aviäre influenza-a-(h5n1)-infektion beim menschen...gel beteiligt waren. das rupfen und ausnehmen...

(ISSN 0028–4793) Vol. 353 (29. September 2005).Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten.

The new england journal of medicine

Writing Committee der World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5

E in bisher noch nicht dagewesenes epizootisches aviäres In-

fluenza-A-(H5N1)-Virus, das hoch pathogen ist, hat in Asien die Speziesbar-riere durchbrochen, zahlreiche menschliche Todesfälle verursacht und stellt

eine wachsende Pandemiebedrohung dar. Diese Zusammenfassung beschreibt die Merkmale der menschlichen Infektion mit Influenza A (H5N1) und beleuchtet die Empfehlungen für die Prävention und die klinische Behandlung, die teilweise auf der jüngsten Tagung der WHO über die Behandlung und Erforschung der humanen In-fluenza A/H5 (World Health Organization Meeting on Case Management and Research on Hu-man Influenza A/H5) vom 10. bis 12. Mai 2005 in Hanoi präsentiert wurden.1 Da viele kritische Fragen offen bleiben, sind Modifikationen dieser Empfehlungen sehr wahr-scheinlich.

Die humane Influenza A (H5N1) trat in Südostasien (Tabelle 1) zeitgleich mit großen Ausbrüchen der aviären Influenza A (H5N1) auf, obwohl die aviären Epidemien in den Jahren 2004 und 2005 nur selten zu Erkrankungen beim Menschen geführt ha-ben. Die größte Anzahl von Erkrankungsfällen war in Vietnam zu verzeichnen, ins-besondere während der dritten, noch andauernden Welle, und der erste menschliche Todesfall wurde unlängst in Indonesien berichtet. Die Häufigkeiten von menschli-chen Infektionen sind nicht bestimmt worden, weshalb Seroprävalenzstudien drin-gend erforderlich sind. Die zunehmende geografische Ausbreitung von aviären In-fluenza-A-(H5N1)-Infektionen mit jüngsten Ausbrüchen in Kasachstan, in der Mon-golei und in Russland zeigt, dass mehr menschliche Populationen bedroht sind.2,3

Die humane Influenza wird durch Inhalation von infektiösen Tröpfchen und Tröpf-chenkernen, durch direkten Kontakt und möglicherweise indirekten Kontakt (über infizierte Gegenstände) übertragen, wobei es zur Selbstinokulation auf die oberen Atemwege oder die Konjunktivalschleimhaut kommt.4,5 Die relative Effizienz der verschiedenen Übertragungswege ist unklar. Bei der humanen Influenza-A-(H5N1)-Infektion gibt es bislang Belege für die Übertragung von Vögeln auf den Menschen, möglicherweise von der Umwelt auf den Menschen und die begrenzte, nicht anhal-tende Übertragung von Mensch zu Mensch.

Das Writing Committee bestand aus fol-genden Mitgliedern: John H. Beigel, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Md.; Jeremy Farrar, D.Phil., Hos-pital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam; Aye Maung Han, M.B., B.S., Department of Child Health, Institute of Medicine, Yangon, Myanmar; Frederick G. Hayden, M.D. (rapporteur), University of Virginia, Charlottesville; Randy Hyer, M.D., World Health Organization, Geneva; Men-no D. de Jong, M.D., Ph.D., Hospital for Tro p-ical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam; Sorasak Lochindarat, M.D., Queen Sirikit National Institute of Child Health, Bang-kok, Thailand; Nguyen Thi Kim Tien, M.D., Ph.D., Pasteur Institute, Ho Chi Minh City, Vietnam; Nguyen Tran Hien, M.D., Ph.D., National Institute of Hygiene and Epide-miology, Hanoi; Tran Tinh Hien, M.D., Ph.D., Hospital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam; Angus Nicoll, M.Sc., Health Protection Agency, London; Sok Touch, M.D., Ministry of Health, Phnom Penh, Cambodia; and Kwok-Yung Yuen, M.D., University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China. Sonderdrucke können ange-fordert werden bei Dr. Hayden am Depart-ment of Internal Medicine, P.O. Box 800473, University of Virginia Health Scien ces Cen-ter, Charlottesville, VA 22908 oder unter [email protected].

N Engl J Med 2005;353:1374-85.Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society.

Aviäre Influenza-A-(H5N1)-Infektion beim Menschen

resumenübertragung

1374

resumeninzidenz

übersichtsartikel

aktuelle konzepte

1375n engl j med 353;13 www.nejm.org 29. september 2005

aktuelle konzepte

tier zu menschIm Jahr 1997 war der Kontakt mit lebendem Ge-flügel innerhalb von einer Woche vor dem Krank-heitsausbruch mit Erkrankungen beim Menschen

assoziiert, während der Verzehr oder die Zuberei-tung von Geflügelprodukten oder der Kontakt zu Personen mit Influenza-A-(H5N1)-Erkrankung mit keinem nennenswerten Risiko verbunden war.6

Tabelle 1. Kumulative Anzahl der seit 2003 der WHO gemeldeten virologisch bestätigten Fälle von aviärer Influenza A (H5N1) bei Menschen.*

26. Dezember 2003 bis 10. März 2004

19. Juli 2004 bis 8. Oktober 2004

16. Dezember 2004 bis 5. August 2005†

Gesamtzahl

Krankheitsbeginn Vietnam

23

4

63

90

InsgesamtThailand Kambodscha Indonesien

16

4

20

40

Anz.Fälle

Anz.Todesfälle

Anz.Fälle

Anz.Todesfälle

Anz.Fälle

Anz.Todesfälle

Anz.Fälle

Anz.Todesfälle

Anz.Fälle

Anz.Todesfälle

12

5

0

17

8

4

0

12

0

0

4

4

0

0

4

4

0

0

1

1

0

0

1

1

35

9

68

112

24

8

25

57

* Nähere Einzelheiten siehe unter www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2005_08_05/en/print.† Es treten weiterhin neue Fälle auf. Die Gesamtzahl aller Fälle schließt die Todesfälle ein. In dieser Liste sind die 18 Patienten, die 1997 in

Hong Kong verzeichnet wurden und von denen 6 verstarben, sowie die 2 Patienten, die 2003 in der Provinz Fujian, China, identifiziert wurden und von denen 1 verstarb, nicht eingeschlossen.

Tabelle 2. Serologische und klinische Merkmale der aviären Influenza-A-(H5N1)-Infektion bei Kontaktpersonen von Patienten oder infizierten Tieren.*

Familiäre KontakteReisegruppenkontakteArbeitsplatzkontakte

Geflügelkeuler

Geflügelmarktarbeiter

Medizinisches Personalmit Kontakt

Familiäre Kontakte§Kontakte mit krankem Geflügel§Medizinisches Personal

mit KontaktMedizinisches Personal

mit KontaktMedizinisches Personal

mit Kontakt§Medizinisches Personal

mit KontaktGeflügelkeuler§

Gruppe Ort

Hong Kong

Hong Kong

Hong Kong

Hong Kong

VietnamVietnamVietnam

Vietnam

Thailand

Thailand

Indonesien

MN, ELISA, WB

MN, WB

MN, WB

MN, WB

MNMNMN

MN, RT-PCR

Nur klinisch

Nur klinisch

MN

KommentarJahrAnz.

