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Auslösungsfaktoren eines Schubs,Auslösungsfaktoren eines Schubs,z.B. Medikamentez.B. Medikamente
I. ScharrerI. ScharrerIII. Med. Universitätsklinik MainzIII. Med. Universitätsklinik Mainz
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TTP TTP ((thrombotischthrombotisch--thrombozytopenischethrombozytopenische PurpuraPurpura))
ist weniger eine selteneist weniger eine selteneals viel mehr eineals viel mehr eine
zu selten diagnostiziertezu selten diagnostizierteErkrankung !Erkrankung !
Aber die Häufigkeit nimmt zu !Aber die Häufigkeit nimmt zu !
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E N D O T H E LE N D O T H E L
E N D O T H E LE N D O T H E L
Blüten =Blüten =ThrombozytenThrombozyten
Perlenkette = Perlenkette = ULUL--MultimereMultimere
Schere =Schere =ProteaseProtease
MikrothrombusMikrothrombus
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Brass, Nature Medicine 2001
PathophysiologiePathophysiologie der TTPder TTP
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UUltra ltra LLargearge MMultimereultimere
n n o o rrmma a l l ee
UULLMM
1% 1% AgaroseAgarose--GelGel
TTP – Patienten NP∅ TTP
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VWFVWF
•• größtes größtes GlykoproteinGlykoprotein im Plasma im Plasma (2 (2 -- 4x größer als 4x größer als ThrzThrz.).)
•• MultimereMultimere: 500 : 500 -- 20.000 20.000 kDakDa(250 (250 kDakDa -- Untereinheiten) Untereinheiten)
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PathophysiologiePathophysiologie der TTPder TTP
•• ProteaseProtease vermindert oder fehltvermindert oder fehlt
•• EndotheldefektEndotheldefekt(Freisetzung von UL (Freisetzung von UL vWFvWF erhöht)erhöht)
•• Tumor Tumor necrosisnecrosis factorfactor αα , Interleukin, Interleukin--8 8 stimulieren Freisetzung von UL VWFstimulieren Freisetzung von UL VWF
•• ILIL--6 hemmt die Spaltung von UL 6 hemmt die Spaltung von UL vWFvWF, , häufig erhöht bei häufig erhöht bei TTPTTP--PatientenPatienten
KwaanKwaan 20052005
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SchlüsselSchlüssel--SchlossSchloss--ReaktionReaktion
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Trigger der TTPTrigger der TTP
•• baktbakt. und . und viralevirale InfektionenInfektionen(gastrointestinal, (gastrointestinal, grippalgrippal, HIV), HIV)
•• MedikamenteMedikamente•• SchwangerschaftSchwangerschaft•• KnochenmarktransplantationKnochenmarktransplantation (TAM)(TAM)•• TumorenTumoren•• ChemotherapieChemotherapie•• AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen (z.B. SLE)(z.B. SLE)
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Medikamente u. Drogen als AuslMedikamente u. Drogen als Auslööser fser füür TTPr TTP
•• > 50, aber > 50, aber 88 am häufigstenam häufigsten•• Ovulationshemmer / HormoneOvulationshemmer / Hormone•• MitomycinMitomycin C!!!C!!!•• CiclosporinCiclosporin•• Chinin Chinin ((TonicTonic waterwater !, Malariamittel, !, Malariamittel, LimptarLimptar®®))
•• TiklopidinTiklopidin•• ClopidogrelClopidogrel•• InterferonInterferon•• KokainKokain
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Wirkungsweise der MedikamenteWirkungsweise der Medikamenteals Auslöser der TTP als Auslöser der TTP
•• ProteaseProtease ↓↓ , , InhibitorInhibitor gegen gegen ProteaseProtease((TiclopinTiclopin, , ClopidogrelClopidogrel))
