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Band 76 · Supplement 3 · Dezember 2017

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Zeitschrift für Rheumatologie · Band 76

Supplement 3 · D

ezember 2017

S1-Leitlinie Diagnostik und Therapie der A

NCA

-assoziierten Vaskulitiden393

S1-Leitlinie Diagnostik und Therapie der ANCA-assoziierten VaskulitidenEvidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh)

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Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017

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Editorial · Editorial

J. H. Schirmer · F. Moosig S75 S1-Leitlinie Diagnostik und Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden

S1 guidelines on diagnostics and treatment of ANCA-associated vasculitis

Leitlinien · Guidelines

J. H. Schirmer · P. M. Aries · K. de Groot · B. Hellmich · J. U. Holle · C. Kneitz · I. Kötter · P. Lamprecht · U. Müller-Ladner · E. Reinhold-Keller · C. Specker · M. Zänker · F. Moosig

S1-Leitlinie Diagnostik und Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden

S1 guidelines on diagnostics and treatment of ANCA-associated vasculitis

S77 Einleitung

S78 Übergeordnete Empfehlungen

S78 Spezifi sche Empfehlungen S78 Diagnostik S85 Remissionserhaltende Therapie S86 Therapierefraktäre Erkrankung S87 Rezidivbehandlung S88 Supportive Therapie S90 Patienteninformation

S90 Forschungsagenda

S91 Anhang S91 Methodik

S96 Literatur

Verschiedenes · Miscellaneous

Impressum · Imprint

I n h a l t Zeitschrift für Rheumatologie · Band 76 · Supplement 3 · Dezember 2017

Titelbild: c-ANCA. © Dr. Elena Csernok, Kirchheim unter Teck


H e ra u s g e b e r Zeitschrift für Rheumatologie

Organ der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, der Österreichischen Gesellschaft für Rheumatologie und Rehabilitation, der Schweizerischen Gesellschaft für Rheumatologie, des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen, der Gesellschaft für Psychosomatik in der Rheumatologie, der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie und der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin

Schriftleiter / Editor-in-Chief

Prof. Dr. U. Müller-Ladner, Lehrstuhl für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie der Justus-Liebig Universität Giessen, Abteilung Rheumatologie und klinische Immunologie, Kerckhoff -Klinik Bad Nauheim

Redaktionsteam / Editorial offi ce

Prof. Dr. U. Lange (Stellvertretender Schriftleiter), A. Mexia (Redaktions assistenz), Kerckhoff -Klinik GmbH, Abteilung Rheuma tologie und Klinische Immunologie, Bad Nauheim

Herausgeber / Editors

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Für Autoren · Instructions for Authors

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Manuskripteinreichung / Online Manuscript Submission:

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Kerckhoff -Klinik GmbH, Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie

Benekestr. 2-8, 61231 Bad Nauheim; E-Mail: A.Mexia@kerckhoff -klinik.de

Editorial

Z Rheumatol 2017 · 76 (Suppl 3):S75–S76https://doi.org/10.1007/s00393-017-0393-2Online publiziert: 25. Oktober 2017© Springer Medizin Verlag GmbH 2017

Jan H. Schirmer1 · Frank Moosig2

1 Klinik für Innere Medizin I, UniversitätsklinikumSchleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland2 Rheumazentrum Schleswig-HolsteinMitte, Neumünster, Deutschland

S1-LeitlinieDiagnostik und Therapie derANCA-assoziierten Vaskulitiden

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

wir freuen uns, Ihnen die S1-Leitlinie„DiagnostikundTherapie derANCA-as-soziiertenVaskulitiden“ vorlegen zu kön-nen, deren Entwurf und kontinuierli-che Überarbeitung und Ergänzung nunnach 2 Jahren erfolgreich abgeschlossenist. Mit der vorliegenden Ausgabe stehterstmalig eine evidenzbasierte LeitliniezurBehandlungdermit antineutrophilenZytoplasmaantikörpern(ANCA)-assozi-ierten Vaskulitiden (AAV) in deutscherSprache zur Verfügung.

Unser besondererDank gilt allenMit-gliedern der Leitlinienkommission „Di-agnostik und Therapie der ANCA-asso-ziierten Vaskulitiden“ für ihre gleicher-maßen kritische und konstruktive Be-wertung und stetige Verbesserung derLeitlinieüberdengesamtenEntstehungs-prozess. Wir danken weiterhin der Ge-schäftsstelle der DGRh (Deutsche Ge-sellschaft für Rheumatologie) und derKommission Leitlinien derDGRh, derenMitbeurteilung und Ratschläge aus lang-jähriger Erfahrung in der Erstellung vonLeitlinien weiter zur inhaltlichen Opti-mierung und sachgerechten Darstellungder vorliegenden Empfehlungen beige-tragen haben.

Weiterentwicklung derTherapiestandards durchständigen Erkenntnisgewinn

Trotz der Seltenheit dieser unbehandeltrasch letal verlaufenden Erkrankungenist es in den letzten Jahrzehnten gelun-gen, die Diagnostik und Therapie unddamit die Prognose und Lebensqualität

von Patienten mit AAV entschieden zuverbessern. Dennoch stellen sowohl diebei einem Teil der Patienten insuffizienteKontrolle der Erkrankung als auch dieakute und chronische Therapietoxizitätweiterhin ungelöste Probleme dar. Diesestehen im Fokus diverser internationalerProjekte und Fachgesellschaften, undder Erkenntnisgewinn entwickelt sichrasch. So wurden nach Abschluss derArbeiten an der Leitlinie erst kürzlichStudien zur Wirksamkeit von Mepoli-zumab als glukokortikoideinsparendeSubstanz bei eosinophiler Granuloma-tose mit Polyangiitis [12] und zur Dauerder remissionserhaltenden Therapie [9]veröffentlicht, die das Potenzial haben,unsere Therapiestrategien bei AAV wei-ter zu verbessern. Ebenfalls kürzlichveröffentlich wurden revidierte inter-nationale Konsensusempfehlungen zurANCA-Diagnostik [1]. Weitere Studien,die andauern oder noch unveröffentlichtsind,werdenunsereKenntnissezumStel-lenwert von Glukokortikoiddosierung,

Tab. 1 Aktuelle Phase-III-Studien zur Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (Auswahl)

Studientitel (kurz) Fragestellung Quelle

ABROGATE Wirksamkeit von Abatacept (vs. Placebo) zur Glukokortiko-idreduktion bei rezidivierendem Verlauf

[2]

ADVOCATE Wirksamkeit von Avacopan (vs. Prednisolon) [7]

MAINRITSAN 2 & 3 Feste vs. biomarkergesteuerteGabe und Dauer von Rituxi-mab zur remissionserhaltenden Therapie

[3, 4]

MYCYC Mycophenolat-Mofetil (vs. Cyclophosphamid) zur Remissions-induktion

[5]

PEXIVAS Stellenwert von Plasmaseparation,Glukokortikoidreduktions-schema

[11]

RITAZAREM Rituximab zur remissionsinduzierenden und remissionserhal-tenden Therapie (vs. Azathioprin)

[8]

TAPIR Prednisolon in der remissionserhaltenden Therapie (5 mg vs.0mg)

[6]

Mycophenolat-Mofetil, Plasmaseparati-on, Rituximab sowie bisher nicht in derStandardtherapie etablierter Substanzenerweitern (. Tab. 1).

Gemeinsamkeiten undUnterschiede im Vergleichmit anderen aktuellen AAV-Leitlinien

Erwartungsgemäß besteht eine großeÜbereinstimmung im Vergleich mit denaktuell gültigen Leitlinien der BritishSociety for Rheumatology (BSR) undBritish Health Professionals in Rheuma-tology (BHPR) [10] sowie der EuropeanLeague Against Rheumatism (EULAR)und European Renal Association – Euro-peanDialysis andTransplantAssociation(ERA-EDTA) [13]. Dies ist u. a. auchein Zeichen für die mittlerweile aufdiesem Gebiet zunehmende internatio-nale Vernetzung. Vereinzelt finden sichUnterschiede in der Interpretation oderGewichtung von Daten zur Definition

Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017 S75

Editorial

von Krankheitsaktivität, Glukokorti-koiddosierung, dem Stellenwert vonMycophenolat-Mofetil, dem Stellenwertder Plasmaseparation und in der suppor-tiven Therapie. Auch Unterschiede derGesundheitssysteme spiegeln sich indi-rekt wider: So ist z. B. der Einsatz vonRituximab zur remissionserhaltendenTherapie durch das britische NationalInstitute for Health and Care Excellence(NICE) klar definiert. In Deutschlandmuss häufig noch der Weg über dieEinzelfallbeantragung bei den Kranken-versicherungen eingeschlagen werden.Insofern lohnt sicher unverändert auchein Blick über den Tellerrand und in dieoben genannten internationalen Emp-fehlungen.

Ziel der DGRh-Leitlinie

Diese Leitlinie soll allenKolleginnenundKollegen, die Patienten mit AAV behan-deln, eine praktische Orientierung imklinischen Alltag geben. Sie kann weiter-hin zur Information interessierter Ärzte,Studierender sowie Betroffener und de-ren Angehörigen herangezogen werden.Eine Fassung für Patienten ist in Ab-stimmung mit den Selbsthilfegruppen inVorbereitung.

Wir hoffen auf eine breite Anerken-nung der Empfehlungen und darauf, mitdiesen einen Beitrag zur Verbesserungder Versorgung von Patienten mit AAVgeleistet zu haben. Die Behandlung deran AAV erkrankten Patienten bleibttrotz großer Fortschritte in der Diag-nostik undTherapie eine anspruchsvolleAufgabe, die nur in interdisziplinärerZusammenarbeit mit einem optimalenErgebnis bewältigt werden kann.

Mit herzlichen GrüßenJan Schirmer und Frank Moosig

Korrespondenzadresse

Dr. J. H. SchirmerKlinik für Innere Medizin I, UniversitätsklinikumSchleswig-Holstein, Campus KielArnold-Heller-Str. 3, 24105 Kiel, [email protected]

Interessenkonflikt. J.H. Schirmer undF.Moosiggeben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

1. Bossuyt X, Cohen Tervaert J-W, Arimura Y et al(2017) Position paper: revised 2017 internationalconsensus on testing of ANCas in granulomatosiswithpolyangiitis andmicroscopicpolyangiitis.NatRevRheumatol.https://doi.org/10.1038/nrrheum.2017.140

2. ClinicalTrials.gov Abatacept for the Treat-ment of Relapsing, Non-Severe, Granuloma-tosis With Polyangiitis (Wegener’s); https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02108860?cond=abatacept+ANCA&rank=2. Zugegriffen:25.08.2017

3. ClinicalTrials.gov Comparison Study of TwoRituximab Regimens in the Remission of ANCAAssociated Vasculitis (MAINRITSAN 2); https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01731561?cond=rituximab+anca&draw=1&rank=5. Zuge-griffen:10.09.2017

4. ClinicalTrials.gov Comparison Between a LongTerm and a Conventional Maintenance Treat-ment With Rituximab (MAINRITSAN3); https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02433522?cond=rituximab+anca&draw=1&rank=3. Zuge-griffen:10.09.2017

5. ClinicalTrials.gov Clinical Trial of MycophenolateVersusCyclophosphamide inANCAVasculitis (MY-CYC); https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00414128?cond=mycophenolate+ANCA&rank=3.Zugegriffen:25.08.2017

6. ClinicalTrials.gov The Assessment of Predniso-ne In Remission Trial – Centers of ExcellenceApproach (TAPIR); https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01940094?cond=TAPIR&rank=3 Zuge-griffen:10.09.2017

7. ClinicalTrials.govaccessedAug25th2017APhase3ClinicalTrialofCCX168 (Avacopan) inPatientsWithANCA-Associated Vasculitis (ADVOCATE); https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02994927?cond=avacopan&rank=1.Zugegriffen:25.08.2017

8. Gopaluni S, Smith RM, Lewin M et al (2017)Rituximabversusazathioprineastherapyformain-tenanceofremissionforanti-neutrophilcytoplasmantibody-associatedvasculitis (RITAZAREM): studyprotocol for a randomized controlled trial. Tri-als 18:112. https://doi.org/10.1186/s13063-017-1857-z

9. Karras A, Pagnoux C, Haubitz M et al (2017)Randomised controlled trial of prolonged treat-ment in the remission phase of ANCA-associatedvasculitis. Ann Rheum Dis. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211123

10. Ntatsaki E, Carruthers D, Chakravarty K etal (2014) BSR and BHPR guideline for themanagement of adults with ANCA-associatedvasculitis. Rheumatology (Oxford) 53:2306–2309.https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket445

11. Walsh M, Merkel PA, Peh CA et al (2013) Plasmaexchange and glucocorticoid dosing in thetreatment of anti-neutrophil cytoplasm antibodyassociated vasculitis (PEXIVAS): protocol fora randomized controlled trial. Trials 14:73. https://doi.org/10.1186/1745-6215-14-73

12. WechslerME,AkuthotaP,JayneDetal(2017)Mepo-lizumab or placebo for eosinophilic granulomato-siswith polyangiitis. N Engl JMed376:1921–1932.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1702079

13. Yates M, Watts RA, Bajema IM et al (2016)EULAR/ERA-EDTA recommendations for themanagement of ANCA-associated vasculitis. AnnRheum Dis 75:1583–1594. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209133

S76 Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017

Leitlinien

Z Rheumatol 2017 · 76 (Suppl 3):S77–S104https://doi.org/10.1007/s00393-017-0394-1Online publiziert: 4. Dezember 2017© Deutsche Gesellschaft für Rheumatologiee.V. Published by Springer Medizin VerlagGmbH. All rights reserved 2017

Jan Henrik Schirmer1 · Peer M. Aries2 · Kirsten de Groot3,4 · Bernhard Hellmich5 ·Julia U. Holle6 · Christian Kneitz7 · Ina Kötter8 · Peter Lamprecht9 · Ulf Müller-Ladner10 · Eva Reinhold-Keller11 · Christof Specker12 · Michael Zänker13,14 ·Frank Moosig6

1 Klinik für Innere Medizin I, UniversitätsklinikumSchleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland;2 Rheumatologie im Struenseehaus, Hamburg, Deutschland; 3Medizinische Klinik III, Sana KlinikumOffenbach, Offenbach, Deutschland; 4 KfH NierenzentrumOffenbach, Offenbach, Deutschland; 5 Klinikfür Innere Medizin, Rheumatologie und Immunologie, Vaskulitiszentrum Süd, Medius Klinik Kirchheim,Kirchheim, Deutschland; 6 Rheumazentrum Schleswig-HolsteinMitte, Neumünster, Deutschland; 7 Klinikfür Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Geriatrie, Klinikum Südstadt, Rostock,Deutschland; 8 Abteilung für Rheumatologie, klinische Immunologie und Nephrologie, AsklepiosKlinikum Altona, Hamburg, Deutschland; 9 Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie,Universität zu Lübeck, Lübeck, Deutschland; 10 Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie,Campus Kerckhoff, Justus-LiebigUniversität Giessen, Bad Nauheim, Deutschland; 11 Klinik fürRheumatologie und klinische Immunologie, Klinikum Bad Bramstedt, Bad Bramstedt, Deutschland;12 Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Universitätsmedizin Essen, St. Josef KrankenhausWerden, Essen, Deutschland; 13 Abteilung für Innere Medizin, Immanuel Klinikum Bernau HerzzentrumBrandenburg, Bernau, Deutschland; 14Medizinische Hochschule Brandenburg, Neuruppin, Deutschland

S1-LeitlinieDiagnostik und Therapie derANCA-assoziierten Vaskulitiden

Infobox Besonderer Hinweis

Die Medizin unterliegt einer fortlaufendenEntwicklung. Die dargestellten Angaben undEmpfehlungen können stets nur den durchdie Literaturrecherche abgedeckten Zeitraumberücksichtigen. Alle Empfehlungen wurdenmit größtmöglicher Sorgfalt erstellt.Die Verantwortung für die Prüfung derKorrektheit insbesondere von Medikation undDosierungen, sowie jeglicher diagnostischerund therapeutischer Maßnahmen und dieAnwendbarkeit auf den Einzelfall bleibt beimBenutzer der Leitlinie.

Einleitung

Die Autoren dieser Leitlinie sind vomVorstand der Deutschen Gesellschaft fürRheumatologie (DGRh) beauftragt wor-den, erstmals deutsche Empfehlungenzur Diagnostik und Therapie von syste-mischen Vaskulitiden zu erstellen. Diehier vorliegendeLeitlinie beschränkt sichzunächst auf diemit antineutrophilen zy-toplasmatischen Antikörpern (ANCA)

Erstellt unter Federführung der DeutschenGesellschaft fürRheumatologie (DGRh)

assoziierten Vaskulitiden (AAV). Zu denANCA-assoziierten Vaskulitiden zäh-len die Granulomatose mit Polyangiitis(GPA, ehemals Wegener-Granuloma-tose), die mikroskopische Polyangiitis(MPA) und die eosinophile Granuloma-tose mit Polyangiitis (EGPA, ehemalsChurg-Strauss-Syndrom).

Zum jetzigen Zeitpunkt existierenkeine konsentierten Diagnosekriterienfür die AAV.Die nomenklatorische Glie-derung der Erkrankungen erfolgt nachder revidierten Nomenklatur der Cha-pel-Hill-Konsensus-Konferenz (CHCC)von 2012 [109]. Den AAV gemeinsamsind das Vorliegen einer nekrotisieren-den Vaskulitis kleiner und mittelgroßerGefäße und die Assoziation mit ANCA.Die Definitionen von AAV, GPA, MPAund EGPA sind in . Tab. 1 dargestellt.

WeitereetablierteKriterienzurEintei-lung der AAV, die primär der Klassifika-tion in Studien dienen, sind die Kriteriendes American College of Rheumatology(ACR) für GPA [133] und EGPA [145],die jedoch die MPA noch nicht berück-sichtigen. Die Entität MPA wurde durchdie CHCC-Nomenklatur von 1994 [108]

eingeführt. Für die EGPA existieren zu-sätzlich die sog. Lanham-Kriterien [132].Der European-Medicines-Agency-Algo-rithmus [255] grenzt alle 3AAV-Diagno-sen voneinander ab. Die Assoziation mitANCA ging in die ACR- und Lanham-Kriterien und die ursprüngliche CHCC-Nomenklatur von 1994 noch nicht ein,was einem zum Zeitpunkt des Erschei-nens noch geringerenwissenschaftlichenKenntnisstand geschuldet ist.

GrundlagedieserLeitliniewareineak-tuelleLiteraturrecherche (s.Anhang:Me-thoden). Zudem wurden bereits publi-zierteEmpfehlungenberücksichtigt[168,175]. Basierend auf den Ergebnissen derLiteratursuche, wurden in einem Kon-sensprozess zu vorab festgelegten The-menkomplexen die entnommenen Emp-fehlungen formuliert, und der Grad derZustimmung unter den Autoren wurdeermittelt.

Patientenzielgruppe.Diese Leitlinie giltfür an AAV erkrankte erwachsene Pati-enten. Daten zur AAV des Kindesalterswurden bei der Erstellung nicht berück-sichtigt.


Leitlinien

Tab. 1 Definitionen der ANCA-assoziierten Vaskulitiden. (Nach [109])

AAV Nekrotisierende Vaskulitismit wenig oder keinen Immunkomplexablagerungen, prä-dominant kleine Gefäße (z. B. Kapillaren, Venolen, Arteriolen und kleine Arterien) be-treffend, assoziiert mit Myeloperoxidase (MPO)-ANCA oder Proteinase 3 (PR3)-ANCA.Nicht alle Patienten haben ANCA. Durch ein Präfix wird die ANCA-Spezifität angege-ben, z. B. PR3-ANCA, MPO-ANCA, ANCA-negativ.

GPA Nekrotisierende granulomatöse Entzündung, die meistens die oberen und unterenAtemwege betrifft, und nekrotisierende Vaskulitis, die kleine bis mittelgroße Gefäße(z. B. Kapillaren, Venolen, Arteriolen, Arterien und Venen) betrifft. NekrotisierendeGlomerulonephritis ist häufig.

MPA Nekrotisierende Vaskulitismit wenig oder ohne Immunkomplexablagerungen,hauptsächlich kleine Gefäße betreffend (z. B. Kapillaren, Venolen oder Arteriolen).Nekrotisierende Arteriitis, die kleine und mittelgroße Arterien betrifft, kann vorkom-men. Nekrotisierende Glomerulonephritis ist sehr häufig. Pulmonale Kapillaritis tritthäufig auf. Granulomatöse Entzündung kommt nicht vor.

EGPA Eosinophilenreiche und nekrotisierende granulomatöse Entzündung, die häufigdie Atemwege betrifft, und nekrotisierende Vaskulitis, die prädominant kleine bismittelgroße Gefäße betrifft und assoziiert mit Asthma und Eosinophilie. ANCA tretenhäufiger auf, wenn eine Glomerulonephritis vorhanden ist.

AAV ANCA-assoziierte Vaskulitis, ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, EGPA eosi-nophile Granulomatose mit Polyangiitis GPA Granulomatose mit Polyangiitis,MPAmikroskopischePolyangiitis,MPOMyeloperoxidase, PR3 Proteinase 3

Anwenderzielgruppe. Diese Leitlinierichtet sich an alle Ärzte, die Patientenmit AAV betreuen.

Übergeordnete Empfehlungen

Übergeordnete Empfehlung

A. Diagnostik und Therapie der AAV solltendurch ein interdisziplinäres Team an einem inder Behandlung der AAV erfahrenen Zentrumerfolgen, in der Regel koordiniert durch eineninternistischen Rheumatologen. (IV, B)

Alle Erkrankungen aus der Gruppe derAAV gehören per Definition zu denseltenen Erkrankungen. Die Prävalenzbeträgt ca. 150 (GPA: 58–98, MPA:9–28, EGPA: 7–24)/Mio., die Inzidenzca. 12 (GPA: 6–12, MPA: 2–3, EGPA:0–2)/Mio./Jahr für AAV in Deutschland[83]. Dementsprechend ist die Akkumu-lation von Erfahrung in der Diagnostikund Therapie der AAV an die Kon-zentration dieser Patienten in Zentrengebunden. Mono- und multizentrischeKohorten belegen eine kontinuierlicheVerbesserung der Prognose quo ad vitam[93, 192, 248]. In jüngerer Zeit konnteeine Lebenserwartung, die sich nichtsignifikant von der der Allgemeinbevöl-kerung unterschied, bei einem Großteilder AAV-Patienten unter Behandlungdurch spezialisierte Zentren erreicht und

nachgewiesenwerden [93, 164, 205]. Ausvergleichbaren Zeiträumen und unterähnlichen (teils jedoch älteren) Thera-piestandards gewonnene Daten zeigenebenso wie historische Daten bei de-zentraler Behandlung eine nach wievor gesteigerte Mortalität gegenüber derNormalbevölkerung [1, 53, 55, 146].Einschränkend muss angemerkt wer-den, dass die Vergleichbarkeit mit denDaten aus klinischen Studien durch einin der Regel dort schwerer erkranktesPatientenkollektiv limitiert ist [180]. DadieVorteile komplexer, interdisziplinärerBehandlungsstrategien und einer Zen-trumsbehandlung nicht in kontrolliertenStudien untersucht wurden, erreicht die-se Empfehlung trotz ihrer Plausibilitätkein hohes Evidenzniveau. Ein auf dieTherapie von Vaskulitiden spezialisiertesZentrum sollte ein strukturiertes inter-disziplinäres Netzwerk an in der Dia-gnostik und Therapie von VaskulitidenerfahrenenExpertenaus fürdieDiagnos-tik und Therapie dieser Erkrankungenrelevanten Disziplinen (Dermatologie,HNO, Nephrologie, Neurologie, Oph-thalmologie, Pathologie, Pneumologie,Radiologie, Rheumatologie u. a.) vorhal-ten. Darüber hinaus sind dieMöglichkeitzur Therapie im Rahmen von Studienund strukturierte Patientenschulungenwünschenswert. Eine Fallzahl, ab der einZentrum als erfahren in der Behandlung

der AAV gelten kann und ab der dieentsprechenden Vorteile zum Tragenkommen, kann nicht angegeben werden.

Übergeordnete Empfehlung

B. Diagnostische und therapeutischeEntscheidungen sollten unter Einbeziehungder Patienten getroffen werden. (IV, B)C. Behandlungsziel ist die Verringerung derMortalität, die Vermeidung vonLangzeitschäden und die Steigerung bzw. derErhalt von Lebensqualität. (IV, B)

Die Einbeziehung der Patienten in the-rapeutische und diagnostische Entschei-dungen führt zu einer besseren Compli-ance undAdhärenz und damit insgesamtzueinerbesserenPrognoseundbesseremTherapieerfolg. Zur Umsetzung dieserVorgehensweise ist die gründliche Infor-mation der Patienten, im Idealfall einestrukturierte Schulung zu klinischemBild, Diagnostik, Therapie und Progno-se eine notwendige Voraussetzung. DiePatientensicht gewinnt in Studien zuRecht zunehmend an Bedeutung, sodasssog. „patient reported outcomes“, v. a.solche, die die Lebensqualität betreffen,berücksichtigt und erfasst werden sollten[3, 12, 25, 238].

