BASİC-FGF, AEG-1, APC, COX-2, MMP-9 EKSPRESYONUNUN PROSTAT KARSİNOMLARINDA PROGNOSTİK FAKTÖRLER İLE İLİŞKİSİ

Havva Erdem, Ümran Yıldırım, Ali Kemal Uzunlar, Handan Ankaralı, Kamil Çam, Ali Tekin, Ali Kayıkçı, Cem Şahiner, Murat Oktay, Leyla Yılmaz Aydın

Prostat kanseri, erkeklerde kanser ölümlerinin

ikinci en sık nedenidir.

Prostat kanserlerinin birçok epigenetik, genetik

değişiklikleri tespit edilmesine rağmen nasıl

başladığı ve ilerlediği ile ilgili belirsizlikler hala

devam etmektedir.

Yeni bir transmembran protein olan AEG-1

uyarılmasının invaziv glioma ve prostat

kanserinde invazyonu artırdığını gösteren

yayınlar mevcuttur.

Ek olarak FGF, MMP-9, COX-2, APC’nin tümör

invazyonu artırdığı tespit edilmiştir.

Basic FGF, FGF 2 ve 3 olarak ta bilinir.

Hücrelerin proliferasyonu, farklılaşması, hayatta

kalma, ve motilite dahil olmak üzere farklı

süreçleri kontrol eder.

FGF2 insan prostat kanseri, yanı sıra

melanomlar, astrositom ve meme kanserleri

akciğer, mesane, pankreas, baş ve boyun

tümörleri dahil olmak üzere diğer birçok malign

neoplazmlarda eksprese edilir.

FGF2, anjiogenezdeki rolü sebebiyle tümör

gelişiminde önemli rol oynar.

Matrix metalloproteinazlar (MMP), yara

iyileşmesi, doku yenilenmesi, anjiyogenez ve

kanser gelişimi gibi birçok patolojik ve fizyolojik

süreçlerle ilişkili olduğu uzun süredir

bilinmektedir.

Matrix metalloproteinaz-9 (MMP-9), tümör

invazyonu ve metastazında ekstrasellüler

matriksin proteolitik parçalanmasında anahtar

rol oynar.

MMP-9’un çeşitli fonksiyonları kanser

hastalarında metastazı önlemek için son derece

umut verici bir hedef haline getirmiştir.

Tümör anjiogenezisi ve progresyonunda geniş

role sahiptir.

Siklooksigenazlar (COX) prostaglandin

sentezinde görevli katalitik enzimlerdir.

COX-2, anjiogenezin proliferasyonu, tümör

metastazı, apopitozun inhibe edilmesi, epitelyal

diferensiyasyonun inhibe edilmesi, mutajen

üretiminin uyarılması gibi süreçlerde anahtar rol

oynar.

APC’nin, çeşitli çalışmalarda kolon kanserleri

dışında prostat dahil olmak üzere birçok

malignitede potansiyel rolü olduğu ortaya

konmuştur.

Primer ve metastatik prostat kanserlerinde

APC’de somatik bozukluklar dahil olmak üzere

birçok değişiklikler tespit edilmiştir.

Bu çalışmada tümör anjiogenezisi ve

progresyonunda rolü olduğu düşünülen Basic-

FGF, MMP-9, COX-2, APC, AEG-1 ile prognostik

parametrelerin ilişkili olup olmadığını ortaya

koymaya çalıştık.

GEREÇ-YÖNTEM:

Bu çalışma, 97 radikal prostatektomi

örneklerinden oluşmaktadır.

Uygun parafin blok seçilerek, Basic-FGF, MMP-

9, COX-2, APC, AEG-1 için

immunohistokimyasal prosedürler uygulandı.

Çalışmada, seçilen vakalara ait raporlardaki

mevcut prognostik parametreler (yaşı, Gleason

skoru, tümör hacmi, invazyon, lenf nodu

metastazı, cerrahi sınır, vezikülo seminalis

invazyonu v.s.) kullanılmıştır.

İMMUNOHİSTOKİMYASAL DEĞERLENDİRME

immunohistokimyasal markırlarda boyanmasemikantitatif değerlendirildi.

boyanma yok, grade 0 hafif, grade 1 orta, grade 2 şiddetli, grade 3 olarak değerlendirildi.

