Autoimmun pancreatitis

Bevezetés:

1961-ben Sarles és mtsai 98 pancreatitises beteg adatainak elemzésekor a krónikus pancreatitis egy speciális formáját azonosították, mely elzáródásos sárgasággal és hipergammaglobulinémiával járt. Ezt „elsődleges gyulladásos pancreas sclerosis”-nak nevezték el és autoimmun mechanizmust feltételeztek a hátterében. [1] Ennek ellenére az autoimmun pancreatitis (AIP) koncepcióját és magát a kifejezést csak 1995-ben Yoshida és mtsai publikálták először [2]. Koncepciójukat a szakirodalom elfogadta és azóta jelentős előrelépések történtek a betegség hátterének, formáinak, diagnosztikájának és kezelésének terén. Az egyre gyaropodó ismerteket összegezve előbb Japánban (2002), majd az Egyesült Államokban (2006) jelentek meg szakmai irányelvek. 2011-ben a Nemzetközi Pancreas Társaság (International Association of Pancreatology – IAP) megpróbálta egységesíteni a földrészenként eltérő gyakorlatot, de a legfrissebb, 2014-es japán irányelvbe is belefoglalták a nyugati országokra jellemző elveket.

Magyarországon hiánypótlóként a Magyar Pancreas Társaság a rendelkezésre álló ismeretek alapján készítette el szakmai irányelvét [3, 4, 5, 6].

Klinikai kérdések és javaslatok:

Alapok:

Mi az autoimmun pancreatitis (AIP)?

Az AIP a pancreatitis egy speciális formája, amelynek a pathogenezisében az autoimmunitásnak központi szerepe van.

Kinikailag leggyakrabban elzáródásos sárgaság jellemzi, a hasnyálmirigyben tumorszerű massza jelenlétével vagy annak hiányával, szövettanilag lymphoplasmacytás infiltráció és fibrosis, és terápiát illetően pedig szteroidokra adott drámai javulás jellemzi.

Milyen altípusai vannak az AIP-nek?

A betegek szövettanát és klinikumát elemezve két altípus különböztethető meg. Az 1-es típusú AIP a betegség klasszikus formája, szövettanilag lymphoplasmacytás

sclerotizáló pancreatitis (LPSP), a szisztémás IgG4-asszociált betegség pancreatikus manifesztációja.

A 2-es típusú AIP az újabban leírt altípus, szövettanilag idiopathiás ductus-centrikus chronicus pancreatitis (IDCP), ami granulocyta epitheliális lézióval (GEL) jár.

Mik az 1-es típusú AIP jellemzői?

Szövettanilag lymphoplasmacytás sclerotizáló pancreatitis (LPSP), aminek 4 karakterisztikus jellemzője van: (1) főként periductalis masszív lymphocytás és plazmasejtes infiltráció, (2) storiform fibrosis, (3) venulitis, a lymphocyták és plazmasejtek az érintett venulák elzáródását okozzák, (4) >10 db IgG4-pozitív plazmasejt jelenléte nagy nagyítású látóterenként.

Ez a forma a szisztémás IgG4-betegség pancreatikus manifesztációja. A szérum IgG4 szint emelkedett (betegek >75%-ában). Gyakran társul egyéb szervek érintettségével, úgymint sclerotizáló cholangitissel, sclerotizáló

sialadenitissel, retroperitonealis fibrosissal, ritkábban a truncus coeliacus menti és a hiláris nyirokcsomók megnagyobbodásával, chronicus thyroiditissel, vagy interstitialis nephritissel.

Főként idősebbek és férfiak érintettek (betegek 80%-a 50 év feletti). Elsősorban obstrukciós icterussal jelentkezik. Japánban az AIP esetek szinte kizárólag ebbe az altípusba tartoznak.

Mik a 2-es típusú AIP jellemzői?

Szövettanilag idiopathiás ductus-centrikus chronicus pancreatitis (IDCP), vagy AIP granulocyta epitheliális lézióval (GEL). A gyulladás főként az exocrin pancreast érinti. A periductalis masszív lymphocytás és plazmasejtes infiltráción és storiform fibrosison kívül jellemző az ún. GEL. A közepes és kisméretű ductusok és acinusok lumenét és epitheliumát neutrophil sejtek infiltrálják (néha microabscessus-szerűen). A ductusok obliterálódhatnak, viszont obliteratív phlebitis és IgG4-pozitív sejtek jelenléte nem jellemző.

