bactÉrias resistentes a...
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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
ESCOLA DE ENGENHARIA DE LORENA
DEPARTAMENTO DE BIOTECNOLOGIA
SARA DE MORAIS DOS SANTOS
BACTÉRIAS RESISTENTES A ANTIBIÓTICOS
Lorena
2016
SARA DE MORAIS DOS SANTOS
BACTÉRIAS RESISTENTES A ANTIBIÓTICOS
Monografia apresentada à Escola de Engenharia
de Lorena da Universidade de São Paulo como
requisito parcial para obtenção do título de
Engenheira Bioquímica.
Orientadora: Professora Doutora Maria
Bernadete de Medeiros
Lorena
2016
AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.
Ficha catalográfica elaborada pelo Sistema Automatizado
da Escola de Engenharia de Lorena, com os dados fornecidos pelo(a) autor(a)
Santos, Sara de Morais dos
Bactérias resistentes a antibióticos / Sara de
Morais dos Santos; orientadora Professora Doutora
Maria Bernadete de Medeiros. - Lorena, 2016.
50 p.
Monografia apresentada como requisito parcial para a conclusão de Graduação do Curso de Engenharia
Bioquímica - Escola de Engenharia de Lorena da
Universidade de São Paulo. 2016
Orientadora: Professora Doutora Maria Bernadete de
Medeiros
1. Bactérias resistentes . 2. Antibióticos. 3.
Infecção hospitalar. I. Título. II. Medeiros,
Professora Doutora Maria Bernadete de, orient.
AGRADECIMENTOS
Primeiramente a Deus, a quem devo tudo. Pela fé maravilhosa que me vivifica a
cada dia. A qual tem me guiado por um caminho impensado.
Aos meus pais, por muitas coisas mais principalmente pelo apoio, companhia e
zelo. A minha irmã Ana pelas conversas e ajudas prestadas na elaboração desse trabalho. E
aos outros três irmãos, que sempre estão dispostos a colaborar. Aqueles cinco pequenos,
que trouxeram uma nova luz em minha vida.
A professora Maria Bernadete, pela paciência e orientação. Bem como esforço
que nos tem contagiado durante todos esses meses. Também, a Bárbara e ao Fabrício. A
Regina Horta pelas palestras e sugestões. E a todos os funcionários da biblioteca pelo
suporte.
A teacher Ariane que me ajudou com o abstract. E, aos demais, professores,
colegas e amigos, dos quais fizeram parte desse projeto, indiretamente. Mas cujas ações
foram essenciais no aprendizado e amadurecimento.
RESUMO
SANTOS, S.M. Bactérias resistentes a antibióticos. 2016. 50f. Monografia (Graduação)
– Escola de Engenharia de Lorena, Universidade de São Paulo, Lorena, 2016.
O crescente aumento na proporção de bactérias resistentes a antibióticos se deve a fácil
replicação desses microrganismos, que leva apenas 20 minutos; e também, pela
transferência horizontal de genes (conjugação) através de plasmídeos, que contenham os
genes de resistência. Estudos realizados revelaram que as bactérias resistentes estão
freqüentemente associadas a infecções: cirúrgicas; respiratórias; gastrointestinais; urinárias
e do sangue. Assim como infecções dermatológicas em casos de queimaduras. O perfil do
paciente infectado varia muito, sendo mais comum entre idosos (acima de 60 anos) e
recém-nascidos, dependendo do patogênico. A presença de doenças crônicas como
diabetes e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) são agravantes no quadro
clínico do paciente. Fatores externos como tempo de hospitalização acima de duas semanas
aumentam o risco de contrair microrganismos resistentes e em casos de bactérias mais
agressivas esse tempo pode se limitar a 3 dias. Os tratamentos utilizando dois ou mais
antibióticos combinados levou a redução na mortalidade dos pacientes. E, quando o
medicamento não é utilizado por um período, a resistência a ele diminui, sendo assim, a
utilização de antibióticos de forma intercalada seria uma solução na tentativa de prolongar
a usabilidade das drogas. Diante da crise eminente no setor farmacêutico, causado pela
dificuldade no desenvolvimento de novos antibióticos, as diversas técnicas disponíveis
devem ser empregadas em conjunto. Além da conscientização da população para o uso
racional da droga.
Palavras chave: Bactérias resistentes; Antibióticos; Infecção hospitalar.
ABSTRACT
SANTOS, S.M. Antibiotic-resistant bacteria. 2016. 50f. Monografia (Graduação) –
Escola de Engenharia de Lorena, Universidade de São Paulo, Lorena, 2016.
The rising on the proportion of resistant bacteria to antibiotic is due to the facilitated
replication of this microorganism, which takes only 20 minutes; and also because of the
horizontal genes exchange in conjugation, when the plasmids are exchanged and which
contains the resistance genes. Studies have shown that bacteria’s resistant are usually
related to surgery, respiratory, gastrointestinal, renal and blood infections, besides, in cases
of burns dermatological infections. The general profile of patients varies, being more
common between elderly (over 60 years old) and newborn babies, depending on the
pathogenic. If the patient has a chronic disease like diabetes or AIDS that would makes his
clinical situation worse. External factors, as hospitalization time over two weeks, rise the
risk of getting a infection, and, when the bacteria is more aggressive, this time can be
reduced to three days. The mortality rate decreased when two or more medicines were used
together with combined effects. And, when the drug isn’t used for a while the resistance
drops, so, shifting the antibiotics would be a solution to prolong the usage. In front of the
crisis in the pharmaceutical industry, due to difficulty of developing new antibiotics, all the
techniques must be consider and used together. Also, the population needs to become
aware of the problems of using antibiotic unconsciously.
Key-words: Resistant bacteria; Antibiotic; Hospital-acquired infections.
LISTA DE FIGURAS
Figura 3.1 – Placa de cultivo original de Fleming, que mostra uma colônia de Penicillium
provocando a lise de estafilococos. ...................................................................................... 16
Figura 3.2 – Estrutura da parede celular de bactérias Gram-positivas e seus principais
constituintes. ........................................................................................................................ 17
Figura 3.3 – Estrutura da parede celular de bactérias Gram-negativas e seus principais
constituintes. ........................................................................................................................ 18
Figura 3.4 – Espectro de ação antibiótico de diversas drogas antimicrobianas. .................. 23
Figura 3.5 – Estrutura química da penicilina G, com o anel β-lactâmico sinalizado. ......... 25
Figura 3.6 – Penicilinas semi-sintéticas através de síntese orgânica. .................................. 25
Figura 3.7 – Estrutura química geral de cefalosporinas. ...................................................... 26
Figura 3.8 – Estrutura química da tetraciclina e análogos. .................................................. 27
Figura 3.9 – Estrutura química de estreptomicina e kanamicina, pertencente à classe dos
antibióticos aminoglicosídeos. ............................................................................................. 28
Figura 3.10 – Estrutura química da eritromicina, pertencente ao grupo dos macrolídeos. . 29
Figura 3.11 – Mapa genético do plasmídeo de resistência R100. ........................................ 31
Figura 3.12 – Ação da β-lactamase sobre a penicilina. ....................................................... 33
Figura 3.13 – Mecanismos de resistência a antibióticos, onde o antimicrobiano (ATM) é
inibido de diversas formas. .................................................................................................. 34
LISTA DE TABELAS E GRÁFICO
Tabela 3.1 – Número de antibióticos produzidos por grupos de microrganismos. .............. 20
Tabela 3.2 – Mecanismos de resistência bacteriana a antibióticos. ..................................... 35
Tabela 3.3 – Estimativa das infecções adquiridas em Hospitais, nos Estados Unidos em
2011. ..................................................................................................................................... 38
Gráfico 4.1 – Vendas de antibióticos em 2009 no mundo. .................................................. 47
LISTA DE ABREVIATURAS
6-APA - Ácido-6-aminopenicilânico
AcBMR - Acinetobacter baumannii multirresistente
ADN - Ácido desoxirribonucléico
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ARN – Ácido ribonucléico
ATM – Antimicrobiano
CDC – Centros de Controle e Prevenção de Doenças Norte Americano
ERV - Enterococcus resistentes a vancomicina
KPC - Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenamase
LPS - Lipopolissacarídeo
OMS - Organização Mundial da Saúde
PABA – Ácido para-aminobenzóico
PAMR - Pseudomonas aeruginosa multirresistente
SARM - Staphylococcus aureus resistentes a meticilina
SARV - Staphylococcus aureus resistente a vancomicina
SIDA – Síndrome da imunodeficiência adquirida
UTI – Unidade de Tratamento Intensivo
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 12
2 OBJETIVOS .......................................................................................................... 13
2.1 Objetivo específico ............................................................................................... 13
3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA .............................................................................. 14
3.1 Bactérias patogênicas ............................................................................................ 14
3.1.1 Breve histórico da microbiologia médica ............................................................. 14
3.1.2 Parede celular bacteriana ..................................................................................... 17
3.1.3 Método de coloração de Gram .............................................................................. 19
3.2 Antibióticos ........................................................................................................... 20
3.2.1 Modo de ação ........................................................................................................ 22
3.2.2 Estrutura química dos principais antibióticos ...................................................... 24
2.3 Resistência bacteriana a antibióticos ..................................................................... 29
3.3.1 Mecanismos de resistência .................................................................................... 32
2.4 Infecção Hospitalar ................................................................................................ 35
3.4.1 Casos de resistência bacteriana a antibióticos ..................................................... 38
4 DESENVOLVIMENTO ....................................................................................... 43
4.1 Desenvolvimento de sintéticos antimicrobianos ................................................... 43
4.2 Busca por novas técnicas e antígenos .................................................................... 44
4.3 Mercado dos antibióticos ....................................................................................... 46
5 CONCLUSÕES ..................................................................................................... 48
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................... 49
12
1 INTRODUÇÃO
Atualmente, o mercado mundial de antibióticos movimenta aproximadamente
US$ 40 bilhões por ano (HAMAD, 2010), sendo um setor representativo na economia do
país produtor. Entretanto, sua importância não está apenas relacionada ao seu valor
econômico, mais também ao seu valor como quimioterápico na saúde pública. Os
antibióticos podem ser bactericidas ou bacteriostáticos, e sua utilização possui uma
tradição de sete décadas.
No início, acreditava-se que essas drogas eram milagrosas e muitos profissionais
se acomodaram diante dessa perspectiva. Mas com o tempo provou-se o contrário. As
bactérias desenvolveram resistência aos antibióticos, deixando de serem susceptíveis.
