base molecular del cancer (parte 1 equipo 18)
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Universidad Autónoma de Baja California
“Base molecular del cáncer”
Esc. de Ciencias de la Salud
Patología Básica
•Trejo Brau Raúl•Uribe Del Castillo Fernanda•Valle Gutierrez Andrés•Verdugo Santoyo BerthaPatricia•Zamora Cerritos Remedios Erika
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Base molecular del cáncer
En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal.
Base molecular del cáncer
El daño genético puede adquirirse por la acción de agentes ambientales. Sin embargo no todas lasmutaciones están inducidas ambientalmente.
R. Erika Zamora Cerritos
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Un tumor se forma por la expansiónclonal de una única célula precursoraque ha sufrido daño genético (es decir,
los tumores son monoclonales).
Base molecular del cáncer
El método más frecuentemente utilizado para determinar la clonalidad tumoral implica el análisis de los patrones de metilación adyacentes al locus polimórfico del gen del receptor de andrógenos humano, (AR).
La frecuencia de marcadores polimórficos
ligados a X en la población general es
mayor al 90%.R. Erika Zamora Cerritos
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Protooncogenes: promotores del
crecimiento.
Genes supresores tumorales:
inhibidores del crecimiento.
Genes reguladores: regulan la muerte
celular programada (apoptosis).
Base molecular del cáncer
Las principales dianas del daño genético son cuatro clases degenes reguladores normales:
Sus alelos mutantes se consideran dominantes.
Deben dañarse ambos alelos normales para que seproduzca una transformación. Existen excepciones:una HAPLOINSUFICIENCIA.
Se comportan como protooncogenes ogenes supresores tumorales.
Alguna falta de reparacióndel ADN predispone a unatransformación neoplásica ala célula. Se dice que handesarrollado un FENOTIPOMUTADOR.
Genes implicados en la reparación del ADN: dianas principales del
daño genético.R. Erika Zamora Cerritos
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La carcinogenia es un proceso enmúltiples pasos, tanto a nivelfenotípico como genético, resultantede la acumulación de mutacionesmúltiples.
Base molecular del cáncer
En un período de tiempo lostumores se hacen más agresivos yadquieren un mayor potencialmaligno. Este fenómeno seconoce como PROGRESIÓNTUMORAL.
A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad asociada resultan más probablemente de mutaciones múltiples
que se acumulan independientemente en diferentes células, generando subclones con capacidad variables de crecer, invadir,
metastizar y resistir o responder al tratamiento.
R. Erika Zamora Cerritos
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Base molecular del cáncer
R. Erika Zamora Cerritos
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Alteraciones esenciales para la transformación maligna
• Siete cambios fundamentales de la fisiología celular que juntos determinan el fenotipo maligno:
Autosuficiencia en las señales de crecimiento.
Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.
Evasión de la apoptosis.
Potencial replicativo ilimitado.
Angiogenia mantenida.
Capacidad para invadir y metastatizar.
Defectos en la reparación del DNA.
*GENES asociados al
cáncer.
Fernanda Uribe Del Castillo
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Fernanda Uribe Del Castillo
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Autosuficiencia en las señales de crecimiento: Oncogenes
Productos
Oncoproteínas.
Creados
Por mutaciones en los protooncogenes.
Oncogenes
Genes que promueven el crecimiento de células cancerosas.
Raul Trejo Brau
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Oncoproteínas
La unión de un factor de crecimiento a su receptor especifico.
Activación transitoria y limitada del receptor
de factores de crecimiento.
Transmisión de la señal translucida del
citosol hasta el núcleo.
Inducción y activación de factores
reguladores nucleares que inician la
transcripción del DNA.
Entrada y progresión de la celula en el ciclo
celular, dando la división celular.
Raul Trejo Brau
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Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas
• Las proteínas codificadas por protooncogenespueden funcionar como:
Factores de crecimiento o sus receptores.
Factores de transcripción o
componentes del ciclo celular.
Transductores de señal.
Raú
l Alb
erto
Tre
jo B
rau
Raul Trejo Brau
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Factores de crecimiento
Parácrina
Fisiológica (normal)
Autócrina
Fisiológica (normal)
Patológica
Raú
l Alb
erto
Tre
jo B
rau
Raul Trejo Brau
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Receptores de factor de crecimiento
• Las proteínas transmembrana con dominio citoplasmático para tirosina cinasa es una clase importante de receptores de factor de crecimiento.