GetestetTest methode†Anz (%)Positiv

1997

1997

1997

1997

200420042004

2004

2004

2004

2005

512647

293

1525

217

512583

60

54

35

79

6 (12) 1 (4) 0

9 (3)

—(geschätzt 10%) 8 (4)‡

0 0 0

0

0

0

1 (1)

Gleichzeitiger Kontakt mit Ge flügel bei 5 von 6 positiven familiären Kontaktpersonen; 0 von 9 nicht-familiären Kontakt-personen positiv

Serokonversion bei 1 mit leich ter akuter Atem-wegserkrankung

Meist asymptomatisch

Seronkonversion bei 2; meist asymptomatisch

0 von 83 Kontrollen positiv—

2 mit Krankheitsverdacht (nicht bestätigt)

Keine Erkrankung festgestellt

Keine Erkrankung festgestellt

Kein Fieber oder keine grippe-artige Erkrankung

Asymptomatisch

Literatur

Katz et al.8

Bridges et al.7

Bridges et al.7

Buxton Bridges et al.9

Liem et al.10

Schultsz et al.11

Apisarnthana-rak et al.12

* Einige serologische Erhebungen mit offensichtlicher Mensch-zu-Mensch-Übertragung könnten möglicherweise durch den gleichzeitigen Kontakt mit krankem Geflügel verfälscht worden sein.

† MN = Nachweis von Serumantikörpern gegen Influenza A (H5N1) durch Mikroneutralisation, ELISA = Enzyme-linked-Immunosorbent-Assay, WB = Nachweis von Influenza-A-(H5)–spezifischen Banden durch Western Blotting und RT-PCR = Reverse-Transkriptase–Polymeraseketten-reaktionstest auf Virus-RNA.

‡ p=0,01 für den Vergleich mit 2 von 309 medizinischen Fachkräften ohne Kontakt (0,6%).§ Die Daten stammen aus dem WHO Meeting on Case Management and Research on Human Influenza A (H5) vom 10. bis 12. Mai 2005 in

Hanoi.



Der Kontakt mit krankem Geflügel und das Schlach ten von Geflügel waren mit einer Seropo-sitivität für Influenza A (H5N1) verbunden7 (Ta bel-le 2). In jüngster Zeit hatten die meisten Patien ten vor ihrer Infektion direkten Kontakt mit Geflügel (Tabelle 3), wobei jedoch nicht Menschen betrof-fen waren, die an der Massenkeulung von Geflü-gel beteiligt waren. Das Rupfen und Ausnehmen von erkranktem Geflügel, der Umgang mit Kampf-hähnen, das Spielen mit Geflügel, insbesondere asymptomatischen infizierten Enten, und der Kon-

sum von Entenblut oder möglicherweise nicht durch gegartem Geflügel spielten eine Rolle. Die Übertragung auf Feliden ist nach Fütterung von rohen infizierten Hühnern an Tiger und Leoparden in zoologischen Gärten in Thailand beobach tet worden17,18 sowie die Übertragung auf Hauskat-zen unter Versuchsbedingungen.19 Unter diesen Be-dingungen ist auch die Übertragung zwischen Fe-liden festgestellt worden. Einige Infek tio nen kön -nen durch eine pharyngeale oder gas tro intestinale Inokulation des Virus ausgelöst werden.

Tabelle 3. Klinisches Bild und Outcomes bei Patienten mit bestätigter aviärer Influenza A (H5N1).*

Alter — Jahre

Median

Bereich

Männliches Geschlecht — Anz. (%)

Zeit vom letzten vermutlichen Kontakt bis zum Ausbruch der Krankheit — Tage

Median

Bereich

Anz. der familiären Cluster

Patienten mit Kontakt zu krankem Geflügel — Anz./Gesamtzahl (%)

Zeit vom Ausbruch der Krankheit bis zur Vorstellung beim Arzt oder stationären Aufnahme — Tage

Median

Bereich

Klinisches Bild — Anz./Gesamtzahl (%)

Fieber (Temperatur >38°C)

Kopfschmerzen

Myalgie

Diarrhoe

Bauchschmerzen

Erbrechen

Husten§

Sputum

Halsentzündung

Rhinorrhoe

Kurzatmigkeit§

Lungeninfiltrate

Lymphopenie¶

Thrombozytopenie

Erhöhte Transaminasespiegel

Outcome oder Parameter

Hong Kong,1997

(n=18)

9,5

1–60

8 (44)

NA

11/16 (70)Besuch

von Geflügel-märk ten

3

1–7

17/18 (94)

4/18 (22)

2/18 (11)

3/18 (17)

3/18 (17)

6/18 (33)

12/18 (67)

NA

4/12 (33)

7/12 (58)

1/18 (6)

11/18 (61)

11/18 (61)

NA

11/18 (61)

13,7†

5–24

6 (60)

3

2–4

2

8/9 (89)

6

3–8

10/10 (100)

NA

0

7/10 (70)

NA

NA

10/10 (100)

5/10 (50)

0

0

10/10 (100)

10/10 (100)

NA

NA

5/6 (83)

Thailand,2004

(n=17)

Ho-Chi-Minh-Stadt, 2005

(n=10)

Vietnam,2004

(n=10)

Kambodscha,2005(n=4)

14

2–58

9 (53)

4

2–8

1

14/17 (82)

NA

17/17 (100)

NA

9/17 (53)

7/17 (41)

4/17 (24)

4/17 (24)

16/17 (94)

13/17 (76)

12/17 (71)

9/17 (53)

13/17 (76)

17/17 (100)

7/12 (58)

4/12 (33)

8/12 (67)

19,4†

6–35

3 (30)

NA

1

6/6 (100) Status von 4 unbekannt

6

4–7

10/10 (100)

1/10 (10)

2/10 (20)

NA

NA

1/10 (10)

10/10 (100)

3/10 (30)

0

0

10/10 (100)

10/10 (100)

8/10 (80)

8/10 (80)

7/10 (70)

22

8–28

1 (25)

NA

1

3/4 (75)

8‡

5–8

4/4 (100)

4/4 (100)

NA

2/4 (50)

2/4 (50)

0

4/4 (100)

NA

1/4 (25)

NA

NA

4/4 (100)

1/2 (50)

1/2 (50)

NA


aktuelle konzepte

mensch zu menschDie Mensch-zu-Mensch-Übertragung der Influen-za A (H5N1) ist in mehreren familiären Clustern16

sowie in einem Fall einer offensichtlichen Kind-Mutter-Übertragung vermutet worden (Tabelle 3).20 Ein enger Kontakt ohne Vorsichtsmaß-nahmen spielte eine wichtige Rolle, und bislang ist kein Fall einer Mensch-zu-Mensch-Übertra-gung durch Partikelaerosole festgestellt worden. Im Jahr 1997 erfolgte offenbar keine Mensch-zu-Mensch-Übertragung durch soziale Kontakte,8 und serologische Untersuchungen von expo-nierten medizinischen Fachkräften zeigten, dass

die Übertragung ineffizient war9 (Tabelle 2). Se-rologische Er hebungen in Vietnam und Thailand ergaben keine Hinweise auf asymptomatische In-fektionen bei Kontaktpersonen (Tabelle 2). In jüngster Zeit hat die verstärkte Überwachung von Kontaktpersonen von Patienten mit Hilfe von Re-verse-Transkriptase–Polymerasekettenreaktions-tests (RT-PCR-Tests) zur Aufdeckung von milden Fällen, mehr Infektio nen bei älteren Erwachsenen und einer erhöhten Anzahl und längeren Dauer von Clustern in Fami lien in Nordvietnam ge-führt,21 wobei diese Er kennt nisse darauf hindeu-ten, dass sich die lokalen Virusstämme möglicher-

* Die Daten von Hong Kong stammen aus Yuen et al.13 und Chan,14 die Daten für Thailand stammen aus Chotpitaya-sunondh et al.,15 die Daten für Vietnam stammen aus Hien et al.16 oder die Daten wurden auf der WHO-Konsultation präsentiert. NA = nicht angegeben.