Como resultado, tornou-se um problema de saúde pública mais grave, com o consumo
indiscriminado de antibiótico. A exposição da droga à bactéria induz uma resposta seletiva
e, como resultado, a ocorrência de linhagem resistente.
Recentemente, muitas pesquisas têm sido realizadas com o objetivo de obter
informações a respeito da gravidade desse problema. Algumas são específicas a pacientes
internos em instituições de saúde, devido à debilidade dos pacientes, que facilita a
disseminação da bactéria resistente; como também, à grande variedade de antibióticos de
importância clínica como os da família dos β-lactâmico, aminoglicosídeo e tetraciclina
que são utilizados nos hospitais, tornando freqüentes as infecções por bactérias resistentes.
Pesquisas têm sido desenvolvidas com o objetivo de novas soluções, como a
utilização de antibióticos sintéticos com modo de ação distinto dos existentes e novos
protocolos de tratamento clínico.
13
2 OBJETIVOS
O trabalho tem como proposta o estudo da resistência das bactérias Gram-
positivas e Gram-negativas a uma variedade de antibióticos de uso clínico. Partindo do
primeiro antibiótico descoberto, penicilina, até os mais recentes; possibilitando assim,
visualizar a disseminação da resistência entre as linhagens de bactéria.
2.1 Objetivo específico
Identificar na literatura possíveis soluções para o grave problema de infecção
hospitalar por bactérias resistentes. Realizando um estudo qualitativo dos dados expressos
nos artigos.
14
3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
3.1 Bactérias patogênicas
Desde a antiguidade os microrganismos vêm causando inúmeras epidemias e
levando a óbito varias pessoas. As doenças causadas por bactérias são responsáveis por
inúmeros distúrbios no organismo humano. Como conseqüência impede o funcionamento
normal de órgãos ou organelas e desequilibra parte ou completamente o sistema
metabólico. Em alguns casos excreta toxinas que danificam as células hospedeiras e induz
uma resposta imune no sistema de defesa orgânica. Para combater as bactérias patogênicas
são utilizados uma variedade de antibióticos. Entretanto nos anos de 1970 e início de 1980,
as bactérias classificadas como Gram-negativas resistentes aos antibióticos foram o
principal obstáculo do uso terapêutico dos antibióticos (ROSSI; ANDREAZZI, 2005).
Nessa monografia será dada ênfase ao processo de resistência das bactérias aos
antibióticos.
As bactérias são microrganismos procarióticos e unicelulares com dimensão de
0,2 a 0,3 µm de diâmetro. As células podem ser esféricas, cilíndricas, espiraladas e
pleomórficas. Possuem cromossomo circular, nucleóide sem membrana e plasmídeo.
As organelas ribossomos são compostas das subunidades 30, 50S e 70S.
No sistema de classificação de Woese estão no domínio Bactéria. Não são vistas a olho nu
devido a sua dimensão (ROSSI; ANDREAZZI, 2005).
3.1.1 Breve histórico da microbiologia médica
O uso do microscópio para observar os microrganismos teve início em 1675, com
um equipamento doméstico idealizado pelo holandês Antony van Leeuwenhoek. No século
XVIII, devido à qualidade dos microscópios, outros microrganismos foram identificados e
classificados quanto à sua célula. Entretanto somente em 1841 em um hospital-
maternidade em Viena, foi relacionado um agente invisível, como causador de morte de
paciente (ROSSI; ANDREAZZI, 2005).
15
O professor de química e bacteriologista Louis Pasteur identificou que as bactérias
eram os contaminantes no processo de fermentação da produção de vinho. Como resultado
comprometia a qualidade do produto. Introduziu os termos de aeróbio e anaeróbio
relacionados com a assimilação ou fermentação dos glicídios (ROSSI; ANDREAZZI,
2005).
Somente em 1877, o médico patologista Robert Kock publicou um trabalho que
define de maneira explicita que uma bactéria causa uma doença específica. Em seguida,
Albert Ludwig Neisser médico e cientista alemão, conhecido por ter descoberto o agente
patogênico causador da doença sexualmente transmissível, definiu a bactéria Neisseria
gonorrhoeae como agente da gonorréia (ROSSI; ANDREAZZI, 2005),
A pesquisa de Robert Koch atingiu o ápice com a publicação dos postulados de
Kock que demonstram a participação do bacilo da tuberculose no desenvolvimento da
tuberculose. Nessa época Hans Christian Gram desenvolveu um método muito simples
para identificar as bactérias e, atualmente é conhecido como coloração de Gram (ROSSI;
ANDREAZZI, 2005).
Em 1929, Alexander Fleming publicou no British Journal of Experimental
Pathology, o trabalho que descreve a presença da penicilina e seus efeitos no cultivo da
bactéria Gram-positiva da espécie Staphylococcus aureus. As placas de Petri com o cultivo
em meio Agar da bactéria foram examinadas após três semanas da inoculação. O fungo
filamentoso Penicillium contaminou o cultivo e provocou uma lise impedindo o
crescimento da bactéria. A cultura ficou na bancada do laboratório até que Fleming
voltasse de férias. Enquanto estava ausente, a cultura foi submetida a temperaturas frias e
mornas, condições necessárias para que a penicilina fosse descoberta (ROSSI;
ANDREAZZI, 2005) (Figura 3.1).
16
Figura 3.1 – Placa de cultivo original de Fleming, que mostra uma colônia de Penicillium
provocando a lise de estafilococos.
Fonte: Modificado (TURTORA; FUNKE; CASE, 2010).
Durante a Segunda Guerra Mundial os rumores de invasão nazista à Grã-Bretanha
levaram Fleming e outros cientistas a se refugiarem nos Estados Unidos. Onde no
Departamento de Agricultura em Peoria, Illinois, buscavam elaborar técnicas para
potencializar a produção da penicilina a nível industrial (SANTESMASES; GRADMANN,
2011). A demanda de medicamentos para curar as infecções dos soldados, proporcionou o
desenvolvimento do processo de produção de penicilina em larga escala (LIMA et al.,
2001). A penicilina foi à segunda, em uma série de antibióticos, precedida pela
sulfonamida e seguida pela estreptomicina, efetiva no tratamento da tuberculose, e depois
pelo cloranfenicol e as tetraciclinas (SANTESMASES; GRADMANN, 2011).
Em 1940, Florey e Chain pesquisadores de Oxford, utilizando o fungo isolado por
Fleming produziram extrato de penicilina e demonstraram que poderia curar infecções de
animais. Florey, Chain e Fleming recebem o Nobel de Medicina em 1945
(SANTESMASES; GRADMANN, 2011).
A descoberta da penicilina deu origem à era dos antibióticos e mudou a maneira
como a medicina e a saúde pública estavam sendo praticadas. O pesquisador Charles
Fletcher demonstrou que a penicilina não é tóxica ao homem. Na ocasião Selman
Waksman definiu antibiótico como substância química que inclui composto ou preparações
produzidas por microrganismos e que possui propriedades antimicrobianas. Em seguida, o
pesquisador Waksman, que descobriu o potencial dos actinomycetes em produzir
antibióticos, completou a definição de antibióticos, como sendo substâncias químicas
produzidas por micróbios que inibem o crescimento ou podem destruir outros micróbios
(ROSSI; ANDREAZZI, 2005).
17
Os pesquisadores Chain e Abraham descobriram, em 1940, uma substância
sintetizada por Escherichia coli que pode destruir a penicilina. Foi o primeiro registro de
um produto de origem bacteriano, resistente a um agente antibacteriano (ROSSI;
ANDREAZZI, 2005).
Em 1959, o microbiologista Sawada demonstrou que a resistência aos antibióticos
pode ser transferida entre linhagens de Shigella e E. coli através de plasmídeos. Em 1966,
William Kirby e Alfred Bauer estabeleceram padrões para os testes de sensibilidade aos
antibióticos com base no princípio de disco difusão. Essa técnica distingue linhagens
sensíveis e resistentes aos antibióticos e é amplamente utilizada nas análises clínicas
(ROSSI; ANDREAZZI, 2005).
3.1.2 Parede celular bacteriana
Está presente em todos os procariotos, exceto nos micoplasmas. Com relação às
bactérias Gram-positivas a parede celular é composta por uma espessa camada de
peptidoglicano que representa 90% da parede (Figura 3.2). Contendo também ácidos
teicóico e lipoteicóico.
Figura 3.2 – Estrutura da parede celular de bactérias Gram-positivas e seus principais
constituintes.
Fonte: Modificado (MIGUEL JR, 2008).
18
A estrutura básica do peptidoglicano é um dissacarídeo composto por N-
acetilglicosamina ligado por ligação glicosídica do tipo β (1-4) ao ácido N-acetil
murâmico. As cadeias de tetrapeptídeos são interligadas por ligações cruzadas, entre o
COOH terminal da alanina de um tetrapeptídeo e o grupo NH2 da lisina do tetrapeptídio
vizinho, por oligopeptídeo composto por cinco unidades de glicina. O tetrapeptídeo é
formado por L-alanina, ácido D-glutâmico, L-lisina e D-alanina (ROSSI; ANDREAZZI,
2005).
Todas as bactérias Gram-positivas sintetizam polímeros aniônicos que contêm
carboidratos, os ácidos teicóicos, que são ligados ao ácido murâmico do peptidoglicano
através de ligações fosfodiéster. Existe uma diversidade na composição química do
polímero do ácido teicóico. Quando o ácido teicóico está ligado à membrana
citoplasmática é denominado de ácido lipoteicóico (ROSSI; ANDREAZZI, 2005).
Com relação às bactérias Gram-negativas a parede celular é constituída por uma
membrana externa, peptidoglicano e o espaço periplasmático (Figura 3.3). A membrana
externa possui permeabilidade seletiva e contém fosfolipídeos, proteínas, lipoproteínas e
lipopolissacarídeos (LPS). Separa o ambiente externo do espaço periplasmático. Possui
como características a distribuição assimétrica dos seus lipídeos. A sua estrutura externa
contém LPS, enquanto que na interna estão os fosfolipídeos e a porção lipídica das
lipoproteínas. A presença da membrana externa torna as bactérias patogênicas Gram-
negativas resistentes às defesas do hospedeiro, como a lisozima e aos antibióticos
(MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Figura 3.3 – Estrutura da parede celular de bactérias Gram-negativas e seus principais
constituintes.