Spezifische Empfehlungen

Diagnostik

Empfehlung

1. Bei klinischemVerdacht auf eine ANCA-assoziierte Vaskulitis sollte die notwendigeDiagnostik, einschließlich einer ANCA-Testung, rasch erfolgen. (IV, B)

Die AAV können rasch progredientverlaufen und binnen kurzer Zeit zuschweren chronischen Organschäden(z. B. terminales Nierenversagen, schwe-re alveoläre Hämorrhagie, irreversibleSchädigung peripherer Nerven) oderzum Tod führen [1, 6]. Um frühzeitigeine gezielte Therapie einleiten zu kön-nen, sollte bei Verdacht auf eine AAVdie notwendige Diagnostik umgehenderfolgen. Insbesondere die ANCA-Tes-tung (optimal innerhalb von 24 h) liefertaufgrund ihrer hohen Sensitivität (gerin-


ger bei EGPA) und Spezifität häufig denentscheidendendiagnostischenHinweis.

Nach den aktuell noch gültigen Emp-fehlungen [203, 204] sollte eine Immun-fluoreszenztestung (IFT) auf Ethanol-und Formalin-fixierten Neutrophilen,kombiniert mit einem antigenspezifi-schenTest für Proteinase 3 (PR3)-ANCA(in der Regel zytoplasmatisches Fluo-reszenzmuster im IFT) und für Myelo-peroxidase (MPO)-ANCA (in der Regelperinukleäres/nukleäres Fluoreszenz-muster im IFT) durchgeführt werden[69]. Als antigenspezifische Tests wer-den in der Regel ELISA („enzyme-linkedimmunosorbent assay“)-Testverfahreneingesetzt, wobei wegen höherer Spezi-fität und Sensitivität Tests der neuerenGenerationbevorzugtwerdensollten[78,95, 188]. Die kommerziell verfügbarenTests unterscheiden sich hierin zum Teilerheblich [91]. In Verdachtsfällen kannzudem eine Testung auf ANCA gegenhumane Leukozytenelastase (HLE) sinn-voll sein, da diesemit demGebrauch vonKokainassoziiert sindundKokainabususzu vaskulitisartigen Krankheitsbildernführen kann [257]. Die Testung weitererANCA-Subspezifitäten ist nur in Aus-nahmefällen sinnvoll und spielt in derRoutinediagnostik der AAV keine Rolle.Differenzialdiagnostisch sind medika-mentös induzierte und bei Infektionen(z. B. subakute bakterielle Endokarditis)oder anderen Erkrankungen (z. B. chro-nisch entzündliche Darmerkrankungen)vorkommende ANCA zu berücksichti-gen [141, 210]. PR3-ANCA sind starksuggestiv für das Vorliegen einer GPA,während MPO-ANCA (obwohl wenigersensitiv) häufig mit der MPA und derEGPA assoziiert sind. Obwohl hoch sug-gestiv, ist ein ANCA-Nachweis weder zu100% spezifisch für das Vorhandenseineiner AAV, noch schließt ein negativerANCA-Test die Erkrankungen mit letz-ter Sicherheit aus. Ein ANCA-Nachweisgelingt bei lokalisierter (auf die oberenAtemwege beschränkter) GPA (<50%)und der EGPA (ca. 40%) seltener [79,92, 201].

Empfehlung

2. Eine histologische Sicherung der Diagnosedurch eine Biopsie klinisch betroffenerOrgane sollte angestrebt werden. (IV, B)

Für die AAV bestehen bisher keine kon-sentierten Diagnosekriterien. Zur An-wendung der bestehendenNomenklaturbzw.KlassifikationskriterienisthäufigdieEingangsvoraussetzung derNachweis ei-ner Vaskulitis. Dieser sollte histologischaus Biopsien klinisch betroffener Organeerfolgen.

Biopsien aus dem HNO-Trakt sindmit relativwenig invasivenVerfahren zu-gänglich. Sieweisen jedochhäufigunspe-zifische chronisch entzündliche Verän-derungen auf [40]. Nierenbiopsien lie-fern dagegen eine hohe diagnostischeAusbeute mit spezifischen Veränderun-gen (nekrotisierende Glomerulonephri-tis85 %,Halbmondbildung92 %)[2].DieErgebnisse der Nierenbiopsie haben zu-demeinenprognostischenWert, da aktu-ell entzündliche (und therapeutische be-einflussbare) Veränderungen von bereitseingetretenen irreversiblen Schäden dif-ferenziert werden können, was EinflussaufdieWahlderTherapiehabenkann[13,75,89,134,136,233,245].EbensokönnenNierenfunktionseinschränkungen durchandere Begleiterkrankungen wie Diabe-tes mellitus oder arterielle Hypertonieabgegrenzt werden.

Hautbiopsien können mit geringemAufwand gewonnen werden. Die ausHautbiopsien bei AAV am häufigstennachweisbare leukozytoklastische Vas-kulitis allein ist jedoch wenig spezifischund kann eine Vielzahl von Ursachenhaben [24, 38].

DerGastrointestinaltrakt sowieLungeundBronchien sind endoskopisch fürBi-opsien leicht zugänglich. Endoskopischgewonnene transbronchiale Biopsienweisen eine eher geringe (12–67 %),Biopsien aus endobronchialen Läsio-nen oder Ulzera dagegen eine hohediagnostische Ausbeute auf [208]. AusLungenrundherden können zudem auchCT-gesteuert oder operativ Biopsienentnommen werden. Die diagnostischeAusbeute chirurgisch gewonnener Bi-opsien ist deutlich höher als die dertransbronchialen Biopsien [240].

Nervenbiopsien sind bei neu aufge-tretener (Schwerpunkt-)Polyneuropat-hie ebenfalls möglich. Eine zusätzlicheMuskelbiopsie erhöht die Sensitivität derBiopsie [247].

Sollte eine Biopsie nicht möglichoder diagnostisch nicht wegweisendsein, können klinische Surrogatpara-meter zur Stützung der klinischen Ver-dachtsdiagnose einer Vaskulitis kleinerund mittelgroßer Gefäße herangezogenwerden. Als solche werden eine al-veoläre Hämorrhagie, ein nephritischesUrinsediment, eine palpable Purpuraund eine Schwerpunktpolyneuropathie/Mononeuritis multiplex angesehen.

Eine Sonderstellung nimmt die loka-lisierte Form der GPA ein [92]. In die-sen Fällen ist der Nachweis der klassi-schen histomorphologischen Trias (gra-nulomatöse Entzündung, landkartenar-tige Nekrose, Vaskulitis) selten. Mehr-heitlich sind jedoch auch bei der lokali-sierten GPA 1 oder 2 der histopatholo-gischen GPA-Kriterien erfüllt [40, 92].

In unklaren Fällen sollte die Mitbe-urteilung durch eine Referenzpathologieangestrebt werden.

Insgesamt sollte die histologischeDiagnosesicherung nicht zu einem ver-zögerten Therapiebeginn führen, d. h.bei entsprechender Befundkonstellati-on sollte auch vor Verfügbarkeit desPathologiebefundes eine Glukokortiko-idtherapie begonnen werden.

Empfehlung

3. Entsprechend der klinischen Symptomatiksollten eine systematischeAusbreitungsdiagnostik undAktivitätsbestimmungerfolgen. (IV, B)4. Die Stadien- und Aktivitätsbestimmungsollten regelmäßigwiederholt werden, wobeiim Verlauf auch chronische Langzeitschädenerfasst werden sollten. (IV, B)

Bei den AAV handelt es sich um sys-temische Erkrankungen, sodass poten-ziell jedes Organsystem betroffen seinkann. Zur Erfassung der Krankheitsaus-dehnungundAktivität sinddaherumfas-sende Untersuchungen notwendig. DieDiagnostik sollte sich am „BirminghamVasculitis Activity Score“ (BVAS) [51]orientieren. Bei der Festlegung der The-rapie soll die Stadieneinteilung der Euro-


Leitlinien

Tab. 2 Stadieneinteilung der ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV) nach Empfehlungen der EuropeanVasculitis Society (EUVAS). (Mod. nach [79])

KlinischeSubgruppe

Systemische Vasku-litis außerhalb vonHNO-Trakt und Lunge

Organfunktionbedroht

Andere Definitionen Serumkreatinin

Lokalisiert Nein Nein Keine konstitutionellen Symptome, ANCAoft negativ

<120 μmol/l<1,4mg/dl

Frühsystemisch Ja Nein Konstitutionelle Symptome, ANCA positivoder negativ

<120 μmol/l<1,4mg/dl

Generalisiert Ja Ja ANCA positiv <500 μmol/l<5,8mg/dl

Schwer Ja Organversagen ANCA positiv ≥500 μmol/l≥5,8mg/dl

Refraktär Ja Ja Refraktär auf Standardtherapie Jedes

ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper

Tab. 3 Empfehlung einer individuellen erweitertenDiagnostik bei ANCA-assoziierter Vaskulitis(AAV) in Abhängigkeit von der klinischenSymptomatik

Symptom/Befund Diagnostik

Nierenfunktionseinschränkung (erhöhtes Krea-tinin), Mikrohämaturie, Proteinurie, sonogra-phisch auffällige Nieren

Protein/Kreatinin-Ratio im Urin oder 24-h-Sammelurin zur Bestimmung der Eiweißaus-scheidung und der Kreatinin-Clearance,mikro-skopische Untersuchung des Urinsedimentsauf dysmorphe Erythrozyten/Akanthozyten;Nierenbiopsie

Purpura, Ulzera Dermatologische Untersuchung, ggf. Hautbi-opsie

Dysästhesien, Parästhesien, Paresen Neurologische Untersuchung einschließlichelektrophysiologischer Untersuchungen, ggf.Nervenbiopsie

Kopfschmerzen, Meningismus, zentralnervöseStörungen

MRT, neurologische UntersuchungLumbalpunktion bei Verdacht auf zerebraleVaskulitis

Blutiges Nasensekret, Borkenbildung der Na-se, Schmerzen des Gesichtsschädels, Ohren-schmerzen, Hörminderung, Schwindel, Mas-toidschmerzen, behinderte Nasenatmung,Geruchsstörungen

MRT, ggf. NNH-CTHNO-ärztliche Untersuchung einschließlichAu-diometrie, ggf. Biopsie der Nasenschleimhaut

Sehstörungen, Schmerzen der Augen, Rötungder Augen, Protrusio bulbi

MRTAugenärztlicheMitbeurteilung

Dyspnoe, Infiltrate oder Rundherde in derThoraxröntgenaufnahme, Bluthusten, andereHinweise auf alveoläre Hämorrhagie (erhöhteCO-Diffusionskapazität, Blutungsanämie)

Computertomographie des ThoraxBronchoskopie einschließlich BAL, ggf. Biopsieder Bronchialschleimhaut, ggf. transbronchialeBiopsie

Dyspnoe, Ödeme, pathologisches EKG, Zeichender Herzinsuffizienz, Palpitationen, erhöhte CK

EchokardiographieNT-Pro-BNP-Bestimmung, CK-MB-Bestimmung,TroponinbestimmungLangzeit-EKGGgf. Kardio-MRTGgf. Herzkatheteruntersuchungmit Myokard-biopsie

Bauchschmerzen (z. B. Claudicatio abdomi-nalis), (blutiger) Durchfall, sonographischeAuffälligkeitendes Darms

Abdomensonographie, Koloskopie, ggf. Biop-sie der DarmschleimhautGastroskopie, ggf. Biopsie der Magenschleim-haut

ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, EKG Elektrokardiogramm, CO Kohlenstoffmon-oxid, MRT Magnetresonanztomographie, NNH-CT Nasennebenhöhlen-Computertomographie,BAL Bronchoalveoläre Lavage, CK Kreatinkinase, NT-pro-BNP „N-terminales pro brain natriureticpeptide“, CK-MB Kreatinkinase-MB („muscle brain“) Isoenzym

peanVasculitisSociety(EUVAS,. Tab.2)berücksichtigt werden [79].

Für die initiale Diagnostik sind dieempfohlenen Basisuntersuchungen:4 vollständige körperliche Unter-

suchung einschließlich klinischneurologischer Untersuchung;

4 Labor:jDifferenzialblutbild,jC-reaktives Protein (CRP), Blut-senkungsgeschwindigkeit (BSG),

jKreatinin (glomeruläre Filtrations-rate [GFR]), Harnstoff,

jElektrolyte,jGamma-Glutamyl-Transferase (γ-GT), Alanin-Aminotransferase(ALT), Aspartat-Aminotransfera-se (AST), Kreatinkinase (CK),Laktatdehydrogenase (LDH),

jUrinstatus und -sediment,jANCA-IFT und ANCA-ELISAbzw. ANCA-Zielantigen-spezifi-scher Test (s. oben);

4 Elektrokardiogramm (EKG);4 Echokardiographie;4 Thoraxröntgenaufnahme in 2 Ebe-

nen;4 Lungenfunktionsuntersuchung ein-

schließlich Bodyplethysmographieund Bestimmung der Diffusionska-pazität;

4 Abdomensonographie;4 kranielle Magnetresonanztomo-

graphie inklusive Abbildung vonNasennebenhöhlen und Orbitae(mindestens bei Verdacht auf GPA).

Die erweiterte Diagnostik richtet sichnach den initialen Befunden und der kli-nischen Symptomatik sowie den in Be-tracht zu ziehenden Differenzialdiagno-


Tab. 4 Nomenklatur systemischer Vasku-litiden. (Nach [109])

Großgefäßvaskulitis

Takayasu-Arteriitis

Riesenzellarteriitis

Vaskulitis mittelgroßer Gefäße

Polyarteriitis nodosa

Kawasaki-Syndrom

Kleingefäßvaskulitis

ANCA-assoziierte Vaskulitiden:GPAMPAEGPA

Immunkomplexvaskulitiden:Anti-glomeruläre Basalmembran-Erkran-kung (Goodpasture-Syndrom)Kryoglobulinämische VaskulitisIgA-Vaskulitis (Purpura Schönlein-Henoch)Hypokomplementämischeurtikarielle Vas-kulitis (Anti-C1q-Vaskulitis)

Vaskulitis mit Befall von Gefäßen variablerGröße

Morbus BehçetCogan-Syndrom

Einzelorganvaskulitis

Kutane leukozytoklastischeAngiitis

Kutane Arteriitis

Primäre Angiitis des Zentralnervensystems

Isolierte Aortitis

Andere

Vaskulitis assoziiert mit systemischenErkrankungen

Vaskulitis bei systemischemLupus erythe-matodes

Rheumatoide Vaskulitis

Vaskulitis bei Sarkoidose

Andere

Vaskulitis assoziiert mit möglicher Ätiolo-gie

Hepatitis-C-Virus-assoziiertekryoglobu-linämische Vaskulitis

Hepatitis-B-Virus-assoziierteVaskulitis

Syphilis-assoziierte Aortitis

Medikamentenassoziierte Immunkom-plexvaskulitis

MedikamentenassoziierteANCA-assoziierteVaskulitis

Malignomassoziierte Vaskulitis

Andere

ANCA antineutrophile zytoplasmatische An-tikörper, EGPA eosinophile Granulomatosemit PolyangiitisGPA Granulomatose mit Po-lyangiitis,MPAmikroskopische Polyangiitis

sen, wobei im Sinne einer vollständigenAusbreitungsdiagnostik jedemSymptomnachgegangen werden sollte (. Tab. 3).

Die aufgezählten Untersuchungenmüssen in Einzelfällen um weitere Dia-gnostik ergänzt werden. Dies kann dieEinbeziehung anderer Fachgebiete er-fordern. Zusätzliche Untersuchungen,die der Differenzialdiagnostik dienen,sind hier nicht ausführlich dargestellt,müssen aber selbstverständlich berück-sichtigt werden. Multiple Vaskulitis-formen anderer Genese, insbesondereinfektassoziierte, paraneoplastische undmedikamenteninduzierte, sollten nebenanderen idiopathischen Vaskulitiden,Vaskulitiden bei anderen Systemerkran-kungen (z. B. systemischer Lupus ery-thematodes) und vaskulitisähnlichenKrankheitsbildern differenzialdiagnos-tisch von den AAV abgegrenzt werden.Hierzu sind je nach klinischem Bild imRahmen einer individuellen Differenzi-aldiagnostik häufig erweiterte immunse-rologische (z. B. ANA, Basalmembran-AK [Antikörper], Rheumafaktor, Kom-plementfaktor C3 und 4) und infektio-logische Testungen (z. B. Blutkulturen,Virusserologien) sowie ggf. Tumoraus-schlussdiagnostik angezeigt. Orientie-rend kann hierzu z. B. auch die CHCC-Nomenklatur systemischer Vaskulitiden(. Tab. 4) berücksichtigt werden.

Zur Erfassung der Krankheitsaktivi-tät hat sich international der evaluierte„Birmingham Vasculitis Activity Score“(BVAS) durchgesetzt (aktuelle VersionBVAS 3) [51]. Obwohl primär als Instru-ment für Studien entwickelt, sollte die-serbeiderAktivitätsbeurteilungregelhaftangegeben werden, da so eine Standar-disierung und Vergleichbarkeit ermög-licht werden [153]. Zudem beziehen sichdie Definitionen der Krankheitsaktivitätzum Teil auf diesen Score.

Die Krankheitsausdehnung kann de-skriptiv erfasst werden, wobei sich dieELK(ear,nose, throat/upperairway; lung;kidney)-Klassifikation [39] bzw. der Dis-ease Extent Index (DEI) [58] zur Kenn-zeichnungderbetroffenenOrgansystemebewährt haben.

Nach Abschluss der Diagnostik soll-te die Klassifikation als GPA, MPA oderEGPA vorgenommen werden. Die Dia-gnose sollte gemeinsam mit der ANCA-

Spezifität (PR3 oder MPO, bei negati-vem ELISA ggf. nur Fluoreszenzmusterausder IFT)unddemKrankheitsstadium(. Tab. 2) angegebenwerden. ANCA-ne-gative Verläufe können insbesondere beiderEGPAvorkommen,sieunterscheidensich auch klinisch von ANCA-positivenEGPA-Verläufen [216].

Für Patienten mit AAV ist eine konti-nuierliche Betreuung erforderlich. Nachder initialen Diagnostik und Thera-pie sollte bei unkompliziertem Verlaufeine umfassende Reevaluation nach Ab-schluss der Induktionstherapie und vorderUmstellungaufeineErhaltungsthera-pie erfolgen. Bei schwerer Erkrankung,Komplikationen, neuen Symptomenoder refraktärem Verlauf sollte eine frü-here Reevaluation durchgeführt werden.Die diagnostischen Maßnahmen solltendabei die Basisdiagnostik, wie oben dar-gestellt, sowie die erneute Beurteilungder initial erhobenen pathologischenBefunde beinhalten. Sofern neue Sym-ptome aufgetreten sind, ist diesbezüglicheine erweiterte Diagnostik, wie obendargestellt, anzustreben. Zudem solltenmögliche therapieassoziierte Nebenwir-kungen kontinuierlich überwacht underfasst werden.

Zur Erfassung sowohl krankheits-bedingter als auch therapieassoziierterchronischer Schäden sollte der VasculitisDamage Index (VDI) [44] als evaluierterScore genutzt werden.

Auch in der Phase der remissionser-haltenden Therapie sollten regelmäßigeklinischeundlaborchemischeKontrollenbei einem internistischen Rheumatolo-gen erfolgen. Die Intervalle der Kontroll-besuche richten sich nach Krankheitsak-tivität und Stadium sowie der IntensitätderTherapie. Darüber hinaus sollten un-terTherapiemit immunsuppressivenMe-dikamenten regelmäßige klinische undlaborchemische Kontrollen gemäß denEmpfehlungen der DGRh erfolgen.


Leitlinien

Aktive AAV

Remissionsinduktion

Refraktär

Remission

Rezidiv

Major-Rezidiv

Nicht organbedrohendGC+

MTX

Remissionserhaltende TherapieMTX oder AZA oder RTX

+ggf. GC ≤ 7,5 mg/Tag

Stabil ≥ 12 MonateLangsame Therapiereduktion

Stabil ≥ 24 MonateTherapie ausschleichen nach individuell abgeschätztem Risiko

Organfunktion bedrohtGC+

CYC oder RTX

GC+

immunsuppressiveTherapie intensivieren

Bahandlung an tertiäremZentrum spezialisiert

auf AAV

OrganversagenKrea ≥ 5,8 mg/dl /

schwere alveoläre Hämorrhagieggf. Plasmaseparation

Minor-Rezidiv GC-Reduktion

oder +/-

Abb. 19 Therapiealgo-rithmusderANCA(antineu-trophile zytoplasmatischeAntikörper)-assoziiertenVaskulitis (AAV). Sche-matische Darstellungder Grundprinzipien derAAV-Therapie.AAVAN-CA-assoziierte VaskulitisAZAAzathioprin, CYCCy-clophosphamid,GCGluko-kortikoide, Krea Kreatinin,MTXMethotrexat, RTX Ritu-ximab

Remissionsinduktion

Empfehlung

5. In organ- oder lebensbedrohlichenErkrankungsstadien soll eineRemissionsinduktionmit Cyclophosphamid(GPA, MPA, EGPA) oder Rituximab (GPA, MPA)erfolgen. (Ib, A)6. Die Induktionstherapie sollte initial hochdosierte Glukokortikoide (GC) enthalten(1 mg/kgKG Prednisolonäquivalent/Tag,maximal 80mg). (III, B)

Ein rascherBeginnder immunsuppressi-ven Therapie ist bei aktiver Erkrankungnotwendig, um potenziell lebens- oderorganfunktionsbedrohende akute sowiechronische Organschädigungen behan-deln oder verhindern zu können.

Die meisten in die Studien der AAVeingeschlossenenPatienten littenanGPAoderMPA.ZurBehandlungderEGPA istdie Evidenz oft schlechter, die Therapieerfolgt daher nicht selten aufgrund ei-ner Extrapolation der Erkenntnisse überGPAundMPAaufdieEGPA.Die.Abb.1stellt schematisch die der Standardthera-pie zugrunde liegenden Konzepte dar.

Eine immunsuppressive Therapie re-duziertdieMortalitätderAAV[66,89]. Inorgan- oder lebensbedrohenden Erkran-kungsstadien soll eine Induktionsthera-

pie mit Cyclophosphamid (CYC) oderRituximab (RTX) erfolgen (RTX ist der-zeit ausschließlich für die GPA undMPAzugelassen).

Die Induktionstherapie sollte initi-al hoch dosierte GC enthalten (1mg/kgKG Prednisolonäquivalent/Tag, maxi-mal 80mg). Die Kombination aus hochdosierten GC mit einer remissionsindu-zierendenSubstanz ist inderBehandlungderAAV etabliert undwurde auch in denverfügbaren randomisiert kontrolliertenStudien in der Regel in dieser Dosierungverwendet [45, 59, 60, 85, 86, 103, 106,111, 173, 226].

Bei Erstdiagnose konnte für die Be-handlung von GPA undMPA eine gleichgute Wirksamkeit von CYC (sowohlkontinuierliche orale als auch i. v.-Puls-therapie) verglichen mit RTX bei etwagleicher Verträglichkeit nachgewiesenwerden [111, 226]. Auch bei längererBeobachtungsdauer der Patienten in denzulassungsrelevanten Studien für RTXergibt sich kein Sicherheitsvorteil füreine der beiden Substanzen [112, 218].Subgruppenanalysen der RAVE-Studiezeigten bei Patienten im Rezidiv einerAAV, anders als bei solchen mit erstdia-gnostizierter Erkrankung, ein besseresTherapieansprechen auf RTX im Ver-gleich zu CYC, gefolgt von Azathioprin

(AZA) mit einer signifikanten Überle-genheit von RTX über einen Zeitraumvon 12 Monaten [218, 226].

In einer retrospektiven Auswertungdieser Daten wurde darüber hinaus einbesseres Ansprechen von PR3-ANCA-positiven Patienten auf RTX, verglichenmit CYC (gefolgt von AZA) beschrieben,der sich in einem höheren Prozentsatzvon Patienten, die nach 6 Monaten eineRemission erreicht haben, ausdrückt. Pa-tienten mit PR3-ANCA, die unter einemrezidivierenden Krankheitsverlauf litten,befanden sich auch nach 18Monatenmiteiner höherenWahrscheinlichkeit in Re-mission,wenn siemitRTXstattCYCundAZA behandelt worden waren [244].