† Der Median lag nicht vor, und der Mittelwert ist angegeben.‡ Einige Patienten hatten mehrere ambulante Krankenbesuche vor der stationären Aufnahme.§ In Hong Kong entwickelte sich die Kurzatmigkeit später bei 11 von 18 Patienten (61%) während der stationären

Behandlung. In Thailand litten alle Patienten an Husten und Kurzatmigkeit bei der Aufnahme ins Krankenhaus.¶ In Vietnam betrug die mediane Lymphozytenzahl 700/ml (Bereich: 250 bis 1100), und die mediane Leukozytenzahl

betrug 2100/ml (Bereich: 1200 bis 3400).16 In Thailand betrug die mittlere Leukozytenzahl 4900/ml (Bereich: 1200 bis 13.600),15 und die Lymphozytenzahl betrug 1453/ml (Bereich: 454 bis 3400).

¿ In Thailand verstarben 7 von 10 Patienten, die Oseltamivir erhielten, im Mittel 11 Tage nach Einsetzen der Symptome (Bereich: 5 bis 22 Tage), im Vergleich zu 5 von 7 unbehandelten Patienten. Oseltamivir wurde bei den meisten Behan-delten in konventionellen Dosen eingesetzt (75 mg oral zweimal täglich für 5 bis 10 Tage mit gewichtsadaptierter Dosisreduktion bei Kindern). In Vietnam erholte sich einer von fünf mit Oseltamivir Behandelten, im Vergleich zu einem von fünf unbehandelten Patienten.16 Die Anwendung von relativ niedrigen Dosen von oralem Ribavirin bei zwei Patienten war mit keiner erkennbaren Wirksamkeit verbunden.

** Die ersten Patienten in Vietnam erhielten Methylprednisolon (5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag oder 1 bis 2 mg pro kg) für einen bis vier Tage;16 die späteren Patienten in Ho-Chi-Minh-Stadt erhielten Dexamethason in einer Dosis von 0,4 mg pro kg pro Tag für fünf Tage in einer randomisierten Studie. In Thailand wurde Methylprednisolon (2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag) für zwei bis fünf Tage verabreicht.

Tabelle 3. (Fortsetzung)

Outcome oder Parameter

Hong Kong,1997

(n=18)

Thailand,2004

(n=17)

Ho-Chi-Minh-Stadt, 2005

(n=10)

Vietnam,2004

(n=10)

Kambodscha,2005(n=4)

Stationärer Verlauf — Anz. (%)

Ateminsuffizienz

Herzinsuffizienz

Nierenfunktionsstörung

Antivirale Therapie¿

Amantadin

Ribavirin

Oseltamivir

Corticosteroide**

Inotrope Präparate

Zeit vom Ausbruch der Erkrankung bis zum Tod — Tage

Median

Bereich

Todesfälle — Anz. (%)

8 (44)

NA

4 (22)

10 (56)

1 (6)

0

5 (28)

NA

23

8–29

6 (33)

9 (90)

NA

1 (10)

0

2 (20)

5 (50)

7 (70)

2 (20)

9

4–17

8 (80)

13 (76)

7 (41)

5 (29)

0

0

10 (59)

8 (47)

8 (47)

12

9–30

12 (71)

7 (70)

0

2 (20)

0

0

10 (100)

5 (50)

NA

12,8†

4–21

8 (80)

4 (100)

NA

NA

NA

NA

8

6–10

4 (100)



weise an den Menschen anpassen. Es sind jedoch epidemiologische und virologische Studien erfor-derlich, um diese Ergeb nisse zu bestätigen. Bisher war das Risiko einer no sokomialen Übertragung auf medizinisches Personal gering, auch wenn keine geeigneten Isolationsmaßnahmen getrof-fen wurden10,11 (Tabelle 2). Allerdings ist ein Fall einer schweren Erkrankung bei einer Kranken-schwester in Vietnam, die Kontakt zu einem infi-zierten Patienten hatte, berichtet worden.

umwelt zu menschAufgrund des Überlebens von Influenza A (H5N1) in der Umwelt sind einige weitere Übertragungs-arten theoretisch möglich. Die orale Aufnahme von kontaminiertem Wasser beim Schwimmen und die direkte intranasale oder konjunktivale Inoku-lation während des Kontakts mit Wasser sind wei-tere potenzielle Übertragungsarten, ebenso wie die Kontamination der Hände durch infizierte Gegen-stände mit anschließender Selbstinokulation. Die weitverbreitete Verwendung von unbehandeltem Geflügelkot als Dünger ist ein weiterer möglicher Risikofaktor.

Das klinische Spektrum von Influenza A (H5N1) beim Menschen basiert auf Beschreibungen von stationär behandelten Patienten. Die Häufigkeit von milderen Erkrankungen, subklinischen Infek-tionen und atypischen klinischen Bildern (z.B. En-zephalopathie und Gastroenteritis) ist nicht be-stimmt worden, doch Fallberichte12,21,22 zeigen, dass all dies auftritt. Die meisten Patienten waren bisher gesunde Kleinkinder oder Erwachsene (Ta-belle 3).

inkubationDie Inkubationszeit der aviären Influenza A (H5N1) kann länger als bei anderen bekannten humanen Influenzatypen sein. Im Jahr 1997 traten die meis-ten Fälle innerhalb von zwei bis vier Tagen nach der Exposition auf;13 jüngste Berichte15,16 lassen auf ähnliche Inkubationszeiten schließen, deren Dauer jedoch bis zu 8 Tage betragen konnte (Ta-belle 3). Die Inkubationszeiten der Übertragung von Erkrankungsfall zu Erkrankungsfall in fami-liären Clustern betrugen meist 2 bis 5 Tage, doch die obere Grenze lag bei 8 bis 17 Tagen, was mög-licherweise auf einen nicht erkannten Kontakt mit

infizierten Tieren oder Infektionsquellen in der Umwelt zurückzuführen war.

initialsymptomeDie Initialsymptome der meisten Patienten sind hohes Fieber (typischerweise eine Temperatur von über 38°C) und eine grippeartige Erkrankung mit Symptomen in den unteren Atemwegen1 (Tabelle 3). Symptome der oberen Atemwege sind nur in Einzelfällen zu beobachten. Im Gegensatz zu Pa-tienten mit Infektionen durch aviäre Influenza-A-(H7)-Viren23 haben Patienten mit aviärer Influen-za A (H5N1) selten eine Konjunktivitis. Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, pleuritische Schmer-zen sowie Nasen- und Zahnfleischbluten sind bei einigen Patienten im Frühstadium der Erkrankung ebenfalls berichtet worden.14-16,24 Wässrige Diar-rhoe ohne Blut oder entzündliche Veränderungen scheinen häufiger vorzukommen als bei Influen-za durch humane Viren25 und können den respi-ratorischen Manifestationen bis zu eine Woche vor-ausgehen.12 In einem Bericht werden zwei Patien-ten mit enzephalopathischer Erkrankung und Diar-rhoe ohne erkennbare respiratorische Symptome beschrieben.22

