aula 06 leishmaniose viceral americana - cap. 9

Marilene Suzan Marques Michalick Odair Genaro (in memoriam)

A leishrnaniose visceral é uma doença causada po; parasitos do complexo Leishmania donovani na Afnca, Asia, Europa e nas Américas. Na India é conhecida como Kala- Azar, palavra de origem indiana que em sânscrito significa "doença negra", e febre Dum-Dum. Na região do Mediter- râneo é chamada leishmaniose visceral infantil e na Améri- ca Latina, leishmaniose visceral americana ou calazar neotropical.

A doença é crônica, grave, de alta letalidade se não tratada, e apresenta aspectos clínicos e epidemiológicos diversos e característicos, para cada região onde ocorre. Embora existam disponíveis drogas com ação eficaz sobre os parasitos, a doença é, segundo a Organização Mundial da Saúde - OMS, responsável pela morte de milhares de pessoas em todo o mundo (59.000 no ano de 2001), principalmente crianças.

A leishmaniose visceral é endêmica em 62 vaíses nos quatro continentes, a maioria dos quais classificados como em desenvolvimento, onde existem cerca de 200 milhões de pessoas expostas ao risco. ,Cerca de 90% dos casos mundi- ais estão concentrados na India, Bangladesh, Nepal, Sudão e Brasil.

Os fatores de risco para o desenvolvimento da doença incluem a desnutrição, o uso de drogas imunossupressoras e a co-infecção com HIV.

A existência de conflitos político sociais, gerando fortes correntes migratórias na Africa, e as grandes mudanças na economia mundial, determinantes do aumento da pobreza e miséria das populações, inclusive no Brasil, têm contribui- do para a emergência, re-emergência e a urbanização da leishrnaniose visceral. Em conseqüência, as condições ambientais da transmissão têm determinado alterações nas ca- racterísticas epidemiológicas clássicas da doença, compro- metendo o esforço dos órgãos de saúde de muitos países, para o seu efetivo controle, nos diferentes ambientes.

A primeira obs,ervação dos parasitos que causavam o calazar ocorreu na India por Cunningham (1885) em indiví-

duos acometidos pela doença. Posteriormente, em 1903, o agente etiológico foi descrito quase simultaneamente por William Leishman e Charles Donovan. Leishman observou pequenos corpúsculos ovais, com 2-3 mm de diâmetro, em preparações obtidas de fragmento de baço de um soldado inglês q u ~ havia momdo de febre Dum-Dum, contraída em Calcutá, India. Ao mesmo tempo, Donovan demonstrou parasitos em aspirados esplênicos de uma criança hindu que apresentava febre irregular. Ainda em 1903, Laveran e Mesnil, considerando que o parasito associado ao calazar indiano fosse um piroplasma, nomeou-o Piroplasma donovani. Ross, nesse mesmo ano, criou o gênero Leishma- nia, denominando Leishmania donovani o agente etiológico do calazar. Pouco tempo depois, em 1904, Rogers cultivou o protozoário em sangue citratado a 22°C e demonstrou as formas flageladas. O parasito foi encontrado em cães pela primeira vez, na Tunísia em 1908, por Nicolle e Comte. Já nes- sa época os autores sugeriram o possível papel desses animais como reservatório da doença. A coincidência da dis- tribuição da leishmaniose visceral com o Phlehotomus argentipes (Diptera: Psychodidae), apontada por Sinton, foi o suporte para que Theodor e Adler, em 193 1, demonstras- sem a transmissão do parasito pela picada de flebotomíneos em hamsters.

Na América do Sul, o primeiro caso foi relatado por Migone, em 19 13 no Paraguai, em material de necropsia de paciente que havia contraído a doença no Estado do Mato Grosso, Brasil. Penna, em 1934, relatou os primeiros encon- tros do parasito no Brasil, em lâminas de cortes histológicos de figado, para o diagnóstico anatomopatológico da febre amarela, obtidos por viscerotomia post-mortem de indiví- duos oriundos das Regiões Norte e Nordeste. Em seguida, Evandro Chagas e cols., entre 1936 e 1939, diagnosticaram o primeiro caso humano in vivo, demonstraram a doença em cães, sugeriram o flebotomineo Lutzomyia longipalpis como

vetor e nomearam o parasito Leishmania chagasi (Cunha & Chagas, 1937).

