰性化
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ウイルスが増殖しないようにするには?
1. 宿主の免疫応答
自然経過でHBV活動性が低下する場合
インターフェロン治療が奏功する場合。
2. 核酸アナログ薬
同薬の効果でHBVの増殖を直接抑制する。
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肝臓
核酸アナログ薬とインターフェロンの作用
インターフェロン 核酸アナログ薬
HBV 抗ウイルス作用
免疫監視
免疫賦活作用
HBV
感染肝細胞
cccDNA
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《長所》
抗ウイルス効果が強く切れ味が良い。
大多数の患者さんで有効である。
経口薬で副作用が少ない。
《短所》
耐性株が出現する。
中止すると再燃する。
核酸アナログ薬の特徴
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核酸アナログ薬治療と肝発癌の抑制効果
ウイルス学的寛解
核酸アナログ薬ナイーブ例
肝硬変
肝細胞癌合併率
(%
)
Papatheodoridis GV, et al.
J Hepatol 2010. 21報告のmeta解析(NA薬24ヶ月以上投与) 平均観察期間 46ヶ月(32-108ヶ月)
なし あり あり なし
P< 0.001
0
5
10
0.5%
10.8%
P< 0.001
7.5%
n=852 n=2,233
n=1,054
2.3%
n=982
NA薬治療
あり なし
P=0.003
6.4%
n=534
2.8%
n=3,881
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LAM
ETV
ETV
HIV合併例は禁忌
耐性出現
LAM
ADV ETV
ADV
TDF
効果不十分
三剤耐性
変更 ガイドライン
耐性株出現時の薬剤選択
-
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132
上記以外
HBV DNA < 3.0 log copy/ml
and
HBe抗原 (-) 無再発 中止継続率
P < 0.001 by Log-rank test
核酸アナログ薬中止からの月数
核酸アナログ薬中止後の非再燃率の推移
(n = 85)
(n = 41)
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肝細胞
HBV
血液
HBV
cccDNA
核酸アナログ薬の効果
HBV DNA
HBc抗原
HBe抗原
HBs抗原 e抗原
小型粒子
管状粒子
HBV
核酸アナログ薬
抑制
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《推奨》
35歳以上で自然治癒が見込めない。
肝線維化が進行しており、肝硬変への進行や肝発癌が懸念される。
急性および慢性の重症肝障害を伴う。
B型肝炎の核酸アナログ薬治療
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IFN治療の特徴
《長所》
治療期間が限定され、 Drug Freeを目指すことができる。
HBV感染肝細胞を排除し、cccDNA量を低下させることができる。
《短所》
有効例が限定される。
副作用が強く、肝炎の増悪を伴う。
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肝細胞 血液
HBV DNA
HBc抗原
HBe抗原 HBV
cccDNA
e抗原
小型粒子
インターフェロンの効果
HBs抗原
管状粒子
HBV
インターフェロン 免疫賦活 HBV
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《推奨》
35歳未満で、Drug Freeを目指す場合。
肝線維化が進行していない。
肝炎が活動性で、免疫排除が活発である。
インターフェロンが効きやすい遺伝子型(A、B)の場合は35歳以上でも推奨。
B型肝炎のインターフェロン治療
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1. 自分の病期を確認する。
2. 治療のタイミングを逃さない。
3. 目標を見定めて治療を受ける。
4. 必ず定期受診を受ける。
① AST、ALT ⇒ 肝炎の有無
② HBV DNA ⇒ ウイルス増殖
③ 画像検査 ⇒ 肝がん合併
キャリアの心得
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HBVの再活性化
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HBV感染の病期と再活性化
HBV既往感染
再活性化
免疫抑制
非活動性キャリア
De novo肝炎
De novo:ラテン語で「新たに」「再び」を意味する言葉
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HBVの再活性化
cccDNA
免疫監視
HBs抗体 HBc抗体
肝細胞
既往感染
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HBVの再活性化
HBs抗原
pregenomic
RNA
mRNA
cccDNA
肝細胞
既往感染 再活性化
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De novo B型肝炎対策の注意点
1. 発症する時期が異なり、その範囲も広い。 R-CHOP 治療後 3ヶ月(0~ 9ヶ月) 骨髄移植 移植後 16ヶ月(3~25ヶ月) 肝移植 移植後 12ヶ月(2~37ヶ月)
2. リツキシマブ使用例では発症率が高いなど、治療に用いる薬物毎に発症率が大きくことなる。
3. 劇症化率や死亡率は高く、重篤な病態を呈する。
4. 全ての科に関連し、対象者数が多い。このため、必ずしも肝臓専門医が関与できない。
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免疫抑制とHBV再活性化のリスク
化学療法
キャリア
既往感染
未感染
低リスク 1~3%
中リスク 20~50%
中リスク 12~24%
高リスク >50%
中リスク 14~20%
造血幹細胞 移植
化学療法 +リツキシマブ
肝移植
高リスク 33~94%
0~0.5%
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免疫抑制療法を行う患者さんでは!
HBs抗原
《 キャリア》 核酸アナログ薬の予防投与を、免疫抑制開始から終了後少なくとも1年行う。
《既往感染者》 HBV DNAを定期的に検査し、陽性になった時点で核酸アナログ薬を投与する。検査は少なくとも治療終了後1年続ける。
HBs抗体 HBc抗体
(+) (-)
キャリア
いずれか(+) 両者(-)
既往感染 未感染
検査
検査
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ご清聴ありがとうございます