klinischer verlaufDie Manifestationen in den unteren Atemwegen entwickeln sich im Frühstadium der Erkrankung und sind normalerweise bei der Vorstellung beim Arzt festzustellen (Tabelle 3). In einer Serie ent-wickelte sich eine Dyspnoe im Median 5 Tage nach Beginn der Erkrankung (Bereich: 1 bis 16).15 Atem-not, Tachypnoe und inspiratorisches Knistern sind häufig zu beobachten. Die Sputumproduktion ist variabel und mitunter blutig. Nahezu alle Patien-ten leiden an klinisch apparenter Pneumonie. Ra-diologische Veränderungen sind u.a. diffuse, mul-tifokale oder fleckige Infiltrate, interstitielle Infil-trate und segmentale oder lobuläre Verdichtungen im Luftbronchogramm. Radiologische Anomali-en zeigten sich in einer Studie 7 Tage (Me dian) nach Beginn des Fiebers (Bereich: 3 bis 17).15 In Ho-Chi-Minh-Stadt, Vietnam, war eine multifoka-le Verdichtung in mindestens zwei Lungenbezir-ken die häufigste Veränderung bei den Patienten zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme. Pleu-raergüsse sind selten. Die wenigen mikrobiologi-schen Daten deuten darauf hin, dass dieser Pro-zess eine primär virale Pneumonie ist, normaler-weise ohne bakterielle Superinfektion zum Zeit-

klinische merkmale


aktuelle konzepte

punkt der Einlieferung ins Krankenhaus.Die Progression zur respiratorischen Insuffi-

zienz ist mit diffusen, bilateralen Milchglasinfil-traten und Manifestationen des akuten Atemnot-syndroms (ARDS) verbunden. In Thailand15 betrug der mediane Zeitraum vom Ausbruch der Erkran-kung bis zum ARDS 6 Tage (Bereich: 4 bis 13). Ein Multiorganversagen mit Zeichen einer Nierenfunk-tionsstörung und mitunter einer Beeinträchtigung der Herzfunktion, einschließlich Herzdilatation und supraventrikuläre Tachyarrhythmien, war häu -fig zu beobachten.14-16,24 Weitere Komplikati-onen waren eine beatmungsassoziierte Pneumo-nie, Lungenblutung, Pneumothorax, Panzytope-nie, Reye-Syndrom und Sepsissyndrom ohne doku men tierte Bakteriämie.

mortalitätDie Letalität bei den stationär behandelten Patien-ten ist hoch (Tabelle 3), obwohl die Gesamtsterb-lichkeit wahrscheinlich sehr viel niedriger ist.21 Im Gegensatz zu 1997, als die meisten Todesfälle bei Patienten im Alter von über 13 Jahren auftraten, haben die jüngsten aviären Influenza-A-(H5N1)-Infektionen hohe Sterblichkeitsraten unter Säug-lingen und Kleinkindern verursacht. Die Letalität betrug 89% bei unter 15-jährigen Patienten in Thailand. Der Tod trat durchschnittlich 9 oder 10 Tage nach Beginn der Erkrankung ein (Bereich: 6 bis 30),15,16 und die meisten Patienten verstarben an fortschreitender respiratorischer Insuffizienz.

laborbefundeDie häufigsten Laborbefunde sind Leukopenie, ins-besondere Lymphopenie, leichte bis mittelschwe-re Thrombozytopenie und leicht oder mäßig er-höhte Transaminasespiegel (Tabelle 3). Auch ei-ne ausgeprägte Hyperglykämie, möglicherweise bedingt durch die Anwendung von Corticosteroi-den, und erhöhte Creatininspiegel können vor-kommen.16 In Thailand15 waren eine verminder-te Leukozyten-, Thrombozyten- und vor allem Lymphozytenzahl zum Zeitpunkt der Aufnahme ins Krankenhaus mit einem erhöhten Sterblich-keitsrisiko verbunden.

virologische diagnoseDie Ante-Mortem-Diagnose der Influenza A (H5N1) ist durch Virusisolation, Nachweis von H5-spezi-fischer RNA oder beide Methoden bestätigt wor-den. Im Gegensatz zur humanen Influenza-A-In-

fektion26 kann die aviäre Influenza-A-(H5N1)-In-fektion in pharyngealen Proben mit einem häufi-geren Virusnachweis und höheren Virus-RNA-Spiegeln als in nasalen Proben verbunden sein. In Vietnam betrug der Zeitraum vom Beginn der Er-krankung bis zum Nachweis von Virus-RNA im Ra-chenabstrich 2 bis 15 Tage (Median 5,5), und die Viruslast in Pharyngealabstrichen 4 bis 8 Tage nach Ausbruch der Erkrankung war bei Patienten mit Influenza A (H5N1) mindestens 10 Mal so hoch wie bei Patienten mit Influenza A (H3N2) oder (H1N1). Frühere Studien in Hong Kong ergaben ebenfalls niedrige Virusbelastungen in nasopharyn-gealen Proben.27 Handelsübliche Antigenschnell-tests sind weniger empfindlich für den Nachweis von Influenza-A-(H5N1)-Infektionen als RT-PCR-Tests.15 In Thailand waren die Ergebnisse von An ti-genschnelltests 4 bis 18 Tage nach Beginn der Er-krankung nur bei 4 von 11 Patienten (36%) mit kulturpositiver Influenza A (H5N1) positiv.

behandlungDie meisten stationär behandelten Patienten mit aviärer Influenza A (H5N1) waren innerhalb von 48 Stunden nach der stationären Aufnahme beat-mungspflichtig15,16 und benötigten eine Intensiv-behandlung wegen Multiorganversagens und mit-unter Blutdruckabfalls. Zusätzlich zur empirischen Behandlung mit Breitspektrumantibiotika wur-den bei den meisten Patienten antivirale Prä parate allein oder in Kombination mit Corticosteroiden eingesetzt (Tabelle 3), doch deren Wirkungen sind nicht rigoros untersucht worden. Die Einleitung dieser Interventionen im Spätstadium der Erkran-kung war nicht mit einer deutlichen Abnahme der Gesamtmortalitätsrate verbunden, obgleich die frühzeitige Einleitung der Therapie mit antivi-ralen Präparaten von Nutzen zu sein scheint.1,15,16 Kultivierbares Virus verschwindet im Allgemeinen innerhalb von zwei bis drei Tagen nach Beginn der Therapie mit Oseltamivir bei Überlebenden, doch bei verstorbenen Patienten sind eine klini-sche Progression trotz frühzeitiger Therapie mit Oseltamivir und eine ausbleibende Abnahme der pharyngealen Viruslast beobachtet worden.

viruscharakterisierungUntersuchungen an Isolaten der aviären Influenza A (H5N1) von Patienten aus dem Jahr 1997 ergaben

pathogenese



teren Atemwegen erforderlich. Die meisten getes-teten Stuhlproben waren positiv für Virus-RNA (sieben von neun), während Urinproben negativ waren. Die hohe Häufigkeit der Diarrhoe bei den betroffenen Patienten und der Nachweis von Virus-RNA im Stuhl, einschließlich infektiöser Viren in einem Fall,22 legen nahe, dass das Virus sich im Gastrointestinaltrakt repliziert. Die Ergebnisse einer Autopsie bestätigten diese Beobachtung.41

Hoch pathogene Influenza-A-(H5N1)-Viren be-sit zen die polybasische Aminosäuresequenz an der Hämagglutinin-Spaltungsstelle, die in Vogelspe-zies mit einer viszeralen Dissemination assoziiert ist. Eine invasive Infektion ist in Säugetieren do-kumentiert,28,29,39,40 und beim Menschen waren sechs von sechs Serumproben vier bis neun Tage nach Manifestation der Erkrankung positiv für Virus-RNA. Infektiöses Virus und RNA wurden im Blut, Liquor und Stuhl eines Patienten festge-stellt.22 Ob die Infektion unter bestimmten Um-ständen durch Stuhl oder Blut übertragen werden kann, ist unbekannt.

immunreaktionen des wirtsDie relativ niedrige Häufigkeit von Influenza-A-(H5N1)-Erkrankungen beim Menschen trotz weit verbreiteter Exposition gegenüber infiziertem Ge-flü gel deutet darauf hin, dass die Speziesbarriere für die Erkrankung mit diesem Vogelvirus hoch ist. Cluster von Erkrankungsfällen bei Familienmit-gliedern können durch häufige Kontakte verur-sacht werden, obwohl die genetischen Faktoren, die sich auf die Anfälligkeit eines Wirts für die Er-krankung auswirken können, noch untersucht wer den müssen.