A partir de 1953 e até 1965, a doença foi estudada em algumas regiões do pais, principalmente no Nordeste, fican- do demonstrado o seu caráter endêmico. Entre esses estudos destacam-se aqueles de Aragão em 1953 (Sobral-Ceará),

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de Pessoa em 1955 (Jacobina-Bahia), Martins e Brener em 1956 (Minas Gerais), Deane em 1956 e Alencar em 1958 (Ceará). Deane e Alencar descreveram os principais aspectos epidemiológicos da doença no país, ao estudarem o papel do homem, do cão e da raposa como reservatórios, na manutenção da endemia. Foi graças aos estudos desses pesquisadores em Sobral, no Ceará, que se iniciaram as primeiras campanhas governamentais para o reconheci- mento das áreas endêmicas e controle da leishmaniose visceral no Brasil.

AGENTE ETIOLÓGICO A leishmaniose visceral é causada, em todo o mundo,

por parasitos do complexo L. donovani que inclui três es- pécies de Leishmania (ver Capítulo 7):

Leishmania (Leishmania) donovani; Leishmania (Leishmania) infantum; Leishmania (Leishmania) chagas.

Nas Américas, Leishmania (Leishmania) chagasi é a espécie responsável pelas formas clínicas da leishmaniose visceral. A identidade de L. chagasi tem sido objeto de questionamento a partir de 1999, com base nos estudos de Maurício e cols. Muitos autores têm considerado-a como sinonímia de L. (L.) infantum. Neste capítulo, trataremos o agente etiológico da leishmaniose visceral americana como L. chagasi. A doença causada por cada um dos parasitos tem aspectos clínicos e epidemiológicos diferentes. A Tabe- la 10.1 resume essas características.

A leishmaniose visceral ou calazar é uma doença infec- ciosa sistêmica, de evolução crônica, caracterizada por febre irregular de intensidade média e de longa duração, esplenomegalia, hepatomegalia, acompanhada dos sinais biológicos de anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipergamaglobulinemia e hipoalbuminemia. A linfoadenopatia periférica é comum em alguns focos da doença. O emagrecimento, o edema e o estado de debilidade progressiva contribuem para a caquexia e o óbito, se o paciente não for submetido ao tratamento específico. Entretanto, há evidências de que muitas pessoas que contraem a infecção nunca desenvolvem a doença, se recuperando espontaneamente, ou mantendo equilíbrio da infecção e se apresentando sempre como as- sintomáticas.

Ao final do século passado, nos anos 90, ocorreu fran- co processo de expansão das áreas endêmicas clássicas m- rais, para as suburbanas e urbanas, acompanhado de núme- ros recordes de casos da doença. A OMS estima que ocor- ram 500.000 novos casos por ano em todo o mundo. No Bra- sil, dados do Ministério da Saúde relatam a ocorrência mé- dia de 3.100 casos novos por ano, 54% deles em crianças menores de 10 anos.

AIDS e outras condições imunossupressoras aumentam o risco da infecção por Leishmania e a co-infecção por HIV é extremamente séria devido as dificuldades de diagnóstico e do tratamento das pessoas infectadas. Fatores diversos têm favorecido a expansão da epidemia de AIDS para as áre- as suburbanas e rurais, onde há leishmaniose visceral endêmica, determinando o crescente aumento da superpo- sição geográfica da distribuição das duas doenças.

Outro aspecto relevante nesse contexto é a associação de casos ao uso de drogas injetáveis, devido ao hábito, entre alguns grupos de usuários, de compartilhar seringas e agulhas descartáveis. Este tipo de transmissão tem se expan- dido, principalmente para vários países da Europa, mudan- do o perfil epidemiológico clássico da transmissão, que passa a ocorrer na ausência do inseto vetor e do reservatório canino.

