avaliação biofarmafarmacêutica de fármacos de baixo índex...
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Avaliação Biofarmafarmacêutica Avaliação Biofarmafarmacêutica de fármacos de baixo índex de fármacos de baixo índex
terapêutico : caso da terapêutico : caso da Ciclosporine ACiclosporine A
São Paulo, setembro, 2009São Paulo, setembro, 2009
Davi SantanaDavi Santana
Felipe BonifacioFelipe Bonifacio
Jean Pierre ReynierJean Pierre Reynier
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
PremissaPremissa
• Avaliar do ponto de vista galênico, os riscos potenciais dos medicamentos genéricos da Ciclosporina que podem influenciar na Ciclosporina que podem influenciar na qualidade, eficácia e segurança destes
produtos.
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
A Ciclosporina A (CyA) : HistóricoA Ciclosporina A (CyA) : Histórico
• Descoberta no início dos anos 70 (Noruega)
• «O efeito biológico da ciclosporina A : um novo agente antilinfocitário» 1er artigo em 1976
• 1978 : Primeiro estudos em pacientes• 1978 : Primeiro estudos em pacientes
• Introdução na prática clínica em1983
• 1984 Sandimmun® (IV e sol. oral) registrado na França
• 1995 Neoral® (capsula) registrado na France
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
A CyA : A moléculaA CyA : A molécula1
2
3
49
1011• Polipeptídeo cíclico, neutro, de
origem fúngica• Estrutura complexa constituída de onze aminoácidos alifáticos
4
56
789
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
•Excelente nos solventes orgânicos•Fraco nos meios aquosos (fluidos gastricos e intestinais)•Solubilidade na água = 0,002767g/100mL
Solubilidade:Solubilidade:
O CyA : Particularidades O CyA : Particularidades
• Droga lipofílica (classe IV segundo BCS)• Absorção limitada e irregular• Índice terapêutico estreito • Dose excessiva = nefrotoxicidade• Dose insuficiente = rejeição• Dose insuficiente = rejeição• Individualização da posologia (TDM)
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
Eficácia terapêutica
C (µg/L)
ASCASC
Limite de eficácia
Limite de
toxicidade
Toxicidade e efeitos adversos
Rejeição
Tempo (h)
Farmacocinética da CyAFarmacocinética da CyA
Absoção intestinal :
• Incompleta e variável (Tmax entre 1 e 5h)
• Varia em função da população, do • Varia em função da população, do órgão transplantado, da raça, do estado de saúde e do tempo pós transplante.
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
Farmacocinética da CyAFarmacocinética da CyA
1000
1500
2000
2500
C (µg/L) Pacientes transplantados renais em d3 (n=24)
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
C (µg/L)
Pacientes transplantados renais
estáveis (n=33)
Y. LE MEUR, Congrès International de la Société de Pharmacie de la Méditerranée Latine, 2008
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
0
500
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Time (h)Time (h)
0
200
400
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
C (µg/L)
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Time (h)
Pacientes tarnsplnatados pulmonares com fibrose cística
(n=33)
Absorção intestinal :
• Variabilidade inter e intra-individual
• Formulação dependente
Distribuição sanguínea
Farmacocinética da CyAFarmacocinética da CyA
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
Distribuição sanguínea
• (30-40% plasma, 40-60% eritrócitos, 10-20% leucócitos)
Métabolizado pelo CYP450 3A (25 metabólicos)
Eliminação hepática /via biliar (0.1% inalterado, 6% na urina)
Formulação e absorçãoFormulação e absorção•• SandimmuneSandimmune®® cápsulas : etanol, óleo de milho, PEG-6
de óleo de milho (LABRAFIL® M 2125 CS)
• Formulação + fluidos gastro-intestinais = gotículas de aproximadamente 3,5 µm
• Emulsificação da mistura (tipo O/A) dependente dos • Emulsificação da mistura (tipo O/A) dependente dos sais biliares
• Absorção variável e incompleta segundo os individuos– Afetado pela alimentação, fluxo biliar, e a motilidade gastro-
intestinal.
– Biodisponibilidade de aproximadamente 30% da dose ingerida.
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
Formulação e absorçãoFormulação e absorção•• NeoralNeoral®® cápsulas : mono-, di- et triglicerídeos oriundos
de óleo de milho, óleo de rícino poli-hidrogenado (Cremophor RH40), DL-alpha-tocoferol (vitamina E), propilenoglicol e etanol desidratado.
• Formulação + fluidos gastro-intestinais = gotículas inferiores ao micrômetroinferiores ao micrômetro
• Microemulsificação menos dependente dos sais biliares
• Larga distribuição = dissolução da CyA Absorção
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
SandimmunSandimmun®® vs Neoralvs Neoral®®
Dose
Parameters
200 mg 400 mg 600 mg 800 mg
SDM NEO SDM NEO SDM NEO SDM NEO
Tmax (h)2.1 ±
0.7
1.5
±0.4
2.1
±0.9
1.4
±0.4
2.3
±1.0
1.7
±0.6
2.4
±1.0
2.1
±0.8
Cmax
(ng/mL)
558
±228
1026
±218
785
±252
1558
±286
917
±236
1813
±400
1046
±264
2144
±576
NeoralNeoralSandimmunSandimmun
MUELLER et al. Pharm Res , 11: 301-304 (1994)
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
ASC
(ng.h/mL)
2013
±614
3471
±1029
3336
±1130
7054
±1522
4518
±1223
9831
±2369
5256
±1580
12364
±3145
Voluntários sadios :
• Diminuição de Tmax
•Aumento de Cmax e de l’ASC
•Neoral®
melhor linearidade da dose
SandimmunSandimmun®® vs Neoralvs Neoral®®
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
Mueller, Kovarik and Pittrow. Transplant Proc, 30, 1691–1693 (1998)
Pacientes transplantados : Cmax et AUC (87%)
Conclusão : A formulação condiciona a
biodisponibilidade
Medicamentos genéricos da CyAMedicamentos genéricos da CyA
• Podemos aceitá-los baseados nos critérios atuais?
• É admissível permitir sua substituição durante o tratamento?
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durante o tratamento?• Existem riscos na sua substituição?• Podemos prescrever de início estes
genéricos?
Fabricação da CyAFabricação da CyA
Diferentes gêneros e Diferentes gêneros e espécies espécies
Beauveria nivea
Fusarium solani
Trichoderma
polysporum
Compostos do meio Compostos do meio de culturade cultura
Fontes de carbono
Aminoácidos
Fontes de azoto
Métodos de extração do Métodos de extração do princípio ativoprincípio ativo
Solventes
diferentes
Métodes fsicoquímicos
Métodos térmicos
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
IdêntiIdênticos?cos?Fontes diferentesFontes diferentes
Métodos
físicos
Métodos
químicos
Oligoelementos
Métodos de purificação do Métodos de purificação do princípio ativoprincípio ativo
Colunas diferentes
Solventes diferents
Métodos oficiais de controleMétodos oficiais de controle
Princípio ativo :• CyA pureza > 98,5% (USP, Pharm. Eur.)• 1,5% máximo de impurezas
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Produtos finais (cápsulas):• Pharm. Eur. Não há monografia para o produto final !• USP especificação : 90%<CyA cápsula<110%
• USP : Não há espécificação com relação as impurezas !
• HPLC detecção UV (220nm)– Simples e rápida
• Validação segundo normas ICH(Q2B)– Específico e robusto
• Análise de formulações (Neoral® + 9 genéricos) :
Desenvolvimento do MétodoDesenvolvimento do Método
• Análise de formulações (Neoral® + 9 genéricos) :– Teor do princípio ativo
– Perfil de impurezas
• Impurezas :– Quatro produtos de degradação
• ID 005-95, CyH, IsoCyH, et IsoCyA
– Duas substâncias relacionadas• CyB et CyG
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
Porquê ?
• Mais
impurezas =
menos
Resultados :Resultados :
III ENIFARMED 2009III ENIFARMED 2009III ENIFARMED 2009
Método
USP•USP = superestimação do teor de CyA (5%) para três produtos
•Apenas um produto fora da especificação (teor em princípio ativo)
•Perfil de impurezas variadas (de 0 à 28,5%)
Método
desenvolvid
o
As formulações genéricasAs formulações genéricas
Características
particulares :
•Lipofilia
•Absorção
•Permeabilidade
Formulação
original sempre
protegida por uma
patente
Genéric
os :
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
Novas
formula
ções
Microemulsões diferentes
Microdispersão
Soluções pré-concentradas, etc.