Langzeitdaten zum Einsatz von RTXüber diesen Zeitraum hinaus liegen abernoch nicht in ausreichendem Umfangvor. Ebenso sind (trotz erster Studienhierzu) aktuell keine weiteren Biomar-ker für den klinischen Alltag verfügbar,die einen prädiktivenWert für ein besse-resAnsprechenaufCYCoderRTXhaben[171]. Diesbezüglich können eindeutigeevidenzbasierte Empfehlung zur Frage,welche Patienten vorrangig mit welchemMedikament behandelt werden sollten,nicht endgültig getroffen werden. Für dieEGPA ist die Therapie mit RTX wenigergut untersucht und nicht zugelassen. Es


Tab. 5 Cyclophosphamid-Dosisreduktion bei i. v.-Pulstherapie, angepasst an Alter undNieren-funktion. (Mod. nach [60])

Alter in Jahren Serumkreatinin

<300 µmol/l/3,4mg/dl 300–500 µmol/l/3,4–5,8mg/dl

<60 15,0mg/kgKG pro Infusion 12,5mg/kgKG pro Infusion

60–70 12,5mg/kgKG pro Infusion 10,0mg/kgKG pro Infusion

>70 10,0mg/kgKG pro Infusion 7,5mg/kgKG pro Infusion

KG Körpergewicht

gibt aber Hinweise auf eineWirksamkeitauch bei (insbesondere ANCA-positiveroder mit einer Glomerulonephritis ein-hergehender) EGPA [26, 161, 174, 237].

RTX sollte bei folgenden Patienten-gruppen bevorzugt erwogen werden:4 Junge Patienten, bei denen der Erhalt

der Fertilität eine größere Bedeutunghat.Unter einer CYC-Therapie kann eszu einer Verminderung der Fertilitätoder Infertilität bei Männern undFrauen kommen [32, 147]. Wennauch diesbezüglich umfangreichereDaten nicht vorliegen, so ist dochaufgrund des Wirkmechanismusdavon auszugehen, dass dies unterRTX nicht der Fall ist und dass somitunter einer RTX-Induktionstherapiemit höherer Wahrscheinlichkeit einErhalt der Fertilität erreicht werdenkann [81].

4 Patienten mit Kontraindikationenoder Unverträglichkeit für CYC.Da die meisten Patienten in derPrimärtherapie noch nicht CYC ex-poniert gewesen sein dürften, sindUnverträglichkeiten zumeist nichtbekannt. Sollten CYC-Unverträglich-keiten bestehen, so wäre ein Wechselauf eine Induktion mit RTX möglich.Je nach Ausprägung der Unverträg-lichkeit sollte dieser Schritt jedochsorgfältig erwogen werden, da dieSequenz aus CYC und RTX sich alsnebenwirkungsträchtiger erwiesenhat als die jeweiligen Therapien allein[41]. Kontraindikationen für eineCYC-Therapie sind u. a. eine ein-geschränkte Knochenmarkreserve(z. B. Myelosuppression oder frühereBestrahlung des Knochenmarks),Harnabflussstörungen und sterileZystitiden.

Eine remissionsinduzierende Therapiemit RTX soll entsprechend der Zulas-sung in einer Dosierung von 375mg/m2

Körperoberfläche (KOF) i. v. 4-mal inwöchentlichen Abständen durchgeführtwerden. (Die fürdie rheumatoideArthri-tis üblicheDosierung von 2-mal 1000mgim Abstand von 14 Tagen scheint nachretrospektiven Daten ähnlich effektiv zusein [11]. Auch für eine einzelne RTX-Gabe zur Remissionsinduktion bei AAVliegt eine Fallserie vor [242].)

Die Therapie mit CYC kann prin-zipiell als tägliche orale Dauertherapieoder als i. v.-Pulstherapie durchgeführtwerden. Die i. v.-Therapie ist bei imVergleich zur Dauertherapie geringerenKumulativdosengleicheffektivbezüglichder Induktion von Remissionen [60, 65,74]. Nach Induktion mit oraler Dauer-therapie kommt es im Vergleich zur i. v.-Therapie zu weniger Rezidiven (mögli-cherweise bedingt durch die geringerekumulative CYC-Dosis bei i. v.-Thera-pie) [43, 65, 71]. Die erhöhte Rezidivratenach Induktion mit i. v.-CYC geht abernichtmit einer Steigerung vonMortalitätoder chronischer Nierenschädigung ein-her [71]. Eine höhere kumulative CYC-Dosis geht jedoch mit einer SteigerungCYC-assoziierter unerwünschter Arz-neimittelwirkungen (nachgewiesen z. B.für Leukämien, urotoxische Komplikati-onen inklusive Urothelkarzinomen undandere Malignome) einher, insbesonde-re das durch CYC bereits bestehendeRisiko urotoxischer Komplikationen istbei kontinuierlicher oraler CYC-Gabezusätzlich erhöht [46, 61, 125, 189].Die i. v.-CYC-Therapie soll daher imRegelfall gegenüber der oralen Dauer-therapie bevorzugt werden. Die i. v.-Standarddosierung ist 15mg/kgKG, je-doch maximal 1200mg pro Infusionund bei oraler CYC-Therapie 2mg/kgKG, jedoch maximal 200mg/Tag.

Üblicherweise werden zunächst6 CYC-Infusionen verabreicht, die zwei-te und dritte Gabe im Abstand von je2 Wochen, die weiteren 3 Infusionen imAbstand von je 3 Wochen (CYCLOPS-Protokoll). Längere Dosisintervalle sindweniger gut untersucht, sodass hier dieGleichwertigkeit zur oralen Dauerthe-rapie unsicherer ist. Bei Ansprechen aufCYC ohne Erreichen einer komplettenRemission, definiert als Fehlen jedwederKrankheitsaktivität bei einer Predniso-londosis von ≤7,5mg, sollte die Gabeweiterer CYC-Infusionen in Erwägunggezogen werden (z. B. insgesamt 9 bis12Gaben). EineReduktionderCYC-Do-sis sollte zurReduktionvonKomplikatio-nen bei eingeschränkter Nierenfunktionund höherem Lebensalter erfolgen. Die. Tab. 5 stellt das in der CYCLOPS-Stu-die verwendete Reduktionsschema fürCYC nach Alter und Nierenfunktion dar[60]. Eine kürzlich publizierte randomi-siert kontrollierte Studie zeigte, dass beiPatienten im Alter ab 65 Jahren durchein Remissionsinduktionsprotokoll mitauf 500mg reduzierten CYC-Infusio-nen und einer auf 9 Monate limitiertenDauer der Glukokortikoidtherapie beigleicher Effektivität die Zahl der (meistinfektiösen) Komplikationen gesenktwerden kann [181]. Einschränkend istanzumerken, dass hier GPA-,MPA-, EG-PA- und Polyarteriitis-nodosa-Patientengemeinsam untersucht wurden. Auf-grund der eingeschränkten Daten mussindividuell entschieden werden, ob undnach welchem Protokoll die CYC-Dosisangepasst werden soll.

Sofern es imRahmenderLeukozyten-nadirbestimmungen (s. supportiveMaß-nahmen) zu signifikanten Leukopenienunter CYC kommt, sollte eine Dosisre-duktion vorgenommen werden. Die Do-sisreduktion sollte 20% bei einem Leu-kozytennadirvonunter3000/μlund40 %bei einem Nadir unter 2000/μl betragen.

Sowohl eine Induktion mit RTX alsauchmitCYCsollte voneiner initialhochdosiertenGC-Therapiebegleitet sein.DieInitialdosis sollte 1mg/kgKG Predniso-lonäquivalent/Tag (maximal 80mg) be-tragen.

Höher dosierte GC-Pulse (bis zu1000mg Methylprednisolon/Tag) wur-den in einigen Studienprotokollen ver-


Leitlinien

wendet, jedoch wurde deren Nutzen bis-her nicht systematisch untersucht [106].Sie können initial bei besonders schwer-wiegenden Verläufen erwogen werden.Da Infektionen einen erheblichen Teilder Frühmortalität bei AAV-Patientenbedingen, was vermutlich besonders derhochpotenten immunsuppressiven The-rapie geschuldet ist, sollte die Indikationhierzu jedoch zurückhaltend gestelltwerden [138].

Anschließend sollte eine schrittwei-se Reduktion der GC erfolgen. Unter-schiedlicheReduktionsschematawurdenbisher nicht systematisch verglichen, so-dass hier evidenzbasierte Empfehlungennicht möglich sind. Zur Vermeidungvon Langzeit-GC-Nebenwirkungen soll-te eine Dosis von ≤7,5mg Prednisolon-äquivalent/Tag nach 3 Monaten Thera-pie erreicht sein (wobei refraktäre oderschlecht auf die initiale Therapie anspre-chende Verläufe ein langsameres GC-Reduktionsschema oder eine erneuteGC-Erhöhung erfordern können).

Empfehlung

7. Bei schwererNierenfunktionseinschränkung (Kreatinin>500 μmol/l bzw. >5,8 mg/dl) aufgrund eineraktiven rapid progressivenGlomerulonephritis soll zusätzlich einePlasmaseparationsbehandlungerwogenwerden. (Ib, A)

Für GPA- und MPA-Patienten miteiner schweren Nierenfunktionsein-schränkung (Kreatinin >500 μmol/l bzw.>5,8mg/dl) durch eine aktive rapid pro-grediente Glomerulonephritis (RPGN)konnte in einer randomisiert kontrol-lierten Studie gezeigt werden, dass einezu oraler CYC-Medikation zusätzlichePlasmaseparation gegenüber 3 Methyl-prednisolonpulsen initial zu einer höhe-ren Rate an Dialysefreiheit ohne Vorteileim Gesamtüberleben führt [106]. ImLangzeit-Follow-up ließen sich keinesignifikanten Vorteile der Plasmasepara-tion mehr nachweisen, möglicherweiseals Folge der hohen Gesamtmortalitätder Kohorte bei kleiner Fallzahl [253].Eine Metaanalyse zur Plasmasepara-tionsbehandlung bei AAV zeigte eine(statistisch signifikante) Reduktion deskombinierten Endpunktes terminales

Nierenversagen oder Tod in der mittelsPlasmaseparation behandelten Gruppe,bei jedoch für ein reliablesAnalyseergeb-nis insgesamt zu limitierten verfügbarenDaten[251].WeiterenachDurchführungdieser Metaanalyse veröffentlichte Be-richte deuten auf eine bessere Erholungder renalen Funktion bei Einleitung derPlasmaseparation bereits vor Auftreteneiner hochgradigen Nierenfunktions-einschränkung bei geringen Raten anschwerwiegenden Komplikationen hin[57, 139, 230].

Basierend auf einer retrospektivenFallserie [122], wird ein Effekt vonPlasmaseparation auch bei schwereralveolärer Hämorrhagie angenommen(die mit einer hohen Mortalität und derNotwendigkeit intensivmedizinischerBehandlung assoziiert ist) [98, 120].Neuere Daten zeigen jedoch keineneindeutigen Nutzen der Plasmasepara-tion bei alveolärer Hämorrhagie [28].Bei schwerer alveolärer Hämorrhagiekann zusätzlich eine Plasmaseparationerwogen werden.

Der Stellenwert der Plasmasepara-tionstherapie wird aufgrund der nichtumfassenden Datenlage bei AAV-Pati-enten mit nur moderater Reduktion derNierenfunktion (GFR ≤50ml/min) und/oder alveolärer Hämorrhagie in einerinternationalen Studie weiter evaluiert[254]. Bei der EGPA scheint die zurStandardinduktionstherapie zusätzlichdurchgeführte Plasmaseparation nichtwirksam zu sein [62–64]. Jedoch ist dieschwergradige RPGN, die bei GPA undMPA eine mögliche Indikation zur Plas-maseparation darstellt, bei der EGPAnicht gezielt untersucht worden.

Empfehlung

8. Bei fehlender lebens- oderorganfunktionsbedrohender Manifestationder AAV soll eine RemissionsinduktionmitGlukokortikoiden und Methotrexat (0,3 mg/kgKG wöchentlich, maximal 25mg) erwogenwerden. (Ib, A)

In einer randomisiert kontrollierten Stu-die und Fallserien konnte nachgewiesenwerden, dass im frühsystemischen Sta-dium bzw. bei fehlenden lebens- oderorganfunktionsbedrohenden AAV-Ma-

nifestationen die Remissionsinduktiongleichwertig zu i. v.-Puls-CYC und GCauch mit Methotrexat (MTX) und GCmöglich ist [59, 87, 131, 154, 225, 246].Die Langzeitdaten der genannten ran-domisierten Studie [48] legen einennicht signifikanten Trend zu höherenRezidivraten bei Remissionsinduktionmit MTX (verglichen mit CYC) nahe,jedoch waren die Patienten in dieserStudie nicht per Protokoll mit einerheute üblichen remissionserhaltendenTherapie weiterbehandelt worden. Eineerhöhte Mortalität oder eine erhöhteRate an terminaler Niereninsuffizienzwurde bei den mit MTX behandeltenPatienten nicht gefunden. Die meistender untersuchten Patienten waren GPA-Patienten, sodassdieDatenlagebezüglichMTX für die MPA deutlich schwächerausfällt, wobei eingeschränkt auchDatenzu Mycophenolat-Mofetil (MMF) [70,101, 215, 220] und Azathioprin (AZA)[194] vorliegen (in diesen Studien pri-märMPA-Patienten). Bei GPAundMPAmit fehlender lebens- oder akut organ-funktionsbedrohender Manifestationeinschließlich solcher Patienten, die eineNierenbeteiligung ohne Einschränkungder Nierenfunktion aufweisen, soll eineprimäre Remissionsinduktion mit MTXerwogen werden (bei Kontraindikatio-nen sollte auch MMF, bei MPA auchAZA erwogen werden). Da einige dermit MMF behandelten Patienten unterErkrankungenmithöhergradigerOrgan-schädigung litten, liegen für MMF auchlimitierte Daten für die Remissionsin-duktion der AAV in organbedrohendenStadien vor.

BeiderEGPAzeigenKohortenstudien[154] und eine kontrollierte Studie [193],dassbei fehlendergravierenderOrganbe-teiligung und unzureichendem Anspre-chen auf eine alleinige GC-Therapie zu-sätzlich AZAoderMTX zur Remissions-induktion eingesetzt werden sollten.


Remissionserhaltende Therapie

Empfehlung

9. Nach Erreichen einer Remission,üblicherweise 3 bis 4 Monate nach Beginneiner Remissionsinduktion, soll eineUmstellung auf eine remissionserhaltendeTherapie erfolgen. (Ib, A)10. Methotrexat und Azathioprin sollen alsgleichwertig potente Medikamente dererstenWahl zum Remissionserhalt eingesetztwerden. (Ib, A)11. Ein Remissionserhalt mit Rituximab500mg i. v. halbjährlich soll erwogen werden,wenn die Mittel der erstenWahl wegenKontraindikationen, Unverträglichkeitenoderfrüherem Therapieversagen nicht eingesetztwerden können (GPA, MPA). (Ib, A)

Remission ist definiert als Abwesenheitvon signifikanter Krankheitsaktivität(BVAS ≤1) unter einer täglichen GC-Dosis von ≤7,5mg Prednisolonäqui-valent und stabiler immunsuppressiverTherapie.

RemissionserhaltendeTherapie nach Induktion mitCyclophosphamidWegen der ausgeprägten Neigung zu Re-zidiven soll nach Erreichen einer Re-mission eine immunsuppressive Thera-pie fortgesetzt werden. Es konnte gezeigtwerden, dass die Fortsetzung einer CYC-Therapie nach Erreichen einer Remissi-on bezüglich der Rezidivrate einer Um-stellung der Therapie auf eine Immun-suppression mit AZA nicht überlegen ist[103]. ImHinblick auf Fertilität undMa-lignomrisiko soll daher die remissions-erhaltendeTherapie nichtmit CYCerfol-gen. Eine weitere randomisiert kontrol-lierte Studie [179] wies die Gleichwer-tigkeit von AZA und MTX als remis-sionserhaltende Therapie sowohl bezüg-lich der Effektivität als auch im Hinblickauf die Verträglichkeit auch im Lang-zeit-Follow-up [186] nach. Somit sollenMTX und AZA als gleichwertig poten-te Medikamente der ersten Wahl zumRemissionserhalt eingesetzt werden. DieEntscheidung zwischenbeidenOptionensollte von weiteren Faktoren, z. B. Nie-renfunktion, Verträglichkeit, Patienten-wunsch etc., abhängig gemacht werden.

Die französische MAINRITSAN-Studie [68] wies eine Überlegenheit von

niedrig dosiertem RTX gegenüber AZAnach erfolgreicher Remissionsinduktionmit CYC bei GPA und MPA nach. Dieremissionserhaltende Therapie erfolg-te mit 500mg RTX 2-mal im Abstandvon 14 Tagen, dann 500mg halbjährlichbis zu Monat 18 gegenüber einer Stan-dardtherapie mit AZA über 22 Monatebei allerdings sukzessiver Dosisredukti-on nach 12 Monaten. Weitere kleinereStudien und Fallserien bestätigen dieBeobachtung, dass wiederholte Gabenvon RTX zumRemissionserhalt bei AAVgeeignet sind [5, 183, 200, 217]. Damitstellt RTX eine gute Option als remissi-onserhaltende Therapie dar, ist hierfüraber bisher in Deutschland noch nichtzugelassen. Ein Remissionserhalt mitRTX soll erwogen werden, wenn dieMittel der ersten Wahl, MTX und AZA,wegen Kontraindikationen, Unverträg-lichkeit oder früheremTherapieversagennicht eingesetztwerdenkönnen.Die not-wendige Dauer einer Erhaltungstherapiemit RTX ist noch unklar.

Eine offene kontrollierte Studie [155]verglich MTXmit Leflunomid (LEF) beider GPA. Die Studie wurde bei höhererRezidivrate in der MTX-Gruppe vorzei-tig beendet, wobei eine relativ niedrigeinitiale MTX-Dosis bei vergleichsweisehohen LEF-Dosen gewählt wurde. EineMetaanalyse [76] konnte keine signifi-kante Überlegenheit von LEF gegenüberMTX und AZA nachweisen. Aufgrundder auf eine Studie begrenzten Datenlageund der tendenziell vermehrten Neben-wirkungenunterderuntersuchtenhohenDosierung von 30mg LEF pro Tag istLEF als Reserveoption zur remissionser-haltenden Therapie bei GPA anzusehen.Für MPA und EGPA liegen keine aus-reichenden Daten vor. MMF zeigte sichnach in einer randomisiert kontrollier-ten Studie [85] im Vergleich zu AZA inder remissionserhaltenden Therapie beiGPA und MPA unterlegen. MMF sollteals Reserveoption zur remissionserhal-tenden Therapie erwogen werden.

Fallserien [73, 230] legen eine Effekti-vität auch vonCiclosporinAnahe.Ciclo-sporin A sollte als Reserveoption zur re-missionserhaltenden Therapie erwogenwerden.

Für den Sonderfall der (auf HNO-Trakt und Atemwege) lokalisierten GPA

ohne Nachweis einer systemischen Vas-kulitis ist ein Remissionserhalt mitTrimethoprim-Sulfamethoxazol (TMS,960mg 2-mal täglich) eine alternativeTherapiemöglichkeit zu Immunsuppres-siva [191]. Eine randomisiert kontrollier-te Studie wies einen remissionserhalten-den Effekt im Vergleich zu Placebo beiGPA nach, wobei insbesondere Rezidiveim oberen Respirationstrakt reduziertwurden [223].

Der optimale Zeitpunkt des Wechselsvon der remissionsinduzierenden auf dieremissionserhaltendeTherapie (bzw. derzeitliche Abstand zwischen den Thera-pien) ist nicht gezielt in Studien unter-sucht worden. Häufig wird nach einerRemissionsinduktion mit CYC die re-missionserhaltende Therapie mit MTXoder AZA 2 bis 3 Wochen nach der letz-tenCYC-Gabebegonnen.Diesentsprichtz. B. dem Protokoll der sog. WEGENT-Studie [179]. Auch die remissionserhal-tende Behandlung mit RTX nach Induk-tion mit CYC wurde gemäß Studienpro-tokoll nicht später als 4Wochen nach derletzten CYC-Gabe begonnen [68].

Remissionserhaltende Therapienach Induktion mit RituximabInsbesondere nachRemissionsinduktionmit RTX ist ein optimaler Zeitpunkt desBeginns mit einer remissionserhalten-den Therapie durch Studiendaten kaumzu belegen. In den zulassungsrelevantenStudien für RTX bei AAV wurde RTX(ohne eine zusätzliche remissionserhal-tende Therapie) mit einer Induktions-behandlung mit CYC, gefolgt von ei-ner remissionserhaltenden Therapie mitAZA, verglichen [111, 112, 218, 226].Hierbei war die Kombination aus CYCund AZA einer alleinigen Induktion mitRTX ohne zusätzliche remissionsindu-zierende Therapie nach 12 bzw. 18 Mo-naten gleichwertig. Die Ergebnisse ei-ner randomisiert kontrollierten Studie,die eine remissionserhaltende Behand-lung mit RTX nach Remissionsindukti-on ebenfalls mit RTX untersucht, liegenaktuell noch nicht vor. Aus einer retro-spektiven Analyse kann abgeleitet wer-den, dass 4-monatlicheRTX-GabennachInduktion mit RTX effektiv zum Erhalteiner Remission sind [183]. Der optima-le Beginn einer remissionserhaltenden


Leitlinien

Therapie mit MTX oder AZA nach In-duktion mit RTX ist formal nicht belegt,erscheint auf demBoden dieserDaten je-dochz. B.ebenfalls4MonatenachBeginnder Remissionsinduktion mit RTX sinn-voll (also 3Monate nachGabe der viertenRTX-Infusion). Aufgrund der Ergebnis-se der MAINRITSAN-Studie ist davonauszugehen, dass eine RTX-Behandlung(500mg) alle 6 Monate als remissions-erhaltendeTherapie ausreichend ist, wo-bei anzumerken ist, dass die Patienten indieser Studie zum Beginn der remissi-onserhaltenden Therapie 2-mal 500mgRituximab im Abstand von 2 Wochenbekamen [68].

Glukokortikoide in derremissionserhaltenden TherapieProtokolle, die die GC-Therapie nach6 Monaten ganz beendeten, wiesenniedrigere 6-Monats-Remissionsratenund höhere Rezidivraten auf als solche,in denen eine längere niedrig dosier-te (≤7,5mg Prednisolonäquivalent/Tag)GC-Therapie durchgeführt wurde [250].Eine die remissionserhaltende Therapiebegleitende niedrig dosierte GC-Thera-pie über längere Zeit trägt zur Kontrolleder Krankheitsaktivität und Reduktiondes Rezidivrisikos bei. Eine fortgesetzteGC-Therapie ist jedoch mit einer höhe-ren Rate chronischer Organschäden beiAAV-Patienten assoziiert [195].

In einer kürzlich publizierten Ar-beit kam eine Expertenkommission derEuropean League Against Rheumatism(EULAR)zudemSchluss, dass dasRisikovon Komplikationen (insbesondere Os-teoporose, Infektionen, kardiovaskuläreKomplikationen und Hyperglykämie/Diabetes mellitus) bei GC-Dosen ≤5mgPrednisolonäquivalent relativ gering ist(mit Ausnahme von Patienten mit be-reits hohem kardiovaskulärem Risiko).Dosen ≥10mg Prednisolonäquivalentgehen mit einem deutlich erhöhten Ri-siko einher. Bei Dosen zwischen 5 und10mg Prednisolonäquivalent bestehtUnsicherheit bezüglich einer exaktenAuswirkung auf das Risiko von Kompli-kationen, weshalb insbesondere hier dieBeachtung des (generell zu beachtenden)individuellen Risikoprofils für das Auf-treten GC-induzierter Komplikationenempfohlen wird [227].

Das Risiko GC-induzierter Neben-wirkungen und Langzeitschäden soll beiAAV-Patienten im Einzelfall gegen dasRisiko einesRezidivs abgewogenwerden.

Empfehlung

12. Die remissionserhaltende Therapie sollte(bei fehlenden Kontraindikationen) übereinen Zeitraum von mindestens 24 Monatennach Erreichen der Remission fortgeführtwerden. (III, B)

Die optimale Dauer der remissionserhal-tenden Therapie ist unklar und muss imEinzelfall anhand des Risikoprofils unddes Verlaufes sowie unter Berücksichti-gungdesPatientenwunschesentschiedenwerden. Faktoren, die mit Rezidiven as-soziiert sind und daher für eine länge-re Erhaltungstherapie sprechen können,sind:4 klinisches Bild:

jGPA [20],jHNO-Beteiligung [90],jLungenbeteiligung [90, 135],jinitial bessere Nierenfunktion[252];

4 Labor:jPR3-ANCA [90, 137, 158, 184],jpersistierender Nachweis vonANCA nach Induktion [239],

jAnstieg des ANCA-Titers [18,239];

4 Therapie:jBeendigung der GC-Therapie[250],

jweniger immunsuppressive Thera-pie [11, 170, 219],

jgeringere kumulative CYC-Dosis[1, 35, 205].

Darüber hinaus scheint eine spezifischeTranskriptionssignatur CD8-positiverT-Zellen mit einer Neigung zu Re-zidiven einherzugehen [149]. Für dieAnwendung in der täglichen Praxisstehen bisher keine rezidivspezifischenBiomarker zur Verfügung.