Fonte: Modificado (MIGUEL JR, 2008).
19
Outra propriedade biológica importante da parede é a toxicidade para os animais.
As espécies, principalmente dos gêneros Salmonella, Shigella e Escherichia, causam
inúmeras doenças ao homem e outros mamíferos devido às toxinas de parede.
Principalmente as endotoxinas, localizadas no espaço periplasmático, são responsáveis por
diversas infecções incluindo a alimentar por Salmonella. Além das endotoxinas a parede
celular de bactérias Gram-negativas possui porinas, que são proteínas localizadas na
membrana externa e que formam canais para entrada e saída de substâncias hidrofílicas de
baixa massa molecular. Portanto a permeabilidade da membrana externa é maior quando
comparada à membrana citoplasmática (MADIGAN et al., 2009).
3.1.3 Método de coloração de Gram
Também conhecido como coloração de parede celular de bactérias. Foi
desenvolvido pelo dinamarquês Hans Christian Gram, em 1884. A técnica é utilizada para
diferenciar as bactérias classificadas no domínio Bactéria, em dois grupos. As bactérias são
classificadas em Gram-negativas e Gram-positivas, dependendo da estrutura e composição
da parede celular, como conseqüência da sua capacidade de reter o complexo cristal
violeta-iodo quando expostas a solventes orgânicos, como o etanol ou acetona (CANTEY;
DOERN, 2015).
Inicialmente, as células são coradas com o corante cristal violeta, que penetra na
parede celular dos dois tipos de bactérias, corando-as de azul-violeta. Em seguida, é usado
o mordente que é uma solução de iodo que se complexa com o cristal de violeta, formando
um complexo que dificulta a saída do corante. A solução de álcool remove os LPS,
presentes na membrana externa das Gram-negativas, ocasionando a saída do complexo.
Nas bactérias Gram-positivas, que possuem peptidoglicano mais grossa e sem membrana
externa, o complexo permanece, enquanto que, as Gram-negativas são descoradas. Adição
do corante contraste fucsina penetra somente na parede celular das bactérias Gram-
negativas que estavam incolor. As bactérias Gram-positivas ficam violeta-azul e as Gram-
negativas, avermelhadas (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
20
3.2 Antibióticos
Antibióticos podem ser definidos como substâncias produzidas por
microrganismos durante o metabolismo secundário, com capacidade, em doses reduzidas,
de inibir o crescimento ou mesmo destruir outros microrganismos. Por definição, os
antibióticos são substâncias de origem natural, o que não impede, entretanto, sua produção
por via sintética, como sucede com o cloranfenicol e ciclosserina. Antibióticos semi-
sintéticos são aqueles em que as moléculas sintetizadas por microrganismos, são
submetidas a modificações, através de síntese orgânica, de modo a alterar certas
características biodinâmicas, porém conservando as suas propriedades antibióticas
(MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Apesar do grande número de antibióticos descobertos ao longo dos anos, menos
de 1% deles são considerados de valor clínico. Porém, esses causaram grande impacto no
tratamento de doenças infecciosas. Além disso, pequenas modificações químicas nos
antibióticos podem torná-los mais efetivos, como os semi-sintéticos (MADIGAN;
MARTINKO; PARKER, 1997).
A era dos antibióticos pode ser classificada em três gerações, com base no
microrganismo utilizado para a sua produção. A primeira geração surgiu com os estudos de
Fleming, onde foram utilizados fungos filamentosos. A penicilina foi o destaque dessa
geração, e sua primeira utilização na medicina se realizou em 1941. Dentre os fungos
apenas os Deuteromicetos, especialmente os gêneros Penicillium e Aspergillus, produzem
antimicrobianos de interesse para o homem (LIMA et al., 2001). Os fungos filamentosos
quando comparados com Eubactéria produzem um número significativo de antibióticos,
cerca de 1600, dados da Tabela 3.1.
Tabela 3.1 – Número de antibióticos produzidos por grupos de microrganismos.
Microrganismos Número de antibióticos
Fungos 1.600
Actinomicetos 4.600
Bactérias 950
Fonte: Modificado (LIMA et al., 2001).
21
A segunda geração de antibióticos teve início como os trabalhos de Waksman. Na
utilização de actinomicetos do gênero Streptomyces, como um potencial produtor de
antibióticos. Principalmente as espécies Streptomyces griseus e Streptomyces fradiae na
produção de estreptomicina e neomicina, respectivamente. (LIMA et al., 2001). Os
actinomicetos são bactérias que tem como habitat o solo, são Gram-positivas e com
pseudomicélio formado de escassa rede ramificada de filamentos. Os Streptomyces
produzem antibióticos durante a esporulação, um processo iniciado quando o actinomiceto
detecta a falta de nutrientes no meio. O antibiótico inibe o crescimento de outros
organismos e permite a formação do esporo, que aumenta a probabilidade de sobrevivência
do microrganismo (MADIGAN et al., 2009). São registrados 4.600 antibióticos
produzidos por actinomicetos.
Das diferentes espécies de Streptomyces, isoladas do solo, aproximadamente 50%
são produtoras de antibióticos. Entretanto a maioria da sua estrutura química é conhecida
ou não atendem as condições necessárias para a sua utilização na medicina. Vários
actinomicetos produzem mais de um tipo de antibiótico. Dentre os antibióticos de utilidade
médica, estimulantes de crescimento animal, conservantes de alimentos, e os utilizados na
bioquímica e biologia molecular aproximadamente 60 deles são produzidos por
Streptomyces (MADIGAN et al., 2009).
A terceira geração utiliza a bactéria do gênero Bacillus na produção de
antibióticos peptídicos (LIMA et al., 2001), como a bacitracina, polimixina, tirocidina,
gramicidina e circulina. Os Bacillus, são bactérias Gram-positivas, liberam o metabólito
durante a esporulação, quando o crescimento da bactéria passa para a fase estacionária. A
bacitracina produzida pelo B. licheniformis, e a polimixina, sintetizada pelo B. polymyxa
são os antibióticos de maior aplicação e melhor mercado dessa geração (MADIGAN et al.,
2009).
No início da década de 80, observou-se que algumas linhagens de Gonococcus se
tornaram imunes a penicilina. Esse mesmo fenômeno foi observado antes, foram apenas
alguns anos entre a descoberta da sulfonamida, na década de 1930, até o aparecimento de
linhagens resistentes. E sucessivamente a penicilina, a estreptomicina (BLACK, 2002). E
ao longo dos anos a descoberta de novos antibióticos tem sido o objetivo de diversos
cientistas, que financiados pelas indústrias farmacêuticas buscam desenvolver uma nova
geração de antibióticos para combater as linhagens resistentes. No entanto, o processo de
encontrar uma nova droga que seja suficientemente tóxica aos organismos, mas que não
22
danifique as células do hospedeiro é demorado e oneroso (LIMA et al., 2001). No
desenvolvimento de novos antibióticos, da descoberta ao uso clínico, o tempo médio é de
15 anos e o custo de US$ 1 bilhão (MADIGAN et al., 2009).
3.2.1 Modo de ação
Os antibióticos são considerados eficazes no tratamento clínico e devem possuir
as seguintes características: atividade letal ou inibitória contra diversas espécies de
bactérias patogênicas, atuação em largo espectro, mas que não atue sobre os inócuos, a
flora natural presente no corpo humano; ausência de efeitos colaterais, como alergias,
irritações, lesões; e, também, devem ser capazes de eliminar as formas mais simples de
resistência (PELCZAR; REID; CHAN, 1980).
Geralmente, as bactérias Gram-positivas são as mais sensíveis do que as Gram-
negativas, no entanto alguns antibióticos só agem em bactérias Gram-negativas. Quando
um antibiótico atua tanto nas Gram-positivas como nas Gram-negativas é então
denominado antibiótico de amplo espectro. Entretanto, existem antibióticos com espectro
de ação muito limitado, com atividade somente numa espécie (MADIGAN; MARTINKO;
PARKER, 1997).
A atividade antibiótica varia segundo as classes de antibióticos. As tetraciclinas
possuem um amplo espectro de ação, sendo efetivas contra clamídias e ricketisias,
bactérias parasitas obrigatórias, além de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. A
Figura 3.4 apresenta também alguns quimioterápicos sintéticos como a sulfonamida,
quinolonas e isoniazida. Antes da penicilina, a sulfonamida era utilizada como antígeno
contra infecções microbianas, tais como a gonorréia e infecções por estreptococos.
23
Figura 3.4 – Espectro de ação antibiótico de diversas drogas antimicrobianas.
Fonte: Modificado (MADIGAN et al., 2009).
Mecanismos de ação dos antibióticos para inibir ou destruir os microrganismos
são:
Inibindo a biossíntese da parede celular: A penicilina impede a incorporação
do peptídeo do ácido N-acetilmurâmico à parede celular de bactérias Gram-positivas,
resultando em lacunas na parede e como conseqüência perda do material do citoplasma,
provocando a morte celular. Importante destacar que antibióticos que atuam na síntese da
parede, não são eficazes nas células após o crescimento celular, nessa fase a parede está
concluída. Antibióticos que também inibem a síntese da parede são as cefalosporinas,
ciclosserina, bacitracina, novobiacina, vancomicina e as ristocetinas (PELCZAR; REID;
CHAN, 1980).
Desestruturando a membrana citoplasmática: Como as polimixinas, que
interferem na estrutura lipoproteica da membrana e impede que funcione como barreira
osmótica (PELCZAR; REID; CHAN, 1980). A daptomicina se liga a membrana
citoplasmática de bactérias, formando poros, e induz a despolarização da membrana. Com
isso, a célula perde a capacidade de sintetizar macromoléculas como proteínas e ácidos
nucléicos levando a morte celular (MADIGAN et al., 2009).
