bases genéticas del desarrollo
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Aqui les dejo una manual acerca del tema bases geneticas del desarrollo ( genes HOX, genes PAX, etc )TRANSCRIPT
Bases Genéticas del Desarrollo
Prof. María Leticia Amésquita C.
Células adquieren características yfunciones diferentes en la diferenciación
por diferente expresióngenes
Igual genoma
Encendido selectivo de ciertos genes
La vida de un sermulticelular comienza apartir de una célula
Construcción de un organismo a partir de una sola célula = desarrolloLleva consigo aumento de célula y complejidad
Principales procesos del desarrollo
A nivel celular
A partir de
Toman decisiones
Expresión de gen OCTA-4
Procesos que gobiernan desarrollo como : proliferación y diferenciación
A nivel: celular, organismo y molecular
pueden generar a cualquier linaje celular del embrión
sólo pueden dar lugar a células de uno de esos tres linajes
células progenitoras de cada tejido
Morfogénesis es el proceso dinámico por el cual el embrión se va reorganizando para dar lugar a estructuras y formas concretas
A nivel del organismo dos procesos fundamentales:
A: anterior P: posteriorIzq; derD: dorsal V: ventral
células van disponiéndose a lo largo de estos tres ejes de modo asimétrico .Creando segmentos que adquieren identidad concreta
Ejes
A nivel moleculara) Expresión de determinados genes en regiones y en momentos concretos
Se logra por factores de transcripción específicos, que a su vez se activan en respuesta al contacto célula-célula, célula-matriz extracelular
b. Linaje celular se establece por posición que ocupa una célula a lo largo de los tres ejes del embrión.
gradiente de concentración de moléculas llamadasmorfógenos, inducen la diferenciación de las células vecinasde modo diferente según concentración local del morfógenoen cada punto, dependiendo de afinidad del morfógeno porsitios de unión en el ADN que actúan como potenciadores dela expresión génica
c. División celular asimétrica. Algunos ARNm y/oproteínas pueden acumularse en determinadospolos de una célula.Al dividirse células hijas tienen distinta cc ARNy/o proteínas, provocará distintas característicasmorfológicas y funcionales.
A
B
C
D
P(a)
P(b)
P( c )
MECANISMO GENERAL DE LOS GENES REGULADORES: CASCADA REGULATORIA
GENES REGULADORES: Productosfuncionan en el núcleo sobre otro gen.Codifican factores de transcripción
GENES BLANCO: Aquellos cuyafunción depende del producto de otrogen.
GENES INTERRUPTORES óCONMUTADORES: Aquellos que dirigen unaserie de procesos bajo una sola señal
Genes del desarrollo codifican proteínas que regulan otros genes, los que a su vez codifican otras proteínas, quepueden a su vez regular a otros genes o funcionar como producto final = cascada regulatoria
Producto de un gen regulatorio1. Factor de transcripción
2. Cofactor de transcripción
3. Represor de transcripción
4. Activador del intensificador
5. Silenciador del gen blanco
Actúan como
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN•Dominios unión al DNA (diferentes clases)
Proteína homeodominio: Es un tipo de FT que contiene homeodomino con elevado grado deconservación de 60 aas, estructura hélice vuelta hélice 180 nucleotidos que codifican ahomeodominio = homosecuencia u homeobox
Motivo hélice-giro-hélice
Motivo cremallera de leucina
Motivo dedo de zinc
Presente en procariotas y eucariotas
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
•GENES HOX
•GENES PAX
•GENES NOTCH
•GENES WNT
•GENES HEDGEHOG
•GENES SMAD
GENES HOXPresentes en animales de simetría bilateralContiene homeosecuencias de 180 pb4 Familias : HOX1 – HOX 4 (HOXA-HOXD) C7p,17q,12q y 2 q
GEN HOXImplicados en:- Segmentación cefalocaudal (o anteroposterior)
- Desarrollo de apéndices( extremidades)- Genitales externos e internos- Riñones / células sanguíneas
Proteína HOX: homeodominio: H-a-H60 aa
Unión al ADN
Conservación evolutiva de los genes homeóticos (Hox)
Sindactilia en individuos mutantes para gen Hox 13 por expansión de 7-14 Ala (ganancia de función)
