ความรู้��พื้�นฐาน Bioequivalence

Surang Judistprasert

น�ยามศั�พื้ท์�

ยาใหม� (New Drugs) ครอบคลุ�มดังนี้� • ตำ��รบย�ที่��ม�ตำวย�สำ��คญเป็�นี้ตำวย�ใหม� (New Chemical Entities) หร�ออนี้�พันี้ธ์!ใหม� • ย�ที่��ม�ข้#อบ�งใช้#ใหม� (New Indication)

• ตำ��รบย�ที่��เป็�นี้สำ%ตำรผสำมใหม� (New Combination)

• ย�ที่��ม�ร%ป็แบบใหม�ข้องก�รให#ย� (New Delivery System) or (New dosage form)

น�ยามศั�พื้ท์�ยาสาม�ญใหม� (New Generic Drugs)

ม�ย�ตำ#นี้แบบอย%�แลุ#ว คณะอนี้�กรรมก�รย�สำ�มญใหม� ที่��เป็�นี้ผ%#ร บให#ม�ก�ร

จดัที่ะเบ�ยนี้ จดัให#เป็�นี้ย�สำ�มญใหม�

ก�รข้, นี้ที่ะเบ�ยนี้ตำ��รบย�แผนี้ป็-จจ�บนี้สำ��หรบมนี้�ษย! ก�รข้, นี้ที่ะเบ�ยนี้ตำ��รบย�แผนี้ป็-จจ�บนี้สำ��หรบมนี้�ษย! ((ย�ใหม� ย�ใหม� : Original New Drugs: Original New Drugs))

ย�นค�าขอข��นท์ะเบี!ยน

ตรู้วจสอบีเอกสารู้และออกเลขรู้�บีต�ดต�อปรู้ะสานงาน จ�ด

เตรู้!ยมเอกสารู้สรู้*ปข�อม�ลเบี�องต�นให�ผู้��

เชี่!�ยวชี่าญปรู้ะเม�นด�านค*ณภาพื้

ปรู้ะส�ท์ธิ�ภาพื้ ความปลอดภ�ย โดยผู้��เชี่!�ยวชี่าญสาขาต�างๆ

คณะอน*กรู้รู้มการู้ฯ ปรู้ะชี่*มพื้�จารู้ณา (กรู้ณ!ท์!�ม!ป3ญหา)

ย�นค�าขอผู้ล�ต/น�าส��งยาต�วอย�าง

AA

แก�ไข / ส�งเอกสารู้เพื้��มเต�ม

ไม�รู้�บีข��นท์ะเบี!ยน

ผู้��เชี่!�ยวชี่าญปรู้ะเม�นผู้ล

คณะกรู้รู้มการู้ยา

แจ�งผู้��ปรู้ะกอบีการู้

รู้�บีแบีบีม!เง�อนไข

คณะอน*กรู้รู้มการู้พื้�จารู้ณา (

กรู้ณ!ท์!�ม! ป3ญหา)

ย�น SMP Protocol

รู้�บีแบีบีม!เง�อนไขย�น SMP

Protocolออกเลขท์ะเบี!ยนและใบีส�าค�ญการู้ข��นท์ะเบี!ยนต�ารู้�บียาแบีบีม!

เง�อนไข

AA

New drug

- Bioavailability study (BA)

ชี่!วปรู้ะส�ท์ธิ�ผู้ล

อ�ตรู้า และปรู้�มาณต�วยาส�าค�ญหรู้อโครู้งสรู้�างของส�วนออกฤท์ธิ�6ท์!�ถู�กด�ดซึ�มจากผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาเข�าส��กรู้ะแสเลอด และสามารู้ถูกรู้ะจายไปถู�งต�าแหน�งของการู้ออกฤท์ธิ�6

ก�รข้, นี้ที่ะเบ�ยนี้ตำ��รบย�แผนี้ป็-จจ�บนี้สำ��หรบมนี้�ษย! ก�รข้, นี้ที่ะเบ�ยนี้ตำ��รบย�แผนี้ป็-จจ�บนี้สำ��หรบมนี้�ษย! ((ย�สำ�มญใหม� ย�สำ�มญใหม� : New Generic Drugs: New Generic Drugs))

ย�น Protocol ขออน*ม�ต�ด�าเน�นการู้ศั�กษา Bioequivalence

ตรู้วจสอบีเอกสารู้ก�อนรู้�บีค�าขอต�ดต�อปรู้ะสานงานจ�ดเตรู้!ยมเอกสารู้ สรู้*ปข�อม�ลเบี�องต�นส�งผู้��

เชี่!�ยวชี่าญผู้��เชี่!�ยวชี่าญพื้�จารู้ณา

คณะอน*กรู้รู้มการู้ฯ ปรู้ะชี่*มพื้�จารู้ณา (กรู้ณ!ท์!�ม!ป3ญหา)

ย�นค�าขอผู้ล�ต/น�าส��งยาต�วอย�าง (พื้�ฒนาส�ตรู้ยา)

AA

รู้�บี

พื้�จารู้ณาซึ��า แจ�งผู้��ปรู้ะกอบีการู้

แก�ไขปรู้�บีปรู้*ง

ไม�รู้�บี

รู้�บี

แจ�งผู้��ปรู้ะกอบีการู้ด�าเน�นการู้ศั�กษา Bioequivalence

ผู้��ปรู้ะกอบีการู้ย�นขออน*ญาตผู้ล�ตยา / น�าส��งยาต�วอย�าง

อน*ม�ต�ให�ผู้ล�ต / น�าส��งยาต�วอย�าง

รู้�บีแบีบี ผู้ย 8. / นย 8 8ท์!�อน*ม�ต�แล�ว

AA

BB

ด�าเน�นการู้ศั�กษา Bioequivalence

ผู้ล�ต / น�าส��งยาต�วอย�าง เพื้�อด�าเน�นการู้ศั�กษา Bioequivalence

ผู้ลการู้ศั�กษา Bioequivalenc

e ย�นค�าขอข��นท์ะเบี!ยนต�ารู้�บียา

ย�นต�วอย�างยา, แบีบี ท์ย 1. พื้รู้�อมเอกสารู้ท์!�ก�าหนด และผู้ลการู้ศั�กษา Bioequivalence

ผู้��เชี่!�ยวชี่าญพื้�จารู้ณาปรู้ะเม�นผู้ล

ตรู้วจสอบีเอกสารู้และออกเลขรู้�บี

ปรู้ะสานงาน เตรู้!ยมเอกสารู้สรู้*ปข�อม�ลเบี�อง

ต�นส�งผู้��เชี่!�ยวชี่าญ

ผู้��เชี่!�ยวชี่าญพื้�จารู้ณา

คณะอน*ฯพื้�จารู้ณา(กรู้ณ!ท์!�ม!ป3ญหา)

BB

CC

รู้�บี

ผู้��เชี่!�ยวชี่าญปรู้ะเม�นผู้ล

คณะกรู้รู้มการู้ยา

แก�ไขเพื้��มเต�มเอกสารู้

ไม�รู้�บี

รู้�บี

ออกเลขท์ะเบี!ยนและใบีส�าค�ญการู้ข��นท์ะเบี!ยนต�ารู้�บียา

คณะอน*กรู้รู้มการู้ปรู้ะชี่*มพื้�จารู้ณา (กรู้ณ!ท์!�ม!ป3ญหา)

แจ�งผู้��ปรู้ะกอบีการู้

คณะอน*กรู้รู้มการู้

พื้�จารู้ณา (กรู้ณ!ท์!�ม!

ป3ญหา)

CC

New generic drug

In vivo Bioavailability study (BA) / Bioequivalence study (BE) ว/ธ์�ก�รศึ,กษ�ช้�วป็ระสำ/ที่ธ์/ผลุหร�อก�รเป็ร�ยบเที่�ยบก�รศึ,กษ�ช้�วสำมม%ลุในี้มนี้�ษย!

Comparative clinical studies ว/ธ์�เป็ร�ยบเที่�ยบผลุก�รรกษ�ที่�งคลุ/นี้/ก

Pharmacodynamic studies ว�ธิ!เปรู้!ยบีเท์!ยบีการู้ศั�กษาท์างเภส�ชี่พื้ลศัาสตรู้�ในมน*ษย�

in vitro dissolution / release profiles ว/ธ์�เป็ร�ยบเที่�ยบผลุก�รศึ,กษ�ก�รลุะลุ�ย/ป็ลุดัป็ลุ�อยตำวย�ในี้หลุอดัที่ดัลุอง