Interferindo na síntese de proteína: Alguns antibióticos inibem algumas
reações cruciais envolvendo aminoácidos, bases purínicas ou pirimidínicas, nucleotídeos
ou o transporte de membrana, bloqueando totalmente a síntese protéica. As tetraciclinas, a
estreptomicina, a neomicina, a kanamicina, a gentamicina, o cloranfenicol, e a viomicina
são antibióticos que agem dessa forma. A estreptomicina é utilizada no tratamento contra
24
bactérias Gram-negativas (PELCZAR; REID; CHAN, 1980). Os aminoglicosídeos, assim
como as tetraciclinas, atuam interferindo na síntese de proteínas nas subunidades 30S dos
ribossomos bacterianos, podendo ligar-se de modo irreversível a proteína das subunidades
30S livres do complexo 70S (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Inibindo a síntese dos ácidos nucléicos: Atuam bloqueando a replicação e o
reparo das moléculas de Ácido Desoxirribonucléico (DNA) ou de Ácido Ribonucléico
(RNA), assim como inibindo a síntese dos precursores dessas moléculas. Tem efeito em
bactérias Gram-positivas e Gram-negativas; são utilizados como quimioterápicos para
combater as células tumorais, de crescimento rápido (WALSH, 2003). Antibióticos desse
tipo não são utilizados em tratamento clínico, devido a sua toxicidade tanto às células
hospedeiras quanto às infectadas, mas são utilizadas em estudos e pesquisas. Como a
actinomicina e a mitomicina (PELCZAR; REID; CHAN, 1980).
Alguns antibióticos não são letais para os microrganismos, apenas inibem o seu
crescimento e, essa ação inibitória pode ser reversível. Os que inibem a síntese da parede
celular ou lesam a membrana citoplasmática são classificados como bactericidas,
entretanto os que interferem nas funções enzimáticas são bacteriostáticos, inibe somente o
crescimento das bactérias (PELCZAR; REID; CHAN, 1980).
3.2.2 Estrutura química dos principais antibióticos
Os antibióticos podem ser classificados de acordo com a sua estrutura química. Os
que contem carboidratos são aminoglicosídios (estreptomicina), lactonas macrocíclicos
(rifamicina) e as quinonas (tetraciclina). Os com aminoácidos e antibióticos peptídeos são
classificados como peptideos (bacitracina), β-lactâmicos (penicilina e cefalosporina).
Um grupo importante de antibióticos são os β-lactâmicos, que possuem na sua
estrutura, um anel β-lactâmico. As penicilinas são dipeptideos cíclicos, formados a partir
dos aminoácido L-cisteina e D-valina, possuem um núcleo comum que é o ácido- 6-
aminopenicilânico (6-APA). As penicilinas podem ser naturais ou semi-sintéticas. A
penicilina G descoberta por Fleming (Figura 3.5), inicialmente foi ativa somente contra
bactérias Gram-positivas, devido à impermeabilidade da parede celular das Gram-
negativas.
25
Figura 3.5 – Estrutura química da penicilina G, com o anel β-lactâmico sinalizado.
Fonte: Adaptado (HERNANDEZ, 2013).
Porém algumas modificações na sua estrutura, na produção de penicilinas semi-
sintéticas, mudaram significativamente as propriedades dos antibióticos desse grupo
(Figura 3.6). A penicilina V e ampicilina ambas são penicilinas semi-sintéticas, possuem
amplo espectro de ação antimicrobiana, incluindo bactérias Gram-negativas.O resultado é
devido a uma pequena modificação química no radical N-acil da estruturado ácido-6-
aminopenicilânico. A nova estrutura permite que a amplicilina seja transportada através
da membrana externa da bactéria Gram-negativa e inibe a síntese de parede celular
(MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Figura 3.6 – Penicilinas semi-sintéticas através de síntese orgânica.
Fonte: Adaptado (MADIGAN et al., 2009)
26
As cefalosporinas são antibióticos β-lactâmico, porém difere das penicilinas por
possuírem um anel diidrotiazínico ligado ao carbono 6 de sua estrutura ao invés de um anel
tiazolidínico ligado ao carbono 5 (Figura 3.7). Com ação semelhante às penicilinas as
cefalosporinas impedem a transpeptidase e D-ala carbopeptidase na síntese da parede.
Como são resistentes a ação das β-lactamases, as cefalosporinas possuem um espectro de
atividade antibiótica maior quando comparado ao da penicilina (MADIGAN;
MARTINKO; PARKER, 1997).
Figura 3.7 – Estrutura química geral de cefalosporinas.
Fonte: Retirado de (“CEFALOSPORINAS - Laboratorios Sintesis”, [s.d.]).
Para uso clínico são utilizadas as cefalosporinas semi-sintéticas. As cefalosporinas
naturais, classificadas na primeira geração, foram modificadas para serem flexíveis a ação
das β-lactamases, no uso oral. Essa segunda geração de antibióticos foi mais eficaz contra
bactérias Gram-negativas. Após modificações químicas adicionais obteve-se uma terceira
geração de cefalosporinas, com alta estabilidade diante das β-lactamases e amplo espectro
de ação (LIMA et al., 2001).
Um dos primeiros antibióticos caracterizados como de amplo espectro de ação e
bacteriostáticos foram as tetraciclinas. A denominação deve-se por possuírem uma
estrutura com quatro anéis (Figura 3.8). Os derivados como clorotetraciclina, possuem um
átomo de cloro; a oxitetracilina tem uma hidroxila adicionada. As tetraciclinas citadas são
de origem microbiana, porém existem as semi-sintéticas, nas quais são inseridos outros
compostos ao anel. As tetraclinas agem nas unidades 30S dos ribossomos, ligando-se de
maneira reversível e, inibem a síntese das proteínas (MADIGAN; MARTINKO; PARKER,
1997).
27
Figura 3.8 – Estrutura química da tetraciclina e análogos.
Fonte: Adaptado (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 2004).
As tetraciclinas com os β-lactâmicos são os dois antibióticos mais importantes de
utilidade na medicina e de maior mercado. Deve-se considerar que o seu uso não se
restringe apenas à saúde humana. As tetraciclinas vêm sendo utilizadas na medicina
veterinária e, em vários países como suplemento alimentar de suínos e aves domésticas
(MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Os antibióticos classificados como aminoglicosídeos são bactericidas que
apresentam em sua estrutura um anel aminociclitol e duas ou mais moléculas de açúcares
aminados unidos por ligações glicosídicas. Entre os aminoglicosídeos pode-se citar a
estreptomicina e a kanamicina, ambos na Figura 3.9; além da gentamicina, neomicina entre
outros.
28
Figura 3.9 – Estrutura química de estreptomicina e kanamicina, pertencente à classe dos
antibióticos aminoglicosídeos.
Fonte: Retirado (MADIGAN et al., 2009).
Historicamente, a estreptomicina foi um grande avanço na medicina, porque foi o
primeiro antibiótico eficaz no tratamento da tuberculose. Entretanto, atualmente nenhum
antibiótico aminoglicosídeo vem sendo utilizado no tratamento clínico, devido aos sérios
efeitos colaterais ao paciente e ao desenvolvimento de linhagens resistentes. No momento
são prescritos os semi-sintéticos ou as tetraciclinas. Os aminoglicosídeos são antibióticos
de reserva e são utilizados quando os demais antibióticos são ineficientes (MADIGAN;
MARTINKO; PARKER, 1997).
Os macrolídeos são bacteriostáticos e são produzidos por Streptomyces. Contêm
anéis lactona ligados a açúcares. As variações tanto no anel lactona como nos açúcares
resultam em uma grande variedade de antibióticos macrolídeos. O antibiótico mais
conhecido é a eritromicina (Figura 3.10). Outros macrolídeos de aplicação no setor clínico
é a diritromicina, claritromicina e azitromicina. São macrolídeos claritromicina,
azitromicina, oleandomicina, espiramicina, e tilosina. A claritromicina e azitromicina são
semi-sintéticos com amplo espectro de ação (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
29
Figura 3.10 – Estrutura química da eritromicina, pertencente ao grupo dos macrolídeos.
Fonte: Adaptado (MADIGAN et al., 2009)
2.3 Resistência bacteriana a antibióticos
Quando um microrganismo é resistente a um antibiótico significa que em algum
momento era sensível. Porém uma linhagem desse microrganismo já não é mais suscetível
a ação deste antimicrobiano. Os antibióticos com ação bacteriostática possibilitam aos
microrganismos se recuperarem e desenvolverem a resistência com mais freqüência em
relação aos bactericidas. Ainda assim, não é correto afirmar que os antibióticos induzem
mutações, no entanto favorecem a seleção dos mutantes resistentes (BLACK, 2002).
O desenvolvimento de resistência às drogas é um mecanismo natural que
possibilita a sobrevivência das espécies melhores adaptadas. Há dois tipos de resistência
microbiana a intrínseca e a adquirida. A resistência intrínseca é definida como aquela
resultante do estado fisiológico do microrganismo. Essa resistência é considerada natural e
herdada por células, estando presente na maioria das linhagens que compõem um grupo,
um gênero ou uma espécie bacteriana (PELCZAR; REID; CHAN, 1980).
A resistência à vancomicina, encontrada nos bastonetes Gram-negativos, é um
exemplo de resistência intrínseca. O tamanho da droga excede o limite de exclusão das
porinas da membrana externa das bactérias Gram-negativas. Portanto a droga não consegue
alcançar o seu alvo nestes microrganismos (ROSSI; ANDREAZZI, 2005). As bactérias
Gram-negativas são geralmente mais resistentes a um grande número de agentes
30
antimicrobianos comparados às Gram-positivas. Uma das teorias considera a membrana
externa como uma barreira que previne o acesso das drogas aos sítios-alvos intracelulares.
A resistência adquirida é decorrente de mutação genética bacteriana ou da
aquisição de material genético codificando genes de resistência. Essa resistência será
característica em algumas estirpes de uma dada espécie bacteriana. Os genes podem estar
localizados no cromossomo bacteriano ou nos plamídeos (MADIGAN; MARTINKO;
PARKER, 1997).
Os plasmídeos de resistência às drogas são denominados de plamídeos R e estão
amplamente disseminados entre as bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Vários
genes de resistência a antibióticos podem ser carreados por um único plasmideo R e,
também, uma célula pode conter vários plasmídeos R. Em ambos os casos, o resultado
corresponde à resistência múltipla. A natureza infecciosa dos plasmídeos R conjungativos
permitiu sua rápida disseminação nas populações bacterianas. Atualmente, os plasmídeos
de resistência são considerados um dos principais problemas da medicina clínica
(MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Em geral, os genes de resistência codificam proteínas que inativam os antibióticos
ou protegem a célula de outro mecanismo. O plasmideo R 100 (Figura 3.11), com 94,3
quilos pares de bases, carreia genes que conferem resistência a sulfonamidas,
estreptomicina, espectinomicina, cloranfenicol e tetraciclina. Esse plasmídeo pode ser
transferido para bactérias entéricas dos gêneros Escherichia, Klebsiella, Proteus,
Salmonella e Shigela. Entretanto não são transferidos às bactérias não entéricas
(MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
31
Figura 3.11 – Mapa genético do plasmídeo de resistência R100.