Heterocigoto Homocigoto (mano y pie)
El Síndrome mano-pie-genital por efecto de mutaciones en HOXA13 ,caracteriza por hipoplasia del quinto dedo de manos y pies y malformacionesgenitourinarias (hipospadias o útero bicorne)
Mutaciones: Ganancia de función alteraciones anteroposteriores
GENES PAX• Compuesto por nueve miembros
• Son homólogos a los genes paired (pair rule ) de Drosophila
• Codifica un dominio Paired box. 128 aa se une al ADN
• Identificados 9 PAX en humanos y ratones
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA DE LOS GENES PAX HUMANOS
GEN PAX• Función en el desarrollo de:
Órganos de los sentidos
Sistema nerviosos
Diferenciación celular: transición de epitelio mesenquimatosas
• Proteínas PAX pueden actuar:
- Ligándose a promotores
- Interactuar con proteínas intracelulares
- Formar complejo proteínicos represores o activadores
PAX 3: extiende por + de 30kb. Presenta 8 exones representado en ADNc
FUNCIONES DEL GEN PAX3SE EXPRESA EN DESARROLLO TEMPRANO: NEUROEPITELIO DERMOMIOTOMASCRESTA NEURAL
Pax 3 EXON 2 Sindrome Waardenburg
Resumen de las funciones del PAX 3
MUTACIONES DEL GEN PAX
GEN LOCI
CROMOSOMA
ANOMALIA EN DESARROLLO
PAX 2 10q24 Síndrome renal coloboma
(alteraciones renales, retina y
nervio óptico)
PAX 3 2q35 S. de Waardenburg tipo 1
PAX6 11p13 Aniridia (ausencia de iris)
PAX 8 2q12 Gd. Tiroides ausente o ectópica
PAX 9 14q12 Oligodoncia
Sordera sindrómicahereditaria, asimetría bilateral, despigmentación
Síndrome WAGRWills-aniridia-genital- Retraso mental
GEN PAX 6 Y SÍNDROME WAGRDeleciones detectadas al microscopio, fluorescencia
GENES HMG BOX TIPO SRY ó SOX
• Constituyen familia con mas de 50 miembros• Tienen dominio en común: HMG (grupo de
movilidad alta) 79 aa• Actúa junto con otros FTpara modificar la expresión
de genes diana
C17 SOX 9regula gen: Colágeno tipo IIen tejido esquelético. Crestasgenitales y gónadas iniciales
C22 SOX10 S. Waarenburng raroC3 SOX2 anoftalmía o microftalmía
atresia esofágica e hipoplasiagenital
Mutación en gen SOX 9 causa de reversión sexual
Otros factores de transcripción
Genes POU Genes Lim Genes T-Box Genes Dlx
Deriva de:- Gen Pit-1 exp. hipófisis- Oct .1 Octa -2- Homeosecuencia yregión que codifica 75 aa que se unen a H-bucle-HFunción: estadios iniciales de segmentación
Participan en fase de formación de totalidad del cuerpo Falla Lim da embriones sin cabeza
Tiene región conservada T box actúa FTParticipa:
inducción de capa mesodérmica y especificación de miembros anteriores y posteriores
Altamente conservado establece patrón corporal, (esbozos de los miembros), Actúan en pareja, muestran asociación estrecha con Hox.También en morfogénesis de maxilares y oído interno
TGF-β
• Dímero unido por enlaces S-S
• Sintetizado como precursor de 390 aa
• Precursor glucosilado: región NH ter, prorregión, zona de
separación y región CooH
112 aa
FAMILIA TGF-β
Factor de crecimiento de fibroblastosEGF péptido de 53 aa con puentes S-S fundamentalpara unión con su receptorFunción: División, Migración , Diferenciación celular
FGFR
GEN LOCI CROMOSOMA SÍNDROME ANOMALIA EN DESARROLLO
FGFR 1
8p11 Pfeiffer patrón AD y causa
dos tipos de mutaciones, la
que afecta al gen FGFR1
situado en
Acrocefalosindanctilias: anomalías desarrollo
cráneo, fusión de algunos dedos y dedo gordo
del pie y pulgar anormalmente anchos.
Otras alteraciones: hidrocefalia, exoftalmos.
FGFR 2
10q25
Mutación seg. inter IgII y
IgIII exón 7 sustitución ser
x trp( S252w); pro x Arg
(P253R)
Apert AD vía paterna
Mutaciones de Novo vía
paterna
Pfeiffer
Cierre prematuro de suturas craneales =
cabeza puntiaguda
Deformación de cara
Sindactilia de manos y pies
Miembros normales
Pulgares anómalos
Mutación Cis x tir (C342Y)
FGFR 3 4p16 mutación Ala
391Glu
Crouzon Fusión de vértebras
(C2-C3-C5-C6), hidrocefalia,
labio hendido
Displasias esqueléticas
FGFR 34p16.3 GlyArg
Mutación en TM
Acondroplasia
Hipocondroplasia
Extremidades cortas, cabeza grande.