เม�อให�ผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาสองชี่น�ดในคนแล�ว ถู�ารู้ะด�บียาในเลอดท์!�เวลาต�างๆ อย��ในรู้ะด�บีเด!ยวก�น ความเข�มข�นของยาท์!�ต�าแหน�งของการู้ออกฤท์ธิ�6ควรู้ม!ค�าใกล�เค!ยงก�น

น�ยมใชี่�ก�นมาก เน�องจากว�ดการู้ปลดปล�อยต�วยาจากผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาจนกรู้ะท์��งถู�กด�ดซึ�มเข�าส��กรู้ะแสเลอดได�โดยตรู้ง

ส�วนใหญ�ใชี่�ศั�กษาส�าหรู้�บีผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์!�หว�งผู้ลการู้ด�ดซึ�ม

หรู้อ ออกฤท์ธิ�6ท์��งรู้�างกาย

In vivo bioequivalence studies, Comparative pharmacokinetic studies

Comparative pharmacodynamics studies

เปรู้!ยบีเท์!ยบีค�าท์างเภส�ชี่พื้ลศัาสตรู้�ในอาสาสม�ครู้ท์!�ม!ส*ขภาพื้ด! หรู้อในผู้��ป=วย

ไม�เหมาะส�าหรู้�บีผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์!�ม!การู้ด�ดซึ�มยาเข�าส��กรู้ะแสเลอด

ใชี่�ก�บีผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์!�ออกฤท์ธิ�6เฉพื้าะท์!� ท์!�ม!การู้ตอบีสนองโดย Pharmacodynamics

Comparative clinical studies

ม!ความไว (sensitivity) น�อยกว�าว�ธิ!ศั�กษาเปรู้!ยบีเท์!ยบีท์างเภส�ชี่จลนศัาสตรู้� และท์างเภส�ชี่พื้ลศัาสตรู้�

ต�องการู้อาสาสม�ครู้จ�านวนมากกว�าเพื้�อให�ข�อม�ลม!ความน�าเชี่�อถูอท์างสถู�ต�

ใชี่�เม�อไม�สามารู้ถูว�ดรู้ะด�บียาในเลอดท์!�เวลาต�างๆได� และไม�ม!พื้ารู้าม�เตอรู้�ท์างเภส�ชี่พื้ลศัาสตรู้�ท์!�เหมาะสม

อาจใชี่�ก�บีผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์!�ออกฤท์ธิ�6เฉพื้าะท์!� ผู้ลท์!�ได�เป?น Therapeutics equivalence

In vitro studies/ release profile

สะดวก รู้วดเรู้@ว และปรู้ะหย�ดค�าใชี่�จ�ายน�ยมใชี่�ศั�กษารู้�วมก�บีการู้ศั�กษาในส��งม!ชี่!ว�ต

เพื้�อพื้�ส�จน�ความเท์�าเท์!ยมท์างเภส�ชี่กรู้รู้มของผู้ล�ตภ�ณฑ์�สองชี่น�ดก�อนท์!�จะท์�าการู้ศั�กษาในส��งม!ชี่!ว�ต

ในบีางกรู้ณ! สามารู้ถูใชี่�แท์นการู้พื้�ส�จน�ความเท์�าเท์!ยมของผู้ลการู้รู้�กษาในมน*ษย�ได�

Bioequivalence study

การู้ศั�กษาเปรู้!ยบีเท์!ยบีชี่!วปรู้ะส�ท์ธิ�ผู้ล (Comparative bioavailability) รู้ะหว�างผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์ดสอบี (Test products) และผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาอ�างอ�ง (Reference products) หรู้อผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาเปรู้!ยบีเท์!ยบี (Comparator products)

การู้เปรู้!ยบีเท์!ยบีรู้ะด�บียาในเลอดหรู้อป3สสาวะท์!�รู้ะยะเวลาต�างๆ หล�งจากให�ผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์��งสองในมน*ษย�

To be continue…

Pharmacokinetic BE

Dose AbsorptionDissolution

FormulationPerformance

Plasmaconcentration

PK Sample

• Efficacy at the site of action• Safety

Systematically acting drugs

New generic standard procedure

Study Protocol (BE Institute) Pharmaceutical equivalence

Formulation / QC method of analysis / design of packaging

In vitro dissolution / release profile study Stability of product

In vivo bioequivalence study (BE Institute)

BE study protocol

Check in USP general chapters 1090 : In vivo bioequivalence guidance for standard protocol http://www.pharmacopoeia.com.cn/

