basi farmacodinamiche e farmacocinetiche delle risposte ... · anti-aggreganti piastrinici...
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Università
degli Studi di Bari
Prof. Annamaria De Luca Sezione di Farmacologia
Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco
Basi Farmacodinamiche e Farmacocinetiche
delle risposte individuali ai farmaci:
Suscettibilità e Fattori di Rischio
per le Reazioni Avverse da Farmaci (ADR)
Adverse Drug Reactions (ADR)
Effetti negativi e non-desiderati
che si verificano in seguito alla
somministrazione di farmaci
Riedl & Casillas, Adverse Drug Reactions:
Types and Treatment Options, Am Fam. Phys. 2003
Elevata variabilità individuale
Può essere meglio compresa,
gestita e/o evitata ?
Spesa farmaceutica totale 2006 : 23 miliardi euro, 75 % a carico SSN
Spesa media a cittadino nel 2009 = 420 euro
Prescrizioni aumentate di circa 48 % rispetto al 2000
Donne ed anziani maggiori consumatori di farmaci
Aumentano i farmaci, il loro uso…
Rapporto OsMed 2014
Adverse Drug Reactions (ADR)
…e le Reazioni Avverse da Farmaci (ADR)
ADR in progressivo aumento soprattutto nei paesi ad economia industriale
avanzata a causa di:
• Aumento del consumo di farmaci prescritti e over-the-counter;
• Continua introduzione sul mercato di molecole farmacologicamente attive,
di nuova sintesi (o biosintesi) e chimicamente diverse;
• Confusione tra concetto di farmaco e il concetto di benessere: bene di
consumo e di prevenzione piuttosto che rimedio
• Concomitante maggiore uso di terapie alternative considerate innocue
• Inadeguati protocolli di sperimentazione clinica verso categorie a rischio
Adverse Drug Reactions (ADR)
Nei paesi industrializzati una percentuale crescente di ricoveri ospedalieri è
dovuto a reazioni avverse da farmaci: MALATTIE IATROGENE
• Danno per la salute pubblica
• Aumento dei giorni di degenza e degli interventi sanitari
• Aumento della spesa sanitaria
La situazione relativa alla sicurezza del paziente è sicuramente sottostimata
considerando che le ADR meno gravi sono poco soggette a segnalazioni
spontanee
Reazioni Avverse da Farmaci (ADR)
e salute pubblica
Adverse Drug Reactions (ADR)
Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia
Attività finalizzate alla valutazione “post-marketing” continuativa e su larga
scala delle informazioni relative alla sicurezza dei farmaci con particolare
attenzione al rapporto rischio/beneficio
I dati relativi alla sicurezza del farmaci vengono ricavati da differenti fonti:
segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse, studi ad-hoc,
letteratura scientifica, rapporti inviati dalle industrie farmaceutiche, etc.,
e servono per porre in atto strumenti pratici di Gestione del Rischio (Risk
Management) a favore della salute e della spesa sanitaria
Adverse Drug Reactions (ADR)
Risk Management
Identificazione, valutazione e gestione degli eventi che
incidono sulla capacità del sistema a raggiungere al meglio i
propri obiettivi
Ogni sistema complesso come quello farmaceutico-sanitario
porta in sè una rischiosità intrinseca ed un margine di errore
Riduzione dell’incidenza degli eventi indesiderati
preventivabili sulla base dei dati di farmacovigilanza e
farmacoepidemiologia, proteggere i pazienti
e contenere le spese sanitarie
Adverse Drug Reactions (ADR)
Howard RL, Avery AJ, Slavenburg S, Royal S, Pipe G, Lucassen P, Pirmohamed M.
Which drugs cause preventable admission to hospital? A systematic review British Journal Clinical Pharmacology 63:136-147, 2007
Adverse Drug Reactions (ADR)
Risultati di studi condotti
nell’arco di 18 anni
(1983-2001)
In UK, svezia, USA, Australia,
Canada ed Italia
Adverse Drug Reactions (ADR)
Howard et al., 2007
Percentuale media 3.7 %
Percentuale più alta in
studi limitati e con
pazienti con età > 65
Suscettibilità e
fattori di rischio
genetica
ed etnia
genere
Uso off-label
dei farmaci Patologie
concomitanti
età
Adverse Drug Reactions (ADR)
Interazioni
Farmaci, ADR e genetica
Farmacogenetica: Scienza che si occupa delle basi ereditarie
delle differenze interindividuali nell’azione dei farmaci.
• Polimorfismi (SNP): frequenza > 1%
• Varianti geniche rare (mutazioni): frequenza < 1%
Farmacogenomica: Scienza che usa le nuove conoscenze sul
genoma umano per scoprire e sviluppare nuovi farmaci ed
aiutare nella individualizzazione delle dosi.
ESEMPI DI POLIMORFISMI DI SITI D'AZIONE (RECETTORI) CHE
AUMENTANO IL RISCHIO DI REAZIONI AVVERSE
SITO D'AZIONE/GENE FARMACO REAZIONE
AVVERSA
Recettori della rianodina
(RYR1) Suxametonio Anestetici gassosi
Ipertermia
maligna
Canali ionici cardiaci Alcuni antiaritmici, cisapride,
tioridazina, pimozide, alofantrina Torsione di punta
Fattore V della coagulazione,
protrombina Contraccettivi orali
Disturbi
tromboembolici
Recettori dopaminergici D3
(DRD3) Antipsicotici Discinesia tardiva
Recettori oppioidi delta
(OPRD1) Oppioidi Dipendenza
Farmaci, ADR e genetica
Farmacodinamica: Polimorfismo e varianti geniche
LQTS Congenite: Mutazioni dei geni che codificano per canali ionici
Mutazioni in tre canali al potassio cardiaci (KCNQ1 [LQT1], HERG [LQT2], KCNJ2 [Kir2.1,
LQT7]),
Mutazioni in due regolatori di canali al potassio (KCNE1 [mink, LQT5], KCNE2 [MIRP1,
LQT6]),
Mutazione del gene del canale al sodio (SCN5A [LQT3])
Mutazioni del gene coinvolto del signaling intracellulare del calcio (ankyrin-B gene [LQT4]). Le
mutazioni nei 7 dei geni LQT sono responsabili di circa il 60% delle forme note di LQTS.
Sindrome del tratto QT lungo
normale LQT
Sindrome del tratto QT lungo
Può essere causata da farmaci/condizioni metaboliche/mutazioni che
riducono le correnti al potassio
b1AR-389
Farmacodinamica: Polimorfismo e varianti geniche
….influenzano anche la risposta terapeutica
JACC Heart Fail. 2013 Aug;1(4):338-44.
Prevention of atrial fibrillation by bucindolol is dependent on the beta₁389 Arg/Gly
adrenergic receptor polymorphism. Aleong RG, Sauer WH, Sauer WH, Murphy GA, Port JD, Anand IS, Fiuzat M, O'Connor CM, Abraham WT, Liggett SB, Bristow MR.