Die angeborenen Immunreaktionen gegen In-fluenza A (H5N1) könnten zur Pathogenese der Erkrankung beitragen. Bei den Ausbrüchen des Jah-res 1997 wurden erhöhte Blutspiegel von Interleu-kin-6, TNF-α, Interferon-γ und löslichem Interleu-kin-2-Rezeptor bei einzelnen Patienten beobach-tet,42 und bei den Patienten von 2003 fanden sich drei bis acht Tage nach Krankheitsbeginn erhöh-te Spiegel der Chemokine interferoninduzier bares Protein 10, monozytenchemotaktisches Pro tein 1 sowie durch Interferon-γ induziertes Mo nokin.27 Vor kurzem zeigte es sich, dass die Plasmaspiegel von Entzündungsmediatoren (Interleu kin-6, In-terleukin-8, Interleukin-1β und mono zy ten che mo-taktisches Protein 1) bei Patienten, die verstar ben, höher als bei Überlebenden waren (Simmons C: persönliche Mitteilung), und die mittleren Spie-

als Virulenzfaktoren das hoch spaltbare Hä mag-glutinin, das durch zahlreiche zelluläre Proteasen aktiviert werden kann, eine spezifische Sub stitution im Polymerase-Basisprotein 2 (Glu627Lys), die die Replikation begünstigt,28,29 und eine Substituti-on im Nichtstrukturprotein 1 (Asp92Glu), die ei-ne erhöhte Resistenz gegenüber der Hemmung durch Interferone und Tumornekrosefaktor α (TNF-α) in vitro und eine verlängerte Replikation in Schweinen30 sowie eine stärkere Verarbeitung von Zytokinen, vor allem TNF-α, in humanen Ma-krophagen, die dem Virus ausgesetzt sind, ver-leiht.31 Seit 1997 deuten Untersuchungen der In-fluenza A (H5N1)32-34 darauf hin, dass sich diese Viren weiterentwickeln, wobei es zu Verände-rungen in der Antigenität35,36 und in internen Genkon stellationen, einem erweiterten Wirtsbe-reich an aviären Spezies37,38 mit der Fähigkeit zur Infektion von Feliden,17,18 einer stärkeren Patho-genität in experimentell infizierten Mäusen und Frettchen, bei denen die Viren systemische Infek-tionen hervorrufen,39,40 sowie einer erhöhten Stabilität in der Umwelt kommt.

Phylogenetische Analysen zeigen, dass der Z-Genotyp vorherrschend geworden ist33 und dass sich das Virus in zwei getrennten Varianten ent-wickelt hat, wobei eines Isolate aus Kambodscha, Laos, Malaysia, Thailand und Vietnam umfasst und das andere Isolate aus China, Indonesien, Japan und Südkorea.21 Vor kurzem ist ein separater Clus-ter von Isolaten in Nordvietnam und Thailand auf-getaucht, der durch variable Veränderungen nahe der Rezeptorbindungsstelle und einen Argininrest weniger an der polybasischen Spaltungsstelle des Hämagglutinins gekennzeichnet ist. Die Bedeu-tung dieser genetischen und biologischen Verän-derungen für die humane Epidemiologie oder die Virulenz ist jedoch noch unklar.

muster der virusreplikationDer virologische Verlauf der humanen Influenza A (H5N1) ist unvollständig charakterisiert, doch Studien an stationär behandelten Patienten zeigen, dass die Virusreplikation verlängert ist. Im Jahr 1997 war das Virus in nasopharyngealen Isolaten während eines medianen Zeitraums von 6,5 Ta-gen (Bereich: 1 bis 16) nachweisbar, und in Thai-land betrug der Zeitraum vom Beginn der Erkran-kung bis zur ersten positiven Kultur 3 bis 16 Tage. Die nasopharyngeale Replikation ist schwächer als bei der humanen Influenza,27 und es sind Stu-dien zur Untersuchung der Replikation in den un-


aktuelle konzepte

gel von Plasma-Interferon-α waren bei Patienten mit aviärer Influenza A, die verstarben, etwa drei Mal so hoch wie bei gesunden Kontrollpersonen. Solche Reaktionen könnten teilweise für das bei vielen Patienten beobachtete Sepsissyndrom, das ARDS und das Multiorganversagen verantwortlich sein.

Bei den Überlebenden sind 10 bis 14 Tage nach Krankheitsbeginn spezifische humorale Immun-reaktionen auf Influenza A (H5N1) durch Mikro-neutralisationstest nachweisbar. Die Anwendung von Corticosteroiden könnte diese Reaktionen ver-zögern oder abschwächen.

pathologische befundeDie wenigen postmortalen Analysen dokumentie-ren eine schwere Lungenschädigung mit den his-topathologischen Veränderungen einer diffusen

alveolären Schädigung,27,41,42 die mit den Befun-den in anderen Berichten über Pneumonien durch humane Influenzaviren übereinstimmt.43 Es sind Veränderungen wie z.B. eine Füllung der Alveolär-räume mit fibrinösen Exsudaten und Erythrozy-ten, Bildung einer Hyalinmembran, vaskuläre Kon -ges tion, Infiltration von Lymphozyten in die Inter-stitialräume und Proliferation von reaktiven Fi bro-blasten zu beobachten. Es kommt zur Infektion von Typ-II-Pneumozyten.41,42 Die Ante-mortem-Biopsie von Knochenmark hat bei einigen Patien-ten eine reaktive Histiozytose mit Hämophagozy-tose gezeigt, und bei der Autopsie sind in Milz- und Lymphgeweben eine Lymphozytendepletion und atypische Lymphozyten festgestellt wor-den.13,15,27,42 Eine zentrilobuläre Lebernekrose und akute Tubulusnekrose sind in mehreren Fäl-len beobachtet worden.

* Diese Zusammenfassungen sind keine formalen WHO-Empfehlungen, enthalten jedoch Inhalte aus WHO- Dokumenten.1

† Risikoberufe haben Beschäftigte in der Geflügelzucht, Mitarbeiter in Geflügelverarbeitungsbetrieben, Geflügelkeuler (Einfangen, Einsacken oder Transportieren von Geflügel oder Entsorgen von totem Geflügel), Beschäftigte auf Lebend-tiermärkten, Köche, die lebendes oder vor kurzem getötetes Hausgeflügel verarbeiten, Ziervogelhändler, medizinische Fachkräfte und Beschäftigte in Laboratorien, die Proben verarbeiten, welche möglicherweise Influenza-A-(H5N1)-Viren enthalten.