Fiatalabb korban jellemző (40 év körül), és nincs nemi predominancia. Gyakran társul colitis ulcerosával (az esetek kb. 30%-ában). Acut pancreatitisként manifesztálódhat. Szteroidra kitűnően reagál, és ritkábbak a relapsusok. Főként Európában és az USA-ban fordul elő. Mivel nincs szerológiai markere (IgG4 nem emelkedett), szövettan szükséges a diagnózishoz,

ami sokszor nem elérhető, ezért a diagnózis nem könnyű. Valószínűleg ez is magyarázza a világszerte észlelt alacsonyabb esetszámot.

Vannak-e specifikus klinikai tünetei az AIP-nek?

Nincsenek specifikus, AIP-re jellemző tünetek. Az 1-es típusban a betegeknek gyakran van elzáródásos sárgaságuk, diabetes mellitusuk, kísérő extra-pancreatikus lézióik, de hasi fájdalmuk nincs, vagy nagyon enyhe. A 2-es típusban viszont a hasi fájdalom és akut pancreatitis a jellemzőbb.

Együtt jár-e exokrin és endokrin hasnyálmirigy-elégtelenséggel?

Az AIP gyakran jár exokrin és endokrin pancreas-elégtelenséggel. Exokrin diszfunkció kb. 80%-ban, endokrin diszfunkció kb. 70%-ban fordul elő. (Ajánlás: A)

Diagnózis:

Hogyan kerül felfedezésre az AIP?

Gyakran a betegek enyhe hasi fájdalom, rossz közérzet, sárgaság vagy szájszárazság miatt fordulnak orvoshoz. (Ajánlás: B)

Gyakran emelkedett májenzimek, obstrukciós icterus vagy friss diabetes mellitus miatt, pancreas tumor gyanúja miatt indított kivizsgálás során derül ki. (Ajánlás: B)

Sokszor hasi ultrahangon észlelt megnagyobbodott, kiszélesedett pancreas miatti kivizsgálás kapcsán derül ki. (Ajánlás: B)

Mik a jellemző biokémiai és immunológiai leletek AIP-ben?

Nincs betegség-specifikus biokémiai marker, de gyakori az emelkedett szérum amiláz és lipáz, illetve obstrukciós májenzimek. (Ajánlás: A)

Az emelkedett szérum IgG4, habár nem betegség-specifikus, de a legjellemzőbb. (Ajánlás: A) Hypergammaglobulinémia, emelkedett nem-specifikus autoantitestek (antinuclearis antitest -

ANA, reumafaktor - RF) jellemezhetik. (Ajánlás: B)

Mik a jellemző ultrahangos jelei az AIP-nek?

Lokálisan, vagy diffúzan megnagyobbodott, echoszegény pancreas. A diffúzan megnagyobbodot pancreast „kolbász-szerű” pancreasnak hívják. (Ajánlás: A)

Mik a jellemző CT jelei az AIP-nek?

Lokálisan, vagy diffúzan megnagyobbodott pancreas. A dinamikus CT elhúzódó dúsítást mutat (ez a betegség aktivitásától is függ). (Ajánlás: A)

Kapszula-szerű gyűrű jelenléte esetén az AIP diagnózisa igen valószínű. (Ajánlás: A)

Mik az MRI jelei az AIP-nek és ábrázolhatók-e MRCP-vel a pancreas vezeték szűkületei?

Diffúzan megnagyobbodott pancreas, ami T1-súlyozott felvételeken alacsony jelintenzitású, a dinamikus MRI képeken pedig késői, elhúzódó dúsítás jellemzi. (Ajánlás: A)

Kapszula-szerű gyűrű jelenléte igen jellemző az AIP-re. (Ajánlás: A) Jelenleg az MRCP nem javasolt a pancreas-vezeték szűkületeinek kimutatására. (Ajánlás: B)

Mik a jellemző PET és gallium-scintigráfiás jelei az AIP-nek?

AIP betegekben mind a pancreatikus, mind az extrapancreatikus léziók halmozzák a gallium citrátot (Ga-67) és a flourine-18 fluorodeoxyglucose-t (FDG). A szteroid kezelés után röviddel ez a jellegzetesség eltűnik. Ez a szteroid kezelésre reagáló jellegzetes kinetika használható az AIP diagnózisában. (Ajánlás: B)

Mik a jellemző ERCP jelei az AIP-nek?

A pancreas-vezeték jellegzetes szűkülete. Típusos esetben a teljes Wirsung-vezeték legalább 1/3-át érinti. Jellemző, hogy nincs „prestenoticus” tágulat. (Ajánlás: A)

Gyakran társul az epevezeték szűkületével (többnyire distalisan). (Ajánlás: A)

Mik a jellemző szövettani jelei az AIP-nek?

Habár az 1-es típus szövettani jellemzői nagyon karakterisztikusak, típusos esetben a klinikum alapján diagnosztizálható. (Ajánlás: A)

Az 1-es típusú AIP-t szövettanilag masszív lymphocytás és plazmasejtes infiltráció, storiform fibrosis és obliteratív phlebitis jellemzi. Jelentős az IgG4-pozitív sejtek aránya. (Ajánlás: A)

A 2-es típusú AIP-t szövettanilag az interlobuláris ductusok lumenét és epitheliumát érintő masszív (néha microabscessus-szerű) neutrophil sejtes infiltráció jellemzi. A ductusok obliterálódhatnak, viszont obliteratív phlebitis és IgG4-pozitív sejtek jelenléte nem jellemző. (Ajánlás: A)

Hogyan diagnosztizálhatjuk az AIP-t?

A diagnózist részletes és átfogó képalkotó diagnosztika, szerológiai markerek, szövettani jelek, az egyéb szervek érintettsége és a szteroidra adott válasz alapján lehet felállítani. (Ajánlás: A)

Lényeges a pancreas tumor kizárása. Az International Consensus Diagnostic Criteria (ICDC) ajánlásait javasoljuk figyelembe venni

(ld. táblázatok)

Hasznos-e a szteroid kezelés a pancreas tumortól való differenciál diagnosztikában?

A szteroid kezelésre adott kedvező válaszreakció felveti AIP lehetőségét, azonban teljes egészében nem zárja ki a pancreas tumort. (Ajánlás: B)

Fokális AIP esetén a pancreas tumor kizárása szükséges a szteroid kezelés megkezdése előtt (akár EUH-FNA/FNB-t is el kell végezni). (Ajánlás: B)

Differenciál-diagnosztika:

Milyen klinikai tünetek segítenek az AIP és a pancreas tumor elkülönítésében?

Hasznos klinikai tünetek és jelek a következők: hasi fájdalom, fogyás, obstrukciós icterus és extrapancreaticus léziók. (Ajánlás: B)

A magas szérum IgG4 szint alapján ki lehet-e zárni a pancreas tumort?

A magas szérum IgG4 szint nem zárja ki teljesen a pancreas tumor lehetőségét, mivel néhány pancreas rákos beteg esetében is mértek magas szérum IgG4-et. (Ajánlás: B)

A szenzitivitás, specificitás és pontosság tekintetében ez a legjobb marker a kettő elkülönítésében.

Milyen CT és MRI jelek hasznosak az AIP és a pancreas rák elkülönítésében?

AIP-re típusos CT és MRI jel az éles szélű pancreas és a kapszula-szerű gyűrű. (Ajánlás: A) Kontrasztos felvételeken mindkét esetben késői kontraszthalmozás figyelhető meg,

ugyanakkor AIP-ben a homogén, viszont pancreas rák esetén a heterogén kontraszthalmozás jellemző, ami segíthet a differenciálásban. (Ajánlás: B)

T2 súlyozott MRI felvételeken AIP esetén néha látható, hogy a Wirsung vezeték a tumorszerű masszán keresztül halad. Pancreas ráknál ez a jel minden esetben hiányzik. (Ajánlás: A)

Milyen EUH jelek hasznosak az AIP és a pancreas rák vagy a szokványos krónikus pancreatitis elkülönítésében?

AIP-ben a pancreas relatíve homogén, echoszegény, benne vonalszerű, vagy reticuláris (kagylóhéj-szerű) echodús fókuszokkal. (Ajánlás: B)

AIP-re nem jellemzőek a krónikus pancreatitises típusjelek, mint a heterogén/inhomogén szerkezet, kalcifikáció, echodús ductusok. (Ajánlás: B)

Körülírt massza esetén hasznos jelek az AIP pancreas ráktól való elkülönítésében: echoszegény szerkezet, vonalszerű vagy reticuláris (kagylóhéj-szerű) echodús fókuszok és a „vezeték-penetrációs jel”. (Ajánlás: B)

EUH-FNA-nak diagnosztikus szerepe van a pancreas ráktól való elkülönítésben. (Ajánlás: A)

Milyen szövettani jelek hasznosak az AIP és a pancreas rák elkülönítésében?

A pancreas rék szövetteni diagnózisának alapja a carcinoma sejtek azonosítása. (Ajánlás: A) Pancreas rák körül is gyakran észlelhető gyulladásos reakció. (Ajánlás: A) Neutrophil infiltráció, lymphocyta-predomináns infiltráció kevés plazmasejttel és a kövér

fibroblastok proliferációja sokkal gyakoribb pancreas rákban, de pusztán ezek alapján nem lehet differenciálni. (Ajánlás: B)

Ritkán a pancreas rák körüli gyulladásos reakció AIP-t utánozhat. (Ajánlás: B) Ritkán pancreas rák esetén is megfigyelhető számos IgG4-pozitív plazmasejt. (Ajánlás: B)

Terápia:

Mik a szteroid kezelés indikációi AIP-ben?

AIP okozta tünetek, úgymint obstrukciós icterus, hasi fájdalom, hátfájdalom, és az extrapancreaticus léziók. (Ajánlás: A)

Hogyan alkalmazzuk a szteroid kezelést AIP-ben?

Mielőtt a szteroid kezelést megkezdenénk, az obstrukciós icterust epeúti drenázs formájában, a diabetes mellitust a cukoranyagcsere kontrolljával kezelni kell.

Remisszió indukcióra javasolt kezdő prednisolon adag 0,6 mg/kg/nap. A szteroidot ebben az adagban adjuk 2-4 hétig, majd ezt követően lehet leépíteni. (Ajánlás:

A)

Hogyan építjük le a szteroidot?

A kezdő szteroid adag 2-4 hetes adását követően szteroid-leépítést végzünk úgy, hogy 1-2 hetente 5 mg-mal csökkentjük a napi adagot a klinikai tünetek, laboreredmények (májenzimek, IgG, vagy IgG4-szintek) és ismételt képalkotó vizsgálatok (UH, CT, MRCP, ERCP, stb) eredményei alapján. A szteroid adagot 2-3 hónap alatt építjük le a fenntartó adagig. (Ajánlás: B)

Szükésges fenntartó szteroid kezelés?

A relapsus megelőzésére fenntartó szteroid kezelés adása javasolt (2,5-5 mg/nap prednisolon). (Ajánlás: B)

Mikor lehet a szteroidot leállítani?

A szteroid leállítás minden esetben a betegség aktivitásától függ. (Ajánlás: B) A fenntartó kezelés leállítását 3 éven belül végezzük, ha radiológiai és szerológiai javulást

észlelünk. (Ajánlás: B)

Hogyan kezeljük az AIP relapsusokat?

A szteroid újrakezdése, vagy a dózisemelés hatékony az AIP relapsusok kezelésében. (Ajánlás: A)

Relapsus esetén a kezdeti szteroid dózisokkal ismét el lehet érni a remissiot, habár a leépítést lassabban kell végezni. (Ajánlás: B)

Immunmoduláns szerek adását kell megfontolni szteroid-rezisztencia esetén. (Ajánlás: B)

Hogyan végezzük a diagnosztikus próbát szteroiddal?

Prednisolon: 0,6-1 mg/kg/nap adagban 2 hétig. 2 hét után ismételt képalkotó vizsgálatok és Ca19-9 mérés.

Táblázatok:

Táblázat 1: 1-es típusú AIP esetén az 1-es és 2-es szintű kritériumok

Kritérium 1-es szint 2-es szintP Parenchyma jelek Típusos:

diffúz megnagyobbodás késői kontraszthalmozással

Bizonytalan:szegmentális/fokális megnagyobbodás késői kontraszthalmozással

D Duktális jelek (ERP) Hosszú (a Wirsung hosszának >1/3-a) vagy multiplex stricturák prestenoticus tágulat nélkül

Szegmentális/fokális szűkület prestenoticus tágulat nélkül (ductus <5 mm)

S Szerológia Szérum IgG4-szint >2x a normál felső határa

Szérum IgG4-szint 1-2x a normál felső határa

OOI Egyéb szervek érintettsége a vagy ba: Szövettan az extrapancreaticus szervbőlBármelyik 3 az alábbiakból:1: kifejezett lymphoplasmacytás infiltráció fibrosissal (GEL nincs)2: storiform fibrosis3: obliteratív phlebitis4: sok IgG4-pozitív sejt (>10 sejt/látótér)

b: Típusos radiológiai jelekLegalább 1 az alábbiakból:1: szegmentális/multiplex proximális vagy proximális és distális epeúti strictura2: retroperitoneális fibrosis

a vagy ba: Szövettan az extrapancreaticus szervből (endoszkópos biopsia is)Mindkettő az alábbiakból:1: kifejezett lymphoplasmacytás infiltráció fibrosissal (GEL nincs)2: sok IgG4-pozitív sejt (>10 sejt/látótér)

b: Fizikális vagy radiológiai jelekLegalább 1 az alábbiakból:1: szimmetrikusan megnagyobbodott nyál/könnymirigyek2: veseérintettség radiológiai jelei