BIOLOGIA

A morfologia das formas amastígotas promastígota e , paramastígota de Leishmania chagasi é semelhante as outras espécies do gênero Leishmania, como descrito no Ca- pítulo 7.

No hospedeiro vertebrado, as formas amastígotas de L. chagasi são encontradas parasitando células do sistema mononuclear fagocitário (SMF), principalmente macrófagos. No homem, localizam-sc em órgãos linfóides, como medula óssea, baço, figado e linfonodos, que podem ser encontrados densamente parasitados. O parasitismo pode envolver outros órgãos e tecidos, como os rins, placas de Peyer no intestino, pulmões e a pele. Raramente, as amastígotas podem ser encontradas no sangue, no interior de leucócitos, íris, placenta e timo.

No hospedeiro invertebrado, Lutzomyia longipalpis, são encontradas no intestino médio e anterior nas formas paramastígota, promastigota e promastígota metacíclica. O

Espécies Caracteristicas Foco de Maior Incidência

L.. (L.) donovani

L.. (L.) infantum'

L.. (L.) chagasi'

Antroponose, provoca o calazar, forma visceral, e a índia, Bangladesh e Nepal leishmaniose dérmica pós calazar em adultos

Zoonose (cão, chacal e roedores), provoca a forma visceral, Região do mar Mediterrâneo, Europa, África e principalmente em crianças China

Zoonose (cão, raposas, gambá e roedores), provoca a forma Américas do Norte,Central e do Sul visceral, principalmente em crianças

*L. chagasi é considerada por alguns autores sinonimia de L. infantum

Capitulo 10

ciclo biológico de Leishmania está descrito no Capítulo 7. A infecção de Lutzom-via longipalpis por Leishmania chagasi ocorre quando as fêmeas, hematófagas, cumprindo necessidade biológica (ver Capítulo 42) se alimentam em hospedeiro vertebrado infectado, e ingerem com o sangue macrófagos e monócitos parasitados. No interior do intestino médio (estòmago), rapidamente ocorre a ruptura das células liberando as formas amastigotas que, após divisão binária, se transformam em promastígotas arredondadas e de flagelo curto, que se dividem intensamente, ou alongadas com um flagelo longo e cujo processo de divisão é bem menos intenso. Quando a matriz peritrófica se rompe, cerca de 48 a 72 horas após o repasto alimentar, as formas promastí- gotas livres migram para o intestino anterior. Na válvula estomadeo, no esòfago, na faringe e no cibário são encontradas: paramastígotas, fixadas ao epitélio pelo flagelo atra- vés de hemodesmossomos, em reprodução intensa; promastigotas longas com o flagelo também longo, em processo de multiplicação de pouca intensidade; e promas- tígotas curtas, dotadas de flagelo longo, ágeis na movimen- tação e que nunca foram vistas em processo de divisão. Es- tas formas, as promastígotas metaciclicas, são infectantes para o hospedeiro vertebrado. A transmissão do parasito ocorre quando as fêmeas infectadas se alimentam em vertebrados susceptíveis. Durante a alimentação, a saliva de Lutzomyia 1ongQalpis é inoculada com as formas do parasito. Dentre outros fatores, a presença do maxidilam, um dos mais potentes vasodilatadores conhecidos, parece ser mui- to importante para os eventos que se seguem na modulação da resposta imune, determinantes da infecção.

Para escapar ao ataque do sistema imunológico do hospedeiro vertebrado, as formas promastigotas meta- cíclicas são rapidamente internalizadas, através de fagocitose mediada por receptores, por células do SMF, principalmente os macrófagos. Dentro do fagossomo, no interior destas células, o parasito se diferencia em amastigota para a sua sobrevida fisiológica e inicia o processo de sucessivas divisões binárias. Quando os macrófagos estão densamente parasitados, rompem-se liberando as amastigotas que irão parasitar novos ma- crófagos tornando o hospedeiro infectado.