Eine remissionserhaltende Immun-suppression soll für mindestens 24 Mo-nate erfolgen und sollte nach individu-eller Risikoabschätzung nach 12 Mo-naten langsam reduziert werden. Obzunächst niedrig dosierte GC oder dieimmunsuppressive Therapie reduziert

werden, sollte individuell vom Risiko-und Nebenwirkungsprofil des Patientensowie von der Verträglichkeit abhän-gig gemacht werden. Eine längerfristigeremissionserhaltende Therapie ist miteiner geringeren Rezidivwahrschein-lichkeit assoziiert [219, 250].

Das Rezidivrisiko scheint eng mitder ANCA-Spezifität (mehr als mitder klinischen Diagnose) assoziiert zusein. Insbesondere Patienten mit PR3-ANCA entwickeln deutlich häufigerRezidive als MPO-ANCA-positive Pa-tienten [90, 137, 158, 184, 186], sodassbei PR3-ANCA-assoziierter Vaskulitismöglicherweise eine längere remissi-onserhaltende Therapie vorteilhaft ist.Prospektive Studien zur Dauer der Re-missionserhaltung in Abhängigkeit vomANCA-Subtyp liegen derzeit aber nochnicht vor. Die Ergebnisse der RAVE-Studie sowie eine Metaanalyse konnteninzwischen zeigen, dass ein Anstieg desANCA-Titers oder eine ANCA-Persis-tenz nur moderat prädiktiv für einezunehmende Krankheitsaktivität ist undsomit eine Therapieänderung alleineaufgrund eines steigenden ANCA-Titersoder erneuter ANCA-Positivität nichtempfohlen werden kann [50, 119, 158,190, 239].

Therapierefraktäre Erkrankung

Empfehlung

13. Bei primär Cyclophosphamid-refraktärerErkrankung soll Rituximab eingesetzt werden.(IIb, A)14. Bei primär Rituximab-refraktärerErkrankung sollte Cyclophosphamideingesetzt werden. (IV, B)15. Patientenmit refraktärer AAV solltengrundsätzlich an einem oder in engerZusammenarbeitmit einem in derBehandlung der AAV erfahrenen Zentrumbehandelt werden, um Therapiealternativenzu prüfen oder den Einschluss in klinischeStudien zu ermöglichen. (IV, B)

AbhängigvonTherapieprotokollundKo-medikation sprechen nach Daten großerrandomisiert kontrollierter Studien zwi-schen etwa 20 und 40% der Patientennicht auf die Standardinduktionsthera-pie an [60, 226]. Aufgrund der insgesamtgeringen Zahl refraktärer Patienten lie-gen zu dieser komplexen Therapiesitua-


tion keine Daten aus kontrollierten Stu-dien vor, sodass die Behandlung durchErfahrungswissen bestimmt wird. Pati-enten mit refraktärer AAV sollten dahergrundsätzlich an oder in Zusammenar-beit mit in der Behandlung der AAV er-fahrenen Zentren behandelt werden, umTherapiealternativen zu prüfen oder denEinschluss in klinische Studien zu er-möglichen.

Die Wahl der Zweitlinientherapierichtet sich nach der Vortherapie. Diemeisten Fallserien und größten Fallzah-len liegen zur CYC-refraktären Situationvor [27, 29, 80, 94, 110, 113, 117, 118,143, 178, 197, 198, 212, 235]. Die CYC-refraktäre Erkrankung soll mit RTX be-handelt werden, wobei die Datenlagefür die MPA und GPA umfangreicherist als für die EGPA. Auch wenn keinekontrollierten Daten vorliegen, scheintRTX auch bei EGPA wirksam zu sein[26, 161, 174, 237].

Daten einer prospektiven Studie an 20auf i. v.-CYCrefraktärenPatienten zeigenein Ansprechen bei 75% der PatientennachUmstellung vonderCYC-Bolusthe-rapie auf eine orale CYC-Dauertherapie[214], sodass diese bei fehlendem Effektoder Unverträglichkeit von RTX erwo-gen werden sollte.

Nach Versagen einer Primärtherapiemit RTX sollte eine CYC-Therapie erwo-gen werden, wobei Ergebnisse aus Studi-en, die diese Sequenz direkt unterstützenwürden, nicht vorliegen.

Abgesehen von einer einzelnen Studiezu i.v.-Immunglobulinen (IVIG) liegenkeinekontrolliertenStudiendatenzurBe-handlung der refraktären AAV vor, ins-besondere nicht solche, die sich mit feh-lendem Ansprechen auf die Sequenz ausRTX und CYC oder vice versa befas-sen würden. Insgesamt handelt es sichbei der auf CYC und RTX nicht anspre-chenden AAV stets um einen individuelldurch ein in der Therapie der AAV er-fahrenes Zentrum zu beurteilenden Ein-zelfall. Ein einheitliches Vorgehen kannaufgrund der begrenzt verfügbaren Li-teratur (. Tab. 6) mit meist niedrigemEvidenzniveau nicht empfohlen werden.ZurWahlderTherapiemussu. a. auchdasindividuell sehr unterschiedliche Risikoder fortbestehenden aktiven Manifesta-tionen der AAV berücksichtigt werden.

Folgende Behandlungsoptionen wur-den in Fallserien bei einfach refraktärenAAV als effektiv beschrieben:

Aufgrund der Daten aus einer ran-domisiert kontrollierten Studie [105]und mehreren Fallserien sowohl beiGPA und MPA [36, 104, 144, 169]als auch bei EGPA [37, 241] sollenhoch dosierte IVIG bei refraktärer AAVerwogen werden, wobei insbesonderezu schweren/lebensbedrohlichen Ma-nifestationen und zur Vorbehandlungmit RTX nur begrenzte Daten vorlie-gen. Nach Einschätzung eines kürzlichaktualisierten Cochrane-Reviews sindweitere Studien zur genauen Definitionvon Indikation und Wirksamkeit vonIVIG bei AAV notwendig [54].

Alternativen mit schwächerer Da-tenlage oder eher ungünstigerem Ne-benwirkungsprofil sind Anti-Thymozy-tenglobulin (ATG) [206], Alemtuzumab[249], Deoxyspergualin [17, 52, 207],Infliximab [8, 114, 129, 151, 167] unddie Plasmaseparation [185] (GPA/MPA).

Bei der EGPA wurde Interferon-α alsmögliche Alternativtherapie beschrie-ben, auch hier scheint das Verhältnisvon Wirkung und Nebenwirkungen un-günstig zu sein [156, 157, 234]. ErsteErgebnisse nicht kontrollierter Studi-en für den monoklonalen Interleukin-5-Antikörper Mepolizumab bei EGPAsind vielversprechend [84, 121, 163],weshalb dieser aktuell in einer Phase-III-Studie weiter untersucht wird. Mepo-lizumab ist aktuell nur zur Behandlungdes eosinophilen Asthmas zugelassen.

Rezidivbehandlung

Empfehlung

16. Bei einem Rezidiv mit organbedrohendenManifestationen (Major-Rezidiv) soll eineerneute InduktionstherapiemitCyclophosphamid (GPA, MPA, EGPA) oderRituximab (GPA, MPA), jeweils in Kombinationmit Glukokortikoiden (1mg/kgKörpergewicht Prednisolonäquivalent,maximal 80mg/Tag), durchgeführt werden.(Ib, A)17. Bei rezidivierender Erkrankung nachvorangegangener RemissionsinduktionmitCyclophosphamid soll Rituximab eingesetztwerden (GPA, MPA). (Ib, A)

Die Subgruppenanalyse der RAVE-Stu-die zeigte bei Patienten mit rezidivieren-derErkrankungandersalsbeisolchenmiterstdiagnostizierter Erkrankung (MPAund GPA) ein besseres Therapieanspre-chen auf RTX im Vergleich zu CYC(signifikante Überlegenheit von RTX inder Nachbeobachtung über 12 Mona-te, bei PR3-ANCA-positiven Patientenmit rezidivierendem Krankheitsverlaufsogar über 18 Monate) [218, 226, 244].Patienten mit Rezidiv nach vorangegan-gener Remissionsinduktion mit CYCsollen daher präferenziell mit RTX be-handelt werden. Die Rezidivbehandlungmit RTX scheint unabhängig vom initialverwandten remissionsinduzierendenMedikament effektiv zu sein [159].

Vergleichbare Daten liegen für dieEGPA nicht vor. Hier sollte eine erneuteRemissionsinduktion mit CYC erwogenwerden. Bei nur kurzer Remissionsdau-er nach CYC kann alternativ auch beider EGPA eine Induktionstherapie mitRTXerwogenwerden [26, 161, 174, 237].

Empfehlung

18. Rezidive ohne organbedrohendeManifestationen (Minor-Rezidiv) sollten durcheine vorübergehende Dosiserhöhung der GCund eine Dosiserhöhung derremissionserhaltenden Therapie behandeltwerden. (GC: IIa, remissionserhaltendeTherapie: IV, B)

Minor-Rezidive können häufig durcheine Erhöhung der GC (individuelleDosisabwägung) und der immunsup-pressiven Erhaltungstherapie (z. B. MTXoder AZA) behandelt werden, ohne dasseine komplette remissionsinduzierendeTherapie notwendig wird. Eine alleini-ge vorübergehende Erhöhung der GC-Dosis bei einem milden Rezidiv kannerwogen werden und ist bei ca. dreiViertel der Patienten primär wirksam,zieht jedoch bei ca. 30% ein weiteresRezidiv nach sich [160]. Es sollte daherspätestens beim zweiten nicht schwerenRezidiv eine Dosiserhöhung der beste-henden remissionserhaltenden Therapieoder ggf. ein Wechsel auf eine andereSubstanz (z. B. MTX, AZA, RTX, CYC)erfolgen. Studien zu letzterem Vorgehenliegen allerdings nicht vor.


Leitlinien

Tab. 6 Therapieevidenz bei refraktärer ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV)

Protokoll Bei Vortherapie mit Dosis Evidenzgrad Quelle

Rituximab MTX, CYC 375mg/m2 Woche 0, 1, 2, 3 oder1 g Woche 0, 2

IIa [27, 94, 113, 118, 197]

Intravenöse Immunglobuline CYC 0,4 g/kgKG/Tag i. v. für 5 Tage Ib [105]

Cyclophosphamid täglich oral (Fauci) CYC i. v., MTX, RTX 2mg/kg/Tag p. o. III [214]

Cyclophosphamid-Puls (CYCLOPS) MTX, RTX 15mg/kg i. v.; Woche 0, 2, 4, dannalle 3 Wochen

IV –

Infliximab CYC 3–5mg/kgWoche 0, 2, 4, dann alle4 Wochen

IIb [8, 114, 129, 151, 167]

Methotrexat + Leflunomid MTX MTX 0,3mg/kg/Woche s. c. +Leflunomid 20mg p. o.

III [22]

Anti-Thymozytenglobulin CYC initial 2,5 mg/kgKG, dann adjus-tiert an Lymphozytenanzahl

III [206]

Mycophenolat-Mofetil CYC 2–3 g/Tag III [115, 215, 220]

Alemtuzumab CYC 4, 10, 40, 40 und 40mg (insgesamt134mg) an aufeinanderfolgendenTagen

III [249]

Interferon α (EGPA) CYC, MTX 3Mio. IE 3-mal/Woche III [156, 157, 234]

Deoxyspergualin/Gusperimus CYC, MTX 0,5mg/kgKG/Tag für 21 Tage(unter Leukozytenzahlkontrollen,alle 21 Tage Pause für 7 Tage)

III [17, 52, 207]

Mepolizumab (EGPA) Diverse 750mg i. v. 4-wöchentlich III [84, 121, 163]

Plasmaseparation Diverse Variable Anzahl Prozeduren IV [185]

ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper,CYCCyclophosphamid, EGPA eosinophile Granulomatosemit Polyangiitis,KG Körpergewicht,MTXMe-thotrexat, RTX Rituximab

Supportive Therapie

Empfehlung

19. Während der gesamten Behandlungsollten individuelle supportive Maßnahmendurchgeführt und die Behandlung vonKomorbiditäten sollte optimiert werden.(IV, B)

Studiendaten zur Intervention und The-rapie bei chronischenOrganschädenundsekundären Erkrankungen bei AAV-Pa-tienten liegen kaum vor, jedoch tragendiese erheblich zur Morbidität undMor-talität von AAV-Patienten bei. Die The-rapie chronischer Organschäden und se-kundärer Erkrankungen bei AAV solltedaheranalogzurTherapienichtAAV-be-dingter gleichartiger chronischerOrgan-schäden und Erkrankungen erfolgen.

Krankheits- und therapieassoziier-te chronische OrganschädenChronische Organschäden und Komor-biditäten treten bei AAV häufig undbereits früh im Krankheitsverlauf auf[196]. Diese können sowohl durch die

AAV selbst als auch durch unerwünschteArzneimittelwirkungen der immunsup-pressiven Therapie bedingt sein [211].Eine länger dauernde GC-Therapie istmit einer erhöhten Rate an chronischenOrganschäden assoziiert [195].Die unterimmunsuppressiver Therapie vermehrtvorkommenden infektiösen Komplika-tionen treten insbesondere innerhalbder ersten 2 Monate nach Beginn einerremissionsinduzierendenTherapie unterhohen GC-Dosen auf [128, 231].

Im ersten Jahr nachDiagnose sind dieHauptursachen der Mortalität bei AAVInfektionen (59%) und aktive Vaskulitis(11 %) [21, 35, 53, 138], in den darauf-folgenden Jahren kardiovaskuläre Ereig-nisse, Malignome und Infektionen [53].

Das Risiko kardiovaskulärer [47, 166,228] und thrombotischer bzw. thromb-embolischer Komplikationen [7, 49, 152,221] ist bei AAV-Patienten erhöht, wes-halb eine konsequente Kontrolle und Be-handlung kardiovaskulärer Risikofakto-ren und Komorbiditäten erfolgen sollte.Darüber hinaus können arterielleHyper-tonie und eine Proteinurie den Über-gang einer chronischen in die termina-

le Niereninsuffizienz bei AAV begünsti-gen [116, 194]. Aufgrund des erhöhtenThrombose- und damit einhergehendenEmbolierisikos sollte bei hoher Aktivi-tät der Erkrankung eine medikamentöseThromboseprophylaxe erwogen werden.

Das Malignomrisiko ist bei AAV-Patienten erhöht. Während in älterenStudien gehäufte Raten insbesonderevon Urothelkarzinomen, Leukämien/Lymphomen und kutanen Malignomenberichtet wurden [77, 124, 182], scheintnach neueren Daten die erhöhte Ma-lignomrate durch nichtmelanotischenHautkrebs, aber nicht durch andereMalignome bedingt zu sein [189]. DasMalignomrisiko steigt mit einer längerdauernden CYC-Therapie an. Die Ver-ringerung des Gesamtmalignomrisikosim Vergleich zu älteren Daten und derRückgang CYC-induzierter Urothelkar-zinomeundhämatologischerNeoplasienscheint eine Folge der CYC-einsparen-den Therapiekonzepte infolge der inden 2000er-Jahren erfolgten klinischenStudien zur Reduktion der kumulativenCYC-Dosen bei AAV-Patienten zu sein.


Weil Malignome eine Haupttodesur-sache von AAV-Patienten sind, solltenMalignomvorsorgeuntersuchungen in-klusive dermatologischer Vorsorge in-dividuell gemäß Geschlecht, Alter undfamiliärem Risikoprofil konsequent er-folgen.

Ein relevanter Einfluss auf die Morta-lität istdarüberhinausbelegt fürdiechro-nische (insbesondere terminale) Nieren-insuffizienz [21, 53, 67, 140], Herzinsuffi-zienz [21, 33, 67, 164] und Lungenfibrose[205, 243].

Darüber hinaus sind u. a. häufig auf-tretende [196] Komorbiditäten, die spe-zieller Therapie bedürfen:4 GC-assoziiert: Diabetes mellitus

[148], Glaukom und Katarakt, Os-teoporose [19], kardiovaskuläreKomplikationen [227],

4 CYC-assoziiert: hämorrhagische Zys-titis (CYC), Leukämien/Lymphomeund Urothelkarzinome [46, 86, 124,125],

4 krankheitsassoziiert: Asthma bron-chiale (EGPA) [33, 164, 202, 229],chronische und terminale Nierenin-suffizienz [1, 35], Destruktionen deroberen und Stenosierungen der obe-ren und unteren Atemwege (GPA)[9, 23, 34, 88, 100, 130, 172, 187, 209,213, 256] sowie Sehstörungen durchorbitale Granulome (GPA) [96].

Die Versorgung und Therapie der chro-nischen Organschäden und Komorbidi-täten (darunter Lungenfibrose, Asthmabronchiale, Herz- und Niereninsuffizi-enz, Destruktionen und Stenosierungender Atemwege) sollten interdisziplinärmit Spezialisten der jeweils zuständigenFachdisziplinen erfolgen.

Eine besondere Rolle kommt hieraufgrund der häufigen schweren renalenManifestationen der Therapie der chro-nischenNiereninsuffizienz und denNie-renersatzverfahren zu. Die Prognose vonAAV-Patienten mit Nierentransplanta-tion oder Dialysebehandlung scheintähnlich wie bei nichtdiabetischen Pa-tienten mit anderen Gründen für eineterminale Niereninsuffizienz zu sein [6,35, 42, 56, 72, 99, 123, 142, 150, 176,199]. Eine Nierentransplantation scheintam erfolgreichsten nach mindestens1-jähriger Remission unabhängig vom

ANCA-Status erfolgen zu können [165].Aufgrund der Seltenheit der AAV stam-men die vorliegenden Daten hierzu imWesentlichen aus deskriptiven Studien.

Unter GC-Therapie sollte eine Vit-amin-D-Prophylaxe durchgeführt wer-den. Neben dieser sollten bei Risiko füroder Verdacht auf Osteoporose Kno-chendichtemessungen und ggf. einespezifische medikamentöse Osteoporo-setherapie erfolgen.

Spezifische Maßnahmen beiremissionsinduzierender TherapieInsbesondere bei der CYC-Therapie sindMaßnahmen zur Reduktion der Toxizi-tät etabliert. Statistisch erhöht sich dasRisiko von Leukämien und urotoxischerKomplikationen wie Urothelkarzino-men kontinuierlich mit einer steigendenCYC-Lebenskumulativdosis [46, 125,162]. Die orale CYC-Therapie scheintüber dasmit der Kumulativdosis erhöhteRisiko hinaus ein zusätzliches Risiko fürurotoxische Komplikationen darzustel-len. Das Risiko für Urothelkarzinomeerhöht sich bei mit CYC behandeltenPatienten weiter durch Nikotinabusus.Eine wiederholt diskutierte maximaltolerierbare CYC-Lebenskumulativdosisist nicht eindeutig definierbar, da inEinzelfällen urotoxische Komplikatio-nen auch schon nach geringen CYC-Dosen auftreten [61]. Die CYC-Le-benskumulativdosis sollte daher unterBerücksichtigung eines von Kumulativ-dosis und weiteren Kofaktoren abhängigansteigenden Risikos urotoxischer undmaligner Komplikationen möglichstniedrig gehalten werden.

Infektionsprophylaxe während derRemissionsinduktionUnter der initial starken Immunsuppres-sionbei Remissionsinduktionbesteht einerhebliches Risiko für Infektionen [128].Ein wesentlicher Teil der Frühmortali-tät ist infektionsbedingt [138], wobei diehoch dosierte GC-Therapie wahrschein-lich eine zentrale Rolle spielt [128].

Die am besten belegte Maßnahmeist der Einsatz von Trimethoprim-Sulfa-methoxazol (TMS) zur Prophylaxe einerPneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PJP)[177,224].AusfrüherenStudienkanndasPJP-Risiko im Rahmen der Remissions-

induktion auf 6–20 % geschätzt werden,die hieraus resultierende Letalität be-trägt bis zu 50% der Betroffenen [102].Als Hauptrisikofaktor ist eine GC-Dosisvon >15mg Prednisolonäquivalent/Tagfür mehr als 1 Monat anzusehen [211].Im Vergleich hierzu wiesen Studien, indenendas Protokoll eine Prophylaxe vor-sah, deutlich geringere PJP-Inzidenzenauf. Für die Dauer der Remissionsin-duktion mit RTX, CYC und/oder hochdosierten GC (>15mg Prednisolonäqui-valent/Tag) sollte daher eine Prophylaxemit TMS durchgeführt werden, wo-bei eine Dosierung von 960mg 3-malwöchentlich ausreichend ist. Bei TMS-Unverträglichkeit sollte eine alternativeChemoprophylaxe erfolgen. Als sehr sel-tene Komplikation unter RTX und CYCwurde das Auftreten einer JC-Virus-Enzephalitis/progressiven multifokalenLeukenzephalopathie beschrieben.

Uroprotektion bei Cyclo-phosphamid-TherapieCYC kann zu hämorrhagischen Zys-titiden führen und erhöht das Risiko fürUrothelkarzinome [46, 77, 124, 125, 232].Zur Reduktion dieser Risiken haben sichfolgende Maßnahmen, für die es aberkeine Belege aus kontrollierten Studiengibt, bewährt und sollten angewandtwerden:4 Gabe des CYC in der ersten Tages-

hälfte: Sowohl bei der i. v., als auchbei der oralen Dauertherapie solltedie Gesamttagesdosis in der erstenTageshälfte gegeben werden. Hier-durch kann eine lange Verweildauerder toxischen Metabolite intravesikalüber Nacht vermieden werden.

4 Ausreichende Flüssigkeitszufuhr:Auch hierdurch kann die Verweil-dauer der Metaboliten und damitdie Kontaktzeit mit dem Urothelverringert werden.

4 Gabe von 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium (MESNA): bindet undneutralisiert die Hauptmetaboliten(u. a. Acrolein) und sollte begleitendzu CYC gegeben werden.

Beim Auftreten nichtglomerulärer Mi-kro- oder Makrohämaturie oder Dysu-rie sollte eine weitere Abklärung mittels


Leitlinien

Urinkultur, Sonographie und ggf. Zysto-skopie erfolgen.

Erhalt der Fertilität undFamilienplanungCYC ist gonadotoxisch und kann Infer-tilität und den frühen Eintritt der Me-nopause induzieren. Daten zur Häufig-keit von Infertilität und protektiver Be-handlungliegenfürdieCYC-TherapiebeiAAV nur in geringem Umfang vor [32].Ein erhöhtes Risiko und Therapieoptio-nen können aber aus Daten zu anderenAutoimmunerkrankungen und onkolo-gischen Studien extrapoliert werden [31,147].

Wenn eine CYC-Therapie notwen-dig ist, sollte (sofern der Schweregradder Grunderkrankung dies zeitlich zu-lässt) vor Therapiebeginn eine einge-hende Beratung und Behandlung beiPatientinnen und Patienten an einemauf Fertilitätserhaltung spezialisiertenZentrum erfolgen. Männern mit nichtabgeschlossener Familienplanung solltevor einer CYC-Therapie eine Kryokon-servierung von Spermien angebotenwerden. Frauen in gebährfähigem Al-ter sollte vor einer CYC-Therapie eineTherapie mit GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)-Analoga oder eineKryokonservierung von Eizellen ange-boten werden [31, 81].

DarüberhinaussolltegenerellbeiKin-derwunsch eine interdisziplinäre Bera-tungdurchRheumatologenundGynäko-logen zur Planung von Schwangerschaf-ten erfolgen.AuchbeiMännernmussderEinfluss derMedikation auf Zeugungsfä-higkeit und mögliche Fehlbildungen be-rücksichtigt werden. Ein Kinderwunschkann eine Anpassung der immunsup-pressiven Therapie notwendig machen.

SchutzimpfungenInfektionen sind eine der Haupttodes-ursachen bei AAV-Patienten [138]. Dakaum Daten zu Schutzimpfungen spe-zifisch bei AAV vorliegen, sollten dieempfohlenen Schutzimpfungen für Pati-entenmit Autoimmunerkrankungen un-ter Berücksichtigung der Empfehlungender European League Against Rheuma-tism (EULAR) [10], derDGRh[126, 127]und der jährlich aktualisierten Empfeh-lungen der Ständigen Impfkommission

(STIKO) des Robert Koch-Institutes er-folgen. Dies schließt u. a. Impfungen ge-gen bekapselte Bakterien und Influenzaein.Lebendimpfstoffesindunterimmun-suppressiver Therapie in der Regel kon-traindiziert.

Studien zur Effektivität und Sicher-heit von Impfungen bei AAV liegen zurInfluenzaimpfung vor. AAV-Patientenerreichen scheinbar ein vergleichbaresImpfansprechen wie gesunde Kontroll-patienten [97, 107, 258]. Die AAV-Rezidivrate nach Influenzavakzinierungist nicht erhöht [222]. Da der Effektvon Impfungen auf eine aktive AAV-Erkrankung nicht bekannt ist, solltenImpfungen möglichst in Remission er-folgen. Die Wirksamkeit einer Impfungkann unter immunsuppressiverTherapie(insbesondere RTX) stark eingeschränktsein [16].