H Pancreas hisztológia LPSP (core biopszia/reszekció) LPSP (core biopszia)Rt Szteroidra adott válasz Diagnosztikus próba szteroiddal

A pancreaticus/extrapancreaticus manifesztációk rapid (≤2 hét) radiológiailag igazolt gyógyulása vagy jelentős javulása

Táblázat 2: Definitív vagy valószínű 1-es típusú AIP diagnózisa

Diagnózis Min alapul a diagnózis Képalkotók Társuló adatokDefinitív 1-es típusú AIP Szövettan típusos/bizonytalan szövettanilag igazolt LPSP

(1-es szint H)Képalkotó típusos

bizonytalan

- bármelyik 1-es/2-es szint, de nem-D- 1-es szintből ≥2

Szteroidra adott válasz bizonytalan 1-es szint S/OOI + Rt, vagy 1-es szint D + 2-es szint S/OOI/H + Rt

Valószínű 1-es típusú AIP bizonytalan 2-es szint S/OOI/H + Rt

Táblázat 3: 2-es típusú AIP esetén az 1-es és 2-es szintű kritériumok

Kritérium 1-es szint 2-es szintP Parenchyma jelek Típusos:

diffúz megnagyobbodás késői kontraszthalmozással

Bizonytalan:szegmentális/fokális megnagyobbodás késői kontraszthalmozással

D Duktális jelek (ERP) Hosszú (a Wirsung hosszának >1/3-a) vagy multiplex stricturák prestenoticus tágulat nélkül

Szegmentális/fokális szűkület prestenoticus tágulat nélkül (ductus <5 mm)

OOI Egyéb szervek érintettsége Klinikailag diagnosztizált gyulladásos bélbetegség (IBD)

H Pancreas hisztológia (core biopszia/reszekció)

IDCPMindkettő az alábbiak közül:1: a ductusfal granulocyta infiltrációja (GEL) acináris gyulladással vagy anélkül2: hiányzó vagy kevés IgG4-pozitív sejt (<10 sejt/látótér)

Mindkettő az alábbiak közül:1: granulocytás vagy lymphoplazmacytás acináris infiltráció2: hiányzó vagy kevés IgG4-pozitív sejt (<10 sejt/látótér)

Rt Szteroidra adott válasz Diagnosztikus próba szteroiddalA manifesztációk rapid (≤2 hét) radiológiailag igazolt gyógyulása vagy jelentős javulása

Táblázat 4: Definitív vagy valószínű 2-es típusú AIP diagnózisa

Diagnózis Képalkotók Társuló adatokDefinitív 2-es típusú AIP típusos/bizonytalan szövettanilag igazolt IDCP (1-es szint H),

vagy klinikai IBD + 2-es szint H + RtValószínű 2-es típusú AIP típusos/bizonytalan 2-es szint H/klinikai IBD + Rt

Táblázat 5: Nem besorolható típusú AIP diagnózisa

Diagnózis Képalkotók Társuló adatokAIP – nem besorolható típusos/bizonytalan D1/2 + Rt

Irodalom:

[1] Sarles H, Sarles JC, Muratore R és Guien C: Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas – An autonomous pancreatic disease? Am J Dig Dis 1961; 7:688-698.

[2] O’Reilly DA, Malde DJ, Duncan T és mtsai: Review of the diagnosis, classification and management of autoimmun pancreatitis. World J Gastrointest Pathophysiol 2014; 5(2): 71-78.

[3] Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T és mtsai: Amendment of the Japanese Consensus Guidelines for Autoimmune Pancreatitis, 2013. I. Concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2014; 49:567-588.

[4] Kawa S, Okazaki K, Kamisawa T és mtsai: Amendment of the Japanese Consensus Guidelines for Autoimmune Pancreatitis, 2013. II. Extrapancreatic lesions, differential diagnosis. J Gastroenterol 2014; 49:765-784.

[5] Kamisawa T, Okazaki K, Kawa S és mtsai: Amendment of the Japanese Consensus Guidelines for Autoimmune Pancreatitis, 2013. III. Treatment and prognosis of autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2014; 49:961-970.

[6] Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L, Kamisawa T, Kawa S, Mino-Kenudson M, Kim MH, Klöppel G, Lerch MM, Löhr M, Notohara K, Okazaki K, Schneider A, Zhang L. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas 2011; 40: 352-358.