O principal mecanismo de transmissão da L. chagasi nas condições naturais e de importância epidemiológica univer- sal ocorre normal através da picada da fêmea de L. longipat'pis. As formas promastígotas metaciclicas movi- mentando-se livremente na probóscida do vetor são inocu- ladas durante o repasto sanguíneo. Para alguns autores, em decorrência do intenso parasitismo e de enzimas produzidas pelos parasitos no intestino anterior do inseto, podem ocorrer bloqueio e lesão da válvula proventricular, provocando a regurgitação dos promastigotas para a derme do vertebrado no momento da alimentação do flebotomíneo.

a Outros mecanismos devem ser considerados em condi- ' ções especiais:

Uso DE DROGAS INJETÁVEIS O compartilhamento de seringas e agulhas contamina-

das, durante o uso de drogas injetáveis, foi demonstrado

como mecanismo hábil para a transmissão da leishmaniose visceral. Estudos publicados pela OMS (WHO/CDDS/IRS/ 2000.1) mostram que cerca de 80% dos casos de leishmaniose visceral, em portadores de HIV na Europa (Espanha, França, Itália e Portugal), entre 1997 e 1999 ocorreram em usuários de droga. Esta forma de transmissão é preocupante se considerarmos a ampla distribuição dos usuários de drogas em todos os continentes. Pelo menos para a população portadora de HIV, este mecanismo é, do ponto de vista epi- demiológico, importante.

Embora seja pouco conhecida a real situação deste tipo de transmissão em todo o mundo, sete casos foram descri- tos na literatura, incluindo quatro crianças que receberam múltiplas transfusões e três crianças que receberam sangue de um único doador. Os portadores de HIV são novamente alvos de cuidado para a contaminação através deste mecanismo. A OMS relata que 6% dos casos de co-infecção na Espanha foram adquiridos através da transfusão de sangue ou de seus produtos. Este processo de transmissão requer que o parasito esteja presente no sangue periférico do doador, e sobreviva ao processo de estocagem no banco de sangue.

Transmissão congênita e acidentes de laboratório já foram relatados; no entanto, são raros e não representam nenhuma relevância epidemiológica.

A manipulação de formas do parasito em laboratório requer cuidados especiais de biossegurança para prevenir, principalmente a auto-inoculação.

Poucos casos de calazar congênito foram documentados em todo o mundo. Acredita-se que a transmissão possa ocorrer através de células do SFM infectadas, por amastigotas, que atravessariam a fina membrana que separa a circu- lação materno-fetal ou durante o contato do sangue materno com a criança no momento do parto.

RELAÇÃO HOSPEDEIRO - PARAS ITO

Os aspectos relacionados com a imunidade do homem a infecção por L. chagasi, não se encontram claramente defi- nidos. A partir de estudos in vivo, realizados em modelos murinos, e in vitro, em cylturas de células, alguns mecanismos foram propostos para a evasão e sobrevivência do parasito em seus hospedeiros vertebrados.

Na infecção por Leishmania sabe-se que a multiplicação dos parasitos dentro dos macrófagos depende de mecanismos imune regulatórios, como a capacidade da célula de prevenir a apoptose, estimular o complexo maior de histocompatibilidade classe I1 (MHC 11), modular a expres- são de citoquinas do próprio macrófago e sua ação sobre os linfócitos T. A estimulação da produção de fator de forma- ção de colònia de granulócitos e macrófago (GM-CSF) parece ser um dos mecanismos de controle da apoptose.

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Estudos realizados em modelos murinos demonstraram que, na modulação da resposta imune, macrófagos parasitados e outras células apresentadoras de antígeno (APC) apresentam antígenos de Leishmania aos linfó- citos T do tipo CD4+. Estes linfócitos são estimulados a produzir interleucinas (IL) e dependendo do perfil estimu- lado, ocorre o desenvolvimento de duas subpo-pulações de linfócito TH (T helper). TH do tipo 1 (TH1) secreta grande quantidade de TNF-y associado a produção de citocinas pró inflamatórias, enquanto TH do tipo 2 (TH2) produz grande quantidade de IL-4 associada citocinas promotoras da produção de anticorpos produzidos por linfócitos B. Também foi caracterizado nesse modelo que a resposta THI está associada a capacidade do hospedeiro em controlar a infecção e a resposta TH2, mais corre- lacionada com o processo progressivo da doença. A in- dução preferencial das células THI ou TH2 depende de alguns fatores, como a dose infectante, o mecanismo de apresentação pela APC, a via de inoculação e o padrão genético do hospedeiro. Algumas das citocinas produzidas pela resposta do tipo THl ou TH2 possuem caráter regulador, favorecendo ou inibindo a expansão celular de um ou outro gmpo.