Raú
l Alb
erto
Tre
jo B
rau
Esto es causado por:
• La cinasa se activa transitoriamente por la unión de los factores de crecimiento específicos.
• Por la dimerizacion del receptor y la fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la casacada de señales.
Raul Trejo Brau
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Receptores mutantes liberan señales mitogenas continuas a la célula.
Las variaciones oncogenas de estos receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor
de crecimiento.
Raú
l Alb
erto
Tre
jo B
rau
Receptores de factor de crecimiento
Raul Trejo Brau
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Raú
l Alb
erto
Tre
jo B
rau
Los receptores pueden activarse en los tumores por:
Mutaciones.
Sobreexpresión.
Redistribución génica.
Raul Trejo Brau
Receptores de factor de crecimiento
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Proteínas transductoras de señal
Oncoproteínas
Interior de la membrana.
Reciben señales del exterior al núcleo.
Mas conocida RAS.
Imitan PTS
Andrés Valle Gutiérrez
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Oncogén Ras
Existen 3 en el genoma humano:
HRAS, KRAS, NRAS
15 – 20% Anomalías genéticas en tumores.
Cascada de señales. Factores de crecimiento.
Mitosis
Oncogén RAS
Andrés Valle Gutiérrez
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Oncogén RAS
HRAS 20%
•Tumores Vejiga.
KRAS 50-90%
•Carcinomas colon, páncreas, endometrio y tiroides.
NRAS 30%
•Tumores hematopoyéticos y adenocarcinoma de pulmón.
Infrecuente
•CaCU y Mama.
Andrés Valle Gutiérrez
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Estimulación del Receptor
GDP - GTP
Bloqueo de Hidrolisis de GTP
por GAP
RAS Activo, acumulo de GTP
Activación de la MAP Cinasa
Fuerza mitosis
Oncogén RAS
Andrés Valle Gutiérrez
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Melanoma y Nevos
Alteración
de BRAF
Oncogén RAS
NO ES SUFICIENTE PARA CAUSAR ONCOGENIA,
requiere de factores genéticos (p53) y
epigenéticos.
Neurofibro-matosis
familiar del tipo I
Alteración
de GAP
Oncogén RAS
Andrés Valle Gutiérrez
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Andrés Valle Gutiérrez
Oncogén RAS como diana terapéutica
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Tirosina cinasa c-ABL LMC- LLA
ABL translocación del cromosoma 9 al 22
Se fusiona con el gen BCR
Tirosina cinasa BCR-ABL oncógena
constitutivamente activa
Gen quimérico
Prot. de fusión BCR-ABL actividad
cinasa
La fracción BCR promueve la
autoasociación BCR-ABL
Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor
B. Patricia Verdugo Santoyo
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B. Patricia Verdugo Santoyo
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Tirosinas cinasasno asociadas a
receptor.
Mutaciones puntuales que
anulan la función de dominios reguladores negativos.
Factores de transcripción de la familia STAT
Mutaciones puntuales
activadoras de la tirosina cinasa
JACK2.
Proliferación independiente de
factor de crecimiento y
supervivencia de células tumorales.
Mantienen la actividad
enzimática bajo control.
Ejemplo: trastornos mieloproliferativos (policitemia vera y la mielofibrosis primaria)
se activan normalmente
Se asocian
Activa Promueven
Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor
B. Patricia Verdugo Santoyo
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Núcleo; donde se activa un gran banco de genes respondedores que orquestan el
avance ordenado de la célula a través del clico mitótico .
Convergen
La consecuencia final de la señal a través de oncogenes como RAS o ABL es:
La autonomía del crecimiento puede producirse como
consecuencia de mutaciones que afectan a los genes que regulan la
transcripción.
Todas las vías de transducción de la señal
Factores de transcripción
Estimulación inapropiada y continua de factores de
transcripción nucleares que conducen genes promotores
del crecimiento.
B. Patricia Verdugo Santoyo
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El oncogén MYC
Genes de respuesta precoz inmediata.
Inducidos rápidamente
cuando las células quiescentes
reciben una señal para dividirse.
Después de un incremento
transitorio del ARN mensajero MYC, la
expresión disminuye hasta un nivel basal.