Fonte: Adaptado (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 2004).
O círculo interno apresenta o tamanho do plasmídeo, em quilo pares de base. O
circulo externo mostra a localização dos principais genes de resistência a antibióticos. A
sigla cat, resistência a cloranfenicol; oriT origem de transferência conjugativa; mer,
resistência ao íon mercúrio; sul, resistência a sulfonamida; str, resistência à estrepromicina;
tet, resistência à tetraciclina; tra, funções relacionadas à transferência.
Na ausência de antibióticos os fatores R podem ser perdidos pela célula. Essa é
uma informação encorajadora, pois significa que com o tempo a resistência adquirida
poderia ser revertida e com isso a eficácia de muitos antibióticos poderia ser restabelecida,
realizando monitoramentos em longo prazo e utilizando racionalmente (MADIGAN;
MARTINKO; PARKER, 1997).
Algumas evidências sugerem que os plasmídeos R são anteriores a era dos
antibióticos. O aumento do uso de antibióticos permitiu que os organismos com os
plasmídeos R, com um ou mais gene de resistência predominasse. Em 1946, uma linhagem
de Escherichia coli liofilizada continha em seu plasmídeo genes de resistência a
tetraciclina e estreptomicina, lembrando que os dois antibióticos somente seriam utilizados
após anos. No solo foram encontradas bactérias Gram-negativas não patogênicas que
possuíam no plasmídeo genes de resistência. Para esses organismos essa resistência é uma
forte vantagem seletiva já que a grande parte dos microrganismos produtores de
antibióticos é encontrada também no solo, tais como Streptomyces e Penicillium
(MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
32
3.3.1 Mecanismos de resistência
Os agentes antimicrobianos são úteis porque eles possuem como alvo de ação as
estruturas celulares, vias metabólicas ou enzimas. Entretanto uma variedade de
mecanismos resulta na resistência bacteriana a esses agentes. Entre os quais pode-se
destacar as alterações no alvo da droga, de modo que a ligação da droga ou a inibição da
função não ocorra, a redução da permeabilidade da célula bacteriana à droga, o que resulta
na incapacidade do agente alcançar o seu alvo em uma concentração crítica, o efluxo da
droga da célula e a destruição ou a modificação do quimioterápico, tornando o seu
transporte para o interior da célula ou o reconhecimento do alvo impossível de acontecer.
A princípio são considerados seis mecanismos de resistência, cada um deles
relacionado a uma estrutura microbiana especifica. Que serão descritos de modo sucinto.
1. Alteração do sítio-alvo de ligação do antibiótico. O antibiótico liga-se a
sítios específicos na bactéria. Caso o sítio seja alterado, o antibiótico não pode efetivar a
ligação e torna-se ineficiente contra a bactéria. Essa alteração é físico-química e diminui a
afinidade da droga pelo sítio e faz com que haja perda da atividade antimicrobiana. Os
casos de Staphylococcus aureus resistente à meticilina e Streptococcus pneumoniae a
penicilina são exemplos de alterações no sítio-alvo (ROSSI; ANDREAZZI, 2005).
2. Alteração da permeabilidade da membrana. Neste caso a modificação
gênica altera a natureza das proteínas de membrana. Modifica a expressão para a produção
dos canais de porina na membrana e, como conseqüência impede o transporte de diferentes
antibióticos para o citoplasma. Os mecanismos de resistência para tetraciclinas e
estreptomicina ocorrem dessa forma (BLACK, 2002).
3. Desenvolvimento de enzimas. Neste caso os antibióticos são inativos ou
destruídos por ação de uma enzima, que é sintetizada pelo microrganismo. No caso das
penicilinas os plasmídeos R codificam a enzima penicilinase que é uma β-lactamase e
hidrolisa o anel β-lactâmico das penicilinas e de algumas cefalosporinas, inativando o
antibiótico (Figura 3.12). Algumas bactérias Gram-negativas desenvolveram resistência a
estreptomicina e ao cloranfenicol por um mecanismo semelhante (BLACK, 2002).
33
Figura 3.12 – Ação da β-lactamase sobre a penicilina.
Fonte: Modificado (BLACK, 2002).
4. Alteração de uma enzima. Nesse caso a alteração permitirá que uma reação
anteriormente inibida ocorra. Um exemplo prático são as bactérias resistentes a
sulfonamida. Os microrganismos desenvolveram uma enzima com alta afinidade pelo
ácido 4-aminobenzóico (PABA) e baixa com a sulfonamida. Portanto, mesmo na presença
da droga a enzima fica ativa e as reações metabólicas transcorrem normalmente (BLACK,
2002).
5. Modificação de uma via metabólica. Nesse caso uma reação inibida pelo
antibiótico é desprezada e uma nova rota metabólica passa a ser utilizada. Como exemplo,
novamente as bactérias resistentes a sulfonamida, que adquirirem a capacidade de
metabolizar o ácido fólico presente no meio, sem necessitar sintetizá-lo a partir do PABA
(BLACK, 2002).
6. Efluxo ativo de antibióticos. No caso específico desta resistência, novas
proteínas de membrana do citoplasma são sintetizadas e, estão envolvidas em um
bombeamento da droga para fora da célula, por um mecanismo de anti-porte, dependendo
de energia. Como resultado a droga não consegue acumular-se no interior da célula e
exercer a sua atividade de inibição (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Na Ilustração (Figura 3.13) alguns dos mecanismos de resistência já descritos,
onde o antimicrobiano é modificado; impedido de entrar ou expulso da célula bacteriana.
34
Figura 3.13 – Mecanismos de resistência a antibióticos, onde o antimicrobiano (ATM) é
inibido de diversas formas.
Fonte: Modificado (RUAN, 2015).
Na Tabela 3.2, pode-se observar os mecanismos de resistência presentes em
algumas bactérias, o antibiótico e o mecanismo de ação. A partir dessa informação é
possível inferir que um mesmo organismo pode utilizar mais de um mecanismo para inibir
a ação do mesmo ou de outro antimicrobiano, como é o caso do Staphylococcus aureus.
Uma bactéria multiresistente a antibióticos. Provavelmente, possui vários mecanismos de
resistência.
35
Tabela 3.2 – Mecanismos de resistência bacteriana a antibióticos.
MECANISMOS DE
RESISTÊNCIA ANTIBIÓTICO BACTÉRIA
Redução da permeabilidade da
membrana Penicilinas
Pseudomonas aeruginosa
Enterobactérias*
Inativação do antibiótico
Penicilinas
Staphylococcus aureus
Enterobactérias
Neisseria gonorrhoeae
Cloranfenicol Staphylococcus aureus
Enterobactérias
Aminoglicosídeos Staphylococcus aureus
Alteração do alvo
Eritromicina Staphylococcus aureus
Rifamicina Enterobactérias
Estreptomicina Enterobactérias
Norfloxacina Staphylococcus aureus
Enterobactérias
Modificação da via metabólica Sulfonamidas
Enterobactérias
Staphylococcus aureus
Efluxo ativo
Tetraciclinas Enterobactérias
Cloranfenicol Staphylococcus aureus
Bacillus subtilis
* A família das Enterobactérias compreende as bactérias que colonizam o trato
intestinal como Escherichia, Klebsiella e Enterobacter. Além de Shigella, Salmonella e
Proteus.
Fonte: Modificado (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
2.4 Infecção Hospitalar
O hospital é o lugar onde as pessoas se curam. Entretanto às vezes elas ficam mais
debilitadas no ambiente hospitalar. Acontece devido à disseminação de doenças
infecciosas. As infecções cruzadas entre os pacientes ou equipe médica e o paciente são
uma constante ameaça no hospital. Ocorre devido à ausência de higienização das mãos. As
infecções hospitalares são de caráter endêmico e se manifestam constantemente em curto
36
prazo. Portanto, teoricamente esses organismos fazem parte da flora natural dos indivíduos
tanto paciente como o pessoal de apoio (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Observando o ambiente hospitalar e as condições de saúde dos pacientes, pode-se
afirmar que esse ambiente propicia o desenvolvimento de microrganismos resistentes.
Como os pacientes internados se encontram mais debilitados e, por muitas vezes, com o
sistema imunológico defasado devido aos medicamentos, a quantidade de espécies
microbianas, principalmente as patogênicas, é maior e se expande com facilidade. Como
também o uso indiscriminado de antibióticos (BLACK, 2002).
Outro fator que auxilia a disseminação de infecções hospitalares é a grande
quantidade de pacientes em um mesmo quarto, uma vez que muitos desses podem estar
contaminados com linhagens altamente patogênicas. A equipe médica atende inúmeros
enfermos por hora, facilitando a contaminação cruzada; muitos procedimentos médicos,
tais como cirurgias e incisões, conferem grande risco de contaminação e, também, devido
ao estresse ao qual o paciente é submetido, que diminui a resistência imunológica do
paciente; em casos de transplante de órgãos, onde o paciente é medicado com drogas
imunossupressoras, a susceptibilidade a infecção aumenta. Geralmente, os pacientes com o
sistema imunológico debilitado possuem maior probabilidade de adquirirem uma infecção
hospitalar, o que justifica a maior ocorrência de infecções em pacientes acima de 60 anos.
Recém nascidos também são mais susceptíveis a infecções, devido ao mecanismo de
defesa não estar completamente formado (MADIGAN et al., 2009).
Estudos têm demonstrado que o tempo de permanência do paciente dentro do
hospital é um fator importantíssimo para que esse contraia infecções. Segundo Oliveira e
Damasceno (2010) o risco de contrair Enterococcus resistentes a vancomicina (ERV) e
Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM) é ampliado na presença de
pacientes infectados ou quando a permanência nas instalações médicas excede duas
semanas.