Contact BE institute for FDA approval protocol http://wwwapp1.fda.moph.go.th/drug/zone_bioequ

ivalence/be6.asp

In case new drug without std protocol (long time for first step)

Test products must be prepared in accordance with GMP

Should usually originate from a batch of at least 1/10 of production scale or 100,000 units whichever is greater, unless otherwise justified

Production batch smaller than 100,000 units, a full production batch will be required

Sponsor should be retain all studied product samples for 1 year longer than shelf-life or 2 years after end of the study or until approval which ever is longer to allow re-testing

Test products

Pharmaceutical equivalence study

Formulation Assay : not more than ± 5% different from

innovator product Uniformity of dosage unit compiled with

Pharmacopoeia In vitro dissolution / release profile

Differential factor F1 = 0 – 15 Similar factor F2 = 50 -100

In vitro dissolution / release profile

Dissolution study

DISSOLUTION DETERMINATION USP apparatus I (basket) at 100 rpm or USP

apparatus II (paddle) at 50 rpm. Dissolution media (900 ml): 0.1 N HCl o

r simulated gastric fluid, pH 4.5 buffer, and pH 6.8 buffer or simulated intestinal fluid.

Compare dissolution profiles of test and reference products using a similarity factor (f2).

Dissolution Apparatus

USP Dissolution Apparatus 1 USP Dissolution Apparatus 2 (Basket) (Paddle)

Dissolution Apparatus

(a) (b) (c) (d)Baskets for dissolution apparatus 1 (a) standard 40-mesh basket, (b) 20-mesh basket, (c) 10-mesh basket and (d) suppository basket.

(a) (b)Paddles for dissolution apparatus 2 (a) PTFE coated paddle and (b) solid PTFE paddle.

Dissolution Apparatus

USP Dissolution Apparatus 3 (Reciprocating Cylinder)

Dissolution Apparatus

USP Dissolution Apparatus 4 / BP Dissolution Apparatus 3(Flow-through Cell)

Dissolution Apparatus

USP Dissolution Apparatus 5 (Paddle over Disk)

USP Dissolution Apparatus 6 (Cylinder)

Standard Curve Of Paracetamol in Water(243 nm)

y = 0.0658x + 0.0264

R2 = 0.9998

0

0.5

1

1.5

2

0 5 10 15 20 25 30

Concentration (ug/ml)

Abs

Standard curve in each medium

Time (min)

AbsConcentration (ug/ml)

Dilution

Concentration (ug/ml)

Sampling 3 ml

(ug/ml)

Cumulative in

3 ml

Concentration

in 20 ml

Release (ug)

%Release

50.275 3.7781 10

37.7812

113.3435

113.3435

755.6231

755.6231 16.1200

100.397 5.6322 10

56.3222

168.9666

282.3100

1126.4438

1239.7872 26.4489

150.49 7.0456 10

70.4559

211.3678

493.6778

1409.1185

1691.4286 36.0839

300.754

11.0578 10

110.5775

331.7325

825.4103

2211.5502

2705.2280 57.7117

450.91

13.4286 10

134.2857

402.8571

1228.2675

2685.7143

3511.1246 74.9043

600.959

14.1733 10

141.7325

425.1976

1653.4650

2834.6505

4062.9179 86.6759

Calculate from standard curve

Conc x Dilution

Drug in sampling

Entire drug released

Cumulative drug in whole flask

Entire drug released x 100Entire drug in formulation

Dissolution Profile

Dissolution Profile

0

20

40

60

80

100

120

0 50 100 150 200 250 300

Time

Pe

rce

nt

Re

lea

se

%Release

Dissolution profile comparison

Model-independent approach using a similarity factor Difference factor (f1): calculates % difference

between 2 curves at each time point Measurement of the relative error between 2 curves

n = number of time point

Rt = dissolution value of the reference batch at time t

Tt = dissolution value of the test batch at time t

Dissolution profile comparison

Model-independent approach using a similarity factor Similarity factor (f2): a logarithmic reciprocal

square root transformation off the sum of square error Measurement of the similarity in the % dissolution

between 2 curves

Model independent approach using a similarity factor

Determine the dissolution profile of two products (12 units each) of the test and reference products

Using the mean dissolution values from both the curves at each time interval, calculate f1 and f2

For curves to be considered similar f1 = close to 0 (0-15)

f2 = greater than 50 (50-100)

To be continue…Advance BE