•• Antikörper gegen Antikörper gegen EndothelzellenEndothelzellen((EndothelschädenEndothelschäden durch Chinin) durch Chinin)
direktes direktes EndothelgiftEndothelgift
Mayer et al. 2005Mayer et al. 2005
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Medikamente als AuslöserMedikamente als Auslöserder TTP und Schübeder TTP und Schübe
•• hhääufig ufig TTPTTP--likelike SyndromeSyndrome•• Auftreten Wochen bis Monate nach Auftreten Wochen bis Monate nach
EinnahmeEinnahme•• schwere Grundkrankheit schwere Grundkrankheit
(z.B. Krebs o. Transplantation)(z.B. Krebs o. Transplantation)•• hhääufig ufig üübersehen oder verschwiegen bersehen oder verschwiegen
(z.B. Kokain !)(z.B. Kokain !)Baron et al. 2005Baron et al. 2005
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Medikamenten induzierte SchubauslöserMedikamenten induzierte Schubauslöser
•• AK bedingt AK bedingt (Chinin, (Chinin, ClopidogrelClopidogrel))
•• DosisDosis-- und Dauerabhund Dauerabhäängige ngige NoxeNoxe((MitomycinMitomycin C, C, CiclosporinCiclosporin A, A, GemcitabinGemcitabin, , PentostatinPentostatin, , CarmustinCarmustin))
George et al. 2004George et al. 2004
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Hormonelle mögliche Auslöser einer TTPHormonelle mögliche Auslöser einer TTP
•• AntibabypilleAntibabypille
•• „„Pille danachPille danach““
•• ImplanonImplanon
•• MirenaspiraleMirenaspirale
•• HormonersatzprHormonersatzprääparateparate
•• Schwangerschaft Schwangerschaft (3. (3. TrimenonTrimenon und und postpartalpostpartal))
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•• keine keine ÖÖstrogenestrogene
•• keine keine GestageneGestagene
•• kein kein MinirinMinirin®®
(da UL (da UL MultimereMultimere frei gesetzt werden)frei gesetzt werden)
Vorsicht bei TTPVorsicht bei TTP
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Chinin als Chinin als TTPTTP--AuslöserAuslöser
ZakarijaZakarija et al. 2005et al. 2005
•• ChininumChininum hydrochlhydrochl..ChininumChininum
•• QuininQuinin maxmax
•• LimptarLimptar®® (200 mg!)(200 mg!)
•• TonicTonic waterwater
•• KrKrääuter: uter: CinchonaCinchona, , KinakinaKinakina, , QuinaQuina, , PeruvianPeruvian-- und Jesuitenrindeund Jesuitenrinde
MalariaMalaria--mittelmittel
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Antibiotika als mögliche AuslöserAntibiotika als mögliche Auslöserder TTP und Schübeder TTP und Schübe
•• PenicillinPenicillin•• RifampicinRifampicin•• SulfonamideSulfonamide•• MoxifloxacinMoxifloxacin•• CotrimoxazolCotrimoxazol•• CiprofloxacinCiprofloxacin•• RoxithromycinRoxithromycin
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Clopidogrel Clopidogrel assoziierteassoziierte TTPTTP
•• InzidenzInzidenz 4/104/106 6 (?)(?)•• 8 % 8 % alleraller MedikMedik. . indind. TTP. TTP•• innerhalbinnerhalb von 2 von 2 WochenWochen•• Protease Protease ↓↓ , Inhibitor pos., Inhibitor pos.•• > 20 PP > 20 PP notwendignotwendig•• RezidivneigungRezidivneigung !!•• schnelleschnelle PP PP →→ TherapieTherapie der Wahlder Wahl
(Bennett et al, 2000, (Bennett et al, 2000, ZakarijaZakarija et al. ASH 2003)et al. ASH 2003)
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TTP TTP –– TiclopidinTiclopidin (n = 60)(n = 60)
•• Auftreten Auftreten innerhalb des innerhalb des 1. Monats1. Monats nach Einnahmenach Einnahme
•• Rezidivneigung !Rezidivneigung !