Devido à condição precária dos pacientes as linhagens resistentes podem se
desenvolver e disseminar rapidamente no hospital, causando óbitos. Para evitar tais
situações e sabendo que o processo de encontrar um antibiótico eficaz é demorado e o
desenvolvimento de microrganismos resistentes é um ciclo recorrente, devem-se levar em
consideração as seguintes orientações:
O uso de antibióticos deve ser limitado às situações imprescindíveis. Dados
indicam que tratamento com antibiótico é requerido em apenas 20% dos casos de infecção,
mesmo assim, são prescritos em 80% deles (MADIGAN et al., 2009);
37
Os pacientes devem ser tratados apenas com a medicação ao qual a bactéria
é sensível e utilizada nas concentrações corretas. O uso de antibióticos no tratamento de
viroses é um exemplo do uso inadequado de medicamento (BLACK, 2002);
O tratamento deve ser concluído quando o microrganismo estiver
erradicado do corpo do paciente. Ou seja, antibiótico deve ser administrado por um período
que seja suficiente para que a droga elimine os patogênicos e até mesmo os mutantes
resistentes, ou iniba-os e assim o organismo possa eliminá-los. Segundo Madigan et al.
(2009) em 50% dos casos, tanto as doses prescritas como a duração do tratamento é
inadequada.
Em alguns casos o uso de dois ou mais antibióticos combinados surte efeito
no tratamento contra bactérias resistentes. O uso de drogas conjuntas, para exercer um
efeito maior é denominado sinergismo, e tem como exemplo típico a administração da
estreptomicina em conjunto com a penicilina. A estreptomicina terá maior permeação na
célula microbiana, uma vez que a parede celular foi danificada pela ação da penicilina.
Porém nem todas as drogas apresentam a mesma eficiência quando são empregadas
combinadas, esse efeito é chamado antagonismo, e é observado quando associa uma droga
bacteriostática com uma bactericida (BLACK, 2002).
Ainda sobre o tópico anterior, é necessário avaliar cada situação em particular
devido à existência de plasmídeos resistentes a várias drogas, inviabilizando o uso de mais
de um antibiótico como tratamento.
Os microbiologistas que trabalham no controle de infecções geram e analisam
dados de susceptibilidade dos antibióticos, através de antibiogramas. Essa análise tem
como objetivo determinar a susceptibilidade das bactérias isoladas ao antibiótico utilizado.
Os antibiogramas são usados também no monitoramento dos patogênicos conhecidos para
detectar o desenvolvimento de novos patogênicos e para identificar novas linhagens
resistentes aos antibióticos (MADIGAN et al., 2009). Atualmente utiliza-se o Método de
Disco Difusão (Kirby-Bauer) para avaliar a sensibilidade dos patogênicos aos antibióticos
(ROSSI; ANDREAZZI, 2005).
38
3.4.1 Casos de resistência bacteriana a antibióticos
Dados obtidos em 2011 estimaram que cerca de 1 em cada 25 pacientes norte-
americanos hospitalizados, cerca de 722.000, adquiriram pelo menos uma infecção, dos
quais 75.000 morreram durante o período de internação. Mais da metade dos casos de
infecção hospitalar foram diagnosticados em pacientes fora das Unidades de Tratamento
Intensivo (UTI). Na Tabela 3.3, cita os tipos de infecções mais comuns e a estimativa de
casos nos Estados Unidos em 2011, pode-se observar que infecções decorrentes de
procedimentos cirúrgicos e pneumonia são as de maior ocorrência, seguidas por doenças
gastrointestinais (“Data and Statistics / HAI / CDC”, [s.d.]).
Tabela 3.3 – Estimativa das infecções adquiridas em Hospitais, nos Estados Unidos em
2011.
PRINCIPAIS TIPOS DE INFECÇÕES NÚMERO DE CASOS
ESTIMADOS
Infecções cirúrgicas adquiridas em qualquer tipo de cirurgia 157.500
Pneumonia 157.500
Doenças gastrointestinais 123.100
Infecção do trato urinário 93.300
Infecção primária da corrente sanguínea 71.900
Outros 118.500
Número total estimado de infecções hospitalares 721.800
Fonte: (“Data and Statistics / HAI / CDC”, [s.d.]).
Um número reduzido de bactérias patogênicas é responsável pela maioria dos
casos de infecções hospitalares: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Estreptococos,
Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Staphylococcus epidermidis, Bacteróides e
Serratia (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Diversas doenças passaram por modificações com relação à prescrição de
antibióticos no seu tratamento clínico. Resultando no aumento da resistência por bactérias.
Como o caso da sulfonamida, o primeiro quimioterápico obtido por síntese orgânica
utilizado e substituído por penicilina. O primeiro antibiótico descoberto e sintetizado por
39
fungo filamentoso e utilizado em tratamentos clínicos. A substituição dos antibióticos teve
uma sucessão de etapas.
Um quadro clínico clássico é o da penicilina, utilizada no tratamento contra a
Neisseria gonorrhoeae, causadora da gonorréia. Várias linhagens de N. gonorrhoeae,
desenvolveram resistência a penicilina, com a produção das penicilinases. O antibiótico
que passou a ser amplamente utilizado foi a ceftriaxona, uma cefalosporina altamente
resistente às β-lactamases. No entanto, a cada ano novas modalidades de antibióticos são
sugeridas no tratamento. Atualmente, as linhagens ainda sensíveis a penicilina, como
Streptococcus pyogenes, necessitam dosagens mais elevadas para que a droga seja efetiva
(MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
O agente etiológico de infecções no trato urinário em hospitais é Escherichia coli,
geralmente presente na flora natural. Entretanto outras bactérias também podem estar
relacionadas como a Pseudomonas aeruginosas e Enterococcus (MADIGAN;
MARTINKO; PARKER, 1997).
Infecção por Enterococcus resistentes a vancomicina (ERV) foram descritas
primeiro na Europa nos anos 80 e, em seguida nos Estados Unidos. A presença de bactéria
do tipo ERV, na Europa, estava relacionada ao uso de glicopeptídeos, como a avoparcina,
como aditivo alimentar para promoção de crescimento em animais. Essa prática perdurou
por mais de duas décadas, mas depois foi banida pela União Européia. A grande maioria de
ERV isoladas são Enterococcus faecium, que podem transferir a resistência para outras
linhagens (ANDERSON, 2014).
O Staphylococcus aureus está associado com infecções: no sangue, a septicemia,
que é uma resposta forte do hospedeiro a presença desse organismo no sangue; pós
cirúrgicas (lesões) e pequenas infecções no trato respiratório. Infecções por esse organismo
têm sido um sério agravante em casos de recém nascidos. No passado, apenas as linhagens
coagulasses positiva de Streptococcus aureus foram consideradas patogênicas, mas
atualmente outras linhagens também são consideradas como causadoras de septicemia e
infecções em lesões em hospitais (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
O trato respiratório superior é o “habitat” desse Staphylococcus, normalmente nos
canais nasais e se estabelecem como parte da flora natural dos empregados do hospital.
Esses quando estão saudáveis podem não apresentar sintomas da doença, mas é mais uma
fonte de contaminação para os pacientes. Sendo os Staphylococcus resistentes a baixa
umidade, eles são capazes de sobreviverem por longos períodos no ar, junto às partículas
de poeiras, e posteriormente infectar algum paciente. Devido ao grande risco de infecção
40
hospitalar esse microrganismo requer medidas de sanitização adicionais (MADIGAN;
MARTINKO; PARKER, 1997).
Nos Estados Unidos, entre 1990 e 1996, o Staphylococcus aureus foi o agente
mais comum nas causas de infecções hospitalares, segundo as estatísticas realizadas pelo
Sistema Nacional de Vigilância de Infecção Hospitalar do país, ocasionando pneumonias e
infecções em lesões cirúrgicas. S. aureus resistentes a meticilina (SARM) foram descritos
pela primeira vez na década de 60, e se tornou muito comum nos anos 80. E para eliminar
os SARM passou a ser utilizada a vancomicina, porém em 2000, no Japão, foram isoladas
S. aureus resistente a vancomicina (SANTOS, 2004).
A emergência de S. aureus resistente a vancomicina (SARV) foi antecipada
quando Enterococcus resistentes a vancomicina foram descritos. O desenvolvimento dessa
linhagem pode ter sido a partir de SARM em presença de vancomicina, após falha no
tratamento inicial ou por subseqüente reinfecção. Nos Estados Unidos, o primeiro caso de
SARV foi reportado em 2002, na Europa só depois de mais de uma década, em 2013. Em
2014, no Brasil, um jovem com diabetes, que foi tratado com vários antibióticos incluindo
vancomicina para infecções na pele, foi relatado com infecção no sangue por SARV. Na
maioria dos casos está relacionada a infecções dermatológicas, e muitos pacientes,
também, estão infectados com Enterococcus resistente a vancomicina (LOWY, 2014).
A Pseudomonas aeruginosas é uma das bactérias mais importantes causadoras de
infecções no trato respiratório inferior e urinário. E também em casos de infecção na pele,
em pacientes que sofreram queimaduras. Uma das características agravantes no tratamento
de infecções nosocomiais por esse organismo é a resistência a antibiótico, que é muito
comum, muitas bactérias isoladas de pacientes com infecções geralmente são resistentes a
vários antibióticos (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa multiresistentes (PAMR)
geralmente estão associadas a altos índices de mortalidade, especialmente em pacientes
com a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Também, tem sido observada a
persistência desses organismos em pacientes com SIDA. Segundo os estudos realizados
por Ribeiro et al. (2012), quatro dos quinze pacientes observados adquiriram a PAMR
depois de a hemodiálise ter sido realizada por um mesmo técnico, e então foi designado um
técnico para cada paciente e a disseminação foi controlada. O uso de cateteres urinários foi
uma das fontes prováveis de aquisição de PAMR para seis pacientes, mostrando assim a
importância em se prevenir as infecções por transmissão cruzada.
41
Os carbapenêmicos, foram isolados primeiramente na Carolina do Norte, em
1996, linhagens resistentes de Klebsiella pneumoniae. Mas foi a partir de 2001 que os
casos de Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenamase (KPC) se tornaram mais
freqüentes e espalhados pelo mundo. O primeiro caso de KPC, detectado no Brasil, foi em
2005 na cidade de São Paulo. A opção terapêutica para tratamento dessa infecção é
basicamente restrita a polimixinas, apesar de sua toxicidade; e tigeciclinas, recomendada
para infecções intra-abdominais, dermatológicas complicadas e pneumonia, mas não para
infecções urinárias e septicemias. Os carbapanêmicos continuam a ser a primeira opção no
tratamento de muitas infecções causadas por Enterobacter (BEIRÃO et al., 2011).
O Los Angeles County relatou 675 casos de KPC em um intervalo de um ano, de
junho de 2010 a maio de 2011. O uso de cefalosporinas de amplo espectro e/ou
carbapenemas é um importante fator de risco no desenvolvimento de infecção por tal
organismo. Para exemplificar, em um estudo de controle de caso, 86% dos pacientes que
desenvolveram KPC haviam sido medicados com cefalosporinas nos três meses anteriores.