Farmacodinamica: Polimorfismo e varianti geniche
….influenzano anche la risposta terapeutica
OBJECTIVES: This study assessed the impact of bucindolol, a beta-blocker/sympatholytic agent, on the development
of atrial fibrillation (AF) in advanced chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction (HFREF)
patients enrolled in the BEST (Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial). BACKGROUND: β-blockers have modest
efficacy for AF prevention in HFREF patients. Bucindolol's effects on HF and ventricular arrhythmic endpoints are
genetically modulated by β₁- and α(2c)-adrenergic receptor (AR) polymorphisms that can be used to subdivide HFREF
populations into those with bucindolol effectiveness levels that are enhanced, unchanged, or lost. METHODS: BEST
enrolled 2,708 New York Heart Association (NYHA) class III to IV HFREF patients. A substudy in which 1,040
patients' DNA was genotyped for the β₁-AR position 389 Arg/Gly and the α(2c)322-325 wild type (Wt)/deletion (Del)
polymorphisms, and new-onset AF was assessed from adverse event case report forms or electrocardiograms at baseline
and at 3 and 12 months. RESULTS: In the entire cohort, bucindolol reduced the rate of new-onset AF compared to
placebo by 41% (hazard ratio [HR]: 0.59 [95% confidence interval (CI): 0.44 to 0.79], p = 0.0004). In the 493 β₁389
arginine homozygotes (Arg/Arg) in the DNA substudy, bucindolol reduced new-onset AF by 74% (HR: 0.26 [95% CI:
0.12 to 0.57]), with no effect in β₁389 Gly carriers (HR: 1.01 [95% CI: 0.56 to 1.84], interaction test = 0.008). When
β₁389 Gly carriers were subdivided by α(2c) Wt homozygotes (n = 413, HR: 0.94 [95% CI: 0.48 to 1.82], p = 0.84) or
Del variant carriers (n = 134, HR: 1.33 [95% CI: 0.32 to 5.64], p = 0.70), there was a positive interaction test (p =
0.016) when analyzed with β₁389 Arg homozygotes. CONCLUSIONS: Bucindolol prevented new-onset AF; β₁ and
α(2c) polymorphisms predicted therapeutic response; and the 47% of patients who were β₁389 Arg homozygotes had an
enhanced effect size of 74%. (Beta-Blocker Evaluation in Survival Trial [BEST]; NCT00000560)
Farmaci, ADR e genetica
Farmaco Reazioni
metaboliche
fase 1 e/o
fase 2
Eliminazione
tessuto
bersaglio
Effetto
Polimorfismi enzimi del metabolismo che causano fenotipi “poor metabolizers”
Altri
tessuti
ADR
Farmacocinetica: Polimorfismo e varianti geniche
Le sostanze liposolubili (in grado di permeare più facilmente
all’interno della cellula) sono più soggette a biotrasformazione
Siti di biotrasformazione
La biotrasformazione avviene per VIA ENZIMATICA
I sistemi enzimatici sono localizzati principalmente nel fegato
Anche rene, tratto gastrointestinale, cute e polmoni possiedono
una significativa capacità metabolica
Reazioni di fase I
Reazioni di fase II
Le reazioni di biotrasformazione possono avvenire
anche nei mitocondri o a livello della membrana
nucleare o plasmatica
Reticolo endoplasmatico
microsomi
citoplasma
All’interno della cellula la maggiore attività metabolica è localizzata
METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI
Le biotrasformazioni dei farmaci sono reazioni di tipo enzimatico classificate in:
Dette anche reazioni di funzionalizzazione perché hanno la finalità di inserire o
di mettere in evidenza nel substrato gruppi funzionali di legame (gruppo –OH,
-SH, -NH2, -COOH) per le successive reazioni di coniugazione.
Reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione, detioacetilazione, isomerizzazione
Dette anche reazioni di coniugazione o di sintesi perché utilizzano i gruppi
funzionali per coniugare il substrato con varie molecole endogene.
Reazioni di glicuronoconiugazione, di solfatazione, di metilazione, di acetilazione, di
coniugazione con aminoacidi, di coniugazione con glutatione, di coniugazione con acidi grassi.
Attraverso le reazioni di fase II, la molecola assume le caratteristiche di idrosolubilità e di
possibile ionizzazione al pH fisiologico dell’organismo utili per accelerarne l’eliminazione.
Attraverso le reazioni di fase I, l’attività del farmaco può essere aumentata, ridotta o annullata
Reazioni di fase I
Reazioni di fase II
ESEMPI DI POLIMORFISMI DI ENZIMI CHE AUMENTANO IL RISCHIO DI REAZIONI
AVVERSE A CAUSA DEL RIDOTTO METABOLISMO DEI FARMACI
ENZIMA/GENE FARMACO REAZIONE
AVVERSA
Pseudocolinesterasi (butirrilcolinesterasi) Suxametonio (succinilcolina) Apnea prolungata
N-acetiltransferasi 2 (NAT2)
Sulfonamidi
Idralazina
Isoniazide
Ipersensibilità
Lupus eritematoso
Neuropatia
Diidropirimidina deidrogenasi (DPD) 5-fluorouracile
Tiopurina metiltransferasi (TPMT) Azatioprina
Mercaptopurina Mielotossicità
Uridina difosfato-glucuronosiltransferasi 1A1
(UGT1A1) Irinotecano
Diarrea,
mielotossicità
Citocromo P450 2C9
Warfarin
Glipizide
Fenitoina
Emorragie
Ipoglicemia
Neurotossicità
CYP2C19 Diazepam Sedazione
prolungata
CYP2D6
Alcuni antiaritmici
Alcuni antipsicotici
Metoprololo
Aritmie
Sintomi
extrapiramidali
Bradicardia
Farmaci, ADR e genetica
Farmacocinetica: Polimorfismo e varianti geniche
Farmaci, ADR e genetica
Polimorfismi che riducono metabolismo enzimatico di farmaci coinvolti
nelle ADR
Phillips et al., JAMA, 286: 2270, 2001
Farmaci, ADR ed etnia
McDowell et al., Systematic review and meta-analysis of ethnic differences in risks of adverse reactions to drugs
used in cardiovascular medicine, BMJ May 2006
Maggiore rischio di angioedema da ACE-inibitori nella popolazione nera vs. bianca
Maggiore rischio di tosse da ACE-inibitori nella popolazione asiatica vs. bianca
Farmaci, ADR ed etnia
Suarez-Kurtz G.
Pharmacogenomics in admixed populations
Trends Pharmacol Sci. 2005 Apr;26(4):196-201.
Alleli difettosi CYP2C9*2 e CYP2C9*3
(eterozigoti) su AUC normalizzata
POLIMORFISMI-MODULAZIONE
ENZIMI METABOLISMO
Enzimi di fase I CYP2D6 (5-10% popolazione caucasica e afro-americana omozigoti per perdita
funzione
metabolismo beta-bloccanti regola azione terapeutica / tossicità
Utilizzato da altri farmaci interazioni con beta-bloccanti
Inibito da propafenone e chinidina
CYP2C9
Amiodarone inibisce l’enzima e potenzia la tossicità warfarina
CYP3A4/5
Coinvolti nel metabolismo di quasi tutti gli antiaritmici
Inibiti da molti farmaci (antifungini, macrolidi, HIV inibitori proteasi,
amiodarone, diltiazem, succo di pompelmo)
Indotti da rifampicina, fenitoina, Erba di San Giovanni
Enzimi fase II N-acetiltransferasi trasforma procainamide (classe I) in N-acetil-procainide (classe III)
Farmaci, ADR e genetica
Farmaco Reazioni
metaboliche
fase 1 e/o
fase 2
Eliminazione
tessuto
bersaglio
Effetto
Altri
tessuti
ADR
Farmacocinetica: Polimorfismo e varianti geniche
distribuzione
assorbimento
Farmaci, ADR e genetica
Alterazione livelli plasmatici
di diversi farmaci quali:
ciclosporina
digossina
tacrolimo
fexofenadina
Farmaci, ADR e genetica
http://www.pharmgkb.org/
“Our Mission: To collect, encode, and disseminate knowledge about the impact of human genetic variations on drug response. We curate
primary genotype and phenotype data, annotate gene variants and gene-drug-disease relationships via literature review, and summarize
important PGx genes and drug pathways”
Farmaci, ADR e genetica
Farmacogenomica patologie Cardiovascolari
Anti-ipertensivi (variabilità e tossicità b-bloccanti e tiazidici)
Statine (polimorfismi HMGCoA reduttasi)
Anti-aritmici (alterazione e polimorfismi canali per effetto proaritmico)
Anti-aggreganti piastrinici (variabilità risposta aspirina e clopidogrel)
Polmonari
Antiasmatici (variabilità e ADR di b-agonisti, cortisonici, ant. leucotrieni)
Tumori
Alterazioni PK in CYP ed in P-glicoproteine (ABCB1, MDR1) come causa
di resistenza, interazioni e tossicità
Aromatasi e/o recettore estrogeni per attività/tossicità
Addiction
SNP of CYP responsabili di dipendenza da nicotina
Farmacogenetica Trasporti (ABCB; trasportatore serotonina)
Metabolismo
Le donne:
• Fanno maggiormente ricorso ai SSN ed al medico
• Si sottopongono a più interventi
• Ricevono più prescrizioni di farmaci
Storicamente, tuttavia, le donne sono state sottorappresentate
nei trial clinici e i dati derivati da una popolazione prevelentemente maschile
sono comunemente e, forse inappropriatamente, estrapolati per uso clinico
nelle donne
Dal 1960 al 2000, sono stati condotti 593 RTC relativi a disordini
cardiovascolari per un totale di 719.922 pazienti arruolati
In media le donne arruolate sono state il 23,8 %
Farmaci, ADR e genere
Donne
Lee et al., Representation of Elderly Persons and Women in Published Randomized
Trials of Acute Coronary Syndromes, JAMA, 286: 708-13; 2001
Ramasubbu K et al. J Women’s Health Gend Based Med. 2001;10:757-64
Ann. Rev Pharmacol. Toxicol, 44: 499-523, 2004
SEX DIFFERENCES IN PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS
Monica Gandhi, Francesca Aweeka, Ruth M. Greenblatt and Terrence F. Blaschke
Differenze Farmacocinetiche Differenze Farmacodinamiche
• Peso corporeo e composizione
• Volume distribuzione
• Tempo di svuotamento gastrico
• Livelli di proteine plasmatiche
• Attività CYP P450
• Funzione di trasportatori di farmaci
• Escrezione
• Numero e funzione bersagli (ormone
dipendenti e non)
• Fisiologia organi bersaglio (cuore,
ossa, etc)
• Ciclo mestruale e fisiologia (fertile e
non, gravidanza)
Pharmacological Research 55 (2007) 81–95
Gender differences in drug responses Flavia Franconi, Sandra Brunelleschi, Luca Steardo, Vincenzo Cuomo
Farmaci, ADR e donne
Farmaci, ADR e donne
Ann. Rev Pharmacol. Toxicol, 44: 499-523, 2004
SEX DIFFERENCES IN PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS
Monica Gandhi, Francesca Aweeka, Ruth M. Greenblatt and Terrence F. Blaschke
Farmaci, ADR e donne
Pharmacological Research 55 (2007) 81–95
Gender differences in drug responses Flavia Franconi, Sandra Brunelleschi, Luca Steardo, Vincenzo Cuomo
Farmaci, ADR e donne
Pharmacological Research 55 (2007) 81–95
Gender differences in drug responses Flavia Franconi, Sandra Brunelleschi, Luca Steardo, Vincenzo Cuomo
Farmaci, ADR e genetica
Alterazione livelli plasmatici
di diversi farmaci quali:
ciclosporina
digossina
tacrolimo
fexofenadina
Cummins CL et al.
Sex-related differences in the clearance of cytochrome P450 3A4
substrates may be caused by P-glycoprotein
Clin Pharm Ther 72: 474-89; 2002.
Farmaci, ADR e donne
Farmaci, ADR e donne
Quante donne sono state reclutate nella sperimentazione dei farmaci
(Trials Clinici Randomizzati) prima della commercializzazione ?
Dal 1994 al 1999, sono stati pubblicati sul NEJM 1322 articoli
originali, fra cui 442 RCT
In media le donne arruolate sono state il 24,6%
In solo il 14% dei RCT i dati sono stati analizzati separatamente per
uomini e donne.
Anno N. RCT N. pazienti Donne (%)
1966-70 28 7.400 19,1
1971-80 63 40.846 15,0
1981-90 202 175.699 21,6
1991-95 159 294.620 24,0
1996-2000 141 201.357 26,7
Totale 593 719.922 23,8
Lee et al., JAMA, 286: 708-13; 2001
Farmaci, ADR e donne
RTC relativi a disordici cardiovascolari
pubblicati per anno (% donne coinvolte)
Classe
terapeutica
N. RCT N. pazienti Donne (%)
Trombolitici 176 259.179 24.1
Antitrombotici 103 167.878 27,0
Antiartimici 80 45.430 22,6
Beta-bloccanti 70 56.517 20,6
Antiaggreganti 69 91.712 24,0
RTC per classe terapeutica (1)
(% donne coinvolte)
Farmaci, ADR e donne
Lee et al., JAMA, 286: 708-13; 2001
Classe
terapeutica
N. RCT N. pazienti Donne (%)
ACE-I 49 135.412 23,6
Vasodilatatori 35 81.986 23,3
Ca-antagonisti 29 20.692 19,5
Magnesio 19 64.411 25,6
Statine 8 25.294 14,8
RTC per classe terapeutica (2)
(% donne coinvolte)
Farmaci, ADR e donne
Lee et al., JAMA, 286: 708-13; 2001
Farmaci, ADR e donne
The Physicians' Health Study NEJM 1989; 321: 129-35
• Trial randomizzato, a doppio cieco, placebo-controllato
• Determinare se basse dosi di aspirina (325 mg a giorni alterni)
riducono la mortalità cardiovascolare
• 22,071 partecipanti (maschi), per un tempo medio di follow-up di 60.2
mesi
• 44% riduzione del rischio di infarto del miocardio
Questo trial con l’aspirina relativo alla prevenzione primaria delle
patologie cardiovascolari dimostra una chiara riduzione del rischio
di infarto, ma l’evidenza che riguarda l’ictus cerebrovascoalre e il
numero totale di morti cardiovascolari rimangono inconclusivi a
causa di un inadeguato numero di evidenze mediche di questi end-
point.
Farmaci, ADR e donne
Ridker PM et al
A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of
cardiovascular disease in women. NEJM 2005; 352: 1293-1304
Background
Trial randomizzati hanno dimostrato che basse dosi di aspirina
riducono il rischio di primo infarto miocardico negli uomini, con pochi
effetti sul rischio di ictus. Pochi dati sono disponibili sulle donne
Metodi
39,876 donne sane dai 45 anni di età in sù, sono state distribuite a
random per ricevere 100 mg di aspirina a giorni alterni o placebo e
quindi seguite per 10 anni in relazione alla comparsa di eventi
cardiovascolari maggiori (infarto del miocardio non fatale, ictus non
fatale, o morte per cause cardiovascolari).
Levin, R. I. N Engl J Med 2005;352:1366-1368
Tabella comparativa tra Women's Health Study e Physicians' Health Study
Farmaci, ADR e donne
Ridker, P. M et al. N Engl J Med 2005;352:1293-1304
Incidenza e rischio relativo di eventi cardiovascolari confermati
Farmaci, ADR e donne
Ridker, P. M et al. N Engl J Med 2005;352:1293-1304
Aspirina e prevenzione primaria di infarto del miocardio e ictus tra uomini e donne
Farmaci, ADR e donne
… … … Il beneficio più importante dell’aspirina è stato
osservato nel sottogruppo di donne dai 65 anni di età in sù
all’inizio dello studio; in questo sottogruppo, si è osservata
una consistente riduzione del rischio di eventi
cardiovascolari maggiori (26%) e di ictus (30%) rispetto a
quello del gruppo placebo… … …
… … … Sulla base del Women’s Health Study, sembra
ragionevole al momento evitare di prescrivere basse dosi di
aspirina (dosi giornaliere di 75-100 mg), come misura
preventiva per malattie coronariche nelle donne al di sotto
dei 65 anni di età, a meno che non esista un rischio globale
molto alto.
Farmaci, ADR e donne
Ridker, P. M et al. N Engl J Med 2005;352:1293-1304
… … … una recente meta-analisi che ha esaminato 49 RCTs pubblicati
tra il 1990-2000, relativi all’efficacia di anti-retrovirali in adulti ha
mostrato che la proporzione di donne nei trials era solo del 12.25%, con
analisi effettuate tenendo conto della variabile di genere in solo due
trials.
In considerazione delle evidenze accumulate delle differenze legate al
sesso in risposta agli antiretrovirali, sono richieste analisi più dettagliate
per valutare le variabili farmacocinetiche e farmacodinamiche di genere
durante l’uso di terapie anti HIV… … …
Farmaci, ADR e donne
Anti-retrovirali
Gandhi et al., SEX DIFFERENCES IN PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS.
Ann. Rev Pharmacol. Toxicol, 44: 499-523, 2004
Le donne sembrano avere
… … … effetti collaterali più frequenti e severi con l’uso di vari inibitori di
proteasi e con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (neuropatia,
pancreatite e cambiamenti di regime dovuti a tossicità)
Gli antiretrovirali sembrano avere
… … … maggiore efficacia nelle donne ? (pochi studi effettuati !! ).
Infezione HIV e terapie con anti-retrovirali
Gandhi et al., SEX DIFFERENCES IN PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS.
Ann. Rev Pharmacol. Toxicol, 44: 499-523, 2004
Farmaci, ADR e donne
Pharmacol Res. 2008 Sep-Oct;58(3-4):173-82.
Gender differences in the treatment of HIV infection.
Floridia M, Giuliano M, Palmisano L, Vella S. Department of Therapeutic Research and Medicines Evaluation, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy.
Potenza simile ma ADR più elevate nelle donne
• problemi di aderenza e compliance
• differenza farmacocinetiche
maggiori livelli plasmatici dovuti a:
differenze di peso e composizione corporea
differenze in glicoproteina P
differenze in clearence renale
interazioni a livello cyp450
The results of the studies exploring gender differences in pharmacokinetics of anti-HIV drugs are often not
consistent, but several mechanisms may be involved in determining a final difference, and it might be difficult to
adjust for all potential confounders. Specific considerations are needed in the selection of anti-HIV regimens in
pregnancy, which must ensure protection from both HIV transmission and adverse neonatal outcomes. In order to
optimize treatment in all infected people with HIV, there is the need to conduct further research on gender
differences in HIV therapeutics. To obtain this goal, specific studies should be designed and females' participation
in both cohort studies and clinical trials should be promoted.
Farmaci, ADR e donne
Nelle donne:
Terapia con ACE-inibitori (meta-analisi nella insufficienza cardiaca):
• Minore efficacia nel ridurre mortalità e morbilità
• Reazioni avverse (tosse) due volte più frequenti
Terapia con beta bloccanti
• Livelli plasmatici più elevati
• Riduzione della pressione sanguigna più pronunciata, con minori aumenti della
frequenza cardiaca sotto esercizio
• Simili benefici nella riduzione della mortalità dopo infarto acuto miocardio o
insufficienza cardiaca
Farmaci, ADR e donne
Nelle donne:
Terapia con calcio antagonisti
• Riduzione pressione arteriosa più marcata
• Differenze non rilevanti in mortalità e morbidità per malattie coronariche
Terapia antiaritmica
• Tachiaritmie ventricolari quali Torsades de pointes, espressione di una sindrome
da QT lungo acquisita, più frequente (effetto della pro-aritmia sulla prognosi poco
chiaro).
Terapia con statine
• Concentrazioni plasmatiche più alte.
• Simili effetti benefici in studi di prevenzione primaria e secondaria.
Farmaci, ADR e donne
Regitz-Zagrosek V
Therapeutic implications of the gender-specific aspects of cardiovascular disease Nature Review Drug Discovery 5:423-38, 2006
Farmaci, ADR e donne
Classe Farmaci Drug exposure Efficacia ADR
ACE-inibitori ↓= ↑(tosse)
Beta-bloccanti ↑ ↓↑ =
Calcio antagonisti ↑ =
Statine ↑ = ↑
Anti-trombotici = ↑
Digitalici ↑ (non superare
0.8ng/ml)
= ↑
Anti-aritmici =
↑ (L-QT) (modulazione ormonale
canali ionici)
Diuretici = ↑ (cuore)
Effetto di varie classi di farmaci cardiovascolari nelle donne
Farmaci, ADR e donne
Regitz-Zagrosek V
Therapeutic implications of the gender-specific aspects of cardiovascular disease Nature Review Drug Discovery 5:423-38, 2006
Farmaci, ADR e donne
Regitz-Zagrosek V
Therapeutic implications of the gender-specific aspects of cardiovascular disease Nature Review Drug Discovery 5:423-38, 2006
Farmaci, ADR e donne
Farmaci, ADR e donne
Regitz-Zagrosek V Nature Review Drug Discovery 5:423-38, 2006
Strategie di studio
Farmaci, ADR e donne
Seeman MV,
Gender differences in the prescribing of antipsychotic drugs.
Am J Psichiatry 161: 1324-33, 2004
Sara Haack, Angela Seeringer, Petra A Thürmann, Thomas Becker, Julia Kirchheiner
Sex-specific differences in side effects of psychotropic drugs: genes or gender? Pharmacogenomics 10: 1511-1526, 2009
Effetti dipendenti da età
e genere
Br. J. Clin. Pharmacol 35, 297-304, 2003
AUC > anziani
♀ ♂
Clearence correlata con testosterone
Testosterone in vitro
aumenta attività CYP3A4
Farmaci, ADR e donne
Nelle donne
• Minore metabolismo di primo passaggio (maggiore biodisponibilità);
• Ridotto volume di distribuzione (maggiori livelli plasmatici);
• Aumentata frequenza di ossidazione etanolo fegato;
• Svuotamento gastrico più lento (attenua le differenze tra i sessi nei livelli
ematici di alcool)
La combinazione dei primi tre fattori può risultare in una maggiore formazione
di prodotti epatotossici (quali acetaldeide e specie ossigeno reattive), che
contribuiscono alla maggiore vulnerabilità delle donne agli effetti farmacologici
dell’etanolo ed alle complicanze mediche dell’alcolismo.
Farmaci, ADR e donne
… … … Un maggiore metabolismo della nicotina e della cotinina si
osserva
1) Nelle donne rispetto agli uomini
2) Nelle donne che usano contraccettivi orali rispetto a quelle non
in terapia
3) Nelle donne gravide rispetto agli stessi soggetti nel periodo post-
partum
Farmaci, ADR e donne
Farmaci, ADR e donne
Da ricordare che alcool e fumo di sigaretta inducono il metabolismo
dei farmaci, e possono contribuire alla diversa ADR tra i sessi
Farmaci, ADR e bambini
Solo 1/3 dei farmaci presenti sul mercato è stato sottoposto ad una
appropriata sperimentazione pediatrica :
• Eticamente difficile
• Dispendiosa per le industrie ad eccezione di antibiotici, farmaci
antifebbrili, vaccini e poche altre
categorie terapeutiche, l'uso pediatrico
rappresenta un segmento minoritario del
mercato totale del farmaco.
Conroy S, McIntyre J.
The use of unlicensed and off-label medicines in the neonate
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine, 10: 115-122; 2005
Strolin Benedetti M, Baltes EL.
Drug metabolism and disposition in children
Fund. Clin. Pharmacol., 17: 281-299; 2003
Errori di
prescrizione,
uso improprio
ed ADR
Molti farmaci vengono
utilizzati fuori licenza
(unlicensed) o off-label
• Posologia
• Indicazione terapeutica
• Età
• Via di somministrazione
• Formulazione
• Contoindicazioni
Considerati “piccoli adulti”
grossolana “correzione” della dose
senza tener conto di possibili
diffenze farmacocinetiche e
farmacodinamiche età-dipendenti
Farmaci, ADR e bambini
Conroy S, McIntyre J.
The use of unlicensed and off-label medicines in the neonate
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine, 10: 115-122; 2005
Strolin Benedetti M, Baltes EL.
Drug metabolism and disposition in children
Fund. Clin. Pharmacol., 17: 281-299; 2003
Errori di
prescrizione,
uso improprio
ed ADR
Molti farmaci vengono
utilizzati fuori licenza
(unlicensed) o off-label
• Tra 10-70%
• Incidenza variabile in
diversi ambiti assistenziali
(maggiore in terapia
intensiva)
• Bambini piccoli e neonati
Considerati “piccoli adulti”
grossolana “correzione” della dose
senza tener conto di possibili
diffenze farmacocinetiche e
farmacodinamiche età-dipendenti
Farmaci, ADR e bambini
Conroy S, McIntyre J.
The use of unlicensed and off-label medicines in the neonate
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine, 10: 115-122; 2005
Strolin Benedetti M, Baltes EL.
Drug metabolism and disposition in children
Fund. Clin. Pharmacol., 17: 281-299; 2003
Outpatients 1.46 (0.70-3.03)
Hospital admission 2.09 (1.02-3.77)*
Hospitalized children 9.53 (6.81-12.26)°
*Il 39,3% ha messo in pericolo la vita
°Il 12,3% sono gravi
Farmaci, ADR e bambini
Incidenza di ADR (95% CI) in pazienti pediatrici: media ponderata
della meta-analisi
Impicciatore et al.
Incidence of adverse drug reactions in paediatric in/out-patients:
a systematic review and meta-analysis of prospective studies Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 77-83
Dose: può essere differente da quella prescritta in relazione all’età ed al peso del
bambino
Età: I farmaci spesso non sono approvati per l’uso in bambini al di sotto di una certa
età o in assoluto, anche se il loro uso è comune.
Indicazione: I farmaci o forme farmaceutiche possono essere usati per
trattare malattie pediatriche in modalità non previste dalla licenza (somministrazione
rettale di soluzioni di glicerina per trattare la costipazione in bambini troppo piccoli per le supposte
disponibili)
Vie di somministrazione: I farmaci sono talvolta somministrati mediante vie off-label
perchè non esiste la formulazione adeguata in licenza (soluzione di cloruro di sodio
iniettabile al 30%, data oralmente in neonati che richiedono integrazione di soluzioni concentrate).
Controidicazioni: Possono essere non tenute in considerazione in alcuni bambini (ad
esempio l’effetto antiaggregante dell’aspirina in pazienti con la malattia di Kawasaki).
Conroy S, McIntyre J. The use of unlicensed and off-label medicines in the neonate.
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine, 10: 115-122; 2005
Farmaci, ADR e bambini
L’uso off-labels di farmaci può avvenire per:
Stimate tra il 10-72% (USA)
Prevalenza più elevata in neonati e bambini e in neonati prematuri e di basso peso.
Preparazioni topiche (colliri, gocce oftalmiche e prodotti dermatologici) sono tra i maggiori usi di farmaci fuori licenza ed off-label
Farmaci per uso sistemico più comunemente prescritti sono: bronco-dilatatori, anti-emicrania, farmaci apparato gastro-intestinale, anti-ipertensivi, ipoglicemizzanti orali, spasmolitici, ossimetazolina, ondansetron, amfotericina B.
Farmaci, ADR e bambini
Off-label in pediatria
Francia: 33%
Chalumenau M et al Arch Dis Child. 2000; 83:502–5
Inghilterra: 11%
McIntyre J et al.. Arch Dis Child. 2000; 83:498–501
Germania: 16,6% unlicensed, 22.7% off label
Schirm E et al. BMJ. 2002;324:1312–3
Italia: 17%
Pandolfini C et al. Acta Pediatrica 2005; 94:753-7
Farmaci, ADR e bambini
Prescrizioni di farmaci off-label e/o unlicensed in Europa
L’incidenza dell’uso off-label varia a seconda degli ambiti assistenziali: 11-37%
in ambulatorio, 16-62% nei reparti di pediatria generale, e oltre l’80% nelle terapie
intensive neonatali.
Farmaci, ADR e bambini
King CK et al
Managing acute gastroenteritis among children: oral rehydration,
maintenance, and nutritional therapy. MMWR Recomm Rep 2003; 52(RR16): 1-16.
Nel 2003, le linee guida dei “Centers for Disease
Control (CDC)” hanno stabilito che gli antiemetici
sono in genere non necessari nel trattamento
della diarrea acuta.
L’uso di agenti farmacologici che allontanano il
focus terapeutico da un appropriata terapia di
integrazione di liquidi, elettroliti e nutrizionale,
può risultare in effetti collaterali e reazioni
avverse che possono a loro volta contribuire ai
costi economici della malattia
Acute gastroenteritis remains a major cause of morbidity and hospitalization (USA), accounting for >1.5 million outpatient
visits, 200,000 hospitalizations, and approximately 300 deaths/year. Direct medical costs for rotavirus diarrhea, (1/3 of all
hospitalizations for diarrhea among U.S. children aged <5 years) : $250 million/year, with an estimated $1 billion/year in
total costs to society. Worldwide, diarrheal diseases are a leading cause of pediatric morbidity and mortality, with 1.5 billion
episodes and 1.5--2.5 million deaths estimated to occur annually among children aged <5 years.
Farmaci, ADR e bambini
Albano F. et al
Antiemetics for Children With Gastroenteritis:
Off-Label but Still On in Clinical Practice. J Ped Gastroenterol Nutr 43: 402-4, 2006
Il Domperidone non è attualmente raccomandato per il vomito delle
gastroenteriti pediatriche e non dovrebbe essere prescritto nei bambini al di
sotto di 1 anno.
Il problema è ancora più serio con la metoclopramide, il cui uso è vietato nei
bambini al di sotto dei 16 anni
• L’impiego di qualunque antidepressivo dopo la 20 settimana di gravidanaza è associato a PPHN (OR 2,9; IC 95%: 1,3-6,5).
• Questa associazione è interamente attribuibile alla esposizione ad SSRI durante gli ultimi mesi di gravidanza (OR 5,1; IC 95%: 1,9-13,3).
• Nessun aumento di rischio di PPHN è stato evidenziato quando l’impiego degli SSRI è limitato alla prima metà della gravidanza (OR 0,3; IC 95%: 0,1-0,11).
Chambers CD et al.
Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary
hypertension of the newborn (PPHN).
NEJM 354: 579-87; 2006
Farmaci, ADR e bambini
Farmaci, ADR e bambini
Moore TJ, Weiss SR, Kaplan S, Blaisdell CJ.
Reported adverse drug events in infants and children under 2 years of age. Pediatrics, 110(5):e53, 2002
7111 casi rilevati in 38 mesi di segnalazioni
Una media di 243 bambini < 2 anni muore ogni anno in USA in conseguenza all’uso di
farmaci nel periodo perinatale
Farmaci, ADR e bambini
Moore TJ, Weiss SR, Kaplan S, Blaisdell CJ.
Reported adverse drug events in infants and children under 2 years of age. Pediatrics, 110(5):e53, 2002
Palivizumab: farmaco usato per la prevenzione delle infezioni da virus respiratorio sinciziale (RSV) nei bambini ad alto rischio a causa di
prematurità e altri problemi medici (patologie cardiache congenite)
Farmaci, ADR e bambini
Trevor N. Johnson
Modelling approaches to dose estimation in children British Journal of Clinical Pharmacology 59: 663-669, 2006
Popolazione in crescente aumento
Italia nel 2006 la popolazione > 65 anni ~ 20% di cui 60% donne
Importante bacino utenza sanitaria e consumo di farmaci
Patologie croniche
cardiovascolari
metaboliche
osteoarticolari
neoplastiche
Ad alto rischio di ADR da farmaci per:
Stati di co-morbidità concomitante uso di più farmaci, consultazione di più medici
Alterazioni fisio-patologiche importanti per effetto ed ADR farmaci
Epatico
Renale
Alterazioni psico-fisiche e sociali importanti per “aderenza” alle prescrizioni
Grado di autonomia fisica e mentale
Possibilità di assistenza familiare e non
Farmaci, ADR e anziani
Reazioni avverse da farmaci
negli anziani
Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti
anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da
farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000. (Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990)
La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata
stimata intorno al 10%.
(Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995)
35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più
farmaci presentava almeno una ADR. (Ann Pharmacother 2000;34:360-5)
Funzionalità degli
organi alterata
Alterata
concentrazione
farmaco
Alterata risposta
organi
Diminuita
regolazione
omeostatica
Reazione avversa
Multi-patologie Terapie
multiple
Alterata
compliance
REAZIONI AVVERSE DA FARMACI NEGI ANZIANI
Alterazioni nell’assorbimento gastrointestinale
Alterazioni nella motilità/tempo svuotamento
gastrico
Alterazioni nella distribuzione
Alterazioni nel metabolismo
Alterazioni nell’eliminazione
CAMBIAMENTI NELLA FARMACOCINETICA DELL’ANZIANO
La proporzione di tessuto adiposo aumenta, dal 18%
della massa corporea nel maschio giovane al 36%
nell’anziano, e dal 36% nella donna giovane al 48%
nella donna anziana
Tra l’età di 20 e 80 anni, l’acqua corporea totale (sia
intra che extracellulare) diminuisce fino al 15%
L’anziano ha una massa corporea magra diminuita
Le albumine plasmatiche possono diminuire dal 15 al
25% per diminuita produzione epatica nei malati
cronici, ospedalizzati, o anziani ospedalizzati
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NELL’ANZIANO
Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema
citocromiale epatico P450, produce metaboliti che
possono essere farmacologicamente attivi.
Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel
metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del
sistema del citocromo P450 rallentano in maniera
considerevole con l’età.
Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione,
sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente
porta a formazione di metaboliti inattivi non è
generalmente influenzato dall’età.
METABOLISMO DEI FARMACI NELL’ANZIANO
Nell’anziano sono ridotti la dimensione del rene, il
numero e la funzionalità dei glomeruli, il livello di
filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale
(fino al 40%)
Nell’anziano la clearance della creatinina viene
considerata una misura della funzionalità renale più
attendibile rispetto alla creatinina serica.
ELIMINAZIONE DEI FARMACI NELL’ANZIANO
Farmaci, ADR e anziani
Beljer HJM & De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24:46-54
Ricoveri ospedalieri per ADR una meta-analisi su 68 lavori
Ricoveri ospedalieri
Ricoveri per ADR
% sui ricoveri
> 65 7.553 1.251 16,6*
< 65 116.241 4.820 4.1
totale 123.794 6.071 4,9
Danno per la salute del paziente
Aggravio per spesa sanitaria
sottostimata: deve tener conto anche delle ADR
durante trattamenti in ospedale (“in-patients”) che
determinano onerosi prolungamenti della degenza
Farmaci, ADR e anziani
Yee JL, et al.
Drug-related emergency department visits in an elderly veteran population. Ann Pharmacother, 39: 1990-5; 2005
Fattori che possono aumentare le visite in Pronto Soccorso
• età,
• numero di farmaci assunti,
• mancata compliance,
• inappropriatezza prescrittiva
• reazioni avverse ai farmaci (ADR).
• Periodo di osservazione 2003 (1/1-31/12)
• VA Hospital – Palo Alto California, USA (903 posti letto)
• 2a settimana al mese per 12 mesi,
• Pazienti > 18 anni
• Visite correlate a problemi da farmaci 274/2169 (12,6%).
Anticoagulanti 15%
Antibiotici 9%
Ipoglicemizzanti 7%
Diuretici 6%
FANS (e ASA) 6%
Analgesici morfinici 4%
Farmaci, ADR e anziani
Yee JL, et al.
Drug-related emergency department visits in an elderly veteran population. Ann Pharmacother, 39: 1990-5; 2005
Farmaci più frequentemente coinvolti nelle ADR
causa di visita al PS
Budnitz DS et al.
National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient
Adverse Drug Events JAMA, 296:1858-66; 2006
Farmaci, ADR e anziani
Budnitz DS et al.
National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient
Adverse Drug Events JAMA, 296:1858-66; 2006
Farmaci, ADR e anziani
Fattori importanti contribuiscono agli effetti disproporzionati di ADEs
negli individui > 65 anni (maggiore uso e numero di farmaci assunti,
cambiamenti fisiologici età dipendenti).
Il dato che 3 farmaci (warfarin, insulina, e digossina), con un basso
indice terapeutico ed un alto rischio di tossicità, fossero la causa di
circa 1/3 delle ADE nei pazienti al di sopra dei 65 anni, fornisce
informazioni su come indirizzare gli sforzi della prevenzione
Reazioni avverse da farmaci insorte in ospedale…
…e prolungamento della degenza
Farmaci, ADR e anziani
Analisi secondaria casistica su 43,380
pazienti ammessi ad ospedali pubblici e
privati del WA per ADR.
Burgess CL, Holman CD, Satti AG.
Adverse drug reactions in older Australians, 1981-2002.
Med J Aust. 2005 Mar 21;182(6):267-70
Farmaci, ADR e anziani
Aumento di ricoveri in ospedale e dei
giorni di degenza per ADR in WA
nonostante i programmi per promuovere
un uso razionale e più sicuro dei farmaci
Frequenza di giorni di ospedalizzazione dovuta a
reazione avverse da farmaci in popolazione anziana
(+ 60 anni di età) in Western Australia
Burgess CL, Holman CD, Satti AG.
Adverse drug reactions in older Australians, 1981-2002.
Med J Aust. 2005 Mar 21;182(6):267-70
Farmaci, ADR e anziani
Più comune classe di farmaci
coinvolta: agenti cardiovascolari
(17.5%).
Più specifiche classi di farmaci
coinvolte: anticoagulanti (7.5%),
citotossici (7.4%) e antireumatici
(6.8%), con trend ancora in
salita alla fine dello studio.
Farmaci, ADR e anziani
Zhang M et al.
Repeat adverse drug reactions causing hospitalization in older
Australians: a population-based longitudinal study 1980–2003 Br. J. Clinical Pharmacol. 63: 163-170, 2007
Aumento dei ricoveri per primi fenomeni di ADR (grigio) e per ADR ricorrenti (nero)
negli anni su un totale di 37 296 soggetti (44% uomini; 56 % donne) al di sopra dei
60 anni tra il 1980-2003
30%
79-80
>80
69-70
Farmaci, ADR e anziani
Aumento della frequenza di ricoveri/anno per episodi ricorrenti di ADR,
in base all’età.
Zhang M et al.
Repeat adverse drug reactions causing hospitalization in older
Australians: a population-based longitudinal study 1980–2003 Br. J. Clinical Pharmacol. 63: 163-170, 2007
*
Farmaci, ADR e anziani
Zhang M et al.
Repeat adverse drug reactions causing hospitalization in older
Australians: a population-based longitudinal study 1980–2003 Br. J. Clinical Pharmacol. 63: 163-170, 2007
antineoplastici
corticosteroidi
anticoagulanti
FANS/antireumatici
oppiodi/analgesici
Frequenza annuale dei fenomeni di ADR dovuti alle cinque classi di farmaci più
frequentemente coinvolte in primi episodi ospedalieri di ADR nella popolazione al di sopra
dei 60 anni in WA tra 1980–2003.
Farmaci, ADR e anziani
Zhang M et al.
Repeat adverse drug reactions causing hospitalization in older
Australians: a population-based longitudinal study 1980–2003 Br. J. Clinical Pharmacol. 63: 163-170, 2007
Inappropriato Beers 97 McLeod 97 Beers 03
Amiodarone X
Digossina >0.125 mg/dl* X
Disopiramide X X X
Dipiridamolo X X X
Ticlopidina X X
Clonidina X
Doxazosina X
Metildopa X X
Nifedipina (short-acting) X
Ac. Etacrinico X
Clorpropamide X X
Nilidrina X
Pentossifillina X
* except in atrial fibrillation
Farmaci cardiovascolari inappropriati nell’anziano: uso off-label
Beers MH. Arch Int Med 1997; 157: 1531-36
McLeod et al. CMAJ 1997; 156: 385-91
Fick et al. Arch Int Med 2003; 163: 2716-24
Farmaci, ADR e anziani
Uso off-label farmaci e ADR
Fialovà et al.
Potentially inappropriate medication use among elderly home care
patients in Europe. JAMA 2005; 293: 1348-58
Farmaci, ADR e anziani
Lee et al., JAMA 286: 708-713, 2001
L’aumento del numero di pazienti > 75 anni arruolati in RCT per malattie
coronariche acute, come suggerito dalle linee guida del FDA, è ancora insufficiente
1
5
9
13
FANS AC FANS+AC
FANS
AC
FANS+AC
RR: rischio
relativo
RR
da: Shorr RI et al al. Arch Intern Med 1993; 153: 1665-70
Interazioni tra farmaci e ADR
Rischio di emorragia da ulcera peptica durante terapia combinata
FANS e anticoagulanti cumarinici (AC)
Interazioni tra farmaci e ADR
Hallas J et al.
Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious
upper gastrointestinal bleeding population based case-control study. BJCP 2006
• Luogo: Funen County, 470,000 abitanti (Denmark)
• Periodo: 2000-2004
• Obiettivo: Valutazione del rischio di severi sanguinamenti
gastrointestinali dovuto all’uso singolo o combinato di
anti-trombotici e descrivere il trend di uso di tali farmaci
nella popolazione
• Soggetti: 1443 casi di sanguinamento GI severo(2000-4);
57720 controlli età e sesso correlati
• Outcome: uso di aspirina a basse dosi, clopidogrel, dipiridamolo,
antagonisti vit K, e trattamenti combinati
• Analisi: corretta considerando eventuali “confonders” (FANS,
patologie pre-esistenti, farmaci antiulcera, NO
vasodilatatori, patologie epatiche e/o GI, etc.
Interazioni tra farmaci e ADR
Aumento del 425% di terapie antitrombotiche combinate nei 4 anni in esame
Hallas J et al., BJCP 2006
Hawkey CJ et al.,
Increased risk of myocardial infarction as first manifestation of ischaemic
heart disease and non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs BJCP 2006; 61: 730-7
Interazioni tra farmaci e ADR
205 casi di IM non fatale
258 controlli dalla comunità
205 controlli ospedalieri
Significativo aumento
del rischio nei soggetti
in terapia combinata
Eritromicina e aritmie cardiache nel database del
FDA
Aritmie cardiache = 346 Drici et al. JAMA 1998; 280: 1774-6
Torsione di punta = 82 Shaffer et al. Clin Infect Dis 2002: 35:197-200
Interazioni tra farmaci e ADR
Roden JCI 2005
Il gene HERG (human ether-a-
go-go-related gene) codifica
per un canale al potassio
“delayed rectifier” responsabile
delle
Correnti ripolarizzanti rapide
(IKr) in fase 3
Blocco canale HRG:
prolungamento QT
Interazioni tra farmaci e ADR
Stanat SJC et al.
Characterization of the inhibitory effects of erythromycin and
clarithromycin on the HERG potassium channel. Mol Cell Biochem 2003; 254: 1–7.
Interazioni tra farmaci e ADR
Livelli plasmatici di dosi terapeutiche di eritromicina compresi tra
2.7–5.5 (p.o.) e 40 µM (i.v.) Nilsen OG J Antimicrob Chemother 1987; 20: 81–8.
Austin KL et al Br J Clin Med 1980; 10: 273–9.
Concentrazioni plasmatiche dopo somministrazioni orali di dosi standard di
claritromicina (500 mg ogni 8 h) di 4–5 µM in soggetti sani Biaxin. In: Physicians Desk Reference, 54th edn. Medical Economics Company, Inc. Montvale, NJ, p 409, 2000
Sia eritromicina che claritromicina inibiscono significativamente le
Correnti HERG a concentrazioni terapeuticamente rilevanti
Stanat SJ et al.
Characterization of the inhibitory effects of erythromycin and
clarithromycin on the HERG potassium channel. Mol Cell Biochem 2003; 254: 1–7.
Interazioni tra farmaci e ADR
Il tasso di incidenza di morte cardiaca improvvisa è 5.35 volte (1.71-
16.64) più elevato fra i pazienti contemporaneamente esposti ad inibitori
del CYP3A4
Ray WA et al.
Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes.
NEJM 2004;351: 1089-96.
Interazioni tra farmaci e ADR
Interazioni tra farmaci e ADR
Owens RC Jr.
QT Prolongation with Antimicrobial Agents Understanding the Significance. Drugs 2004; 64 (1): 1091-124
Interazioni tra farmaci e ADR
Owens RC Jr.
QT Prolongation with Antimicrobial Agents Understanding the Significance. Drugs 2004; 64 (1): 1091-124
Paziente con insufficiente cardiaca congestizia in terapia da mesi con
digitossina, enalapril e furosemide, a causa di una infezione assume
azitromicina per 3 giorni.
Al 4° giorno ricovero in ospedale per blocco A-V di
I grado, con elevati livelli di digitossina
Thalhammer F et al.
Azithromycin-related toxic effects of digitoxin.
Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 91-92.
Interazioni tra farmaci e ADR
Circa il 10% dei pazienti trattati con digitalici converte il farmaco nell’intestino a
metaboliti inattivi, noti come prodotti di riduzione dei glicosidi digitalici (DPRs).
L’Eubacterium lentum, comune Gram positivo anaerobio parassita della flora
enterica, è responsabile della conversione.
•I macrolidi sono attivi verso tali Eubatteri.
•La ricostituzione della flora enterica richiede tempo.
Interazioni tra farmaci e ADR
Metabolismo della digossina
L’associazione aumenta i livelli plasmatici di digitossina
Tossicità
Interazioni farmaci-erbe e ADR
Subhuti Dharmananda, Ph.D., Director, Institute for Traditional Medicine, Portland, Oregon
www.itmonline.org/arts/herbdrug2.htm
Interazioni farmaci-alimenti e ADR
La realtà del succo di pompelmo…
…ed i dubbi sul mirtillo rosso
Bailey et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1998
Stump AL, Am Fam Physisican 2006; 74: 605-11.
Inibizione CYP3A4
intestinale (24-72 h)
↑ livelli plasmatici di
• Calcio antagonisti
• Statine
•Amiodarone
•Ciclosporina
Lilja JJ, Backman JT, Neuvonen PJ. Effects of daily ingestion of cranberry juice
on the pharmacokinetics of warfarin, tizanidine, and midazolam-probes of
CYP2C9, CYP1A2, and CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2007 Jun;81(6):833-9.
CONCLUSIONI
Le ADR sono fortemente influenzate da diverse variabili e cofattori spesso sottostimati
in fase di sperimentazione clinica.
Una scarsa attenzione a queste variabili determina un aumento di ADR, con danni
alla salute, e un aggravio sulla spesa sanitaria per interventi e degenza
Alcune categorie di pazienti risultano particularmente vulnerabili:
donne
anziani
bambini
Per ridurre il rischio in queste categorie
Attenta valutazione da parte dei comitati etici circa la composizione della popolazione
in esame in trials clinici in funzione di importanti variabili
Intensificare i programmi di farmacovigilanza a livello di presidi ospedalieri sul territorio:
• farmacie pubbliche e private
• medici di base
• pronto soccorso e reparti terapia intensiva
Informare i pazienti all’uso guidato e critico di farmaci over-the-counter e prescrizioni
Intensificare programmi di educazione per rafforzare il concetto che il farmaco non è un bene
di consumo, ma una strategia terapeutica da seguire con rigore e attenzione