Tabelle 4. Expositionen, die ein Risiko für eine Infektion mit Influenza A (H5N1) darstellen können.*

Länder und Regionen, in denen seit dem 1. Oktober 2003 Influenza-A-(H5)-Viren als Krankheitsursache bei menschlichen oder tierischen Populationen festgestellt worden sind

In den 7 bis 14 Tagen vor Einsetzen der Symptome mindestens eines der folgenden Ereignisse:

Kontakt (bis auf mindestens 1 m) mit lebendem oder totem Hausgeflügel oder Wildvögeln oder Hausenten

Kontakt mit Orten, an denen Hausgeflügel eingesperrt ist oder in den letzten 6 Wochen eingesperrt war

Ungeschützter Kontakt (bis auf Berührungs- oder Sprechabstand) mit einer Person, bei der die Diagnose einer Influenza A (H5N1) bestätigt ist oder vermutet wird

Ungeschützter Kontakt (bis auf Berührungs- oder Sprechabstand, 1 m) mit einer Person mit unerklärlicher akuter Atemwegserkrankung, die im weiteren Verlauf zu einer schweren Pneumonie oder zum Tod geführt hat

Berufsbedingte Exposition†

Länder und Regionen, in denen seit dem 1. Oktober 2003 keine Influenza-A-(H5)-Viren als Krankheitsursache bei menschlichen oder tierischen Populationen festgestellt worden sind

In den 7 bis 14 Tagen vor Einsetzen der Symptome ein enger Kontakt mit einem erkrankten Reisenden aus einer der Regionen mit bekannter Influenza-A-(H5)-Aktivität, bekannte frühere Reise in ein Land oder eine Region mit berichteter aviärer Influenza-Aktivität durch Influenza A (H5N1) in den Tierpopulationen oder Leben in einer Region, in der Gerüchte über den Tod von Hausgeflügel kursieren, sowie mindestens eines der folgenden Ereignisse:

Kontakt (bis auf mindestens 1 m) mit lebendem oder totem Hausgeflügel oder Wildvögeln in beliebiger Umgebung oder mit Hausenten

Kontakt mit Orten, an denen Hausgeflügel eingesperrt ist oder in den letzten 6 Wochen eingesperrt war

Kontakt (bis auf Berührungs- oder Sprechabstand) mit einer Person mit bestätigter Erkrankung mit Influenza A (H5)

Kontakt (bis auf Berührungs- oder Sprechabstand) mit einer Person mit unerklärlicher akuter Atemwegserkrankung, die im weiteren Verlauf zu einer schweren Pneumonie oder zum Tod geführt hat

Berufsbedingte Exposition†



* Diese Zusammenfassungen sind keine formalen WHO-Empfehlungen, enthalten jedoch Inhalte aus WHO-Dokumen-ten.1 Die Leitlinien sind teilweise adaptiert nach Empfehlungen der Centers for Disease Control and Prevention.45 NIOSH = National Institute for Occupational Safety and Health, und N-95 ist eine nicht ölfeste Atemmaske, die Partikel mit einem mittleren Durchmesser von mehr als 3 µm zu mindestens 95% aus der Atemluft filtert.

† Die Dauer der Virusausscheidung bei Kindern unter 12 Jahren mit humaner Influenza kann bis zu 21 Tage betragen und außerdem bei Kindern und Erwachsenen mit aviärer Influenza A (H5N1) verlängert sein, weshalb die Infektionsschutz-maßnahmen bis mindestens 7 Tage nach Abklingen des Fiebers oder möglicherweise bis zu 21 Tage aufrechterhalten werden sollten.

Tabelle 5. Strategien zur Vorbeugung der aviären Influenza A (H5N1) bei Menschen unter nichtpandemischen Bedingungen.*

Isolationsmaßnahmen in Gesundheitseinrichtungen

Die Patienten sollten unter kombinierten Standard-, Kontakt-,Tröpfchen- und Aerosolisolationsmaßnahmen behandelt werden.†

Die Patienten sollten allein in einem Unterdruckzimmer, falls vorhanden, oder in einem Einzelzimmer mit geschlosse-ner Tür untergebracht werden.

Falls kein Einzelzimmer zur Verfügung steht, sollten die Patienten in ausgewiesenen Mehrbettzimmern oder -stationen untergebracht werden. Die Betten sollten mindestens 1 m voneinander entfernt stehen und vorzugsweise durch eine physische Barriere getrennt sein.

Hochleistungsmasken (NIOSH-zertifizierte N-95-Masken oder entsprechende), langärmelige Kittel mit Manschetten, Gesichtsmaske oder Schutzbrille und Schutzhandschuhe werden für medizinische Fachkräfte empfohlen.

Soweit machbar, ist die Anzahl der medizinischen Fachkräfte mit direktem Kontakt zu Patienten und der Zugang zur Patientenumgebung zu beschränken. Falls möglich, sollten sich diese medizinischen Fachkräfte nicht um andere Patienten kümmern.

Besucher sind auf ein Minimum zu beschränken und sie sollten geeignete persönliche Schutzausrüstung und eine Einweisung in deren Gebrauch erhalten.

Exposition von medizinischem Personal

Wer infizierte Patienten versorgt, sollte zweimal täglich seine Temperatur messen und fieberhafte Ereignisse melden. Medizinische Fachkräfte, die sich aus irgendeinem Grund unwohl fühlen, sollten nicht an der unmittelbaren Patien-tenversorgung mitwirken. Medizinisches Personal mit Fieber (Temperatur >38°C) und Patientenkontakt sollte sich geeigneten diagnostischen Tests unterziehen. Falls keine andere Ursache festgestellt wird, sollte bei Verdacht auf eine Influenzainfektion unverzüglich mit Oseltamivir behandelt werden.

Nach einem möglichen Kontakt mit infektiösen Aerosolen, Sekreten oder anderen Körperflüssigkeiten oder Ausscheidun-gen durch einen Fehler in der aseptischen Technik sollte bei den Betroffenen eine Postexpositionschemoprophy laxe mit Oseltamivir in einer empfohlenen Dosis von 75 mg einmal täglich für 7 bis 10 Tage in Betracht gezogen werden.

Medizinisches Personal, das mit risikoreichen Verfahren (z.B. aerosolerzeugende Verfahren) beschäftigt ist, sollte an die Notwendigkeit einer Präexpositionsprophylaxe denken.

Vorsichtsmaßnahmen für im Haushalt lebende familiäre und enge Kontaktpersonen

Familiäre Kontaktpersonen sollten auf eine angemessene Händehygiene achten, keine gemeinsamen Utensilien benut-zen, den direkten Kontakt zu Patienten mit vermuteter oder gesicherter Erkrankung vermeiden und das Tragen von Hochleistungsmasken und Augenschutz in Betracht ziehen.†

Kontaktpersonen, die ein bestimmtes Umfeld (Haushalt, erweiterter Familienkreis, Krankenhaus oder andere Unter-bringungseinrichtung oder Militärdienst) mit einem Patienten mit gesicherter oder vermuteter aviärer Influenza-A-(H5N1)-Infektion teilen, sollten ihre Temperatur zweimal täglich messen und bis 7 Tage nach dem letzten Kontakt auf Symptome achten.

Bei diesen Personen ist eine Postexpositionsprophylaxe mit Oseltamivir in einer empfohlenen Dosis für Erwachsene von 75 mg einmal täglich für die Dauer von 7 bis 10 Tagen ratsam.

Im Haushalt lebende familiäre oder enge Kontaktpersonen sollten eine empirische antivirale Behandlung erhalten und sich diagnostischen Tests unterziehen, wenn sich Fieber (Temperatur >38°C) und Husten, Atemnot, Durchfall oder andere systemische Symptome entwickeln.

Vorsichtsmaßnahmen für Reisende45

Reisende in Gebiete mit aviärer Influenza-Aktivität sollten mit dem verfügbaren trivalenten Humanimpfstoff immuni-siert werden, vorzugsweise mindestens 2 Wochen vor Reiseantritt.

Reisende sollten jeden direkten Kontakt mit Geflügel wie etwa Hühnern, Enten oder Gänsen, die gesund zu sein schei-nen, sowie Bauernhöfen und Lebendtiermärkten mit Geflügel vermeiden und keine Oberflächen berühren, die mit Geflügelkot oder -sekreten verunreinigt sind.

Reisende sollten die Möglichkeit einer Exposition vermindern, indem sie eine gute Händehygiene mit häufigem Hän-dewaschen oder Verwendung von Alkoholgelen praktizieren und keine nicht durchgegarten Eier oder Lebensmittel aus Geflügel essen.

Das Händewaschen ist beim Umgang mit rohem Geflügel zum Kochen (z.B. in Kochkursen) wichtig.

Reisende sollten sofort einen Arzt aufsuchen, wenn sie innerhalb von 10 Tagen nach der Rückkehr aus einem betroffe-nen Gebiet krank werden und Fieber und Atemwegssymptome entwickeln.


aktuelle konzepte

Die Möglichkeit einer Influenza A (H5N1) sollte bei allen Patienten mit schwerer akuter Atemwegs-erkrankung in Ländern oder Regionen mit tieri-scher Influenza A (H5N1) in Betracht gezogen wer-den, vor allem bei Patienten, die Kontakt mit Ge-flügel hatten (Tabelle 4). Einige Ausbrüche bei Ge-flügel wurden jedoch erst erkannt, nachdem Sen-tinel-Fälle beim Menschen auftraten. Die Früh-erkennung von Erkrankungsfällen wird durch die Unspezifität der ersten klinischen Manifestationen und die hohen Backgroundraten von akuten Atem-wegserkrankungen durch andere Ursachen er-schwert. Außerdem muss bei Patienten mit schwe-ren unerklärlichen Erkrankungen (z.B. Enzepha-lopathie oder Diarrhoe) in Regionen mit bekann-ter Influenza-A-(H5N1)-Aktivität bei Menschen oder Tieren an die Möglichkeit einer Influenza A (H5N1) gedacht werden.

Die diagnostische Ausbeute von verschiedenen Probenarten und virologischen Tests ist unklar. Im Gegensatz zu Infektionen mit humanem In-fluenzavirus können Rachenproben eine bessere Ausbeute als nasale Proben liefern. Antigenschnell-tests können die Diagnose einer Influenza-A-In-fektion untermauern, doch sie haben einen schlech-ten negativen prädiktiven Wert und eine mangeln-de Spezifität für Influenza A (H5N1). Der Nach-weis von Virus-RNA in Atemwegsproben scheint die höchste Sensitivität für eine Früherkennung zu bieten, doch die Sensitivität hängt stark von den Primern und der verwendeten Assaymethode ab. Zur labormedizinischen Bestätigung einer In-fluenza A (H5N1) muss mindestens eines der fol-genden Ergebnisse vorliegen: eine positive Virus-kultur, ein positiver PCR-Test auf Influenza-A-(H5N1)-RNA, ein positiver Immunfluoreszenztest auf Antigen mit Hilfe von monoklonalen Anti-körpern gegen H5 oder mindestens ein vier fa cher Anstieg des H5-spezifischen Antikörpertiters in paarigen Serumproben.44

stationäre behandlungSoweit dies bei der geringen Zahl der betroffenen Personen möglich ist, sollten Patienten mit Ver-dacht auf oder gesicherter Influenza A (H5N1) zur klinischen Überwachung, angemessenen Diagnos-tik und antiviralen Therapie stationär aufgenom-men und isoliert werden. Falls Patienten frühzei-tig entlassen werden, müssen sowohl die Patien-ten als auch deren Familienangehörige auf die not-

wendige persönliche Hygiene und Infektions-schutz maßnahmen hingewiesen werden (Tabelle 5). Eine unterstützende Behandlung mit Sauer-stoffgabe und Atemunterstützung ist die Grund-lage der Behandlung.1 Vernebler und Sauerstoff-masken mit hohem Durchfluss werden für die no-sokomiale Ausbreitung des schweren akuten Atem-wegssyndroms (SARS) verantwortlich gemacht und sollten nur mit strengsten Vorkehrungen ge-gen eine Übertragung durch Aerosole verwendet werden.

antivirale präparatePatienten mit Verdacht auf Influenza A (H5N1) sollten unverzüglich einen Neuraminidasehemmer erhalten, bis die Ergebnisse der diagnostischen Labortests vorliegen. Die optimale Dosis und Be-handlungsdauer mit Neuraminidasehemmern sind unklar, und die derzeit zugelassenen Thera-pie schemata stellen wahrscheinlich das notwen-dige Minimum dar. Diese Viren sind in vitro emp-findlich gegenüber Oseltamivir und Zanamivir.46,47 Orales Oseltamivir46 und topisches Zanamivir sind in Tiermodellen der Influenza A (H5N1) wirk-sam.48,49 Neuere Studien an Mäusen zeigen, dass der 2004 isolierte Virusstamm im Vergleich zu ei-nem Influenza-A-(H5N1)-Stamm von 1997 hö-here Dosen von Oseltamivir und eine längere Ver-abreichung (acht Tage) erfordert, um ähnliche an-tivirale Wirkungen und Überlebensraten zu indu-zieren.50 Inhalatives Zanamivir ist in Fällen von Influenza A (H5N1) beim Menschen nicht unter-sucht worden.

Eine frühzeitige Behandlung hat den größten klinischen Nutzen,15 obwohl die Therapie nur sinn-voll ist, wenn die Wahrscheinlichkeit einer an-dauern den Virusreplikation besteht. Placebokon-trollierte klinische Studien mit oralem Oseltami-vir51,52 und inhalativem Zanamivir53 zum Vergleich der gegenwärtig zugelassenen Dosen mit doppelt so hohen Dosen ergaben eine ähnliche Verträg-lichkeit der beiden Dosen, jedoch keinen gleich-bleibenden Unterschied im klinischen oder anti-viralen Nutzen bei Erwachsenen mit unkompli-zierter humaner Influenza. Die zugelassenen Do-sen von Oseltamivir (75 mg zweimal täglich für fünf Tage bei Erwachsenen und gewichtsadaptier-te zweimal tägliche Dosen für fünf Tage bei Kin-dern ab einem Alter von 1 Jahr, d.h. zweimal täg-liche Dosen von 30 mg bei einem Körpergewicht von bis zu 15 kg, 45 mg bei einem Körpergewicht von mehr als 15 bis 23 kg, 60 mg bei einem Kör-

diagnose und behandlung



pergewicht von mehr als 23 bis 40 kg und 75 mg bei einem Körpergewicht von mehr als 40 kg) sind zwar für die Behandlung früher, milder Fälle von Influenza A (H5N1) angemessen, doch zur Behand-lung schwerer Infektionen sind höhere Dosen (150 mg zweimal täglich bei Erwachsenen) und eine Behandlungsdauer von 7 bis 10 Tagen in Betracht zu ziehen. Um dies zu untersuchen, sind jedoch prospektive Studien erforderlich.

Eine hohe virale Resistenz gegen Oseltamivir beruht auf der Substitution einer einzelnen Amino-säure in der N1-Neuraminidase (His274Tyr). Sol-che Varianten sind bei bis zu 16% der Kinder mit humaner Influenza A (H1N1), die Oseltamivir er-hielten, festgestellt worden.54 Es überrascht nicht, dass diese resistente Virusvariante unlängst auch bei einigen Patienten mit Influenza A (H5N1), die mit Oseltamivir behandelt wurden, nachgewiesen worden ist.21 Gegen Oseltamivir resistente H1N1-Varianten sind zwar in der Zellkultur und in Tie-ren weniger infektiös als das empfindliche Eltern-virus,55 doch in Frettchen übertragbar.56 Solche Varianten bleiben voll empfindlich gegenüber Za-namivir und teilweise empfindlich gegenüber dem zurzeit in der klinischen Prüfung befindlichen Neuraminidasehemmer Peramivir in vitro.57,58