Em 2011, no Centro Clínico de Saúde do Instituto Nacional Norte Americano, ocorreu um
surto de KPC com 18 pacientes infectados dos quais 11 morreram. O surto tomou essa
proporção devido à dificuldade em detectar a susceptibilidade do microrganismo. Um
trabalho realizado revelou que cerca de 87% das linhagens de KPC foram detectadas como
susceptível a carbapenêmicos (QUALE; SPELMAN, 2014).
Evidencias clínicas sugerem que o tratamento com terapias combinadas pode
amenizar taxas de mortalidade. Em um estudo retrospectivo de 125 pacientes com
septicemia, infectados por KPC, o índice de mortalidade foi de 42%. A mortalidade foi
menor em pacientes medicados com duas ou mais drogas, 34% (22 de 79), comparados
com monoterapias com colistina, tigeciclina ou gentamicina, 54% (25 de 46). Resultados
similares foram observados em um estudo retrospectivo menor, de 41 pacientes com
septicemia por KPC, aonde os índices de mortalidade foram 13% (2 de 15) com terapia
combinada, geralmente polimixina ou tigeciclina junto com um carbapenêmico;
comparados com 58% (11 de 19) com monoterapia (QUALE; SPELMAN, 2014).
No final da década de 40, logo após a introdução de quimioterápicos efetivos
foram relatados casos de tuberculose resistente a drogas. As Mycobacterium tuberculosis
isoladas eram resistentes a estreptomicina, primeira droga amplamente utilizada no
tratamento dessa doença. O desenvolvimento de tuberculose multirresistente está associado
ao tratamento inadequado, incluindo práticas de prescrição errada; falta de programas
42
supervisão de tratamento; e programas precários de controle de infecção (SCHLUGER,
2015).
Segundo estimativas realizadas pela Organização Mundial de Saúde (OMS) são
relatadas em média 480.000 casos de tuberculoses multirresistentes anualmente, desses
menos de 100.000 pacientes estão sendo tratados apropriadamente. Nos Estados Unidos, de
1993 a 2013 os casos de tuberculose multirresistente diminuíram de 2,4 para 1,3%. Sendo
que as maiorias dos casos estavam relacionadas a imigrantes e estrangeiros. A epidemia da
SIDA permitiu que a tuberculose multirresistente se espalhasse, pois os indivíduos com
SIDA estão mais susceptíveis a adquirir infecções, e o índice de mortalidade nesses casos é
alto (SCHLUGER, 2015).
A Serratia marcescens causadora freqüente de infecções foi isolada de várias
fontes dentro do ambiente hospitalar, dentre elas soluções desinfetantes e anti sépticos,
sendo que essas substâncias são utilizadas no controle de microrganismos. Demonstrando
assim, o aumento da resistência do organismo também as substâncias químicas. E outros
organismos, como o Staphylococcus epidermidis, considerados inócuos no passado, tem
atualmente emergido como causadores de infecções hospitalares (SANTOS, 2004).
Atualmente, uma bactéria emergindo rapidamente como patogênica
multirresistente em hospitais é o Acinetobacter baumannii (AcBMR), caracterizada como
bactéria Gram- negativa. Os fatores associados com a mortalidade em pacientes com
AcBMR foram: idade superior a 60 anos, pneumonia, diabetes mellitus, doenças renais;
uso de mais de dois procedimentos invasivos; e terapia antimicrobiana inapropriada
(PRATA-ROCHA; GONTIJO-FILHO; DE MELO, 2012).
43
4 DESENVOLVIMENTO
Durante muitos anos, os antibióticos foram considerados “drogas milagrosas”,
pois tratavam inúmeras doenças infecciosas de forma eficaz. Entretanto, os médicos
tinham uma falsa impressão de segurança e passaram a utilizar os antibióticos de modo
errôneo e indiscriminado. A utilização clínica de antibióticos passava uma ilusão de que
estava solucionado os problemas de saúde publica (SANTOS, 2004).
Porém o uso indiscriminado de antimicrobianos está causando um rápido
desenvolvimento de resistência à antibiótico em bactérias patogênicas. Desde que os
antibióticos passaram a ser produzidos em escala industrial, o crescimento de linhagens
resistentes tem sido proporcional ao consumo de antibióticos. Muitas pesquisas têm
comprovado a relação entre o uso indiscriminado dos antibióticos e o desenvolvimento de
resistência bacteriana (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
4.1 Desenvolvimento de sintéticos antimicrobianos
Com o tempo e a exposição ao antimicrobiano, as bactérias podem desenvolver
resistência a qualquer antibiótico. O uso racional é uma das formas de prolongar a utilidade
deles no meio médico. No entanto, a longo prazo a solução seria desenvolver novas drogas.
Os novos agentes antimicrobianos criados podem ser análogos aos já existentes ou
pertencerem a uma classe totalmente nova (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Produzir novos compostos semelhantes aos existentes é um processo simples e
muito empregado, porque estruturas similares a anteriores têm um modo de ação
previsível. Geralmente, esses estudos iniciam-se com softwares computacionais e
rapidamente são “criados” novos compostos, nesses programas é possível estimar as
propriedades físicas e químicas do composto, tais como adstringência e toxicidade. E em
alguns casos, os parâmetros como solubilidade e afinidade são alterados modificando a
estrutura química, mas sem alterar o modo de ação do antimicrobiano. Devido a resistência
ser baseada no reconhecimento estrutural, o novo composto pode ficar irreconhecível
diante dos fatores de resistência e, portanto mais potentes que os anteriores (MADIGAN;
MARTINKO; PARKER, 1997).
44
Realizando esse procedimento básico, novos antibióticos do tipo tetraciclina e β-
lactâmicos são comumente sintetizados e testados. Como exemplos têm os semi-sintéticos
de penicilina, a oxicilina e a meticilina, que são resistentes as enzimas β-lactamases. Os
novos medicamentos análogos a vancomicina são 100 vezes mais potentes que o original,
sendo capaz de aniquilar até as linhagens resistentes a vancomicina. Porém, a experiência
mostra que a resistência eventualmente se desenvolve tornando o composto modificado
menos útil com o tempo (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997).
Identificar novas classes de antibióticos é um processo mais árduo. Normalmente,
são isolados de fontes naturais ou desenhados para se ligarem a estruturas bacterianas
específica, e então são consideradas com relação à toxicidade e a eficácia. Os efetivos são
aqueles que atingem as vias de biossíntese bacteriana ou tenham um diferencial que
previna a atuação dos fatores de resistência existentes. Uma classe nova de químicos
sintéticos experimentais é das oxazolidinonas. As suas formas solúveis são eficazes no
tratamento contra patogênicos Gram-positivos e muitos outros organismos resistentes. Esse
composto atua inibindo singularmente a síntese de proteína, possivelmente em uma fase
primordial (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 1997). Desde as estreptograminas, em
1962, não havia sido introduzido nenhuma classe nova de antibióticos de uso clínico;
apenas em 2000, cerca de 40 anos depois, é que descobriram as oxazolidinonas (WALSH,
2003).
A bioinformática vem sendo amplamente explorada no desenvolvimento de novos
antimicrobianos, utilizando a genética para arquitetar a molécula e, assim, visualizar a sua
estrutura terciária. Os softwares são utilizados para criar estruturas que ainda não foram
encontradas na natureza, para impossibilitar ou retardar o desenvolvimento de resistência.
Essas ferramentas tornam o processo mais eficiente e em menor tempo, maximizando as
oportunidades de encontrar novos antibióticos sintéticos (WALSH, 2003).
4.2 Busca por novas técnicas e antígenos
A maioria dos antibióticos naturais eficazes sintetizados em quantidades razoáveis
pelo microrganismo já foram isolados. Porém aqueles que estão presentes em pequenas
concentrações são difíceis de serem identificados, no entanto, a descoberta da
platensimicina demonstrou que é possível. Foram analisados 250.000 metabólitos naturais
45
extraídos de 83.000 linhagens diferentes com potencial para produção de antibióticos. Os
cientistas identificaram e isolaram a droga a partir de um organismo presente no solo,
Streptomyces platensis. Apesar da tarefa árdua de analisar um grande número de linhagens,
foi possível identificar um alvo específico quando em pequena concentração (MADIGAN
et al., 2009).
O primeiro membro de uma nova classe de antibióticos capazes de inibir
seletivamente uma enzima importantíssima na síntese de ácidos graxos, a platensimicina, é
eficaz contra uma grande variedade de bactérias Gram-positiva, incluindo infecção por
SARM e ERV; demonstrou ser efetiva na erradicação de S. aureus em ratos, além de
toxicidade nula. Ainda não se conhece um mecanismo para o desenvolvimento de
patogênicos resistentes (MADIGAN et al., 2009).
Outros bactericidas, que seriam uma opção no tratamento de bactérias resistentes,
são os compostos extraídos de vegetais, como os fenóis e flavonóides. Os compostos
fenólicos alteram a seletividade da membrana plasmática devido à sua capacidade
antioxidante; levando a falta de substâncias intracelulares cruciais, e por fim inibindo o
crescimento celular. Ao longo dos anos, muitos estudos comprovaram a atividade
antibacteriana desses compostos, muitos deles utilizando SARM como comparativo de
eficácia do agente. No entanto, os resultados também revelaram que bactérias Gram-
negativas são menos susceptíveis aos compostos fitoquímicos (AL-HABIB et al., 2010).
Uma análise feita com dados de estudos anteriores revelou que o banho com
clorohexadina é efetivo na prevenção de contaminação, e possivelmente septicemia, por
SARM e ERV em pacientes internados em UTIs. Esses microrganismos colonizam a pele
dos pacientes, sendo assim a descontaminação da pele, com o banho, pode além de
prevenir infecções também reduzir a probabilidade de transmissão cruzada. Porém, com o
estudo realizado, não obteve evidências de que o mesmo resultado ocorre para todas as
bactérias Gram-negativas resistentes a antibióticos. Mesmo tendo sido desenvolvido em
1950, no Reino Unido, foi apenas recentemente com o aumento no número de infecções
por bactérias resistentes à antimicrobianos em UTIs, que passou-se a pensar nesse anti-
séptico como medida de prevenção a infecções (DERDE; BONTEN; DAUTZENBERG,
2012).