Blutbild- und Immunglobulin-kontrollenSowohl unter Therapie mit RTX als auchmit CYC, ganz besonderes aber bei se-quenzieller Therapie mit beidem kann eszu einem Abfall der Serumimmunglo-bulinkonzentrationen kommen [5, 14,15]. Ob diese generell mit einer erhöhtenInfektionsneigung einhergehen, ist nichteindeutig geklärt [30]. Blutbildverände-rungen wie Leukopenie, Lymphopenie,Neutropenie und Agranulozytose kön-nen unter immunsuppressiver Therapieauftreten [236]. Leukopenien sind einunabhängigerRisikofaktor fürMortalitätbei AAV [138]. Unter immunsuppres-siver Therapie sollte eine Überwachungvon Blutbild (insbesondere Leukozy-tennadirbestimmung unter CYC) undImmunglobulinserumkonzentrationen(insbesondere unter RTX) erfolgen. BeiLeukopenie sollte eineCYC-Dosisreduk-tion erfolgen (s. oben). Bei erniedrigtenImmunglobulinkonzentrationen undNeigung zu klinisch relevanten (z. B.antibiotikapflichtigen) Infektionen sollteeine Immunglobulinsubstitution erfol-gen. Eine Immunglobulinkonzentration,ab der generell eine Substitution erfolgensollte, kann aus den verfügbaren Datennicht abgeleitet werden.


Empfehlung

20. Patienten sollten über Krankheitsbilderund Therapien informiert und geschultwerden. (IIb, B)21. Patienten sollten auf bestehendeSelbsthilfegruppen aufmerksam gemachtwerden. (IV, B)

Wie bei anderen chronischen Erkran-kungen ist auch bei den AAV ein NutzenvonPatientenschulungsprogrammenbe-legt.Diese führennichtnur zu einemver-besserten Wissen über die Erkrankung,sondernwirken sich auch auf die Lebens-qualität der Patienten aus, insbesonderein den Bereichen Selbstwirksamkeit undder Selbsteinschätzung des allgemeinenGesundheitszustandes [82].Weitere pos-itive Effekte können unterstellt werden,auchwenndiesebishernichtsicherbelegtsind. So ist zu unterstellen, dass geschul-te Patienten besser auf die Einhaltungnotwendiger Kontrollen achten und so-mit möglicherweise Therapienebenwir-kungen und Krankheitsrezidive früherwahrnehmen.

EinNutzen von Selbsthilfegruppen istfür den Bereich der AAV durch Studiennicht belegt, jedoch kann dieser beson-ders für die sehr seltenen Erkrankungenangenommen werden. Somit wird emp-fohlen, Patienten auf bestehende Selbst-hilfeorganisationen aufmerksam zu ma-chen.

Forschungsagenda

Für die weitere wissenschaftliche Arbeitzur AAV schlägt die Leitlinienkommissi-on folgende Punkte als von besonderemInteresse vor. Insbesondere hochwertigerandomisiert kontrollierte Studien sindzu vielen offenen Fragen der AAV-Be-handlung nicht oder nicht in ausreichen-dem Maße vorliegend:4 Diagnose- und Klassifikationskriteri-

en,4 Biomarker (z. B. zur Früherkennung

von Rezidiven oder Wirksamkeit vonTherapien),

4 GC-einsparende Protokolle,4 Indikation der Plasmaseparation bei

AAV,


4 Behandlung der EGPA,4 Behandlung der refraktären AAV,4 Wirksamkeit supportiver Therapien,4 Langzeit Follow-up-Studien.

Korrespondenzadresse

Dr. J. H. SchirmerKlinik für Innere Medizin I, UniversitätsklinikumSchleswig-Holstein, Campus KielArnold-Heller-Str. 3, 24105 Kiel, [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. DieAutorengeben folgendemögliche Interessenkonflikte an: P.M. Aries –Bera-tertätigkeit für Roche undMedac; Vortragshonorare:Roche;Mitgliedschaften: BDRh, DGRh; Arbeitgeber:Selbstständigkeit. K. deGroot –Mitglieddes Sicher-heitskommittees der PRIMAVERA-Studie (Roche),Vortragshonorare: AbbVie, Avigen, Berlin Chemie,Bristol-Myers Squibb,Merck,MSD, Pfizer, UCB; Ar-beitgeber: Sana KlinikumOffenbach, Kuratorium fürDialyse undNierentransplantation e.V. B. Hellmich –Beratertätigkeit für Celgene, GSK,Medac, Roche; Vor-tragshonorare: AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Celgene,Chugai, Novartis, Pfizer, Roche; Honorare für die Teil-nahmeanmultizentrischen klinischen Studien (nichtpersönlich, sondern andie Klinik): Ab2Bio, AbbVie,AstraZeneca, GSK, Novartis, Pfizer, Roche;Mitglied-schaften: ACR, DGIM, DGRh, EUVAS, Koautorenschaftder EULAR-Recommendations für Vaskulitiden; Ar-beitgeber:Medius KlinikengGmbH, KirchheimunterTeck. J.U.Holle –Mitgliedschaften:DGIM,DGRh, BDRh;Beratertätigkeit: Lilly; Vortragshonorare: Chugai, Lilly,Roche; Finanzierung von Symposien: AbbVie, Acteli-on, Biogen, BMS, Celgene, Chugai, GSK, Lilly,Medac,Novartis,MSD, UCB; Arbeitgeber: Selbstständigkeit;ehemals KlinikumBadBramstedt. C. Kneitz –Berater-/Gutachtertätigkeit für AbbVie, Celgene, Janssen,MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi; Vortragshono-rare: AbbVie, Berlin Chemie, Chugai, Janssen,MSD,Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, UCB; Drittmittel fürForschungsvorhabenoder direkte Finanzierung vonMitarbeitern: Pfizer;Mitgliedschaften: BDRh, DGRh,DGIM, VRA; Arbeitgeber: KlinikumSüdstadt Rostock.I. Kötter –Vortragshonorare: AbbVie, Actelion, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Janssen,MSD, Novartis, Pfizer,Roche, UCB;Mitgliedschaften: DGIM, DGRh; Arbeitge-ber: Asklepios Klinik Altona. P. Lamprecht –Berater-/Gutachtertätigkeit für Chugai, Roche; Vortragshono-rare: Chugai, Janssen, Novartis, Roche; persönlicheBeziehungenzueinemVertretungsberechtigteneinesUnternehmens derGesundheitswirtschaft; Arbeitge-ber: UniversitätsklinikumSchleswig-Holstein, CampusLübeck. F.Moosig –Beratertätigkeit für Chugai, Lilly,Roche; Vortragshonorare: Chugai, Lilly, Pfizer, Roche;Drittmittel für Forschungsvorhaben: Chugai, Pfizer;Finanzierung von Symposien: AbbVie, Actelion, Bio-gen, BMS, Celgene, Chugai, GSK, Lilly,Medac, Novartis,MSD, UCB;Mitgliedschaften: DGIM, DGRh, RSM, EU-VAS, BDRh; Arbeitgeber: Selbstständigkeit, ehem.KlinikumBadBramstedt. U.Müller-Ladner –Berater-/Gutachtertätigkeit für Chugai,Medac, Pfizer, Roche;Vortragshonorare: Chugai,Medac, Pfizer, Roche; Dritt-mittel für Forschungsvorhabenoder direkte Finanzie-

rung vonMitarbeitern: Chugai, Roche;Mitgliedschaf-ten: ACR, DGIM, DGRh, EULAR; Arbeitgeber: Justus-Liebig-Universität Gießen, KerckhoffKlinik BadNau-heim. E. Reinhold-Keller –Vortragshonorare: BerlinChemie, Pfizer, Roche;Mitgliedschaften: DGIM, DGRh;Arbeitgeber: Selbstständigkeit. J.H. Schirmer –Hono-rar für Schulungstätigkeit: Actelion;Mitgliedschaften:DGIM, DGRh, EUVAS; Arbeitgeber: Universitätskli-nikumSchleswig-Holstein, Campus Kiel; ehemals:KlinikumBadBramstedt, UniversitätsklinikumSchles-wig-Holstein, Campus Lübeck. C. Specker –Berater-/Gutachtertätigkeit für AbbVie, Boehringer, Janssen,Lilly,MSD, Novartis, UBC; Vortragshonorare: AbbVie,Chugai, Celgene,MSD, Novartis, Pfizer, UCB; Drittmit-tel für Forschungsvorhabenoder direkte FinanzierungvonMitarbeitern: Chugai;Mitgliedschaften: DGRh;Arbeitgeber: St. Josef Krankenhaus, Universitätsklini-kumEssen.M. Zänker –Beratertätigkeit für Celgene,Hospira,MSD, Roche; Vortragshonorare: Celgene;Mit-gliedschaften: BDRh, DGRh; Arbeitgeber: ImmanuelKlinikumBernauHerzzentrumBrandenburg.

Dieser Beitragbeinhaltet keine vondenAutorendurchgeführten Studien anMenschenoder Tieren.

Anhang

Methodik

Abgedeckte ThemenkomplexeVor Beginn der Literatursuche wurdenfolgende Themenkomplexe definiert, zudenen evidenzbasierte Empfehlungenabgegeben werden sollten:4 übergeordnete Empfehlungen/

generelle Therapiegrundsätze,4 Diagnostik,4 Remissionsinduktion,4 Remissionserhalt,4 therapierefraktäre Erkrankung,4 Rezidivbehandlung,4 supportive Maßnahmen,4 Patienteninformation.

Systematische LiteraturrechercheDie Literatursuche wurde in den Daten-banken PubMed (Medline) und Cochra-ne Central durchgeführt. PublikationenmitAbstract in englischeroderdeutscherSprache wurden berücksichtigt. Die Su-cheumfassteArbeiten, die bis einschließ-lich März 2016 publiziert worden sind(inklusiveOnlinepublikationvorDruck).

Zur Identifizierung der Arbeitenwurde eine systematische Literatursuchenach AAV und Synonymen der Er-krankungen durchgeführt (Suchworte:Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibo-dy-Associated Vasculitis, Anti-Neutro-phil Cytoplasmic Antibody, Wegener’s,Granulomatosis with Polyangiitis, Mi-

croscopic Polyangiitis, Churg-StraussSyndrome, Eosinophilic Granulomatosiswith Polyangiitis). Begriffe, die keinesog. MeSH-Terms waren, wurden in derRubrik Titel oder Abstract der Arbeitengesucht. Die Kategorien „editorial“, „his-torical article“ und „comment“ wurdenausgeschlossen. Zu einzelnen Themen(z. B. den supportiven Therapien) wur-den zusätzliche Suchen mit ähnlichenSuchstrategien durchgeführt. Doppeltidentifizierte Arbeiten wurden aussor-tiert.

Die Literatur wurde zunächst anhandder Abstracts hinsichtlich ihrer mögli-chen Relevanz geprüft, und die ausge-wähltenArbeitenwurden in einerAnaly-se des Volltextes den vordefiniertenThe-menkomplexen zugeordnet.

Erstellung von Leitlinie undEmpfehlungenBasierend auf den Ergebnissen der Lite-raturrecherche wurden die 3 übergeord-neten Empfehlungen A, B und C sowie21 Hauptempfehlungen erarbeitet, sys-tematisch mit Evidenzstufen dargestelltund in einem ausführlicheren Text kom-mentiert.

Die verwendeten Evidenzstufen undEmpfehlungsgrade sind in . Tab. 7 und. Tab. 8 dargestellt. Prinzipiell wurdestets die höchste verfügbare Evidenzklas-se zur Formulierung einer Empfehlungherangezogen.

Viele Teilbereiche der AAV-Behand-lung sind nicht ausreichend in klinischenStudien mit hoher Evidenzstufe unter-sucht. Hierdurch begründet, beruheneinige verbreitete Vorgehensweisen inder AAV-Therapie auf klinischer Er-fahrung ohne qualitativ hochwertigewissenschaftliche Datenlage. Um zusätz-lich zu den relevantesten (meist auf derEvidenz hochwertiger Studien beruhen-der) Empfehlungen in der Behandlungder AAV (A–C, 1.–21.) Hinweise undEmpfehlungen für die Praxis in diesenweniger gut untersuchten Teilbereichenformulieren zu können, wurden (oft aufdem Boden von Stufe-IV-Evidenz) wei-tere, detailliertere Nebenempfehlungenformuliert. Deren Evidenz sowie derGrad der Übereinstimmung der Kom-missionsmitglieder ist zusammen mit


Leitlinien

Tab. 7 Evidenzstufen. (Nach [4])

Evidenzstufe Bedeutung

Stufe Ia Wenigstens eineMetaanalyse auf der Basis methodisch hochwertigerrandomisierter, kontrollierter Studien

Stufe Ib Wenigstens eine ausreichend große, methodisch hochwertige randomi-sierte, kontrollierte Studie

Stufe IIa Wenigstens eine hochwertige Studie ohne Randomisierung

Stufe IIb Wenigstens eine hochwertige Studie eines anderen Typs, quasi-experi-mentelle Studie

Stufe III Mehr als eine methodisch hochwertige nichtexperimentelleStudie wieetwa Vergleichsstudien, Korrelationsstudien oder Fall-Kontroll-Studien

Stufe IV Meinungen und Überzeugungen von angesehenen Autoritäten (aus klini-scher Erfahrung); Expertenkommissionen; beschreibende Studien

Tab. 9 Übersicht der Empfehlungen

Empfehlung Evidenz-stufea

Empfehlungs-stärkeb

Grad derÜberein-stimmung

Übergeordnete Empfehlungen

A. Diagnostik und Therapie der AAV sollten durch ein interdisziplinäres Team an einem inder Behandlung der AAV erfahrenen Zentrum erfolgen, in der Regel koordiniert durcheinen internistischen Rheumatologen

IV B 13/13

B. Diagnostische und therapeutische Entscheidungen sollten unter Einbeziehung derPatienten getroffen werden

IV B 13/13

C. Behandlungsziel ist die Verringerung der Mortalität, die Vermeidung von Langzeit-schäden und die Steigerung bzw. der Erhalt der Lebensqualität

IV B 13/13

N1. „Patient reported outcomes“ sollten gemessenwerden IV B 13/13

Diagnostik

1. Bei klinischem Verdacht auf eine ANCA-assoziierte Vaskulitis sollte die notwendigeDiagnostik einschließlich einer ANCA-Testung rasch erfolgen

IV B 13/13

N2. Zum ANCA-Nachweis soll ein IFT, kombiniertmit antigenspezifischenTests auf PR3 undMPO (in der Regel als ELISA), durchgeführt werden

III B 13/13

N3. In begründeten Verdachtsfällen kann eine Testung auf ANCA gegen humane Leukozytene-lastase sinnvoll sein (bei Verdacht auf Kokainmissbrauch)

IV 0 13/13

N4. Die Testung auf weitere ANCA-Subspezifitäten spielt in der Routinediagnostik keine Rolle IV B (↓) 13/13

2. Eine histologische Sicherung der Diagnose durch eine Biopsie klinisch betroffenerOrgane sollte angestrebt werden

IV B 13/13

N5. In unklaren Fällen sollte die Mitbeurteilungdurch eine Referenzpathologie angestrebtwerden

IV B 13/13

N6. Die histologische Diagnosesicherung sollte nicht zu einem verzögerten Therapiebeginnführen

IV B 13/13

3. Entsprechend der klinischen Symptomatik sollten eine systematische Ausbreitungsdi-agnostik und Aktivitätsbestimmung erfolgen

IV B 13/13

4. Die Stadien- und Aktivitätsbestimmung sollten regelmäßig wiederholt werden, wobeiim Verlauf auch chronische Langzeitschäden erfasst werden sollten

IV B 13/13

N7. Die Diagnostik sollte sich am BVAS orientieren IV B 13/13

N8. Bei der Festlegung der Therapie soll die Stadieneinteilungder EUVAS berücksichtigt wer-den

Ib A 13/13

N9. Zur empfohlenen Basisdiagnostik im Labor gehören: Diff. BB, CRP, BSG, Krea (GFR), Harn-stoff, Elektrolyte, γ-GT, ALT, AST, CK, LDH, Urinstatus und -sediment, ANCA

IV B 13/13

N10. Zur empfohlenen Basisdiagnostik gehört ein EKG IV B 13/13

N11. Zur empfohlenen Basisdiagnostik gehört eine Echokardiographie IV B 12/13

N12. Zur empfohlenen Basisdiagnostik gehört ein Röntgen des Thorax in 2 Ebenen IV B 13/13

N13. Zur empfohlenen Basisdiagnostik gehört eine Lungenfunktionsuntersuchung einschließ-lich Bodyplethysmographiemit Bestimmung der Diffusionskapazität

IV B 13/13

N14. Zur empfohlenen Basisdiagnostik gehört eine Abdomensonographie IV B 13/13

Tab. 8 Empfehlungsgrade

Empfehlungs-grad

Bedeutung

Empfehlungs-grad A

Soll erfolgen/erwogenwerden

Empfehlungs-grad B

Sollte erfolgen/erwogenwerden

Empfehlungs-grad 0

Kann erfolgen/erwogenwerden

↓ Negative Empfehlung (soll/sollte nicht)


Tab. 9 Übersicht der Empfehlungen (Fortsetzung)




N15. Zur empfohlenen Basisdiagnostik (bei Verdacht auf GPA) gehört eine kranielle MRT mitDarstellung von Orbitae und Nasennebenhöhlen

IV B 13/13

N16. Vaskulitisformen anderer Genese (infektassoziiert, paraneoplastisch,medikamentenindu-ziert, andere idiopathische und sekundäre Vaskulitiden) sollten differenzialdiagnostischvon den AAV abgegrenzt werden

IV B 13/13

N17. Der BVAS sollte zur Aktivitätsbeurteilungberechnet und angegebenwerden IV B 13/13

N18. Die Krankheitsausdehnung kann deskriptiv erfasst werden IV 0 11/13

N19. Die Diagnose sollte zusammenmit der ANCA-Spezifität angegeben werden IV B 13/13

N20. Eine umfassende Reevaluation sollte zum Ende der Induktionstherapie und vor der Um-stellung auf eine Erhaltungstherapie erfolgen

IV B 13/13

N21. Bei schwerem Verlauf, Komplikationen, neuen Symptomen oder refraktärem Verlauf sollteeine frühere Reevaluation durchgeführt werden

IV B 13/13

N22. Zur Erfassung chronischer Schäden sollte der VDI genutzt werden IV B 13/13

N23. In der Phase der remissionserhaltenden Therapie sollten regelmäßige klinische und labor-chemische Kontrollen bei einem internistischen Rheumatologen erfolgen. Die Intervalleder Kontrollbesuche richten sich nach Krankheitsaktivität und Stadium sowie der Intensitätder Therapie

IV B 13/13

N24. Unter Therapiemit immunsuppressivenMedikamenten sollten regelmäßige klinische undlaborchemische Kontrollen gemäß den Empfehlungen der DGRh erfolgen

IV B 13/13

Remissionsinduktion

5. In organ- oder lebensbedrohlichen Erkrankungsstadien soll eine Induktionstherapiemit Cyclophosphamid (GPA, MPA, EGPA) oder Rituximab erfolgen (GPA und MPA)

Ib A (CYC & RTX) 13/13

6. Die Induktionstherapie sollte initial hoch dosierte Glukokortikoide (1mg/kgKG Predni-solonäquivalent/Tag,maximal 80mg) beinhalten

III B 13/13

N25. Ein rascher Beginn der immunsuppressiven Therapie ist bei aktiver Erkrankung notwendig,um potenziell lebens- oder organfunktionsbedrohende sowie chronische Organschädi-gungen verhindern zu können

III B 13/13

N26. Bei jungen Patienten sollte zum Erhalt der Fertilität RTX bevorzugt werden IV B 13/13

N27. Bei Patientenmit Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für CYC soll RTX bevorzugteingesetzt werden

Ib A 13/13

N28. Die RTX-Therapie soll in einer Dosierung von 375mg/m2 KOF i. v. 4-mal in wöchentlichemAbstand durchgeführt werden

Ib A 12/13

N29. Bei CYC-Therapie soll die i. v.-Therapie gegenüber der oralen Dauertherapie bevorzugtwerden

Ib A 11/13

N30. Die Standarddosierung bei i. v.-CYC-Therapie ist 15mg/kgKG, jedoch maximal 1200mg proInfusion und bei oraler CYC-Therapie 2mg/kgKG, jedoch maximal 200mg/Tag

Ib A 13/13

N31. Üblicherweisewerden zunächst 6 CYC-Infusionen verabreicht, die zweite und dritte Ga-be im Abstand von je 2 Wochen, die weiteren 3 Infusionen im Abstand von je 3 Wochen(CYCLOPS-Protokoll)

IV B 13/13

N32. Bei Ansprechen auf CYC ohne Erreichen einer kompletten Remission sollte die Gabe weite-rer CYC-Infusionen in Erwägung gezogen werden (z. B. insgesamt 9 bis 12 Gaben)

IV B 11/13

N33. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine Anpassung der CYC-Dosis erfolgen IV B 13/13

N34. Bei höherem Lebensalter sollte eine Anpassung der CYC-Dosis erfolgen Ib B 13/13

N35. Bei einem Leukozytennadir von unter 3000/μl sollte eine CYC-Dosisanpassung für dieweiteren Zyklen erfolgen

IV B 13/13

N36. Initial höher dosierte GC-Pulse (bis zu 1000mgMethylprednisolon/Tag) können bei beson-ders schwerwiegenden Verläufen erwogen werden

IV 0 13/13

N37. Zur Vermeidung von Langzeit-GC-Nebenwirkungen sollte eine Dosis von ≤7,5mg Pred-nisolonäquivalent/Tag nach 3 Monaten Therapie erreicht sein (wobei refraktäre oderschlecht auf die initiale Therapie ansprechende Verläufe ein langsameres GC-Redukti-onsschema oder eine erneute GC-Erhöhung erfordern können)

IV B 13/13

7. Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin >500 μmol/l bzw. >5,8 mg/dl)aufgrund einer aktiven rapid progressiven Glomerulonephritis soll zusätzlich einePlasmaseparationsbehandlungerwogen werden

Ib A 13/13


Leitlinien





N38. Bei schwerer alveolärer Hämorrhagie kann zusätzlich eine Plasmaseparation erwogenwerden

III 0 13/13

8. Bei fehlender organ- oder lebensbedrohender Manifestation der AAV soll eine Remissi-onsinduktion mit MTX (0,3mg/kgKG wöchentlich, maximal 25mg) erwogen werden

Ib A 13/13

N39. Bei fehlender organ- oder lebensbedrohender Manifestation und MTX-Kontraindikationsollte bei GPA und MPA eine Remissionsinduktionmit MMF oder AZA erwogen werden

Ib (MMF), IV(AZA)

B 13/13

N40. Bei fehlender organ- oder lebensbedrohender Manifestation sollte bei EGPA eine Remissi-onsinduktionmit GC-Monotherapie oder AZA erwogen werden

IIb (GC-Mono,AZA)

B 13/13

Remissionserhaltende Therapie

9. Nach Erreichen einer Remission, üblicherweise 3 bis 4 Monate nach Beginn einer Re-missionsinduktion, soll eine Umstellung auf eine remissionserhaltende Therapie erfol-gen

Ib A 13/13

10. MTX und AZA sollen als gleichwertig potente Medikamente der ersten Wahl zum Re-missionserhalt eingesetzt werden

Ib A 13/13

11. Ein Remissionserhalt mit RTX 500 mg i. v. halbjährlich soll erwogen werden, wenn dieMittel der erstenWahl wegen Kontraindikationen, Unverträglichkeiten oder früheremTherapieversagen nicht eingesetzt werden können (GPA, MPA)

Ib A 13/13

N41. Remission ist definiert als Abwesenheit von signifikanter Krankheitsaktivität (BVAS ≤1)unter einer täglichen GC-Dosis von ≤7,5mg Prednisolonäquivalent pro Tag und stabilerimmunsuppressiver Therapie

IV B 13/13

N42. Die remissionserhaltende Therapie soll nicht mit CYC erfolgen Ib A (↓) 13/13

N43. LEF ist eine Reserveoption zur remissionserhaltenden Therapie bei GPA Ib A 13/13

N44. MMF sollte als Reserveoption zur remissionserhaltenden Therapie erwogen werden Ib B 13/13

N45. CsA sollte als Reserveoption zur remissionserhaltenden Therapie erwogen werden IV B 13/13

N46. Bei lokalisierter GPA ohne systemische Vaskulitis ist ein Remissionserhalt mit Trimetho-prim/Sulfamethoxazol 960mg 2-mal täglich eine alternative Therapiemöglichkeit zu kon-ventionellen Immunsuppressiva