A leishmaniose visceral é caracterizada pela incapacida- de do macrófago em destruir as amastígotas. Nos doentes, tem sido observada a produção de níveis elevados de IL-10. O aumento de IL- 1 O em sinergismo com IL-4 parece ser hn- damental na progressão da doença, desde que ambas são capazes de inibir: a ativação de macrófagos pelo INF-y produzido pelas células TCD4+; a transcrição do TNF-a; e a produção de H,O,.

A produção de anticorpos, principalmente IgG, é muito elevada. Entretanto, como a ativação de LB é policlonal, a maioria das imunoglobulinas são inespecíficas. A presença de anticorpos específicos contra Leishmania é importante, principalmente para o diagnóstico.

Esses eventos perpetuam a infecção, tomando a doen- ça progressiva e eventualmente letal, se não controlada. O curso da infecção é dependente, ainda, da capacidade do hospedeiro em estabelecer uma resposta imune mediada por células. Indivíduos assintomáticos ou pós-tratamento apresentam resposta celular do tipo hipersensibilidade tardia, positiva para antigenos do parasito, o teste de Montenegro. Após a terapêutica específica, os níveis de anticorpos caem drasticamente.

PATOGENIA A L. chagasi é um parasito de células do SMF, principal-

mente do baço, fígado, linfonodo e medula óssea. Entretan- to, no curso da infecção outros órgãos e tecidos podem ser afetados, como intestino, sangue, pulmões, rins e pele. Nas fases mais avançadas da doença são raros os órgãos onde não se encontra o parasito.

A pele é a porta de entrada para a infecção. A inocu- lação das formas infectantes é acompanhada da saliva do inseto vetor, que é rica em substâncias com atividade in- flamatória. Esta atividade é muito importante para o aumen- to de células fagocitárias neste local e crucial para a ins- talação da infecção. Alguns indivíduos podem desenvolver uma lesão nodular local, principalmente nas infecções

por Leishmania donovani. Quando ocorre, o sinal de porta de entrada é transitório, e representado por reação inflarna- tória que determina a formação de um nódulo, o leishmanioma. No entanto, na infecção por Leishmania chagasi, o local da inoculação dos parasitos normalmente passa desapercebido. O processo pode evoluir para a cura espontânea ou, a partir da pele, ocorrer a migração dos parasitos, principalmente para os linfonodos, seguida da mi- gração para as vísceras.

Nas vísceras, os parasitos induzem uma infiltração focal ou dihsa de macrófagos não-parasitados, além de infiltrado de linfócitos e células plasmáticas, com focos de plasmacitogênese. As alterações mais particulares são des- critas nos tecidos esplênico, hepático, sanguíneo, pulmonar e renal.

A via de disseminação de Leishmania pode ser a hema- togênica elou linfática. Leishmania chagasi raramente tem sido encontrada no sangue periférico humano de indivíduos considerados imunocompetentes; no entanto, em cães ou raposas este achado é frequente. A patogenia da doença é determinada por múltiplos fatores que envolvem os hospedeiros os parasitos, além de fatores genéticos determinantes da susceptibilidade para a infecção e para a cura, o estado imunológico e nutricional do indivíduo.

Esplenomegalia é o achado mais importante e freqüente 1 no calazar. Na fase inicial da doença, a esplenomegalia pode j não ocorrer ou ser pouco acentuada, mas na doença esta- 1 belecida e crônica toma-se uma característica invariável.

Ao corte, o órgão apresenta superfície vermelha amar- i ronzada e o tecido friável e congesto. Podem ser identifica- das áreas de infarto. A cápsula é espessa e mostra áreas de inflamação.