Im Gegensatz zu Isolaten des Ausbruchs von 1997 sind die jüngsten humanen Influenza-A-(H5N1)-Isolate hoch resistent gegen die M2-Hem-mer Amantadin und Rimantadin, weshalb diese Präparate nicht therapeutisch eingesetzt werden können. Für die Behandlung interessante Präpa-rate der klinischen Forschung sind Zanamivir, Pe-ramivir, lang wirkende topische Neuraminidase-hemmer, Ribavirin59,60 und möglicherweise Inter-feron alfa.61

immunmodulatorenCorticosteroide sind häufig zur Behandlung von Patienten mit Influenza A (H5N1) eingesetzt wor-den, doch die Wirkungen sind unklar. Von fünf Pa-tienten, die 1997 mit Corticosteroiden behandelt wurden, überlebten zwei, die im Spätstadium der fi-broproliferativen Phase des ARDS behandelt wur-den. In einer randomisierten Studie in Vietnam ver-starben alle vier Patienten, die Dexamethason er-hielten. Interferon alfa besitzt sowohl antivirale als auch immunmodulatorische Wirkungen, doch be-vor die Routineanwendung empfohlen werden kann, müssen kontrollierte Studien mit immunmo-dulatorischen Interventionen durchgeführt wer-den.

immunisierungEs stehen gegenwärtig keine kommerziellen In-fluenza-A-(H5)-Impfstoffe für den Menschen zur Verfügung. Frühere H5-Impfstoffe waren nur schwach immunogen und erforderten zwei Dosen mit hohem Hämagglutininantigengehalt62 oder die Zugabe des Adjuvans MF59,63 um neutralisie-rende Antikörperreaktionen hervorzurufen. Eine dritte Injektion des adjuvantierten H5-Impfstoffs von 1997 induzierte unbeständig kreuzreagieren-de Antikörper gegen humane Isolate von 2004.64 Die reverse Genetik ist zur schnellen Erzeugung von nicht-virulenten Impfviren aus den jüngsten Influenza-A-(H5)-Isolaten eingesetzt worden,65,66 und zurzeit werden verschiedene Impfstoffkandi-daten erforscht. Ein solcher inaktivierter Impfstoff auf der Basis eines humanen H5N1-Isolats von 2004 ist Berichten zufolge bei hohen Hämagglu-tinindosen immunogen.67 Studien mit zugelas-senen Adjuvantien wie Alaun sind dringend er-forderlich. Auch abgeschwächte, kälteadaptierte intranasale Lebendimpfstoffe sind in der Ent-wicklung. Sie schützen bei Kleinkindern nach einer ein zelnen Dosis vor der humanen Influenza.68

infektionsschutz im krankenhausDas Influenzavirus ist ein bekannter nosokomi-aler Krankheitserreger.4,5 Die aktuellen Empfehlun-gen basieren auf Maßnahmen zur Reduktion der Übertragung auf medizinische Fachkräfte und an-dere Patienten in einer nichtpandemischen Situa-tion sowie auf den Interventionen zur Eindämmung von SARS (Tabelle 5).1 Die Effizienz von Opera tions-masken, auch mehrerer gleichzeitig,69 ist weit aus geringer als die von N-95-Masken, doch sie könn-ten verwendet werden, wenn letztere nicht zur Ver-fügung stehen. Eine Chemoprophylaxe mit 75 mg Oseltamivir einmal täglich für 7 bis 10 Tage ist bei Personen, die einen möglichen ungeschützten Kon-takt hatten, angezeigt.70,71 Eine Präexpositionspro-phylaxe ist in Betracht zu ziehen, wenn es Hinwei-se dafür gibt, dass der Influenza-A-(H5N1)-Stamm mit erhöhter Effizienz von Mensch zu Mensch über-tragen wird oder wenn die Wahrscheinlichkeit ei-ner risikoreichen Exposition (z.B. bei aerosoler-zeugendem Verfahren) besteht.

familiäre und enge kontaktpersonenIm Haushalt lebende familiäre Kontaktpersonen von Patienten mit bestätigter Influenza A (H5N1)

prävention


aktuelle konzepte

sollten eine Postexpositionsprophylaxe, wie sie wei-ter oben beschrieben ist, erhalten. Kontaktperso-nen eines Patienten mit gesicherter oder vermute-ter Virusinfektion sollte ihre Temperatur und ih-ren Zustand auf Symptome überwachen (Tabelle 5). Obwohl das Risiko einer sekundären Übertra-gung bisher gering zu sein schien, ist eine Selbst-quarantäne für die Dauer von einer Woche ab dem letzten Kontakt mit einem Infizierten angezeigt. Falls es Hinweise auf eine mögliche Mensch-zu-Mensch-Übertragung gibt, sollte eine Quarantä-ne von exponierten Kontaktpersonen durchgesetzt werden. Bei anderen, die ungeschützten Kontakt mit einem Infizierten oder einer Infektionsquelle in der Umwelt (z.B. Kontakt mit Geflügel), die Influenza A (H5N1) übertragen kann, hatten, kann eine Postexpositionschemoprophylaxe, wie sie wei ter oben beschrieben ist, angezeigt sein.

Infiziertes Geflügel war die Hauptquelle von In-fluenza-A-(H5N1)-Infektionen bei Menschen in Asien. Die Übertragung von Mensch zu Mensch ist gegenwärtig noch sehr eingeschränkt, doch eine kontinuierliche Überwachung ist erforder-lich, um eine zunehmende virale Anpassung an den mensch lichen Wirt zu erkennen. Die aviäre Influenza A (H5N1) beim Menschen unterschei-det sich in vielfältiger Weise von der durch huma-ne Viren verursachten Influenza, einschließlich der Übertragungswege, des klinischen Schwere-grades, der Pathogenese und möglicherweise auch des Ansprechens auf die Behandlung. Die Diag-

nose wird durch die Unspezifität der Initialsymp-tome der Erkrankung erschwert, sodass genaue Kontakt- und Reisevorgeschichten und die Kennt-nis der Virusaktivität in Geflügel von wesentlicher Bedeutung sind. Kommerzielle Antigenschnelltests sind nicht sensitiv genug, und die Bestätigungs-diagnose erfordert komplizierte Laborverfahren. Im Gegensatz zur humanen Influenza könn ten bei der aviären Influenza A (H5N1) höhere Virustiter im Rachen als in der Nase vorliegen, weshalb die Analyse von Rachenabstrichen oder Proben aus den unteren Atemwegen eine empfindlichere Diag-nose ermöglichen könnte. Jüngste humane Iso late sind völlig resistent gegen M2-Hemmer, und er-höhte Dosen von oralem Oseltamivir könnten zur Behandlung schwerer Erkrankungen erforder lich sein. Trotz der jüngsten Fortschritte ist das Wis-sen über die Epidemiologie, den Verlauf und die Behandlung der Influenza-A-(H5N1)-Erkrankung beim Menschen unvollständig. Deshalb ist eine intensivere Koordination der klinischen und epi-demiologischen Forschung zwischen Einrichtun-gen in Ländern mit Fällen von Influenza A (H5N1) sowie auf internationaler Ebene dringend erfor-derlich.

Die in diesem Artikel geäußerten Ansichten entsprechen nicht unbedingt denjenigen der WHO oder anderer Tagungssponsoren.

Wir danken dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases und dem Wellcome Trust für ihre kooperative Unterstüt-zung der WHO-Tagung, Dr. Klaus Stohr und Dr. Alice Croisier vom Global Influenza Program bei der WHO, Genf, sowie Dr. Peter Horby und Dr. Monica Guardo und den Mitarbeitern der WHO-Landesbüros, Vietnam, für die Organisation der WHO-Konsulta-tion sowie für die Unterstützung bei der Abfassung des Manuskripts, und Diane Ramm für die Hilfe bei der Abfassung des Manuskripts.

schlussfolgerungen

L I T E R AT U R

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aktuelle konzepte

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