AEG-1X100 (GD:3)

APCX100 (GD:1)

C0X-2 X 100 (GD:2)

FGF X100 (GD: 1)

İstatistiksel Analiz

Spearman Korelasyon Analizi,

Ki-Kare Testi Analizi.

İstatistiksel analizler PASW (vers. 18)

kullanılarak yapıldı.

SONUÇLAROlguların yaşları 44 ve 79 yaş (63.7 ± 7.2 yıl)

arasında değişmekteydi.

Tümör hacmi % 0,5-90 (14.4 ± 14.1)’idi.

Tümör Gleason skoru 32 olguda 6 (% 33), 53

olguda 7 (% 54,6), 5 olguda 8 (% 5.2) ) ve 7

olguda 9 (% 7.2) idi .

TNM ‘ye göre 85 olgu PT2, 12 olguda PT3

idi.

.

SONUÇLAR:

istatistiksel olarak MMP9 ve COX-2

arasında anlamlı ilişkiler bulunmuştur (r

= 0.242, p = 0.017) (tablo-1).

MMP9 ve APC (r = 0.207, p = 0.043)

arasında,

FGF ve AEG-1 arasında (r = 0.295 ve p =

0.004) anlamlı ilişkiler tespit edilmiştir

(tablo-1).

Gleason skoru ile tümör hacmi ve yaş arasında

anlamlı ilişki bulunmasına rağmen (r = 0.415 ve

p = 0.0001 r = 0.246, p = 0.015)

Basic-FGF, MMP-9, COX-2, APC, Ki67, AEG-1

ile ilişki bulunamamıştır.

TABLO-1

TARTıŞMA

Çalışmalar göstermiştir ki sadece klinik

muayene ile tedavi kararını vermek ideal metod

değildir.

Hem tanı hem de tedavi protokollerini

geliştirmek için birçok yeni çalışma mevcuttur.

FGF2 hem normal hem de neoplastik hücrelerde

potent büyüme faktörlerinden biridir.

FGF2 sinyalizasyonu potansiyel proliferasyon,

sağkalım, invazyon, metastaz ve prostat

kanserinde anjiyogenezi teşvik edebilir ve bu

faaliyetlerin kaybı tüm kanser progresyonunun

inhibisyonuna yol açabilir.

FGF2, anjiyogenezi teşvik etmek için endotel ve

fibroblast hücreleri, epitel hücreleri tarafından

ya da tümör uyarıcı faktör olarak mezenkimal

hücreler tarafından salınır.

Otokrin ve parakrin etki ile primer yada uzak

metastaz meydana getirebilir.

Ropiquet ve ark. yaptığı çalışmada immortal

insan prostat hücrelerinde güçlü promotor

kontrol etkili olduğunu göstermişler.

Bu çalışmada FGF ile AEG-1 arasında anlamlı

ilişki bulunmuştur.

AEG-1, prostatik hiperplazi ve normal prostat epitel

hücreleri ile prostat kanser örnekleri

karşılaştırıldığında, prostat kanser örneklerinde

aşırı eksprese edildiği görülmüştür.

Belirgin klinik evre, tümör boyutu, lenf nodu

yayılımı, uzak metastaz ve kötü sağkalım ile

ilişkilidir.

Emdad ve ark. AEG-1 tümör metastaz ve

progresyonunda önemli olduğunu ve NF-KB-bağımlı

gen ekspresyonundaki değişikliklerin AEG-1

tümörojenik potansiyelinin güçlenmesinde kritik rol

oynadığını belirtmişlerdir.

Bu çalışmada FGF ile ilişki bulunmasına rağmen

prognostik parametrelerle ilişki bulunamamıştır.

Özellikle iki ana çalışmada APC‘nin üzerinde

durulmuştur. (Washington Aşkenazi Çalışması)

bir toplum temelli çalışmada prostat

kanserlerinde APC artışı ile birlikte olduğu

görülmüş,

İkinci çalışma vaka temelli çalışma, APC, BMI ve

prostat kanseri arasında ilişkiyi modifiye

edebileceği belirtilmiştir.

Poynter ark APC’nin prostat kanserine yatkınlık

açısından klinik olarak anlamlı bir rol oynama

olasılıklarının düşük olduğunu söylemiştir.

Bu çalışmada ise MMP-9 ile APC arasında

anlamlı ilişki bulunmuş olup klinik olarak

anlamlı olduğu düşünülmüştür.

MMP-9 eksikliğinin perivasküler invazyonu

azalttığına dair yayınlar da mevcuttur.