Ocorre hiperplasia e hipertrofia das células do SMF, os macrófagos e as células plasmáticas podem ser observados densamente parasitados, na polpa branca e vermelha. Na polpa branca, no entanto, o parasitismo é menos frequente e há diminuição da população de células em áreas T depen- dentes.

Hepatomegalia é outra característica marcante no calazar. O órgão mantém consistência firme e ocasional- mente mostra congestão passiva. Ocorre hiperplasia e hipertrofia das células de Kupffer, em geral densamente parasitadas. É frequente a presença de infiltrado difuso de células, plasmáticas e linfócitos, intraparenquimal. Podem ser observadas fibrose septal e portal, leve ou moderada, ao longo do infiltrado inflamatório. A deposição de material hialino, PAS positivo, no espaço de Disse é um achado comum e associado a espessamento reticular e áreas de fibrose intralobular (fibrose de Rogers). Hiperplasia regenerativa nodular dihsa tem sido relatada em casos de associação HIVILeishmania. Estas alterações contribuem possivelmente para a grave desproteinemia que ocorre em pacientes com calazar. Os baixos níveis de albumina associados a fatores vasculares locais podem levar a formação de edema dos membros inferiores.

Capitulo 10

A medula óssea é em geral encontrada com hiperplasia e densamente parasitada. A eritropoese e granulo- poese são normais no início do processo infeccioso. Du- rante as fases mais adiantadas da infecção, ocorre desre- gulação da hamatopoese, caracterizada pela diminuição da produção celular, com reflexo no quadro hematológi- co em períodos sucessivos: a) hiperplasia no setor histiocitário; b) hipoplasia no setor formador de sangue e, por fim, c) aplasia.

A anemia é o achado mais frequente 'nos indivíduos doentes. As contagens de eritrócitos nesses casos são / muito baixas, entre 2 e 3 milhões/mm3 de sangue. Em ge-

r ral, a anemia é normocítica e normocrômica. Entre os me- I' canismos envolvidos na anemia está a destruição dos / eritrbcitos no baço, a fagocitose e a hemólise, que podem i ser imunologicamente mediadas. Na contagem diferenci- I a1 de leucócitos é frequente a ausência de eosinófilos e 1 basófilos e, marcadamente reduzida, a presença de

neutrófilos, caracterizando a leucopenia. A contagem ab-

i soluta de linfócitos e monócitos é usualmente baixa, po- rbm, em termos porcentuais, na contagem total é alta. As plaquetas também estão diminuídas nos quadros graves

1 e letais, principalmente nas fases mais adiantadas da do- i ença, o que facilita a gênese de hemorragias.

1 Verifica-se plasmocitose, embora no sangue periférico seja comum níveis bixos de linfócitos B (CDI9+), pois estas cblulas produtoras de imunoglobulinas encontram-se se- 1 qüestradas nos órgãos linfóides.

A principal alteração que ocorre nos rins está relaciona- ' da com a presença de imunocomplexos circulantes. Em

muitos casos ocorre glomerolonefrite proliferativa e nefrite intersticial. Estudos a microscopia eletrônica e imunofluo- rescência revelam o espessamento da membrana basal e proliferação das células mesangiais como achados mais freqüentes. A deposição de imunocomplexos, além do complemento e fibrinogênio, na matriz mesangial determina um quadro de glomerulonefrite mesangioproliferativa. Em decorrência das lesões renais, ocorrem distúrbios de sua função. As formas amastígotas de Leishmania são raramente visualizadas, mesmo com a utilização de colora- ções mais específicas.

A perda de albumina na urina - albuminúria - ocorre em cerca de 50% dos pacientes no Brasil, e elevados níveis de creatinina, uréia e hematúria são vistos nos casos termi- nais. Após tratamento eficaz, estas alterações são revertidas ti função normal.

Os linfonodos encontram-se frequentemente aumenta- dos. Ocorre reatividade nos centros germinativos dos folí- culos linfóides, reflexo do aumento na celularidade perifoli- cular. Na zona paracortical há depleção de células T e pre- sença de plasmócitos e macrófagos parasitados. A presen- ça destes plasmócitos explica em parte a hipergamaglobulinemia presente durante a infecção.