Ib A 13/13

N47. Eine begleitende niedrig dosierte GC-Therapie (≤7,5mg Prednisolonäquivalent/Tag) überlängere Zeit trägt zur Kontrolle der Krankheitsaktivität und zur Reduktion des Rezidivri-sikos bei. Eine individuelle Abwägung zwischen Nutzen und Risiken einer fortgeführtenSteroidtherapie soll erfolgen

Ia A 13/13

12. Die remissionserhaltende Therapie sollte (bei fehlenden Kontraindikationen) übereinen Zeitraum vonmindestens 24 Monaten nach Erreichen der Remission fortgeführtwerden

III B 13/13

N48. Nach individueller Risikoabschätzung sollte nach 12 Monaten eine langsame Reduktionder remissionserhaltendenMedikamentendosis erwogen werden

IV B 10/13

N49. Änderungen des ANCA-Titers allein sollen nicht zu einer Änderung der Therapie führen IIa A (↓) 13/13

Therapierefraktäre Erkrankung

13. Bei primär CYC-refraktärer Erkrankung soll RTX eingesetzt werden IIb A 13/13

14. Bei primär RTX-refraktärer Erkrankung sollte CYC eingesetzt werden IV B 13/13

15. Patientenmit refraktärer AAV sollten grundsätzlich an einem oder in enger Zusam-menarbeit mit einem in der Behandlung der AAV erfahrenen Zentrum behandelt wer-den, um Therapiealternativen zu prüfen oder den Einschluss in klinische Studien zuermöglichen

IV B 13/13

N50. Bei CYC-Puls-refraktärer Erkrankung sollte bei fehlendem Effekt, Unverträglichkeit oderKontraindikationen für RTX eine orale CYC-Therapie erwogen werden

IIb B 13/13

N51. Hoch dosierte IVIG (0,4 g/kgKG/Tag für 5 Tage) sollen bei refraktärer AAV erwogen werden Ib A 13/13

Rezidivbehandlung

16. Bei einem Rezidiv mit organbedrohendenManifestationen (Major-Rezidiv) soll eineerneute Remissionsinduktion mit CYC (EGPA, GPA, MPA) oder RTX (GPA, MPA), jeweilsin Kombinationmit GC (1mg/kgKG Prednisolonäquivalent/Tag,maximal 80mg) durch-geführt werden

Ib A 13/13

17. Bei rezidivierender Erkrankung nach vorangegangener Induktion mit CYC soll RTXeingesetzt werden (GPA undMPA)

Ib A 13/13






N52. Bei rezidivierender Erkrankung nach vorangegangener Induktion mit CYC sollte bei EGPAeine erneute Induktion mit CYC erwogen werden

IV B 13/13

N53. Bei rezidivierender Erkrankung nach vorangegangener Induktion mit CYC und nur kurzerRemissionsdauer kann bei EGPA eine Induktion mit RTX erwogen werden

III 0 13/13

18. Rezidive ohne organbedrohendeManifestationen (Minor-Rezidiv) sollten durch einevorübergehende Dosiserhöhung der GC und eine Dosiserhöhung der remissionserhal-tenden Therapie behandelt werden

IIa (GC), IV(remissions-erhaltendeTherapie)

B 13/13

N54. Die Behandlung einesmilden Rezidivs durch alleinige vorübergehende Erhöhung derGC-Dosis kann erwogen werden

IIa 0 13/13

N55. Spätestens beim zweiten nicht organbedrohenden Rezidiv sollte eine Steigerung derDosis der remissionserhaltendenMedikation oder ein Wechsel auf eine andere Substanzerwogen werden

IV B 13/13

Supportive Therapie

19. Während der gesamten Behandlung sollten individuelle supportive Maßnahmendurchgeführt und die Behandlung von Komorbiditäten sollte optimiert werden

IV B 13/13

N56. Es sollten eine konsequente Kontrolle und Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktorenerfolgen

IV B 13/13

N57. Bei hoher Floridität sollte einemedikamentöse Thromboseprophylaxe erwogen werden IV B 13/13

N58. Weil Malignome eine Haupttodesursache von AAV-Patienten sind, solltenMalignomvor-sorgeuntersuchungen inklusive dermatologischer Vorsorge individuell gemäß Geschlecht,Alter und familiärem Risikoprofil konsequent erfolgen

IV B 13/13

N59. Die Therapie schwerer chronischer Organschäden und Komorbiditäten (darunter Lungen-fibrose, Asthma bronchiale, Herz- und Niereninsuffizienz, Destruktionen und Stenosierun-gen der Atemwege) sollte interdisziplinär erfolgen

IV B 13/13

N60. Eine Nierentransplantation scheint am erfolgreichsten nachmindestens 1-jähriger Remis-sion unabhängig vom ANCA-Status erfolgen zu können

IV B 12/13

N61. Unter GC-Therapie sollte eine Vitamin-D-Prophylaxe durchgeführt werden IV B 13/13

N62. Es sollten bei Risiko für oder Verdacht auf Osteoporose Knochendichtemessungen und ggf.eine spezifischemedikamentöseOsteoporosetherapie erfolgen

IV B 13/13

N63. Die CYC-Lebenskumulativdosis sollte unter Berücksichtigung eines von Kumulativdosisund weiteren Kofaktoren abhängig ansteigenden Risikos urotoxischer und maligner Kom-plikationen niedrig gehaltenwerden

IV B 13/13

N64. Bei hochpotenter Immunsuppression (GC >15mg Prednisolonäquivalent/Tag oder RTXoder CYC) während der Remissionsinduktion sollte eine PJP-Prophylaxe mit TMS durchge-führt werden

III B 13/13

N65. Bei Unverträglichkeitenoder Kontraindikationen für TMS sollte unter hochpotenter Im-munsuppressionwährend der Remissionsinduktion eine alternative PJP-Chemoprophylaxeerfolgen

IV B 13/13

N66. CYC sollte in der ersten Tageshälfte verabreicht werden IV B 13/13

N67. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte unter CYC-Therapie geachtet werden IV B 13/13

N68. MESNA sollte begleitend zur CYC-Therapie verabreicht werden IV B 13/13

N69. Beim Auftreten nichtglomerulärerMikro- oder Makrohämaturie oder Dysurie sollte eineweitere Abklärungmittels Urinkultur, Sonographie und ggf. Zystoskopie erfolgen

IV B 13/13

N70. Vor Beginn einer CYC-Therapie sollte bei erhaltender Fertilität eine Beratung zum Fertili-tätserhalt bei Patientinnen und Patientendurchgeführt werden

IV B 13/13

N71. Männern mit nicht abgeschlossener Familienplanung sollte vor einer CYC-Therapie eineKryokonservierung von Spermien angebotenwerden

IV B 11/13

N72. Frauen in gebährfähigem Alter sollte vor einer CYC-Therapie eine Therapiemit GnRH-Ana-loga oder eine Kryokonservierung von Eizellen angebotenwerden

IV B 13/13

N73. Bei bestehendemKinderwunsch (Frauen und Männer) sollten eine interdisziplinäre Bera-tung und Auswahl der Therapie erfolgen

IV B 13/13

N74. Der Impfstatus sollte gemäß Empfehlungen der EULAR, DGRh und STIKO für PatientenmitAutoimmunerkrankungenaktualisiert werden

IV B 13/13


Leitlinien





N75. Lebendimpfstoffe sind unter immunsuppressiver Therapie in der Regel kontraindiziert IV B (↓) 13/13

N76. Risikofaktoren für Infektionen sollten erfasst werden (z. B. Leukopenie/Neutropenie/Agranulozytose/Hypogammaglobulinämie)

IV B 13/13

N77. Bei erniedrigten Immunglobulinkonzentrationen und Neigung zu klinisch relevanten (z. B.antibiotikapflichtigen) Infektionen sollte eine Immunglobulinsubstitution erfolgen

IV B 13/13


20. Patienten sollten über Krankheitsbilder und Therapien informiert und geschult wer-den

IIb B 13/13

21. Patienten sollten auf bestehende Selbsthilfeorganisationen aufmerksam gemachtwerden

IV B 13/13

a EvidenzstufenStufe Ia: Wenigstens eine Metaanalyse auf der Basis methodisch hochwertiger randomisierter, kontrollierter StudienStufe Ib: wenigstens eine ausreichend große, methodisch hochwertige randomisierte, kontrollierte StudieStufe IIa: wenigstens eine hochwertige Studie ohne RandomisierungStufe IIb: wenigstens eine hochwertige Studie eines anderen Typs, quasi-experimentelle StudieStufe III: mehr als eine methodisch hochwertige nichtexperimentelle Studie wie etwa Vergleichsstudien, Korrelationsstudien oder Fall-Kontroll-StudienStufe IV: Meinungen und Überzeugungen von angesehenen Autoritäten (aus klinischer Erfahrung); Expertenkommissionen; beschreibende Studienb EmpfehlungsstärkenA: starke Empfehlung (soll erfolgen/erwogen werden)B: Empfehlung (sollte erfolgen/erwogen werden)0: Empfehlung offen (kann erfolgen/erwogen werden)↓: negative Empfehlung (soll/sollte nicht)AAV ANCA-assoziierte Vaskulitiden, ALT Alanin-Aminotransferase, ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, AST Aspartat-Aminotransferase,AZA Azathioprin, BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit, BVAS „Birmingham Vasculitis Activity Score“, CK Creatinkinase, CRP C-reaktives Protein, CsA Ciclo-sporin A, CYC Cyclophosphamid, DGRh Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie, Diff. BB Differenzialblutbild, EGPA eosinophile Granulomatose mitPolyangiitis, EKG Elektrokardiogramm, ELISA „enzyme-linked immunosorbent assay“, EULAR European League Against Rheumatism, EUVAS EuropeanVasculitis Society,GC Glukokortikoid, γ-GT Gamma-Glutamyl-Transferase, GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon, GPA Granulomatose mit Polyangiitis,IVIG Intravenöse Immunglobuline, KG Körpergewicht, KOF Körperoberfläche, Krea (GFR) Kreatinin (glomeruläre Filtrationsrate), IFT Immunfluoreszenztest,LDH Laktatdehydrogenase, LEF Leflunomid, MESNA 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium, MMF Mycophenolat-Mofetil, MPA mikroskopische Polyangiitis,MPO Myeloperoxidase, MRT Magnetresonanztomographie, MTX Methotrexat, PJP Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie, PR3 Proteinase 3, RTX Rituximab,STIKO Ständige Impfkommission, TMS Trimethoprim-Sulfamethoxazol, VDI Vasculitis Damage Index

den Hauptempfehlungen tabellarisch imAnhang dargestellt (. Tab. 9).

KonsensusDer Volltext des Leitlinienmanuskriptesund die Tabelle wurden in einem mehr-stufigen Konsensusverfahren von allenMitgliedernderKommissiongeprüftundbewertet. Beide wurden unter Berück-sichtigung der Kommentare mehrfachüberarbeitet. Auf diese Weise erfolgteeine wiederholte Revision des Manu-skriptes durch die Kommissionsmitglie-der in mehreren Konsensusrunden.

Abschließend wurde nach Abstim-mung der Kommissionsmitglieder einEmpfehlungsgrad (. Tab. 8) formuliertund die Zustimmung zur formuliertenEmpfehlung eingeholt (diese ist in derEmpfehlungstabelle als n von 13 Kom-missionsmitgliedern angegeben).

Literatur

1. AasarødK, IversenBM,HammerstrømJetal (2000)Wegener’s granulomatosis: clinical course in 108patients with renal involvement. Nephrol DialTransplant15:611–618

2. Aasarød K, Bostad L, Hammerstrøm J et al (2001)Renal histopathology and clinical course in 94patients withWegener’s granulomatosis. NephrolDialTransplant16:953–960

3. Abdou NI, Kullman GJ, Hoffman GS et al (2002)Wegener’s granulomatosis: survey of 701 patientsin North America. Changes in outcome in the1990s. JRheumatol29:309–316

4. Agency for Health Care Policy and Research,Department ofHealth andHumanServices (1992)Acute pain management: operative or medicalproceduresandtrauma.Clinicalpracticeguideline,Bd.no.1.AHCPRPubl,Rockv, S100–107

5. Alberici F, Smith RM, Jones RB et al (2014) Long-term follow-up of patients who received repeat-dose rituximabasmaintenance therapy forANCA-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford).https://doi.org/10.1093/rheumatology/keu452

6. AllenA, PuseyC,GaskinG (1998)Outcomeof renalreplacement therapy in antineutrophil cytoplas-mic antibody-associated systemic vasculitis. J AmSocNephrol9:1258–1263

7. Allenbach Y, Seror R, Pagnoux C et al (2009)High frequency of venous thromboembolic

events in Churg-Strauss syndrome, Wegener’sgranulomatosis and microscopic polyangiitisbut not polyarteritis nodosa: a systematicretrospective study on 1130 patients. Ann RheumDis 68:564–567. https://doi.org/10.1136/ard.2008.099051

8. Arbach O, Gross WL, Gause A (2002) Treatment ofrefractory Churg-Strauss-Syndrome (CSS) by TNF-alphablockade. Immunobiology206:496–501

9. Arebro J, Henriksson G, Macchiarini P, Juto J-E(2012) New treatment of subglottic stenosisdue to Wegener’s granulomatosis. Acta Otola-ryngol 132:995–1001. https://doi.org/10.3109/00016489.2012.674213

10. van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O et al(2011) EULAR recommendations for vaccinationin adult patients with autoimmune inflammatoryrheumatic diseases. Ann Rheum Dis 70:414–422.https://doi.org/10.1136/ard.2010.137216

11. Azar L, Springer J, Langford CA, Hoffman GS(2014) Rituximab with or without a conventionalmaintenance agent in the treatment of relapsinggranulomatosis with polyangiitis (Wegener’s):a retrospective single-center study. ArthritisRheumatol 66:2862–2870. https://doi.org/10.1002/art.38744

12. Basu N, McClean A, Harper L et al (2014) Thecharacterisation and determinants of qualityof life in ANCA associated vasculitis. Ann Rhe-


um Dis 73:207–211. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202750

13. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC et al (2010) Histo-pathologic classification of ANCA-associated glo-merulonephritis. JAmSocNephrol 21:1628–1636.https://doi.org/10.1681/ASN.2010050477

14. Besada E, KoldingsnesW, Nossent JC (2013) Long-term efficacy and safety of pre-emptive mainte-nance therapy with rituximab in granulomatosiswith polyangiitis: results from a single centre.Rheumatology (Oxford) 52:2041–2047. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket257

15. Besada E, Koldingsnes W, Nossent JC (2014)Serum immunoglobulin levels and risk factorsfor hypogammaglobulinaemia during long-term maintenance therapy with rituximab inpatients with granulomatosis with polyangiitis.Rheumatology (Oxford) 53:1818–1824. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keu194

16. Bingham CO, Looney RJ, Deodhar A et al(2010) Immunization responses in rheumatoidarthritis patients treated with rituximab: resultsfrom a controlled clinical trial. Arthritis Rheum62:64–74.https://doi.org/10.1002/art.25034

17. Birck R, Warnatz K, Lorenz HM et al (2003) 15-Deoxyspergualin inpatientswith refractoryANCA-associated systemic vasculitis: a six-month open-label trial to evaluate safety and efficacy. J AmSocNephrol14:440–447

18. Boomsma MM, Stegeman CA, van der LeijMJ et al (2000) Prediction of relapses inWegener’s granulomatosis by measurementof antineutrophil cytoplasmic antibody le-vels: a prospective study. Arthritis Rheum43:2025–2033.https://doi.org/10.1002/1529-0131(200009)43:9⟨2025::AID-ANR13⟩3.0.CO;2-O

19. Boomsma MM, Stegeman CA, Kramer AB et al(2002)Prevalenceofreducedbonemineraldensityin patients with anti-neutrophil cytoplasmicantibody associated vasculitis and the role ofimmunosuppressive therapy: a cross-sectionalstudy.Osteoporos Int13:74–82

20. Booth AD, Almond MK, Burns A et al (2003)Outcome of ANCA-associated renal vasculitis:a 5-year retrospective study. Am J Kidney Dis41:776–784

21. Bourgarit A, Le Toumelin P, Pagnoux C et al(2005) Deaths occurring during the first yearafter treatment onset for polyarteritis nodosa,microscopic polyangiitis, and Churg-Strausssyndrome: a retrospective analysis of causes andfactors predictive of mortality based on 595patients.Medicine (Baltimore)84:323–330

22. Bremer JP, Ullrich S, Laudien M et al (2010)Methotrexate plus leflunomide for the treatmentof relapsingWegener’s granulomatosis. A retro-spective uncontrolled study. Clin Exp Rheumatol28:67–71

23. Cannady SB, Batra PS, Koening C et al (2009)SinonasalWegener granulomatosis: a single-insti-tution experience with 120 cases. Laryngoscope119:757–761.https://doi.org/10.1002/lary.20161

24. Carlson JA, Chen K-R (2006) Cutaneous vasculitisupdate: small vessel neutrophilic vasculitis syn-dromes.AmJDermatopathol 28:486–506. https://doi.org/10.1097/01.dad.0000246646.45651.a2

25. Carpenter DM, Thorpe CT, Lewis M et al (2009)Health-related quality of life for patients withvasculitis and their spouses. Arthritis Rheum61:259–265.https://doi.org/10.1002/art.24235

26. Cartin-Ceba R, Keogh KA, Specks U et al (2011)Rituximab for the treatment of Churg-Strausssyndrome with renal involvement. Nephrol Dial

Transplant 26:2865–2871. https://doi.org/10.1093/ndt/gfq852

27. Cartin-Ceba R, Golbin JM, Keogh KA et al(2012) Rituximab for remission induction andmaintenance in refractory granulomatosis withpolyangiitis (Wegener’s): ten-year experience ata single center. Arthritis Rheum 64:3770–3778.https://doi.org/10.1002/art.34584

28. Cartin-Ceba R, Diaz-Caballero L, Alqadi MO et al(2015) Diffuse alveolar hemorrhage secondaryto ANCA-associated vasculitis: predictors ofrespiratory failure and clinical outcomes. ArthritisRheumatol.https://doi.org/10.1002/art.39562

29. Charles P, Néel A, Tieulié N et al (2014) Rituximabfor induction and maintenance treatment ofANCA-associated vasculitides: a multicentreretrospective studyon80patients. Rheumatology(Oxford) 53:532–539. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket381

30. Chocova Z, Hruskova Z, Mareckova H et al(2015) Rituximab use in patients with ANCA-associated vasculitis: clinical efficacy and impacton immunological parameters. Clin Rheumatol34:107–115. https://doi.org/10.1007/s10067-014-2816-7

31. Clowse MEB, Behera MA, Anders CK et al (2009)Ovarian preservation by GnRH agonists duringchemotherapy: ameta-analysis. JWomensHealth18:311–319. https://doi.org/10.1089/jwh.2008.0857

32. Clowse MEB, Copland SC, Hsieh T-C et al(2011) Ovarian reserve diminished by oralcyclophosphamide therapy for granulomatosiswith polyangiitis (Wegener’s). Arthritis Care Res63:1777–1781.https://doi.org/10.1002/acr.20605

33. Comarmond C, Pagnoux C, Khellaf M et al (2013)Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(Churg-Strauss): clinical characteristics and long-term followup of the 383 patients enrolled in theFrench Vasculitis Study Group cohort. ArthritisRheum 65:270–281. https://doi.org/10.1002/art.37721

34. Congdon D, Sherris DA, Specks U, McDonald T(2002) Long-term follow-up of repair of externalnasal deformities in patients with Wegener’sgranulomatosis. Laryngoscope 112:731–737.https://doi.org/10.1097/00005537-200204000-00025

35. Corral-Gudino L, Borao-Cengotita-Bengoa M, DelPino-Montes J, Lerma-Márquez JL (2011) Overallsurvival, renal survival and relapse in patientswith microscopic polyangiitis: a systematicreview of current evidence. Rheumatology(Oxford) 50:1414–1423. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ker112

36. Crickx E, Machelart I, Lazaro E et al (2016) Intrave-nous immunoglobulin as an immunomodulatingagent in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides: a French nationwidestudy of ninety-two patients. Arthritis Rheumatol68:702–712.https://doi.org/10.1002/art.39472

37. Danieli MG, Cappelli M, Malcangi G et al(2004) Long term effectiveness of intravenousimmunoglobulin in Churg-Strauss syndrome. AnnRheum Dis 63:1649–1654. https://doi.org/10.1136/ard.2003.015453

38. Daoud MS, Gibson LE, DeRemee RA et al (1994)Cutaneous Wegener’s granulomatosis: clinical,histopathologic, and immunopathologic featuresof thirtypatients. JAmAcadDermatol31:605–612

39. DeRemee RA, McDonald TJ, Harrison EG, ColesDT (1976) Wegener’s granulomatosis. Anatomiccorrelates, a proposed classification. Mayo ClinProc51:777–781

40. Devaney KO, Travis WD, Hoffman G et al (1990)Interpretation of head and neck biopsies inWegener’s granulomatosis. A pathologic studyof 126 biopsies in 70 patients. Am J Surg Pathol14:555–564

41. Effelsberg N, Warnatz K, Peter H et al (2011)Treatment with rituximab induces a severedecrease in immunogloubline levels in patientswith ANCA positive vasculitis. Ann Rheum Dis70(Suppl3):623

42. Elmedhem A, Adu D, Savage COS (2003) Relapserate and outcome of ANCA-associated smallvesselvasculitis after transplantation.NephrolDialTransplant18:1001–1004

43. de Groot K, Adu D, Savage CO, EUVAS (Europeanvasculitis study group) (2001) The value of pulsecyclophosphamide inANCA-associated vasculitis:meta-analysis and critical review. Nephrol DialTransplant16:2018–2027

44. Exley AR, Bacon PA, Luqmani RA et al (1997)DevelopmentandinitialvalidationoftheVasculitisDamage Index for the standardized clinicalassessmentofdamageinthesystemicvasculitides.ArthritisRheum40:371–380

45. Fauci AS, Katz P, Haynes BF, Wolff SM (1979)Cyclophosphamide therapy of severe systemicnecrotizing vasculitis. N Engl J Med 301:235–238.https://doi.org/10.1056/NEJM197908023010503

46. Faurschou M, Sorensen IJ, Mellemkjaer L et al(2008)Malignancies inWegener’sgranulomatosis:incidence and relation to cyclophosphamidetherapy in a cohort of 293 patients. J Rheumatol35:100–105

47. FaurschouM,MellemkjaerL,SorensenIJetal(2009)Increasedmorbidityfromischemicheartdisease inpatients withWegener’s granulomatosis. ArthritisRheum 60:1187–1192. https://doi.org/10.1002/art.24386

48. Faurschou M, Westman K, Rasmussen N et al(2012) Brief Report: long-term outcome of a ran-domized clinical trial comparingmethotrexate tocyclophosphamideforremissioninductioninearlysystemic antineutrophil cytoplasmic antibody-as-sociatedvasculitis.ArthritisRheum64:3472–3477.https://doi.org/10.1002/art.34547

49. Faurschou M, Obel N, Baslund B (2014) Highrisk of pulmonary embolism and deep venousthrombosis but not of stroke in granulomatosiswith polyangiitis (Wegener’s). Arthritis Care Res66:1910–1914.https://doi.org/10.1002/acr.22423

50. Finkielman JD,Merkel PA, SchroederDet al (2007)Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmicantibodies and disease activity in Wegenergranulomatosis.Ann InternMed147:611–619

51. Flossmann O, Bacon P, de Groot K et al (2007) De-velopment of comprehensive disease assessmentin systemic vasculitis. AnnRheumDis 66:283–292.https://doi.org/10.1136/ard.2005.051078

52. Flossmann O, Baslund B, Bruchfeld A et al (2009)Deoxyspergualin in relapsing and refractoryWegener’s granulomatosis. Ann Rheum Dis68:1125–1130. https://doi.org/10.1136/ard.2008.092429

53. Flossmann O, Berden A, de Groot K et al (2011)Long-term patient survival in ANCA-associatedvasculitis. AnnRheumDis 70:488–494. https://doi.org/10.1136/ard.2010.137778

54. Fortin PM, Tejani AM, Bassett K, Musini VM(2013) Intravenous immunoglobulin as adjuvanttherapy for Wegener’s granulomatosis. CochraneDatabase Syst Rev 1:CD7057. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007057.pub3

55. Gayraud M, Guillevin L, le Toumelin P et al(2001) Long-term followup of polyarteritis


Leitlinien

nodosa, microscopic polyangiitis, and Churg-Strauss syndrome: analysis of four prospectivetrials including 278 patients. Arthritis Rhe-um 44:666–675. https://doi.org/10.1002/1529-0131(200103)44:3⟨666::AID-ANR116⟩3.0.CO;2-A

56. Geetha D, Eirin A, True K et al (2011) Renaltransplantation in antineutrophil cytoplasmicantibody-associated vasculitis: a multicenter ex-perience. Transplantation 91:1370–1375. https://doi.org/10.1097/TP.0b013e31821ab9aa

57. Gregersen JW, Kristensen T, Krag SRP et al (2012)Early plasmaexchange improves outcome in PR3-ANCA-positive renalvasculitis. ClinExpRheumatol30:S39–S47