Bu çalışmada MMP-9 ile COX-2 ve APC arasında, FGF

ile AEG-1 arasındaki ilişkinin prognoz açısından

önemli olacağı sonucuna varılmıştır.

References Bian X, W Du, L L, Shi JQ, Cheng YS, Liu FX. Correlation of bFGF, FGFR-1 and VEGF expression with vascularity and malignancy of human astrocytomas. Anal.

Quant. Cytol. Histol. 22: 267–274, 2000. Dow JK, DeVere White RW. Fibroblast growth factor 2: its structure and property, paracrine function, tumor angiogenesis, and prostate-related mitogenic and

oncogenic functions. Urology, 55: 800–806, 2000. Bjorklund M, Koivunen E. Gelatinase-mediated migration and invasion of cancer cells. Biochim Biophys Acta 2005;1755:37–69. Coussens LM, Fingleton B, Matrisian LM. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations. Science 2002;295: 2387–92. Roy R, Yang J, Moses MA. Matrix metalloproteinases as novel biomarkers and potential therapeutic targets in human cancer. J Clin Oncol 2009;27:5287–97. John A, Tuszynski G. The role of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis and tumor metastasis. Pathol Oncol Res 2001; 7: 14–23. Page-McCaw A, Ewald AJ, Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodelling. Nature reviews Molecular cell biology. 2007; 8: 221–233. Liu X, Zhang N, Li X, Moran MS, Yuan C, Yan S, Jiang L, Ma T, Haffty BG, Yang Q. Identification of novel variants of metadherin in breast cancer. PLoS One.

2011;6 :e17582. Denkert C, Thoma A, Niesporek S, Weichert W, Koch I, Noske A, et al. Overexpression of cyclooxygenase-2 in human prostate carcinoma and prostatic

intraepithelial neoplasia-association with increased expression of Polo-like kinase-1. Prostate 2007;67: 361-9. Freedland SJ, Terris MK, Csathy GS, Kane CJ, Amling CL, Presti JC Jr, et al. Preoperative model for predicting prostate specific antigen recurrence after radical

prostatectomy using percent of biopsy tissue with cancer, biopsy Gleason grade and serum prostate specific antigen. J Urol 2004;171:2215-20. Ropiquet F, Berthon P, Villette JM, Le Brun G, Maitland NJ, Cussenot O, Fiet J. Constitutive expression of FGF2/bFGF in non-tumorigenic human prostatic

epithelial cells results in the acquisition of a partial neoplastic phenotype. Int. J. Cancer. 1997;72: 543–547. Thirkettle HJ, Girling J, Warren AY, et al. Lyric/ AEG-1 is targeted to different subcellular compartments by ubiquitinylation and intrinsic nuclear localization

signals. Clin Cancer Res 2009;15: 3003–13.

Emdad L, Sarkar D, Su ZZ, Randolph A, Boukerche H, Valerie K, Fisher PB: Activation of nuclear factor kappaB pathway by astrocyte elevated gene-1: implicationsfor tumor progression and metastasis. Cancer Res 2006, b 66:1509–1516.

Yoo BK, Emdad L, Su ZZ, et al. Astrocyte elevated gene-1 regulates hepatocellular carcinoma development and progression. J Clin Invest 2009;119:465–77. Nakamura T, Kuwai T, Kim JS, Fan D, Kim SJ, Fidler IJ. Stromal metalloproteinase- is essential to angiogenesis and progressive growth of orthotopic human

pancreatic cancer in parabiont nude mice. Neoplasia 2007;9:979–86 41. Lehrer S, McCurdy LD, Stock RG, Kornreich R, Stone NN, Eng C. Body mass, age, and the APC I1307K allele in Ashkenazi Jewish prostate cancer patients. Cancer

Genet Cytogenet 2000;122:131–3. Poynter JN, Cooney KA, Bonner JD, White KA, Tomsho LP, Rennert G, Gruber SB. APC I1307K and the risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.

2006 Mar;15(3):468-73. Lokeshwar BL. MMP inhibition in prostate cancer. Ann N Y Acad Sci 1999;878:271–89. Liu Z, Li L, Yang Z, Luo W, Li X, Yang H, Yao K, Wu B, Fang W. Increased expression of MMP9 is correlated with poor prognosis of nasopharyngeal carcinoma.

BMC Cancer. 2010 Jun 9;10:270.

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER…