bases physiopathologiques de la corticothérapie au cours des méningites bactériennes natacha...
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Bases physiopathologiques de la corticothérapie au cours des
méningites bactériennes
Natacha MROZEKDES médecine interne
1ère année DESC réanimation médicale
Plan • Contexte actuel
– Chez l’adulte– Chez l’enfant– Cas de la tuberculose
• Physiopathologie des méningites– Colonisation– Passage de la barrière hématoméningée– Réaction immunitaire de l’hôte– Conséquences cliniques
• Effet de la corticothérapie• Conclusion
Corticothérapie dans les méningites bactériennes
• 17ème conf. de consensus méningites bactériennes communautaires 2008
• Dexamethasone 10 mg/6H (0,15mg/Kg) pdt 4 jrs• Avant ou de façon concomitante à l’antibiothérapie• Si méningite à pneumocoque/méningocoque chez l’adulte• Si méningite à pneumocoque ou H. influenzae chez l’enfant
et le nourrisson de 3 à12 mois• Si méningite bactérienne présumée et traitement
probabiliste : adulte/nourrisson de 3 à12 mois• Non recommandée chez immunodéprimé ou si ATB
préalable
Corticothérapie dans les méningites bactériennes: Adultes
• Plusieurs études :– De Gans, NEJM, 2002– Van de Beek, Lancet Inf
Dis, 2004– Van de Beek, Cochrane
2007– Fitch, nature 2009
• Amélioration mortalité et séquelles
Van de Beek, Med mal inf, 2009
Corticothérapie dans les méningites bactériennes: Adultes
• Efficacité variable selon pays : – Afrique (Malawi): pas d’efficacité, – Asie du SE (Vietnam) : intérêt de la
dexamethasone,
• Métaanalyse, 2029 patients, analyse en sous groupes : VIH, âge, dexamethasone avant les corticoides, microorganisme en cause. – pas d’effet sur mortalité et séquelles
Van de Beek, Lancet Neurol, 2010.
Greenwood, NEJM, 2010
Intérêt de la corticothérapie dans les méningites bactériennes: Enfants
• 0.6mg/K/j en 4 prises pendant 4 jours• Recommandée dans les pays industrialisés
Fitch, Nature, 2009Van de Beek, Cochrane ,2007
• Non recommandée dans les pays en voie de développementMolyneux, Lancet, 2002 : 508 enfants étude randomisée
pas d’amélioration mortalité ou séquellesFitch,Nature, 2009
Intérêt de la corticothérapie dans les méningites bactériennes : Tuberculose• Glasgow <15 ou déficit focal : 4 semaines de
dexamethasone IV (0,4mg/kg/j S1, diminution de 0.1mg/kg/j toutes les semaines)
• Glasgow 15 et pas de déficit : 2 semaines de dexamethasone IV (0.2mg/Kg/j S1 puis 0.1mg/kg/j S2)
• Amélioration de la mortalité et des séquelles
Thwaites, NEJM 2004 ; Fitch, Nature, 2009
Physiopathologie des méningites bactériennes
Colonisation nasopharyngée• Liée à différents facteurs de virulence
bactériens permettant– Attachement aux cellules non ciliées (fimbriae,
protéase IgA1)– Cytotoxicité : destruction des jonctions serrées
épithéliales, perte des cellules ciliées – Multiplication et formations de colonies– Invasion de l’épithélium– Passage dans la sous muqueuse
Tunkel, Clin Microbiol Rev1993 ; Gerber, Curr Opin Neurol 2010
Invasion méningée
• Soit par bactériémie, dans la plupart des cas– Taux de bactéries circulantes important
• Soit par contiguité – Exemple des mastoïdite et des sinusites
• Soit par inoculation directe– Traumatismes…
Invasion méningée• Facteurs de virulence bactériens nécessaires
pour franchir la barrière hématoencéphalique– fimbriae et E. coli, Neuraminidase Nan A et S.
pneumoniae
• Via récepteurs des cellules endothéliales cérébrales
Kim, Nat Rev Neurosci, 2003
Multiplication dans le LCR• Spécificités de l’espace sous arachnoidien
– Absence de système de drainage lymphatique– « soluble pattern recognition receptors » en faible
quantité– Pénétration des cellules sanguines dans le LCR limitée
par la barrière hématoméningée– Présence d’un ensemble de facteurs antinflammatoires
et immunosuppresseurs altérant la réaction immunitaire– Présence de macrophages et cellules dendritiques dans
les tissus bordant l’espace sous arachnoidien
Koedel, Curr Opin Infect Dis, 2010
Multiplication dans le LCR
van der Flier, Clin Microbiol Rev, 2003
Activation du système immunitaire• Passe par les Toll Like Receptors (TLR)• Reconnaissance des molécules bactériennes
par les TLR (TLR 2, 4, et 9)• Activation des MAP kinases et de la voie du
NF-КB via My D88• Sécrétions de cytokines• Sécrétion PAF et facteurschemotactiques
Activation du système immunitaire
Van furth, Infect Immun, 1996
Majorée par la lyse bactérienne secondaire à l’antibiothérapie
Invasion leucocytaire• Production de facteurs chimiotactiques (C5a,
platelet activating factor, chemokines) • Activation, adhésion et pénétration des PNN
dans le LCR
Van furth, Infect Immun, 1996
-Vascularite-rétrecissement de la lumière vasculaire-Vasospasme-diminution de la perfusion cérébrale-Thromboses
• Activation des matrix metalloproteases (MMP)
• Dégradation de la matrice extracellulaire
Scheld, JID, 2002
Altération neuronale• Hypoxie, production bactérienne neurotoxique,
médiateurs de l’hôte à l’origine de radicaux libres• Le plus souvent apoptose des neurones de la couche
granuleuse du gyrus dentelé de l’hippocampe et nécrose des cellules pyramidales de l’hippocampe
-Séquelles neurologiques-Décès
Au final
Koedel, Curr Opin Infect Dis, 2010
Conséquences cliniques
Scheld, JID, 2002; van der Flier, Clin Microbiol Rev, 2003
Rôle des corticoides
Action sur la sécrétion cytokinique
• Diminution des cytokines :IL1, IL6, IL8, TNFα, et prostaglandines
• Diminution via la voie du NF-КB et des TLR :– Augmentation de la protéine IКBα, inhibiteur
cytoplasmique de NF-КB en formant des complexes inactifs IКBα /NF-КB.
– Diminution de la phosphorylation inactivatrice de IКBα
• Inactivation des MAP kinasesMogensen, Infect Immun, 2008
Adcock,Immunol Cell Biol, 2001
Scheld, JID, 2002
Modéles expérimentaux• Chez le porc; cellules endothéliales de plexus
choroides; S. suis ; dexamethasone : limitation de l’altération des jonctions serrées épithéliales et limite l’expression de MMP3
• Modèle expérimental de méningite chez le rat : limitation de l’expression de MMP9
• Recueil de cellules mononuclées humaines, N. meningitidis,S. pneumoniae, dexamethasone : IL8, TLR, NF-КB.
Tennenbaum, Brain research, 2008
Liu, Brain research 2008
Mogensen, Inf Immun, 2008
Conclusion• Dexaméthasone actuellement recommandée
dans les méningites bactériennes, ms discutée• Avant ou avec les antibiotiques• Effet démontré sur le contrôle de la réponse
immunitaire cérébrale apparaissant délétère• Analyse post hoc étude de van de Beek cause
de décès liés à choc septique et SDRA plus qu’à une atteinte cérébrale.Van de Beek, Ann Med Int , 2004
Merci de votre attention