B. Patricia Verdugo Santoyo
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Acetilación de histonas.
Reducción de la adhesión celular.
Aumento de la motilidad celular.
Aumento de actividad de proteínas y otros cambios del
metabolismo celular que permiten una elevada
velocidad de división de la célula.
Actividades moduladas por MYC
B. Patricia Verdugo Santoyo
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La sobreexpresión de MYC puede dirigir la activación
de mas orígenes de los necesarios para la división
celular normal, o puentear puntos de
control implicados en la replicación, conduciendo a
daño genómico y acumulación de
mutaciones.
Conjunto de factores de transcripción que
pueden actuar concertadamente para
reprogramar las células somáticas
hacia células madres pluripotenciales.
Se puede decir
El oncogén MYC
B. Patricia Verdugo Santoyo
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Ciclinas y CDK
Se han identificado mas de 15 ciclinas
D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el ciclo celular y se unen
a una o mas CDK.
de las cuales
Fernanda Uribe Del Castillo
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Ciclinas y CDK
Sobreexpresión del gen deciclina D:
Mama EsófagoHígadoSubgrupo de linfomas
Amplificación del gen CDK4:
MelanomasSarcomasGlioblastomas
*También ocurren mutaciones que afectan a las ciclinas B y E y otras CDK, pero son mucho menos frecuentes.
Los contratiempos que afectan la expresión de ciclina D o de CDK4 parecen constituir un fenómeno frecuente en la
transformación neoplasia.
Fernanda Uribe Del Castillo
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Mientras que las ciclinasactivan a las CDK, existen inhibidores (CDKI) que ejercen un control negativo sobre el ciclo celular.
Inhibe de forma extensa a las CDK.
Tiene efectos selectivos sobre la ciclinaD/CDK4 y D/CDK6.
CDK y CDKI
Familia CIP/WAF:•CDKN1-A, B y C
o•P21, p27 o 057
Familia INK4:•CDKN2-B, A, C y D
o•p15, p16, p18 y p19
Fernanda Uribe Del Castillo
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CDK y CDKI
INK 4
CIP/WAF
*P27 inhibe a la ciclinaE/CDK2
Fernanda Uribe Del Castillo
![Page 33: Base molecular del cancer (parte 1 equipo 18)](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052912/55a07ff21a28abfc578b4897/html5/thumbnails/33.jpg)
CDK y CDKI
75% de los carcinomas pancreáticos.
40-70% de los glioblastomas.
50% de los canceres esofágicos.
20-70% de las leucemias linfoblásticas agudas.
20% de los carcinomas pulmonares de células no pequeñas, sarcomas de partes blandas y canceres de vejiga.
Deleción o inactivación adquirida somática de p16 se observa en:
*Las mutaciones de p16 en la línea germinal se asocian con un 25% de los gemelos predispuestos a melanoma.
Fernanda Uribe Del Castillo
![Page 34: Base molecular del cancer (parte 1 equipo 18)](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052912/55a07ff21a28abfc578b4897/html5/thumbnails/34.jpg)
Puntos de control del ciclo celular
• Existen dos puntos de control principales en el ciclo celular:
De no poder reparar los problemas con el ADN, se
activan las vías apoptósicas.
G1/S:Comprueba si existe daño en el DNA y, de haberlo, impide la replicación de las células.
G2/M:Monitoriza la finalización de la replicación de DNA y comprueba si la célula puede iniciar la mitosis de forma segura y separar las cromátidas hermanas.
Fernanda Uribe Del Castillo
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• Para poder funcionar adecuadamente, los puntos de control del ciclo celular requieren de sensores de lesión del DNA,
transductores de señal y moléculas efectoras.
Puntos de control del ciclo celular
Sensores
• Proteínas de la familia RAD.
• Proteína mutada de la ataxia telangiectasia (ATM).
Transductores
• Familias de la cinasaCHK.
Efectores
• G1/S: gen p53 a través de la proteína p21.
• G2/M:mecanismos tanto dependientes como independientes de p53.
*Los defectos de los componentes del punto de control del ciclo celular son una causa fundamental de inestabilidad génica en las células cancerosas.
Fernanda Uribe Del Castillo
![Page 36: Base molecular del cancer (parte 1 equipo 18)](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052912/55a07ff21a28abfc578b4897/html5/thumbnails/36.jpg)
Por su atención, gracias.