58. de Groot K, Gross WL, Herlyn K, Reinhold-Keller E(2001) Development and validation of a diseaseextent index for Wegener’s granulomatosis. ClinNephrol55:31–38

59. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA et al(2005) Randomized trial of cyclophosphamideversus methotrexate for induction of remissionin early systemic antineutrophil cytoplasmicantibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum52:2461–2469.https://doi.org/10.1002/art.21142

60. de Groot K, Harper L, Jayne DRWet al (2009) Pulseversus daily oral cyclophosphamide for inductionof remission in antineutrophil cytoplasmicantibody-associated vasculitis: a randomized trial.Ann InternMed150:670–680

61. Le Guenno G, Mahr A, Pagnoux C et al (2011)Incidence and predictors of urotoxic adverseevents incyclophosphamide-treatedpatientswithsystemic necrotizing vasculitides. Arthritis Rheum63:1435–1445.https://doi.org/10.1002/art.30296

62. Guillevin L, Fain O, Lhote F et al (1992) Lack ofsuperiority of steroids plus plasma exchange tosteroids alone in the treatment of polyarteritis no-dosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective,randomized trial in 78 patients. Arthritis Rheum35:208–215

63. Guillevin L, Lhote F, Jarrousse B, Fain O (1992)Treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strausssyndrome.Ameta-analysisof3prospectivecontrolled trials including 182 patients over 12years.AnnMedInterne (Paris)143:405–416

64. Guillevin L, Lhote F, Cohen P et al (1995)Corticosteroids plus pulse cyclophosphamide andplasma exchanges versus corticosteroids pluspulsecyclophosphamidealone in the treatmentofpolyarteritis nodosa andChurg-Strauss syndromepatients with factors predicting poor prognosis. Aprospective, randomizedtrial insixty-twopatients.ArthritisRheum38:1638–1645

65. Guillevin L, Cordier JF, Lhote F et al (1997)A prospective, multicenter, randomized trialcomparing steroids and pulse cyclophospha-mide versus steroids and oral cyclophos-phamide in the treatment of generalizedWegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum40:2187–2198. https://doi.org/10.1002/1529-0131(199712)40:12⟨2187::AID-ART12⟩3.0.CO;2-H

66. Guillevin L, Durand-Gasselin B, Ceval-los R et al (1999) Microscopic polyan-giitis: clinical and laboratory findingsin eighty-five patients. Arthritis Rheum42:421–430. https://doi.org/10.1002/1529-0131(199904)42:3⟨421::AID-ANR5⟩3.0.CO;2-6

67. GuillevinL,PagnouxC,SerorRetal (2011)TheFive-Factor Score revisited: assessment of prognosesof systemic necrotizing vasculitides based onthe French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort.Medicine (Baltimore) 90:19–27. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e318205a4c6

68. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A et al (2014) Rituxi-mabversusazathioprineformaintenanceinANCA-associatedvasculitis.NEngl JMed371:1771–1780.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1404231

69. Hagen EC, Daha MR, Hermans J et al (1998)Diagnostic value of standardized assays for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in idiopathicsystemic vasculitis. EC/BCRProject for ANCAAssayStandardization. Kidney Int 53:743–753. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.1998.00807.x

70. Han F, Liu G, Zhang X et al (2011) Effects of myco-phenolatemofetil combinedwith corticosteroidsfor induction therapy of microscopic polyangiitis.Am J Nephrol 33:185–192. https://doi.org/10.1159/000324364

71. Harper L, Morgan MD, Walsh M et al (2012)Pulse versus daily oral cyclophosphamidefor induction of remission in ANCA-associat-ed vasculitis: long-term follow-up. Ann Rhe-um Dis 71:955–960. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200477

72. Haubitz M, Kliem V, Koch KM et al (1997) Renaltransplantation forpatientswithautoimmunedis-eases: single-center experience with 42 patients.Transplantation63:1251–1257

73. Haubitz M, Koch KM, Brunkhorst R (1998) Cyclos-porin for the prevention of disease reactivation inrelapsingANCA-associatedvasculitis.NephrolDialTransplant13:2074–2076

74. Haubitz M, Schellong S, Göbel U et al (1998)Intravenous pulse administration of cyclo-phosphamide versus daily oral treatment inpatients with antineutrophil cytoplasmic antibo-dy-associated vasculitis and renal involvement:a prospective, randomized study. Arthritis Rhe-um41:1835–1844. https://doi.org/10.1002/1529-0131(199810)41:10⟨1835::AID-ART16⟩3.0.CO;2-Q

75. Hauer HA, Bajema IM, Van Houwelingen HC etal (2002) Determinants of outcome in ANCA-associated glomerulonephritis: a prospectiveclinico-histopathological analysis of 96 patients.Kidney Int 62:1732–1742. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00605.x

76. HazlewoodGS,MetzlerC,TomlinsonGAetal (2014)Non-biologic remission maintenance therapy inadult patients with ANCA-associated vasculitis:a systematic review and network meta-analysis.Joint Bone Spine 81:337–341. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2013.11.006

77. Heijl C, Harper L, Flossmann O et al (2011)Incidence of malignancy in patients treated forantineutrophil cytoplasm antibody-associatedvasculitis: follow-updata fromEuropeanVasculitisStudy Group clinical trials. Ann Rheum Dis70:1415–1421. https://doi.org/10.1136/ard.2010.145250

78. Hellmich B, Csernok E, Fredenhagen G, Gross WL(2007) A novel high sensitivity ELISA for detectionof antineutrophil cytoplasm antibodies againstproteinase-3.ClinExpRheumatol25:S1–S5

79. Hellmich B, Flossmann O, Gross WL et al (2007)EULAR recommendations for conducting clinicalstudies and/or clinical trials in systemic vasculitis:focus on anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Ann RheumDis 66:605–617.https://doi.org/10.1136/ard.2006.062711

80. Henes JC, Fritz J, Koch S et al (2007) Rituximabfor treatment-resistant extensiveWegener’s gra-nulomatosis—additive effects of a maintenancetreatment with leflunomide. Clin Rheumatol26:1711–1715. https://doi.org/10.1007/s10067-007-0643-9

81. Henes JC, Henes M, von Wolff M et al (2012)Fertility preservation in women with vasculitis:

experiences from the FertiPROTEKT network. ClinExpRheumatol30:S53–S56

82. Herlyn K, Gross WL, Reinhold-Keller E (2008) Lon-gitudinal effects of structured patient educationprograms for vasculitis patients. Z Rheuma-tol 67:206–210. https://doi.org/10.1007/s00393-008-0290-9

83. Herlyn K, Buckert F, Gross WL, Reinhold-KellerE (2014) Doubled prevalence rates of ANCA-associated vasculitides and giant cell arteritisbetween 1994 and 2006 in northern Germany.Rheumatology (Oxford) 53:882–889. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket440

84. Herrmann K, GrossWL,Moosig F (2012) Extendedfollow-up after stopping mepolizumab in relap-sing/refractory Churg-Strauss syndrome. Clin ExpRheumatol30:S62–S65

85. Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A et al (2010)Mycophenolatemofetil vs azathioprine for remis-sion maintenance in antineutrophil cytoplasmicantibody-associated vasculitis: a randomized con-trolledtrial. JAMA304:2381–2388.https://doi.org/10.1001/jama.2010.1658

86. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY et al (1992)Wegener granulomatosis: an analysis of 158patients.Ann InternMed116:488–498

87. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Fauci AS (1992)The treatment of Wegener’s granulomatosiswith glucocorticoids and methotrexate. ArthritisRheum35:1322–1329

88. Hoffman GS, Thomas-Golbanov CK, Chan J etal (2003) Treatment of subglottic stenosis, dueto Wegener’s granulomatosis, with intralesio-nal corticosteroids and dilation. J Rheumatol30:1017–1021

89. Hogan SL, Nachman PH, Wilkman AS et al (1996)Prognosticmarkers inpatientswithantineutrophilcytoplasmicautoantibody-associatedmicroscopicpolyangiitis and glomerulonephritis. J Am SocNephrol7:23–32

90. Hogan SL, Falk RJ, Chin H et al (2005) Predictors ofrelapseand treatment resistance inantineutrophilcytoplasmic antibody-associated small-vesselvasculitis.Ann InternMed143:621–631

91. HolleJU,HellmichB,BackesMetal(2005)Variationsin performance characteristics of commercialenzyme immunoassay kits for detection ofantineutrophil cytoplasmicantibodies:what is theoptimal cut off? Ann Rheum Dis 64:1773–1779.https://doi.org/10.1136/ard.2005.035279

92. Holle JU, Gross WL, Holl-Ulrich K et al (2010)Prospective long-term follow-up of patients withlocalisedWegener’s granulomatosis: does it occuras persistent disease stage? Ann Rheum Dis69:1934–1939. https://doi.org/10.1136/ard.2010.130203

93. Holle JU, Gross WL, Latza U et al (2011) Improvedoutcome in 445 patients with Wegener’s granu-lomatosis in a German vasculitis center over fourdecades. Arthritis Rheum63:257–266. https://doi.org/10.1002/art.27763

94. Holle JU, Dubrau C, Herlyn Ket al (2012) Rituximabfor refractory granulomatosis with polyangiitis(Wegener’s granulomatosis): comparison ofefficacy in granulomatous versus vasculiticmanifestations. Ann Rheum Dis 71:327–333.https://doi.org/10.1136/ard.2011.153601

95. Holle JU, Herrmann K, Gross WL, CsernokE (2012) Comparative analysis of differentcommercial ELISA systems for the detection ofanti-neutrophil cytoplasm antibodies in ANCA-associated vasculitides. Clin Exp Rheumatol30:S66–S69


96. Holle JU,VoigtC,BothMetal (2013)Orbitalmassesin granulomatosiswith polyangiitis are associatedwith a refractory course and ahighburdenof localdamage. Rheumatology (Oxford) 52:875–882.https://doi.org/10.1093/rheumatology/kes382

97. Holvast A, Stegeman CA, Benne CA et al(2009) Wegener’s granulomatosis patients showan adequate antibody response to influenzavaccination. Ann RheumDis 68:873–878. https://doi.org/10.1136/ard.2008.092924

98. Hruskova Z, Casian AL, Konopasek P et al(2013) Long-term outcome of severe alveolarhaemorrhage in ANCA-associated vasculitis:a retrospective cohort study. Scand J Rheumatol42:211–214. https://doi.org/10.3109/03009742.2012.754939

99. Hruskova Z, Stel VS, Jayne D et al (2015)Characteristics and outcomes of granulomatosiswith polyangiitis (Wegener) and microscopicpolyangiitis requiring renal replacement therapy:results from the European Renal Association-European Dialysis and Transplant AssociationRegistry. Am J KidneyDis 66:613–620. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.03.025

100. HseuAF, BenningerMS,HaffeyTM, LorenzR (2014)Subglottic stenosis: a ten-year reviewof treatmentoutcomes. Laryngoscope 124:736–741. https://doi.org/10.1002/lary.24410

101. Hu W, Liu C, Xie H et al (2008) Mycophenolatemofetil versus cyclophosphamide for inducing re-missionofANCAvasculitiswithmoderate renal in-volvement.NephrolDialTransplant23:1307–1312.https://doi.org/10.1093/ndt/gfm780

102. Jarrousse B, Guillevin L, Bindi P et al (1993)Increased risk of Pneumocystis carinii pneumoniain patients with Wegener’s granulomatosis. ClinExpRheumatol11:615–621

103. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K et al (2003) Arandomized trial of maintenance therapy for vas-culitis associatedwith antineutrophil cytoplasmicautoantibodies. N Engl J Med 349:36–44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa020286

104. Jayne DR, DaviesMJ, Fox CJ et al (1991) Treatmentof systemic vasculitis with pooled intravenousimmunoglobulin. Lancet337:1137–1139

105. JayneDR, ChapelH,AduDetal (2000) Intravenousimmunoglobulin for ANCA-associated systemicvasculitis with persistent disease activity. QJM93:433–439

106. Jayne DRW, Gaskin G, Rasmussen N et al(2007) Randomized trial of plasma exchange orhigh-dosage methylprednisolone as adjunctivetherapy for severe renal vasculitis. J Am SocNephrol 18:2180–2188. https://doi.org/10.1681/ASN.2007010090

107. Jeffs LS, Peh CA, Jose MD et al (2015) Random-ized trial investigating the safety and efficacy ofinfluenza vaccination in patients with antineutro-phil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Nephrology (Carlton)20:343–351.https://doi.org/10.1111/nep.12416

108. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al (1994)Nomenclature of systemic vasculitides. Proposalof an international consensus conference.ArthritisRheum37:187–192

109. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA et al (2013)2012 revised International Chapel Hill ConsensusConferencenomenclatureof vasculitides. ArthritisRheum 65:1–11. https://doi.org/10.1002/art.37715

110. Jones RB, Ferraro AJ, Chaudhry AN et al (2009)A multicenter survey of rituximab therapy for re-fractory antineutrophil cytoplasmic antibody-as-

sociatedvasculitis.ArthritisRheum60:2156–2168.https://doi.org/10.1002/art.24637

111. Jones RB, Tervaert JWC, Hauser T et al (2010)Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-as-sociatedrenalvasculitis.NEnglJMed363:211–220.https://doi.org/10.1056/NEJMoa0909169

112. Jones RB, Furuta S, Tervaert JWC et al (2015) Ritu-ximab versus cyclophosphamide in ANCA-associ-atedrenalvasculitis: 2-year resultsofa randomisedtrial. Ann Rheum Dis 74:1178–1182. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206404

113. Joshi L, Lightman SL, Salama AD et al (2011)Rituximab in refractory ophthalmic Wegener’sgranulomatosis: PR3 titers may predict relapse,but repeat treatment can be effective. Ophthal-mology 118:2498–2503. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2011.06.009

114. Josselin L, Mahr A, Cohen P et al (2008) Infliximabefficacy and safety against refractory systemicnecrotisingvasculitides: long-termfollow-upof15patients. Ann Rheum Dis 67:1343–1346. https://doi.org/10.1136/ard.2007.083584

115. Joy MS, Hogan SL, Jennette JC et al (2005) A pilotstudy using mycophenolate mofetil in relapsingor resistant ANCA small vessel vasculitis. NephrolDial Transplant 20:2725–2732. https://doi.org/10.1093/ndt/gfi117

116. Kaplan-Pavlovcic S, Cerk K, Kveder R et al (2003)Clinicalprognostic factorsof renaloutcome inanti-neutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA)-associated glomerulonephritis in elderly patients.NephrolDialTransplant18(Suppl5):v5–v7

117. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U(2005) Induction of remission by B lymphocytedepletion in eleven patients with refractoryantineutrophil cytoplasmic antibody-associatedvasculitis. Arthritis Rheum 52:262–268. https://doi.org/10.1002/art.20718

118. KeoghKA,YtterbergSR,FervenzaFCetal (2006)Ri-tuximab for refractoryWegener’s granulomatosis:report of a prospective, open-label pilot trial. Am JRespirCritCareMed173:180–187.https://doi.org/10.1164/rccm.200507-1144OC

119. Kerr GS, Fleisher TA, Hallahan CW et al (1993)Limited prognostic value of changes in antineu-trophil cytoplasmic antibody titer in patientswith Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum36:365–371

120. Khan SA, SublaMR, Behl Det al (2007)Outcomeofpatients with small-vessel vasculitis admitted toamedical ICU.Chest131:972–976.https://doi.org/10.1378/chest.06-2464

121. Kim S, Marigowda G, Oren E et al (2010)Mepolizumab as a steroid-sparing treatmentoption in patients with Churg-Strauss syndrome.J Allergy Clin Immunol 125:1336–1343. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.03.028

122. Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS etal (2003) Plasmapheresis therapy for diffusealveolar hemorrhage in patientswith small-vesselvasculitis.AmJKidneyDis42:1149–1153

123. Kliem V, Haubitz M, Ehlerding G et al (1997)Outcome of kidney transplantation in patientswith systemic autoimmune diseases. TransplantProc29:957–958

124. Knight A, Askling J, Ekbom A (2002) Cancerincidence inapopulation-basedcohortofpatientswith Wegener’s granulomatosis. Int J Cancer100:82–85.https://doi.org/10.1002/ijc.10444

125. Knight A, Askling J, Granath F et al (2004) Urinarybladder cancer inWegener’s granulomatosis: risksandrelationtocyclophosphamide.AnnRheumDis63:1307–1311. https://doi.org/10.1136/ard.2003.019125

126. Goldacker S, Gause AM, Warnatz K, KommissionPharmakotherapie der DGRh (2013) Vaccinationin adult patients with chronic inflammatoryrheumatic diseases. Z Rheumatol 72:690–704.https://doi.org/10.1007/s00393-013-1155-4

127. Warnatz K, Goldacker S, Gause AM, KommissionPharmakotherapie der DGRh (2013) Vaccinati-on recommendations of the Commission forPharmacotherapyof theGerman Society of Rheu-matology. Z Rheumatol 72:687–689. https://doi.org/10.1007/s00393-013-1154-5

128. Koselj-Kajtna M, Koselj M, Rott T et al (2002)Infectious complications of immunosuppressivetreatmentforanti-neutrophilcytoplasmantibody-relatedvasculitis. TransplantProc34:3001–3002

129. Lamprecht P, Voswinkel J, Lilienthal T et al(2002) Effectiveness of TNF-alpha blockade withinfliximabin refractoryWegener’sgranulomatosis.Rheumatology (Oxford)41:1303–1307

130. Langford CA, SnellerMC, Hallahan CWet al (1996)Clinical features and therapeutic managementof subglottic stenosis in patients with Wegener’sgranulomatosis.ArthritisRheum39:1754–1760

131. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC(2000) Use of methotrexate and glucocorti-coids in the treatment of Wegener’s granu-lomatosis. Long-term renal outcome in pa-tients with glomerulonephritis. Arthritis Rheum43:1836–1840. https://doi.org/10.1002/1529-0131(200008)43:8⟨1836::AID-ANR20⟩3.0.CO;2-R

132. LanhamJG, ElkonKB, PuseyCD, HughesGR (1984)Systemic vasculitiswith asthma and eosinophilia:aclinicalapproachtotheChurg-Strauss syndrome.Medicine (Baltimore)63:65–81

133. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA et al (1990) TheAmerican College of Rheumatology 1990 criteriafor the classificationofWegener’s granulomatosis.ArthritisRheum33:1101–1107

134. LiZ-Y,GouS-J,ChenM,ZhaoM-H(2013)Predictorsfor outcomes in patients with severe ANCA-associated glomerulonephritis whowere dialysis-dependent at presentation: a study of 89 casesin a single Chinese center. Semin Arthritis Rheum42:515–521. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2012.09.005

135. Li Z-Y, Chang D-Y, Zhao M-H, Chen M (2014)Predictors of treatment resistance and relapse inantineutrophil cytoplasmic antibody-associatedvasculitis: a study of 439 cases in a single Chinesecenter.ArthritisRheumatol66:1920–1926.https://doi.org/10.1002/art.38621

136. de Lind van Wijngaarden RAF, Hauer HA, Wol-terbeek R et al (2006) Clinical and histologicdeterminants of renal outcome in ANCA-asso-ciated vasculitis: A prospective analysis of 100patients with severe renal involvement. J Am SocNephrol 17:2264–2274. https://doi.org/10.1681/ASN.2005080870

137. Lionaki S, BlythER,HoganSLetal (2012)Classifica-tion of antineutrophil cytoplasmic autoantibodyvasculitides: the roleofantineutrophil cytoplasmicautoantibody specificity for myeloperoxidase orproteinase 3 in disease recognition andprognosis.Arthritis Rheum 64:3452–3462. https://doi.org/10.1002/art.34562

138. Little MA, Nightingale P, Verburgh CA et al(2010) Early mortality in systemic vasculitis:relative contribution of adverse events and activevasculitis. Ann RheumDis 69:1036–1043. https://doi.org/10.1136/ard.2009.109389

139. deLunaG, ChauveauD,Aniort J et al (2015)Plasmaexchanges for the treatment of severe systemicnecrotizing vasculitides in clinical daily practice:data from the French Vasculitis Study Group.


Leitlinien

JAutoimmun65:49–55. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2015.08.003

140. Mahr A, Girard T, Agher R, Guillevin L (2001)Analysis of factors predictive of survival based on49 patients with systemicWegener’s granuloma-tosis and prospective follow-up. Rheumatology(Oxford)40:492–498

141. Mahr A, Batteux F, Tubiana S et al (2014) Briefreport: prevalence of antineutrophil cytoplasmicantibodies in infective endocarditis. ArthritisRheumatol 66:1672–1677. https://doi.org/10.1002/art.38389

142. Marco H, Mirapeix E, Arcos E et al (2013) Long-term outcome of antineutrophil cytoplasmicantibody-associated small vessel vasculitis afterrenal transplantation. Clin Transplant27:338–347.https://doi.org/10.1111/ctr.12084

143. Martinez Del Pero M, Chaudhry A, Jones RB et al(2009) B-cell depletion with rituximab for refrac-tory head and neck Wegener’s granulomatosis:a cohort study. Clin Otolaryngol 34:328–335.https://doi.org/10.1111/j.1749-4486.2009.01968.x

144. Martinez V, Cohen P, Pagnoux C et al (2008)Intravenous immunoglobulins for relapses of sys-temic vasculitides associated with antineutrophilcytoplasmic autoantibodies: results of amulticen-ter, prospective, open-label study of twenty-twopatients. Arthritis Rheum58:308–317. https://doi.org/10.1002/art.23147

145. Masi AT, Hunder GG, Lie JT et al (1990) TheAmerican College of Rheumatology 1990 criteriafor the classification of Churg-Strauss syndrome(allergic granulomatosis and angiitis). ArthritisRheum33:1094–1100

146. MattesonEL,GoldKN, BlochDA,HunderGG(1996)Long-term survival of patients with Wegener’sgranulomatosis from the American College ofRheumatologyWegener’s Granulomatosis Classi-ficationCriteriaCohort.AmJMed101:129–134

147. McDermott EM, Powell RJ (1996) Incidence ofovarian failure in systemic lupus erythematosusafter treatment with pulse cyclophosphamide.AnnRheumDis55:224–229

148. McGregor JG, Hogan SL, Hu Y et al (2012)Glucocorticoids and relapse and infection rates inanti-neutrophil cytoplasmicantibodydisease.ClinJ Am Soc Nephrol 7:240–247. https://doi.org/10.2215/CJN.05610611

149. McKinney EF, Lyons PA, Carr EJ et al (2010) A CD8+T cell transcription signature predicts prognosisin autoimmune disease. Nat Med 16:586–591.https://doi.org/10.1038/nm.2130

150. Mekhail TM, Hoffman GS (2000) LongtermoutcomeofWegener’s granulomatosis in patientswith renal disease requiring dialysis. J Rheumatol27:1237–1240

151. de Menthon M, Cohen P, Pagnoux C et al(2011) Infliximab or rituximab for refractoryWegener’s granulomatosis: long-termfollowup.Aprospective randomised multicentre study on 17patients.ClinExpRheumatol29:S63–S71

152. Merkel PA, Lo GH, Holbrook JT et al (2005)Brief communication: high incidence of venousthrombotic events among patients withWegenergranulomatosis: theWegener’sClinicalOccurrenceof Thrombosis (WeCLOT) Study. Ann Intern Med142:620–626

153. Merkel PA, CuthbertsonDD,HellmichBetal (2009)Comparison of disease activity measures for anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA)-associated vasculitis. Ann RheumDis 68:103–106.https://doi.org/10.1136/ard.2008.097758

154. Metzler C, Hellmich B, Gause A et al (2004)Churg Strauss syndrome—successful inductionof remission with methotrexate and unexpectedhigh cardiac and pulmonary relapse ratio duringmaintenance treatment. Clin Exp Rheumatol22:S52–S61

155. Metzler C, Miehle N, Manger K et al (2007)Elevated relapse rate under oral methotrexateversus leflunomide for maintenance of remissionin Wegener’s granulomatosis. Rheumatology(Oxford) 46:1087–1091. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kem029

156. Metzler C, Schnabel A, Gross WL, Hellmich B(2008) A phase II study of interferon-alpha for thetreatment of refractory Churg-Strauss syndrome.ClinExpRheumatol26:S35–S40

157. Metzler C, Csernok E, Gross WL, Hellmich B(2010) Interferon-alpha for maintenance ofremission inChurg-Strauss syndrome: a long-termobservational study.ClinExpRheumatol28:24–30

158. Miloslavsky EM, Specks U, Merkel PA et al(2013) Clinical outcomes of remission inductiontherapy for severe antineutrophil cytoplasmicantibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum65:2441–2449.https://doi.org/10.1002/art.38044

159. Miloslavsky EM, Specks U, Merkel PA et al (2014)Rituximab for the treatment of relapses inantineutrophil cytoplasmic antibody-associatedvasculitis. Arthritis Rheumatol 66:3151–3159.https://doi.org/10.1002/art.38788