•• LetalitätLetalität mit mit PPPP 24 %24 %ohneohne PPPP 50 %50 %
•• Überlebensrate Überlebensrate 67 % 67 %
Bennett et al. 98Bennett et al. 98
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TiclopidinTiclopidin assoziierte TTPassoziierte TTP
•• ProteaseinhibitorProteaseinhibitor
•• ApoptoseApoptose der der EndothelzellenEndothelzellen
Mauro et al. 2004Mauro et al. 2004
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KasuistikKasuistik TTPTTP(* 03.11.1947)(* 03.11.1947)
•• mot. mot. AphasieAphasie, , KopfschmerzenKopfschmerzen•• „„AuslöserAuslöser“: “: TiklydTiklyd bei Z.n. bei Z.n. StentStent
wegenwegen AVKAVK•• 11 11 RezidiveRezidive in 5 in 5 JahrenJahren•• VincristinVincristin, , CellceptCellcept®®, > 100 PP, > 100 PP•• SplenektomieSplenektomie: 05.11.01: 05.11.01•• klinklin. Remission . Remission nachnach SplenektSplenekt..
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0
4
8
12
16
Jul. 01 Okt. 01 Jan. 02 Apr. 02 Jul. 02 Okt. 02 Jan. 03 Apr. 03
PP
0
50
100
150
200
250
300
350
Jul. 01 Okt. 01 Jan. 02 Apr. 02 Jul. 02 Okt. 02 Jan. 03 Apr. 030102030405060708090100
Thrombozyten [/nl]ADAMTS-13 Aktivität [%]
Kasuistik: *03.11.47, männlichSplenektomie nach 11 Rezidiven in 5 Jahren
S
PP S
ThrThr.. Prot.Prot.
InhInh..
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ChemotherapieChemotherapie assoziierteassoziierte TTP TTP (TMA)(TMA)
•• MitomycinMitomycin C!!C!!•• DaunorubicinDaunorubicin•• BleomycinBleomycin•• CisplatinCisplatin•• GemcitabinGemcitabin
•• TamoxifenTamoxifen•• FludarabinFludarabin•• CiclosporinCiclosporin•• TacrolimusTacrolimus
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MitomycinMitomycin als TTPals TTP-- / / HUSHUS--AuslöserAuslöser
•• Magen, Pankreas, Magen, Pankreas, DarmDarm--TuTu. . u.au.a..
•• DosisabhDosisabhäängiger Effektngiger Effekt
•• direkte Schdirekte Schäädigung des digung des EndothelsEndothels
•• ~ 75 Tage nach Gabe~ 75 Tage nach Gabe
•• nur 30 % nur 30 % -- PPPP--ErfolgErfolg
•• ImmunadsorbtionImmunadsorbtion erfolgreichererfolgreicher
ZakarijaZakarija et al. 2005et al. 2005
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GemcitabinGemcitabin als TTPals TTP-- / / HUSHUS--AuslöserAuslöser
•• Pankreas, Pankreas, LymphomeLymphome, Lungen, , Lungen, Blasen, BrustBlasen, Brust--Krebs Krebs u.au.a..
•• 8 Monate nach Gabe8 Monate nach Gabe
•• hhääufige Folge: maligne Hypertonieufige Folge: maligne Hypertonie
•• ÜÜberlebensrate: 67 %berlebensrate: 67 %
ZakarijaZakarija et al. 2005et al. 2005
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CiclosporinCiclosporin als als TTPTTP--AuslöserAuslöser
•• Transplantationen, Transplantationen, rheumatoiderheumatoideArthritis, Arthritis, UveitisUveitis etc.etc.
•• direkte direkte EndothelschEndothelschäädenden
•• ProteaseProtease nur wenig erniedrigtnur wenig erniedrigt
•• DosisabhDosisabhäängiger Effektngiger Effekt
•• hhääufig nicht alleinige Ursacheufig nicht alleinige UrsacheZakarijaZakarija et al. 2005et al. 2005
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CiclosporinCiclosporin bei bei allogenerallogener KMTKMT
•• EndothelschadenEndothelschaden
•• TAM TAM (Transplantation (Transplantation assozassoz. . MikroangiopathieMikroangiopathie))
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TacrolimusTacrolimus als als TTPTTP--AuslöserAuslöser
•• TransplantationenTransplantationen
•• kein Dosisabhkein Dosisabhäängiger Effektngiger Effekt
•• EndothelzellschadenEndothelzellschaden
•• erherhööht ht EndothelinsekretionEndothelinsekretion((VasokonstriktionVasokonstriktion ScherstreScherstreßß))
•• 6 6 -- 23 Monate nach Gabe23 Monate nach GabeZakarijaZakarija et al. 2005et al. 2005
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TTP und Krankheiten als AuslöserTTP und Krankheiten als Auslöser
•• MagenadenoMagenadeno--CACA
•• BrustkrebsBrustkrebs
•• allogeneallogene KMTKMT
•• SLESLE
•• NierentransplantationNierentransplantation
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RisikofaktorenRisikofaktoren der TTPder TTP
•• MedikamenteMedikamente
•• NikotinabususNikotinabusus
•• AdipositasAdipositas
•• ScherstressScherstress
•• InfektionenInfektionen ! (Titer !)! (Titer !)
•• AlkoholexzesseAlkoholexzesse
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MedikamentenregelMedikamentenregelffüür TTP r TTP -- PatientenPatienten
•• so wenig wie möglichso wenig wie möglich
•• aber wenn nötig, dann:aber wenn nötig, dann:sofort und Rücksprachesofort und Rücksprache
Tel.:0172/6725293 Tel.:0172/6725293
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Impfungen und TTPImpfungen und TTP
I. ScharrerI. ScharrerIII. Med. Universitätsklinik MainzIII. Med. Universitätsklinik Mainz
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Möglichkeiten der InfektionsprophylaxeMöglichkeiten der Infektionsprophylaxe
•• Expositionsprophylaxe (Isolierung von Expositionsprophylaxe (Isolierung von Erkrankten, Desinfektion, Sterilisation)Erkrankten, Desinfektion, Sterilisation)
•• Dispositionsprophylaxe (Ernährung, Dispositionsprophylaxe (Ernährung, Umwelt, soziale Umwelt, soziale Verhältnisse,GenetikVerhältnisse,Genetik))
•• gezielte Prophylaxe durch Impfungengezielte Prophylaxe durch Impfungen
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Aktive ImmunisierungAktive Immunisierung
Durch Zufuhr von Antigenen werden bei Durch Zufuhr von Antigenen werden bei intaktem Immunsystem vom Körper intaktem Immunsystem vom Körper spezifische Schutzstoffe spezifische Schutzstoffe (Antikörper)(Antikörper)gebildet, die zu einer gebildet, die zu einer belastbaren belastbaren ImmunitätImmunität führen, welche führen, welche unterschiedlich lange bestehen bleibt unterschiedlich lange bestehen bleibt und durch erneute Antigenzufuhr und durch erneute Antigenzufuhr ((BoosterungBoosterung)) in vielen Fällen rasch in vielen Fällen rasch angehoben werden kann.angehoben werden kann.
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Passive ImmunisierungPassive Immunisierung
Übertragung spezifischer AntikörperÜbertragung spezifischer Antikörper, , die ein Spender bereits gebildet hat, die ein Spender bereits gebildet hat, wodurch ein Nichtimmuner wodurch ein Nichtimmuner sofortsofortgegen die entsprechende gegen die entsprechende Infektionskrankheit geschützt ist. Infektionskrankheit geschützt ist.
Die Wirkung hält jedoch nur wenige Die Wirkung hält jedoch nur wenige Wochen bis Monate anWochen bis Monate an; ein ; ein immunologisches Gedächtnis wird immunologisches Gedächtnis wird nicht aufgebaut.nicht aufgebaut.
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Totimpfstoffe(nichtTotimpfstoffe(nichtgefährlich für die gefährlich für die
TTP)TTP)•• TollwutTollwut•• FSMEFSME•• InfluenzaInfluenza•• Hepatitis AHepatitis A•• Hepatitis BHepatitis B•• PertussisPertussis
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Keine Lebendimpfstoffe:Keine Lebendimpfstoffe:
MasernMasernMumpsMumpsRötelnRötelnPolio (Polio (SabinSabin))VarizellenVarizellenGelbfieberGelbfieber
BCGBCG
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Vogelgrippevirus Vogelgrippevirus -- eine Gefahr f. Menschen ?eine Gefahr f. Menschen ?
•• Vogelgrippevirus H5N1Vogelgrippevirus H5N1
•• umhülltes Virusumhülltes Virus
•• verschiedene Varianten mit verschiedene Varianten mit unterschiedlicher unterschiedlicher PathogenitätPathogenität
•• Einfrieren tötet Virus nicht ab!!Einfrieren tötet Virus nicht ab!!
•• ZugZug-- / Wasser/ Wasser-- Vögel, Schwäne, Vögel, Schwäne, Enten, Enten, Gänse,PutenGänse,Puten, Hühner, , Hühner,
KatzenKatzen——TIERSEUCHE(VOGELTIERSEUCHE(VOGEL--SEUCHE GeflügelpestSEUCHE Geflügelpest))
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Vogelgrippevirus Vogelgrippevirus -- eine Gefahr f. Menschen ?eine Gefahr f. Menschen ?
•• direkter Kontakt mit Tieren oder deren direkter Kontakt mit Tieren oder deren AusscheidungenAusscheidungen
•• 160 infizierte Menschen gestorben160 infizierte Menschen gestorben
•• daher kein Besuch von Geflügelmärktendaher kein Besuch von Geflügelmärkten
•• daher Putendaher Puten-- und Hühnerfleisch bei und Hühnerfleisch bei mindestens 70° durchgaren, ebenso EIER mindestens 70° durchgaren, ebenso EIER kochenkochen
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Erkrankung der TiereErkrankung der Tiere
•• Hühner und Puten rasanter VerlaufHühner und Puten rasanter Verlauf
•• Enten und Gänse langsamer VerlaufEnten und Gänse langsamer Verlauf
•• 700 Puten in Wermsdorf gestorben700 Puten in Wermsdorf gestorben
•• Verhaltensstörungen, Verfärbungen, Verhaltensstörungen, Verfärbungen, Durchfälle, LungenentzündungDurchfälle, Lungenentzündung
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Vogelgrippevirus Vogelgrippevirus -- eine Gefahr f. Menschen ?eine Gefahr f. Menschen ?
S y m p t o m e n t r i a sS y m p t o m e n t r i a s::
•• hohes Fieberhohes Fieber
•• akuter Krankheitsbeginnakuter Krankheitsbeginn
•• Husten oder AtemnotHusten oder Atemnot
•• Therapie: Therapie: NeuraminidaseNeuraminidase--HemmerHemmer wie wie TamifluTamiflu®® oder oder RelenzaRelenza®®. Beginn sofort . Beginn sofort nach Auftreten der Symptome, z.B. nach Auftreten der Symptome, z.B. TamifluTamiflu 2x1 für 5 Tage2x1 für 5 Tage
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BeiBei ThrombozytopenieThrombozytopenieu./o.Blutungen:Kontraindikationu./o.Blutungen:Kontraindikationfürfür ThrombozytenkonzentrateThrombozytenkonzentrate!!!!!!
dafürdafürNovoNovo--SevenSeven
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PrognosePrognose der TTPder TTP
•• Letalität:Letalität: bis 1997bis 1997 ~ 90% ~ 90% abab 19991999 ~ 20%~ 20%
•• RezidivhäufigkeitRezidivhäufigkeit ~ 36%~ 36%•• TherapierefraktärTherapierefraktär ~ 20%~ 20%
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