De 1983 a 1992, na Hungria, devido ao menor consumo de penicilina observou-se
que a quantidade de organismos resistentes também diminuiu. Provando que o processo de
seleção de organismos resistentes a antibióticos é reversível. E, também, que o consumo
racional, aliado ao monitoramento e conscientização de pacientes e médicos pode reverter
46
os efeitos do consumo indiscriminado de alguns antibióticos (MADIGAN; MARTINKO;
PARKER, 1997).
4.3 Mercado dos antibióticos
A produção mundial de penicilina foi de 12.000 toneladas por ano, no início da
década de 80. Das penicilinas produzidas por processo biotecnológico somente 38% são
para fins médicos, sendo que 12% são utilizadas na veterinária e 43% para produção de
penicilinas semi-sintéticas. Dos antibióticos de origem fúngicas apenas 10 são produzidos
em escala industrial e de importância clínica somente a penicilinas, cefalosporina C, e
ácido fusídico. Dentre as semi-sintéticas, treze tipos de cefalosporinas são produzidas com
finalidade terapêutica (LIMA et al., 2001).
Em 2001, a produção mundial de antibióticos estava em torno de 100.000
toneladas por ano, com vendas brutas anuais de US$ 1 bilhão, somente nos Estados
Unidos. A cefalosporina é o antibiótico de maior aceitação ocupando 29% do mercado de
antibióticos, seguida da ampicilina e as tetraciclinas. Estima-se que o mercado mundial de
antibióticos, como aditivos alimentares, movimentem cerca de US$ 100 milhões (LIMA et
al., 2001).
Em 2009, a venda mundial de antibióticos chegou às cifras de US$ 42 bilhões,
com um crescimento anual de 4% em relação aos anos anteriores. As cefalosporinas
continuaram sendo as mais vendidas com uma fatia de US$ 11,9 bilhões e crescimento de
3,4% em relação aos últimos 5 anos. As penicilinas de amplo espectro alcançaram o valor
de US$ 7,9 bilhões e crescimento médio de 5% entre 2005 e 2009; o terceiro mais vendido
foram as fluoroquinonas com US$ 7,1 bilhões e crescimento médio de 5% entre 2005 e
2009; a venda de macrolides foi de US$ 4,8 bilhões, mas ao contrário dos demais teve um
decréscimo de 5% de 2007 a 2009. Em alguns países o consumo de antibióticos tem
reduzido na ultima década, como na França e no Japão, onde foi observado um declínio de
21 e 15%, respectivamente, entre 2000 e 2009 (HAMAD, 2010) (Gráfico 4.1).
47
Gráfico 4.1 – Vendas de antibióticos em 2009 no mundo.
Fonte: Dados obtidos de (HAMAD, 2010).
28,3%
18,8%
16,9%
11,4%
6,4%
3,8%
2,4% 12,0%
Cefalosporina
Penicilinas
Fluoroquinolonas
Macrolides
β-lactâmicos
Tetraciclinas
Aminoglicosideos
Outros
48
5 CONCLUSÕES
A limitação na venda de antibióticos foi prevista pela Resolução RDC 44 da
Associação Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), em vigor desde 26 de outubro de
2010. Nela a venda de antibióticos para uso pessoal deve ser realizada mediante prescrição
médica. Essa medida teve como objetivo limitar o uso indiscriminado que favorece a
propagação de bactérias resistentes.
Outras medidas também deverão ser tomadas. Principalmente com relação aos
hospitais, onde as condições propiciam o desenvolvimento dessas linhagens resistentes.
Dentro de hospitais também é necessário realizar o controle no uso das drogas. Assim
como a reafirmação das práticas de higiene, como a lavagem das mãos de forma rotineira
pela equipe médica; esterilização adequada dos equipamentos cirúrgicos e a sepcia dos
quartos.
É conveniente que pacientes com histórico prévio de infecção por bactérias
resistentes fossem examinados ao serem internados. Com isso seria possível isolar os
pacientes infectados dos demais. O desenvolvimento de novas técnicas de análise clínica é
imprescindível no estabelecimento dessa rotina, pois minimizaria o tempo de análise para
avaliação do patogênico. Com os resultados obtidos seria possível realizar um melhor
monitoramento da saúde pública em níveis regionais e globais.
Os estudos comprovaram que a redução no uso de um medicamento levou ao
declínio de bactérias resistentes a ele. Portanto, a alternância no uso das drogas é uma
técnica a ser utilizada diante da escassez na produção de novos medicamentos. Além da
necessidade de investir mais em pesquisas farmacêuticas, as diversas técnicas disponíveis
deverão ser empregadas em conjuntos.
Inovações nesse setor seriam bem-vindas diante dessa crise iminente. Como a
formulação de desinfetantes derivados de compostos fenólicos extraídos de vegetais. Nos
quais as pesquisas revelaram atividade antimicrobiana elevada. A população também deve
ser educada em relação ao efeito prejudicial do uso indiscriminado de antibiótico, para
evitar a obtenção da droga por vias ilegais. E, orientada para os benefícios dos
fitoterápicos.
49
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
AL-HABIB, A. et al. Bactericidal effect of grape seed extract on methicillin-resistant
Staphylococcus aureus ( MRSA ). v. 35, n. 3, p. 357–364, 2010.
ANDERSON, D. J. Epidemiology, prevention and control of vancomycin-resistant
enterococci. Disponível em: <http://www.uptodate.com/contents/epidemiology-
prevention-and-control-of-vancomycin-resistant-enterococci>. Acesso em: 30 ago. 2015.
BEIRÃO, E. M. et al. Clinical and microbiological characterization of KPC producing
Klebsiella pneumoniae infections in Brazil. Brazilian Journal of Infectious Diseases, v.
15, n. 1, p. 69–73, 2011.
BLACK, J. G. Microbiologia, Fundamentos e Perspectivas. 4a edição ed. [s.l.]
Guanabara Koogan S.A., 2002.
CANTEY, J. B.; DOERN, C. D. “ A Defective and Imperfect ” Method : H . Christian
Gram and the History of the Gram Stain. The Pediatric Infections Disease Journal, v. 34,
n. 8, p. 848, 2015.
CEFALOSPORINAS - Laboratorios Sintesis. Disponível em:
<http://laboratoriossintesis.com/product-category/cefalosporinas/>. Acesso em: 12 jan.
2016.
Data and Statistics / HAI / CDC. Disponível em:
<http://www.cdc.gov/HAI/surveillance/>. Acesso em: 29 set. 2015.
DERDE, L. P. G.; BONTEN, M. J. M.; DAUTZENBERG, M. J. D. Chlorhexidine body
washing to control antimicrobial-resistant bacteria in intensive care units : a systematic
review. Intensive Care Medicine, v. 38, p. 931–939, 2012.
HAMAD, B. The antibiotics market. Nature Publishing Group, v. 9, n. 9, p. 675–676,
2010.
HERNANDEZ, D. Informe de experimento: La Penicilina - Monografias.com.
Disponível em: <http://www.monografias.com/trabajos94/informe-del-experimento-
penicilina/informe-del-experimento-penicilina.shtml>. Acesso em: 12 jan. 2016.
LIMA, U. A. et al. Biotecnologia Industrial. In: v. 3. 1a edição ed. São Paulo: Edgard
Bluncher, 2001. p. 101,102,106,107,109,116,120.
LOWY, F. D. Vancomycin-intermediate and vancomycin-resistant Staphylococcus
aureus infection. Disponível em: <http://www.uptodate.com/contents/vancomycin-
intermediate-and-vancomycin-resistant-staphylococcus-aureus-infections>. Acesso em: 30
ago. 2015.
MADIGAN, M. et al. Brock biology of microorganism. 12a edição ed. [s.l.] Pearson
Benjamin Cummings, 2009.
50
MADIGAN, M.; MARTINKO, J.; PARKER, J. Brock Biology of Microoranisms. 8a
edição ed. [s.l.] Prentice Hall, 1997.
MADIGAN; MARTINKO; PARKER. Microbiologia de Brock. 10a edição ed. São Paulo:
Prentice Hall, 2004.
MIGUEL JR, A. Bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Disponível em:
<http://www.medicinageriatrica.com.br/2008/07/06/bacterias-gram-positivas-e-gram-
negativas/>. Acesso em: 12 jan. 2016.
PELCZAR, M.; REID, R.; CHAN, E. C. S. Microbiologia. In: v. 1. São Paulo: McGraw-
Hill, 1980. p. 3, 11, 13, 16, 23, 76, 77, 98, 99, 459, 522, 524.
PRATA-ROCHA, M. L.; GONTIJO-FILHO, P. P.; DE MELO, G. B. Factors influencing
survival in patients with multidrugresistant Acinetobacter baumannii infection. The
Brazilian Journal of Infectious Diseases, v. 16, n. 3, p. 237–241, 2012.
QUALE, J.; SPELMAN, D. Overview of carbapenemase producing gram-negative
bacilli. Disponível em: <http://www.uptodate.com/contents/overview-of-carbapenemase-
producing-gram-negative-bacilli>. Acesso em: 30 ago. 2015.
ROSSI, F.; ANDREAZZI, D. B. RESISTÊNCIA BACTERIANA, Interpretando o
antibiograma. São Paulo: Atheneu, 2005.
RUAN, M. BIOMEDICINA PARA TODOS: ANTIMICROBIANOS SÓ SOB
PRESCRIÇÃO MÉDICA - SAIBA PORQUE! Disponível em:
<http://biomedicinaparatodos.blogspot.com.br/2015/06/antimicrobianos-so-sobe-
prescricao.html>. Acesso em: 13 jan. 2016.
SANTESMASES, M. J.; GRADMANN, C. Circulation of antibiotics : an introduction. p.
293–303, 2011.
SANTOS, N. Q. A resistência bacteriana no contexto da infecção hospitalar. Texto
Contexto Enfermagem, v. 13, p. 64–70, 2004.
SCHLUGER, N. W. Epidemiology and molecular mechanisms of drug-resistant
tuberculosis. Disponível em: <http://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-
molecular-mechanisms-of-drug-resistant-tuberculosis>. Acesso em: 30 ago. 2015.
TURTORA; FUNKE; CASE. Microbiology: An Introduction. 10a edição ed. San
Francisco: Benjamin Cummings, 2010.
WALSH, C. Antibiotics: Actions, origins, resistance. Whashington, D.C: ASM Press,
2003.