As formulações genéricasAs formulações genéricas
Microemulsões O/A
Sol. pré-concentradas
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Sol. pré-concentradas
Microemulsões A/O
Microdispersão
Os testes de dissoluçãoOs testes de dissolução
• Método oficial (USP) :– Aparato de dissolução à pá com 500 mL de água à 37°C
(± 0.5°C), velocidade de rotação de 50 rpm
– Especificação : Ruptura das cápsulas antes de 15 minutes.
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• Método alternativo (US Pharmacopeial Forum) :
– Aparato de dissolução à pá com 1000 mL 0,1 N ácido clorídrico +
surfactante (0.3%), à 37°C (± 0.5°C), velocidade de rotação de 75
rpm
– Especificações : 75% de ativo liberado antes de 60 minutos,
dosagem por HPLC
Os Testes de dissoluçãoOs Testes de dissolução
Observações :
• 9 sobre 10 formulações = OK !
Método USP :
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• Simples testes de ruptura
• Sobretudo para controle de
um lote de fabricação !
Os Testes de dissoluçãoOs Testes de dissolução
40%
60%
80%
100%
120%
% D
rug
Re
lea
se
d
Neoral
Germed
Imusporin40%
60%
80%
100%
120%
% D
rug
Re
lea
se
d
Neoral
Cicloral
Arpimune
Método US Pharmacopeial Forum
Observações :
• 10 sobre 10
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
0%
20%
0 10 20 30 40 50 60
Time (min)
% D
rug
Re
lea
se
d
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 10 20 30 40 50 60
Time (min)
% D
rug
Re
lea
se
d
Neoral
Equoral
Gengraf
0%
20%
0 10 20 30 40 50 60
Time (min)
% D
rug
Re
lea
se
d
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 10 20 30 40 50 60
Time (min)
% D
rug
Re
lea
se
d Neoral
Eon
NeolemAbrammune
• 10 sobre 10
formulações =
OK !
• Método
pouco
Tamanho de partículas Tamanho de partículas
• Espectroscopia de correlação fotônica (PCS)– Nanosizer ZS (25°C, 623 nm, ângulo de medida 173°)
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Observações :
Tamanho entre 27,61 nm e 316,3 nm !
Uniformidade do tamanho também variável (PdI) !
A bioequivalênciaA bioequivalência• Estudos cruzados em dose única em voluntários sadios
• Biodisponibilidades médias equivalentes
• Parâmetros médios de
CCmaxmax
C (µg/L)
Formulação original
Formulação Genérica
ASCASC
CCmaxmax
• Parâmetros médios de absorção e de exposição situadas entre 80% e 125%
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Temps (h)
Produto
bioinequivalente
ASCASCASCASC
125%100%80%
Produto
Bioequivalente
Produto
Original
As LimitaçõesAs Limitações
• Voluntários sadios ≠ pacientes transplantados
• Efeito da alimentação– O caso do Sangcya (suco de maçã)
• Exposição à CyA varia em função do tempo pós-transplante:
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pós-transplante:– Tratamento incial ≠ Pacientes estáveis– O Gengraf
Taber et al. Transplantation 2005; 80(11):
1633
39%
23%
CTS Collaborative Transplant Study
Newsletter 1:2001(Mars 2001).
A escolha da Técnica AnalíticaA escolha da Técnica AnalíticaDuas técnicas imunoenzymáticas vs LC-MS/MS
Validaçã
o
cruzada
Estudo de Regressão linear Estudo de correlação Estudo de repartição dos vieses
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
cruzada Métodos lineares (Cusum
linearity > 0.1)
Correlação fraca entre as
técnicas (Rs < 0.95)
LC-MS/MS vs Cobas = -
17,1% à 5,5%
LC-MS/MS vs XPand = -
4,0% à 17,0 %
Cobas vs XPand = 11,5% à
17,6%
ConclusãoConclusão• Admissão dos genéricos ? SIM !
• Dossier Farmacêutico de qualidade • Adoção de regras 90 -111% (França)
• Prescrição de início ? SIM !• Monitorização terapêutica de fármacos (TDM)
• Substituição ? NÃO !• Substituição ? NÃO !• Adoção da posição européia sobre biosimilares• Interdição na Suécia
• Há riscos na substituição ? SIM !• Margem terapêutica estreita• Exemplos : carbamazepina, fenitoína…
III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009
Obrigado !Obrigado !