Mutación Gen FGFR 3
Actividad constitutiva y prematura de vía STAT que produce proteína stat 1 la que activaa FT que provocan detención prematura de división celular del condrocito. Resultadocrecimiento óseo inapropiado o fallado .por consiguiente muerte prematura de RNporque caja torácica no se expande al respirar
Gen erizo sónico o sónico Hedgehog SHH
Tres genes
• Erizo sónico SHH tejidos y órganos
• Erizo indico desarrollo cartílago - hueso
• Erizo del desierto célula de sertoli - neurona
Gen humano 7p36
Producto : proteína 462 aa autocatálisis
Peptido 20 kDamorfógeno
Peptido 25 kDA actividad de clivaje y transferasa
de colesterol
Participa en la transducción de señales
VIAS DE SEÑALIZACION VÍA DE SEÑALIZACION DE SONIC HEDGEHOG
Importante : Diferenciación neuronal y de extremidades
A. Ante ausencia de proteína hedgehog , la proteína Ci esta unida a microtúbulospor proteínas Cos2, y Fused, lo que permite de PKA y Slimb segmente a Ci este actúe como represor
B. Hedgehog se une a patched, smoothened activa secuestra a PKA y slimb Ci es liberada de microtúbulos ingresa al núcleo y activa transcripción
VIA DE SEÑALIZACION WNT
Regulación del patrón de las extremidadesDesarrollo mesencéfaloDiferenciación de somitosDiferenciación urogenital
VIA DELTA NOTCHINHIBICION LATERAL Y RECPTOR NOTCH
Diferenciación secundaria. glias
Según su posición la célula crece de forma dominante
La célula emite señales inhibitorias laterales
Célula seleccionada diferencia a un tipo celular diferente a adyacentes
Mecanismo de formación del eje izquierda derecha por el flujo nodal
LAS EXTREMIDADES COMO MODELO DE DESARROLLO
En el desarrollo de extremidades se reconocen 4 fases- Iniciación y Especificación- Diferenciación tisular y crecimiento
- INICIACIÓN Y ESPECIFICACIÓN
Kineseina KIF3A + dineina
Esbozo o yema de un miembro en el embrión de: 5ta Semana de desarrollo, con las regiones especializadasREA: repliegue ectodérmico apicalZMP: Zona mesenquimatosa de progresoZAP: Zona de actividad polarizada
6ta semana: surcos radiales interdigitales
DIFERENCIACION Y CRECIMIENTO
ZONA DE ACTIVIDAD POLARIZANTE Y VIA SHH-PTCH-GLI
MecanismoSeñal de posterioridad a las células del esbozoLa activación de SHH dependen de FGF sintetizado por La REA
SHH se expresa:ZAP
NotocordaEncéfalo
Asociación de los inductores de los ejes Proximal distal REAAntero-posteriorZAP
mantienen el desarrollo
INTERACCION REA Y ZAP (ZONA DE ACTIVIDAD POLARIZANTE )
Inductores
Mantenimiento
ALTERACIONES DE LA VIA SHH-PTCH-GLIDeleciones SHH 7q36
Mutación PTCH 9q22
Mutación SMO 7q31
Mutación GLI 7p13
c. Polidactilia preaxial producto de sobre expresión de SHH
b. Polidactilia postaxial por mutación de GLI3 mantiene constitutivamente represión de gen
MUTACIÓN EN GLI 3
DESARROLLO DE LAS EXTREMIDADES : COORDINACION DE LOS TRES EJES 1. Establecimiento de la ZAP
por la REA por FGF82. Inducción de FGF (REA) por
SHH (ZAP) Bloqueo de BMP que inhibiría a FGF
3. Mantenimiento de SHH por Wnt7a
4. Bloqueo de SHH de GLI3 hacia su gradiente represor
Wnt eje dorso ventralLa deficiencia de Wnt causa transformaciones eje dorsal a ventral de regiones de extremidad en ratones
FUENTES
SOLARICARLSONLODISH-ALBERTSScott GlibertNovo Villaverde(U.Navarra)
PARA REPASAR
1. La totipotencialidad se demuestra cuando:
a. Las mutaciones en genes homeoticos producen el desarrollo de apéndices ubicados en sitios anómalos
b. Una célula aislada se transforma en adultoc. Célula embrionaria se divide y diferenciad. La sustitución del núcleo de un ovulo de un
núcleo no fertilizado por el de la célula intestinale. Los órganos específicos de un segmento se
desarrolla a lo largo de un eje.
2. La diferenciación celular siempre implica.
a. La producción de proteínas especificas del tejido
b. El movimiento de las célulasc. La transcripción del gen myoDd. La perdida selectiva de ciertos genes del
genomae. La sensibilidad de la célula a factores
ambientales como luz o calor
3. Cual de los siguientes es un factor de transcripción:
a. El factor de crecimiento de fibroblastosb. Paxc. El factor de crecimiento transformanted. Notche. Wnt
4. ¿En qué centro señalizador se produce sonichedgehog?
a. En la notocordab. En los extremos intestinalesc. En la placa del suelo del tubo neurald. En la zona de la actividad de polarización en el
esbozo de los miembrose. Todas las anteriores
5. ¿Cuál es la clase de moléculas cuyos miembros muestran de forma característica disposiciones en dedos de zinc o en hélice lazo hélice?
a. Los prooncogenesb. Las moléculas señalizadorasc. Los receptoresd. Los factores de transcripcióne. Ninguna de las anteriores