Nos pulmões ocorre, com relativa frequência, pneumo- nite intersticial com o espessamento dos septos pulmonares, devido a tumefação endotelial e proliferação das célu- las septais, as vezes com fibrose septal, e de linfócitos e cé- lulas plasmáticas. As amastígotas são raras ou ausentes no pulmão. Estudos mostraram a associação entre a pneumo- nite intersticial e a presença de material antigênico de Leish- mania nos septos alveolares, através de técnicas de detec- ção de antígenos do parasito pelo método imunoenzimático peroxidase-antiperoxidase (PAP). Como resultado do envolvimento pulmonar, pacientes apresentam como principal sintoma a tosse seca.

Em conseqüência desse quadro de pneumonia intersticial associada a infecções secundárias, o paciente pode desenvolver broncopneumonia, que é uma importante causa de óbito na doença.

Há, com frequência, excessiva proliferação de células do SMF, especialmente no jejuno e íleo, com presença de amastígotas. Ocorre edema e alongamento das vilosidades, sem ocorrência de alterações na arquitetura da mucosa e dos vasos linfáticos.

Os parasitos podem, por vezes, ser encontrados na pele normal. Pode ocorrer descamação e queda de cabelos. Na Índia e África, são relatados casos de intenso parasitismo cutâneo, associado a lesões nodulares, a leishmaniose dérmica pós-calazar.

A doença pode ter desenvolvimento abrupto ou gradual. Os sinais sistêmicos típicos estão associados a febre inter- mitente (Fig. 10.1), palidez de mucosas, esplenomegalia associada ou não a hepatomegalia, e progressivo emagrecimento com enfraquecimento geral do hospedeiro. Na Tabe- la 10.2 são apresentados os principais sintomas e a frequên- cia com que eles ocorrem em crianças. A tosse não-produ- tiva, a diarréia e a dor abdominal são queixas frequentes na fase aguda da infecção. Progressivamente. no curso da doen- ça, o paciente pode apresentar anemia epistaxes, hemorragia gengival, edema, ictencia e ascite. A anorexia e a desnu- trição aumentam a debilidade do paciente. Nestes pacientes, o óbito pode ser decorrente do parasitismo, porém geralmente é determinado pelas hemorragias e infecções intercor- rentes. As hemorragias digestivas e a icterícia são sempre indicadoras de gravidade.

Na doença abrupta e nos pacientes portadores de HIV, o óbito pode ocorrer, antes que os sintomas sejam desen- volvidos. Os sinais mais frequentes são as hemorragias gás- tricas e a icterícia.

A relação parasitohospedeiro no calazar assume cará- ter espectral e é possível atribuir diversas formas clínicas, variando de uma forma silenciosa assintomática, considerada subclínica, ou oligossintomáticas, forma aguda até a forma crônica ou de evolução clássica.

Capítulo 10

Leucopenia + Anemia + Amastigotas + (medula óssea)

Leucopenia ++ Anemia ++ Amastigotas ++

Proteinograma t 7 Proteinoarama

normal normal I I I I I I I I I I I I I I I I

Período de 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 incubação (2 a 7 meses)

Dias Meses

Decurso da infecção

Fig. 10.1 - Curso evolutivo do calazar humano crônico. Após período de incubação variável, manifesta febre com dois a tr6s picos diários. Pequenas alterações hematológicas e presença de amastígotas na medula óssea. As proteínas do soro estão em níveis normais. Meses após o período pré-patente, acentuam-se as alteraçôes hematológicas e permanece parasitismo de medula óssea. Os níveis de albumina estão baixos enquanto há hipergamaglobulinemia com inversão na taxa albumina/gamaglobulinas.