160. Miloslavsky EM, Specks U, Merkel PA et al(2015) Outcomes of nonsevere relapses inantineutrophil cytoplasmic antibody-associatedvasculitis treated with glucocorticoids. ArthritisRheumatol 67:1629–1636. https://doi.org/10.1002/art.39104

161. Mohammad AJ, Hot A, Arndt F et al (2014) Rituxi-mab for the treatment of eosinophilic granuloma-tosiswithpolyangiitis (Churg-Strauss).AnnRheumDis. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206095

162. Monach PA, Arnold LM, Merkel PA (2010)Incidence and prevention of bladder toxicity fromcyclophosphamide in the treatment of rheumaticdiseases: a data-driven review. Arthritis Rheum62:9–21.https://doi.org/10.1002/art.25061

163. Moosig F, Gross WL, Herrmann K et al (2011)Targeting interleukin-5 in refractory and re-lapsing Churg-Strauss syndrome. Ann InternMed155:341–343. https://doi.org/10.7326/0003-4819-155-5-201109060-00026

164. Moosig F, Bremer JP, Hellmich B et al (2013) Avasculitis centre based management strategyleads to improved outcome in eosinophilicgranulomatosis and polyangiitis (Churg-Strauss,EGPA): monocentric experiences in 150 patients.AnnRheumDis 72:1011–1017. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-201531

165. Moran S, LittleMA (2014) Renal transplantation inantineutrophil cytoplasmic antibody-associatedvasculitis. Curr Opin Rheumatol 26:37–41. https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000006

166. Morgan MD, Turnbull J, Selamet U et al (2009)Increased incidence of cardiovascular eventsin patients with antineutrophil cytoplasmicantibody-associated vasculitides: a matched-paircohort study. Arthritis Rheum 60:3493–3500.https://doi.org/10.1002/art.24957

167. Morgan MD, Drayson MT, Savage COS, Harper L(2011) Addition of infliximab to standard therapyforANCA-associatedvasculitis. NephronClinPract117:c89–c97.https://doi.org/10.1159/000319655

168. Mukhtyar C, Guillevin L, CidMCet al (2009) EULARrecommendations for themanagementofprimary

smallandmediumvesselvasculitis.AnnRheumDis68:310–317. https://doi.org/10.1136/ard.2008.088096

169. Muso E, Ito-Ihara T, Ono T et al (2004) Intravenousimmunoglobulin (IVIg) therapy in MPO-ANCArelated polyangiitis with rapidly progressiveglomerulonephritis in Japan. Jpn J Infect Dis57:S17–S18

170. NachmanPH,HoganSL, Jennette JC, FalkRJ (1996)Treatment response and relapse in antineutrophilcytoplasmicautoantibody-associatedmicroscopicpolyangiitis and glomerulonephritis. J Am SocNephrol7:33–39

171. Nasrallah M, Pouliot Y, Hartmann B et al (2015)Reanalysis of the Rituximab in ANCA-AssociatedVasculitis trial identifies granulocyte subsets asa novel early marker of successful treatment.Arthritis Res Ther17:262. https://doi.org/10.1186/s13075-015-0778-z

172. Nouraei SAR, Obholzer R, Ind PW et al (2008)Results of endoscopic surgery and intralesionalsteroid therapy for airway compromise dueto tracheobronchial Wegener’s granulomatosis.Thorax 63:49–52. https://doi.org/10.1136/thx.2007.078915

173. NovackSN, PearsonCM(1971)Cyclophosphamidetherapy in Wegener’s granulomatosis. N EnglJ Med 284:938–942. https://doi.org/10.1056/NEJM197104292841703

174. Novikov P, Moiseev S, Smitienko I, Zagvozdkina E(2016)Rituximabas inductiontherapy in relapsingeosinophilic granulomatosis with polyangiitis: areport of 6 cases. Joint Bone Spine 83:81–84.https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2015.04.016

175. Ntatsaki E, Carruthers D, Chakravarty K etal (2014) BSR and BHPR guideline for themanagement of adults with ANCA-associatedvasculitis. Rheumatology (Oxford) 53:2306–2309.https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket445

176. NybergG,AkessonP,NordénG,WieslanderJ(1997)Kidney transplantation in patients with systemicvasculitis. TransplantProc29:235

177. Ognibene FP, Shelhamer JH, Hoffman GS et al(1995) Pneumocystis carinii pneumonia: a majorcomplication of immunosuppressive therapy inpatients with Wegener’s granulomatosis. Am JRespirCritCareMed151:795–799.https://doi.org/10.1164/ajrccm/151.3_Pt_1.795

178. Omdal R, Wildhagen K, Hansen T et al (2005)Anti-CD20 therapy of treatment-resistant Wege-ner’s granulomatosis: favourable but temporaryresponse. ScandJRheumatol34:229–232

179. Pagnoux C, Mahr A, HamidouMA et al (2008) Aza-thioprineormethotrexatemaintenance forANCA-associatedvasculitis.NEngl JMed359:2790–2803.https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802311

180. Pagnoux C, Carette S, Khalidi NA et al (2015)Comparability of patients with ANCA-associatedvasculitis enrolled in clinical trials or in observatio-nal cohorts.ClinExpRheumatol33:77–83

181. Pagnoux C, Quéméneur T, Ninet J et al (2015)Treatment of systemic necrotizing vasculitides inpatients aged sixty-five years or older: results ofa multicenter, open-label, randomized controlledtrial of corticosteroid and cyclophosphamide-based induction therapy. Arthritis Rheumatol67:1117–1127.https://doi.org/10.1002/art.39011

182. PankhurstT,SavageCOS,GordonC,HarperL(2004)Malignancy is increased in ANCA-associatedvasculitis. Rheumatology (Oxford) 43:1532–1535.https://doi.org/10.1093/rheumatology/keh374

183. Pendergraft WF, Cortazar FB, Wenger J et al(2014) Long-term maintenance therapy usingrituximab-induced continuous B-cell depletion


in patients with ANCA vasculitis. Clin J Am SocNephrol 9:736–744. https://doi.org/10.2215/CJN.07340713

184. Pierrot-Deseilligny Despujol C, Pouchot J, Pa-gnoux C et al (2010) Predictors at diagnosis ofa first Wegener’s granulomatosis relapse afterobtaining complete remission. Rheumatology(Oxford) 49:2181–2190. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keq244

185. Pons-Estel GJ, Salerni GE, Serrano RM et al(2011) Therapeutic plasma exchange for themanagement of refractory systemic autoimmunediseases: report of 31 cases and review of theliterature. Autoimmun Rev 10:679–684. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2011.04.028

186. Puéchal X, Pagnoux C, Perrodeau É et al (2016)Long-term outcomes among participants in theWEGENT Trial of Remission-Maintenance Therapyfor GranulomatosisWith Polyangiitis (Wegener’s)or Microscopic Polyangiitis. Arthritis Rheumatol68:690–701.https://doi.org/10.1002/art.39450

187. Qian SY, Malata CM (2014) Avoiding pitfalls inopen augmentation rhinoplasty with autologousL-shaped costal cartilage strut grafts for saddlenose collapse due to autoimmune disease: theCambridge experience. J Plast Reconstr AestheticSurg 67:e195–e203. https://doi.org/10.1016/j.bjps.2014.03.029

188. Radice A, Bianchi L, Maggiore U et al (2013) Com-parison of PR3-ANCA specific assay performancefor thediagnosis ofgranulomatosiswithpolyangi-itis(Wegener’s).ClinChemLabMed51:2141–2149.https://doi.org/10.1515/cclm-2013-0308

189. Rahmattulla C, Berden AE, Wakker S-C et al(2015) Incidence of malignancies in patients withantineutrophil cytoplasmic antibody-associatedvasculitis diagnosed between 1991 and 2013.Arthritis Rheumatol 67:3270–3278. https://doi.org/10.1002/art.39317

190. Rasmussen N, Salmela A, Ekstrand A et al(2013) Changes in proteinase 3 anti-neutrophilcytoplasm autoantibody levels in early systemicgranulomatosiswithpolyangiitis (Wegener’s)mayreflect treatment rather than disease activity. ClinExpRheumatol31:S38–S44

191. Reinhold-Keller E,DeGrootK, RudertHetal (1996)Response to trimethoprim/sulfamethoxazole inWegener’s granulomatosis depends on the phaseofdisease.QJM89:15–23

192. RheeRL,HoganSL,PoultonCJetal (2016)Trends inlong-termoutcomes among patients with ANCA-associated vasculitis with renal disease. ArthritisRheumatol.https://doi.org/10.1002/art.39614

193. RibiC,CohenP,PagnouxCetal (2008)TreatmentofChurg-Strauss syndromewithout poor-prognosisfactors: a multicenter, prospective, randomized,open-label studyofseventy-twopatients.ArthritisRheum 58:586–594. https://doi.org/10.1002/art.23198

194. RibiC,CohenP,PagnouxCetal (2010)Treatmentofpolyarteritis nodosa andmicroscopic polyangiitiswithout poor-prognosis factors: a prospectiverandomized study of one hundred twenty-fourpatients. Arthritis Rheum 62:1186–1197. https://doi.org/10.1002/art.27340

195. Robson J, Doll H, Suppiah R et al (2015)Glucocorticoid treatment and damage in theanti-neutrophil cytoplasm antibody-associatedvasculitides: long-term data from the EuropeanVasculitis Study Group trials. Rheumatology(Oxford) 54:471–481. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keu366

196. Robson J, Doll H, Suppiah R et al (2015)Damage in the anca-associated vasculitides:

long-term data from the European vasculitisstudy group (EUVAS) therapeutic trials. AnnRheum Dis 74:177–184. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-203927

197. Roccatello D, Baldovino S, Alpa M et al (2008)Effects of anti-CD20 monoclonal antibody asa rescue treatment forANCA-associated idiopathicsystemic vasculitis with or without overt renalinvolvement.ClinExpRheumatol26:67–71

198. Roll P, Ostermeier E, HaubitzMet al (2012) Efficacyand safety of rituximab treatment in patientswithantineutrophil cytoplasmic antibody-associatedvasculitides: results from a German registry(GRAID). J Rheumatol 39:2153–2156. https://doi.org/10.3899/jrheum.120482

199. Romeu M, Couchoud C, Delarozière J-C et al(2014) Survival of patients with ANCA-associatedvasculitis on chronic dialysis: data from the FrenchREINregistryfrom2002to2011.QJM107:545–555.https://doi.org/10.1093/qjmed/hcu043

200. Roubaud-Baudron C, Pagnoux C, Méaux-Ruault Net al (2012) Rituximab maintenance therapy forgranulomatosiswith polyangiitis andmicroscopicpolyangiitis. J Rheumatol 39:125–130. https://doi.org/10.3899/jrheum.110143

201. Sablé-Fourtassou R, Cohen P, Mahr A et al(2005) Antineutrophil cytoplasmic antibodies andthe Churg-Strauss syndrome. Ann Intern Med143:632–638

202. SamsonM,PuéchalX,DevilliersHetal (2013)Long-term outcomes of 118 patients with eosinophilicgranulomatosis with polyangiitis (Churg-Strausssyndrome) enrolled in two prospective trials.JAutoimmun43:60–69. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2013.03.003

203. SavigeJ,GillisD,BensonEetal (1999) Internationalconsensus statement on testing and reporting ofAntineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA).AmJClinPathol111:507–513

204. Savige J, DimechW, FritzlerM et al (2003) Adden-dum to the International Consensus Statementon testing and reporting of antineutrophil cy-toplasmic antibodies. Quality control guidelines,comments, and recommendations for testingin other autoimmune diseases. Am J Clin Pa-thol120:312–318.https://doi.org/10.1309/WAEP-ADW0-K4LP-UHFN

205. Schirmer JH, Wright MN, Vonthein R et al (2015)Clinical presentation and long-term outcome of144 patients with microscopic polyangiitis ina monocentric German cohort. Rheumatology(Oxford). https://doi.org/10.1093/rheumatology/kev286

206. Schmitt WH, Hagen EC, Neumann I et al (2004)Treatmentof refractoryWegener’sgranulomatosiswith antithymocyte globulin (ATG): an open studyin 15 patients. Kidney Int 65:1440–1448. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.00534.x

207. Schmitt WH, Birck R, Heinzel PA et al (2005)Prolonged treatment of refractory Wegener’sgranulomatosis with 15-deoxyspergualin: anopen study in seven patients. Nephrol DialTransplant 20:1083–1092. https://doi.org/10.1093/ndt/gfh763

208. Schnabel A, Holl-Ulrich K, Dalhoff K et al (1997)Efficacy of transbronchial biopsy in pulmonaryvaculitides. EurRespir J10:2738–2743

209. Schokkenbroek AA, Franssen CFM, Dikkers FG(2008) Dilatation tracheoscopy for laryngealand tracheal stenosis in patients with Wege-ner’s granulomatosis. Eur Arch Otorhinolaryngol265:549–555. https://doi.org/10.1007/s00405-007-0518-3

210. Schultz H, Csernok E, Herlyn K et al (2003) ANCAagainst bactericidal/permeability-increasing pro-tein, azurocidin, calprotectin and defensins inrheumatic and infectious diseases: prevalenceand clinical associations. Clin Exp Rheumatol21:117–120

211. Seo P, Min Y-I, Holbrook JT et al (2005) Damagecaused by Wegener’s granulomatosis and itstreatment: prospective data from the Wegener’sGranulomatosis Etanercept Trial (WGET). ArthritisRheum 52:2168–2178. https://doi.org/10.1002/art.21117

212. Seo P, Specks U, Keogh KA (2008) Efficacy ofrituximab in limited Wegener’s granulomatosiswith refractory granulomatous manifestations.JRheumatol35:2017–2023

213. Sepehr A, Alexander AJ, Chauhan N, GantousA (2011) Detailed analysis of graft techniquesfor nasal reconstruction following Wegenergranulomatosis. JOtolaryngol40:473–480

214. Seror R, Pagnoux C, Ruivard M et al (2010)Treatment strategies and outcome of induction-refractoryWegener’s granulomatosis ormicrosco-pic polyangiitis: analysis of 32 patients with first-line induction-refractory disease in the WEGENTtrial. Ann Rheum Dis 69:2125–2130. https://doi.org/10.1136/ard.2010.131953

215. Silva F, Specks U, Kalra S et al (2010) Mycophe-nolate mofetil for induction and maintenanceof remission in microscopic polyangiitis withmild to moderate renal involvement – A pro-spective, open-label pilot trial. Clin J Am SocNephrol 5:445–453. https://doi.org/10.2215/CJN.06010809

216. Sinico RA, Di Toma L, Maggiore U et al (2005)Prevalence and clinical significance of antineu-trophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strausssyndrome.ArthritisRheum52:2926–2935.https://doi.org/10.1002/art.21250

217. Smith RM, Jones RB, Guerry M-J et al (2012)Rituximab for remissionmaintenance in relapsingantineutrophil cytoplasmic antibody-associatedvasculitis. Arthritis Rheum64:3760–3769. https://doi.org/10.1002/art.34583

218. Specks U, Merkel PA, Seo P et al (2013) Efficacyof remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 369:417–427.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1213277

219. Springer J, Nutter B, Langford CA et al (2014)Granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s):impactofmaintenancetherapyduration.Medicine(Baltimore) 93:82–90. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000020

220. Stassen PM, Tervaert JWC, Stegeman CA (2007)Induction of remission in active anti-neutrophilcytoplasmic antibody-associated vasculitis withmycophenolatemofetil in patientswho cannot betreated with cyclophosphamide. Ann Rheum Dis66:798–802. https://doi.org/10.1136/ard.2006.060301

221. StassenPM,DerksRPH,KallenbergCGM,StegemanCA (2008) Venous thromboembolism in ANCA-associated vasculitis—incidence and risk factors.Rheumatology (Oxford) 47:530–534. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ken035

222. Stassen PM, Sanders J-S, Kallenberg CGM,Stegeman CA (2008) Influenza vaccination doesnot result in an increase in relapses in patientswith ANCA-associated vasculitis. Nephrol DialTransplant 23:654–658. https://doi.org/10.1093/ndt/gfm640

223. StegemanCA, Tervaert JW, de JongPE, KallenbergCG (1996) Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of


Leitlinien

Wegener’s granulomatosis. DutchCo-TrimoxazoleWegener Study Group. N Engl J Med 335:16–20.https://doi.org/10.1056/NEJM199607043350103

224. Stern A, Green H, Paul M et al (2014) Prophylaxisfor Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients. CochraneDatabase Syst Rev 10:CD5590. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005590.pub3

225. Stone JH, Tun W, Hellman DB (1999) Treatmentof non-life threateningWegener’s granulomatosiswith methotrexate and daily prednisone asthe initial therapy of choice. J Rheumatol26:1134–1139

226. StoneJH,MerkelPA,SpieraRetal (2010)Rituximabversus cyclophosphamide for ANCA-associatedvasculitis. N Engl J Med 363:221–232. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0909905

227. Strehl C, Bijlsma JWJ, de Wit M et al (2016) Defi-ning conditions where long-term glucocorticoidtreatment has an acceptably low level of harm tofacilitate implementation of existing recommen-dations: viewpoints fromanEULAR task force. AnnRheumDis 75:952–957. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-208916

228. Suppiah R, Judge A, Batra R et al (2011) Amodel topredict cardiovascular events in patientswith newly diagnosedWegener’s granulomatosisand microscopic polyangiitis. Arthritis Care Res63:588–596.https://doi.org/10.1002/acr.20433

229. Szczeklik W, Sokołowska BM, Zuk J et al (2011)The course of asthma in Churg-Strauss syndrome.J Asthma 48:183–187. https://doi.org/10.3109/02770903.2010.551796

230. Szpirt WM, Heaf JG, Petersen J (2011) Plasmaexchange for induction and cyclosporine Afor maintenance of remission in Wegener’sgranulomatosis—aclinical randomizedcontrolledtrial. Nephrol Dial Transplant 26:206–213. https://doi.org/10.1093/ndt/gfq360

231. Takizawa Y, Inokuma S, Tanaka Y et al (2008)Clinical characteristics of cytomegalovirus infec-tion in rheumatic diseases: multicentre surveyin a large patient population. Rheumatology(Oxford) 47:1373–1378. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ken231

232. Talar-WilliamsC,HijaziYM,WaltherMMetal (1996)Cyclophosphamide-induced cystitis and bladdercancer in patients withWegener granulomatosis.Ann InternMed124:477–484

233. Tanna A, Guarino L, Tam FWK et al (2015) Long-term outcome of anti-neutrophil cytoplasm anti-body-associated glomerulonephritis: evaluationof the international histological classification andother prognostic factors. Nephrol Dial Trans-plant30:1185–1192.https://doi.org/10.1093/ndt/gfu237

234. Tatsis E, Schnabel A, Gross WL (1998) Interferon-alpha treatment of four patients with the Churg-Strauss syndrome.Ann InternMed129:370–374

235. Taylor SRJ, Salama AD, Joshi L et al (2009)Rituximabiseffective inthetreatmentofrefractoryophthalmic Wegener’s granulomatosis. ArthritisRheum 60:1540–1547. https://doi.org/10.1002/art.24454

236. Tesfa D, Ajeganova S, Hägglund H et al (2011)Late-onset neutropenia following rituximabtherapy in rheumatic diseases: association withB lymphocyte depletion and infections. ArthritisRheum 63:2209–2214. https://doi.org/10.1002/art.30427

237. Thiel J, Hässler F, Salzer U et al (2013) Rituximabin the treatment of refractory or relapsingeosinophilic granulomatosis with polyangiitis

(Churg-Strauss syndrome). Arthritis Res Ther15:R133.https://doi.org/10.1186/ar4313

238. Tomasson G, Boers M, Walsh M et al (2012)Assessment of health-related quality of lifeas an outcome measure in granulomatosiswith polyangiitis (Wegener’s). Arthritis Care Res64:273–279.https://doi.org/10.1002/acr.20649

239. Tomasson G, Grayson PC, Mahr AD et al (2012)Value of ANCA measurements during remis-sion to predict a relapse of ANCA-associat-ed vasculitis—a meta-analysis. Rheumatology(Oxford) 51:100–109. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ker280

240. Travis WD, Hoffman GS, Leavitt RY et al (1991)Surgical pathology of the lung in Wegener’sgranulomatosis. Review of 87 open lung biopsiesfrom67patients.AmJSurgPathol15:315–333

241. Tsurikisawa N, Taniguchi M, Saito H et al (2004)Treatment of Churg-Strauss syndrome with high-dose intravenous immunoglobulin. Ann AllergyAsthma Immunol 92:80–87. https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)61714-0

242. Turner-Stokes T, Sandhu E, Pepper RJ et al (2014)InductiontreatmentofANCA-associatedvasculitiswith a single dose of rituximab. Rheumatology(Oxford) 53:1395–1403. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket489

243. Tzelepis GE, Kokosi M, Tzioufas A et al (2010)Prevalence and outcome of pulmonary fibrosis inmicroscopic polyangiitis. Eur Respir J 36:116–121.https://doi.org/10.1183/09031936.00110109

244. Unizony S, VillarrealM,Miloslavsky EMet al (2015)Clinical outcomes of treatment of anti-neutrophilcytoplasmicantibody(ANCA)-associatedvasculitisbased on ANCA type. Ann RheumDis. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-208073

245. Vergunst CE, van Gurp E, Hagen EC et al (2003)An index for renal outcome in ANCA-associatedglomerulonephritis. Am J Kidney Dis 41:532–538.https://doi.org/10.1053/ajkd.2003.50115

246. Villa-Forte A, Clark TM, GomesM et al (2007) Sub-stitution of methotrexate for cyclophosphamideinWegenergranulomatosis: a 12-year single-prac-tice experience.Medicine (Baltimore) 86:269–277.https://doi.org/10.1097/MD.0b013e3181568ec0

247. Vital C, Vital A, CanronM-H et al (2006) Combinednerve and muscle biopsy in the diagnosis ofvasculitic neuropathy. A 16-year retrospectivestudy of 202 cases. J Peripher Nerv Syst 11:20–29.https://doi.org/10.1111/j.1085-9489.2006.00060.x

248. Wallace ZS, Lu N, Unizony S et al (2016) Improvedsurvival in granulomatosis with polyangiitis: ageneral population-based study. Semin ArthritisRheum 45:483–489. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2015.07.009

249. Walsh M, Chaudhry A, Jayne D (2008) Long-term follow-up of relapsing/refractory anti-neu-trophil cytoplasm antibody associated vasculitistreated with the lymphocyte depleting antibodyalemtuzumab (CAMPATH-1H). Ann Rheum Dis67:1322–1327. https://doi.org/10.1136/ard.2007.081661

250. WalshM,Merkel PA,MahrA, JayneD(2010) Effectsof duration of glucocorticoid therapy on relapserate in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a meta-analysis. ArthritisCare Res 62:1166–1173. https://doi.org/10.1002/acr.20176

251. WalshM, Catapano F, Szpirt W et al (2011) Plasmaexchange for renalvasculitis and idiopathic rapidlyprogressive glomerulonephritis: a meta-analysis.Am J Kidney Dis 57:566–574. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.10.049

252. Walsh M, Flossmann O, Berden A et al (2012) Riskfactors for relapse of antineutrophil cytoplasmicantibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum64:542–548.https://doi.org/10.1002/art.33361

253. WalshM, CasianA, FlossmannOet al (2013) Long-term follow-up of patients with severe ANCA-associated vasculitis comparingplasmaexchangeto intravenous methylprednisolone treatment isunclear.KidneyInt84:397–402.https://doi.org/10.1038/ki.2013.131

254. Walsh M, Merkel PA, Peh CA et al (2013) Plasmaexchange and glucocorticoid dosing in thetreatment of anti-neutrophil cytoplasm antibodyassociated vasculitis (PEXIVAS): protocol fora randomized controlled trial. Trials 14:73. https://doi.org/10.1186/1745-6215-14-73

255. WattsR, LaneS,HanslikTetal (2007)Developmentandvalidationofaconsensusmethodology for theclassification of the ANCA-associated vasculitidesand polyarteritis nodosa for epidemiologicalstudies. Ann Rheum Dis 66:222–227. https://doi.org/10.1136/ard.2006.054593

256. Wester JL, Clayburgh DR, Stott WJ et al (2011) Air-way reconstruction inWegener’s granulomatosis-associated laryngotracheal stenosis. Laryngosco-pe 121:2566–2571. https://doi.org/10.1002/lary.22367

257. Wiesner O, Russell KA, Lee AS et al (2004)Antineutrophil cytoplasmic antibodies reactingwith human neutrophil elastase as a diagnosticmarker for cocaine-induced midline destructivelesions but not autoimmune vasculitis. ArthritisRheum 50:2954–2965. https://doi.org/10.1002/art.20479

258. Zycinska K, Romanowska M, Nowak I et al(2007) Antibody response to inactivated subunitinfluenza vaccine in patients with Wegener’sgranulomatosis. J Physiol Pharmacol 58(Suppl5):819–828


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