FORW ASSINTO~~ZATICA ~absla 102

Os indivíduos podem desenvolver sintomatologias pou- F r e q Q l l n c i a d Q S i n d s d 8 1 ~ o m ~ I n f e n a r c o m

Lsish vismal-* . ., co es~ecíficas, aue se manifestam Dor febre baixa recorren- . L

te, tosse seca, diarréia, sudorese, prostração e apresentar cura espontânea ou manter o parasito, sem nenhuma evo- lução clínica por toda a vida. O diagnóstico pode ser aciden- tal ou epidemiológico. Acredita-se que esta represente a maior parcela da população infectada em área endêmica. O equilíbrio apresentado por estes indivíduos pode, entretan- to, ser rompido pela desnutrição ou por um estado imunes- supressivo, como na AIDS, ou pela infecção por HTV ou decorrente do uso de fármacos pós-transplante. Aparentemen- te esta ruptura é induzida pela quebra da barreira funcional dos linfonodos acompanhada de aumento da prostaglan- dina E e baixa na produção de IL 1 O.

Corresponde ao período inicial da doença. Observam-se febre alta, palidez de mucosas e hepatoesplenomegalia dis- cretas. A evolução em geral e não ultrapassa dois meses. Muitas vezes o paciente apresenta tosse e diarréia. Clinica- mente, é confundida com febre tifóide, malária, esquistosso- mose, doença de Chagas aguda, toxoplasmose aguda, histoplasmose, entre outras doenças febris agudas que apresentam hepatoesplenomegalia. Os pacientes apresentam

Sinais e Sintomas %

Esplenomegalia

Febre

Hepatomegalia

Palidez

Anemia

Perda de peso

Dor abdominal

Tosse

Edema

Aumento de linfonodos

Anorexia

Epistaxe

Diarréia

'Dados médios compilados de várias fontes

altos títulos de IgG anti-Leishmania. O parasitismo é mais h- quente no figado e no baço e em menor número na medula.

Capitulo 10

infecções concomitantes por Plasmodium ou Schis- tosoma, principalmente nas áreas onde há concomi- tância de distribuição destas endemias;

A leishmaniose visceral é considerada infecção oportunista para indivíduos com AIDS e em portadores de Hn!

Forr ~erío- do de e! Ire irregular e associada ao continuo agravamento aos sintomas. O emagrecimento é progressivo e conduz o paciente para desnutrição protéi- co-calórica, caquexia acentuada, mesmo com apetite preser- vado. A hepatoesplenomegalia, associada à ascite determi- nam o aumento ie (Fig. 10 ia ge- neralizado, disp iléia, dorí urba- ções digestivas, 1, e retard~

também (

ANIOSE

A leisnmaniose dérmica pos-caiazar (LDPK) é uma ma- nifestação cutânea da leishrnaniose causada pela Leishma- nia donovani, que ocorre após o tratamento da forma visceral. A LPDK é mais fi-eauente em ~acientes na India e no

e depois da ~arência va- : áreas com

do abdom d i a , cef: epistaxes

1.2). E con :s muscul o da pube

num ederr ares, pert :rdade.

Uma vez que o calazar é uma doença de caráter debilitante e imunodepressivo, as infecções bacterianas são especialmente importantes na determinação do óbito. São infkqões comuns:

Sudão, or cura clíni~ nada e sã . . .

ide aparec ca do cala io caractei

. -

meses a :sões da p :lo aparec

r .

cinco ano ele têm ay :imento dt

re de seis mr. As le rizadas pe , .

pneumonia e broncopneumonia, favorecidas prova- velmente em decorrência da les intersticiais pulmonares; tuberculose, de forma particularmente fulminante; diarréia e disenteria, mente como última com- plicação fatal. Embc igotas sejam encontradas em lesões intestinai: rria é geralmente atribuí- da a amebíase elou shigelose; , rcmm oris;

nipopigmenraçao, papuias ou macuias e, as vezes, nódulos, principalmente na face, tronco e membros.

Embora o parasitismo cutâneo seja intenso, a medula óssea e vísceras em geral são negativas e não há febre ou outro sintoma de envolvimento visceral. As lesões podem levar meses ou anos para desaparecerem e o tratamento é sempre muito prolongado. Do ponto de vista epidemioló- gico, as pessoas infectadas são impoi te de infec- ção. A etiologia da LDPK é ainda inex

rtante fon plicada. otite médi a, gengivi atite e calr

1

Fig. 10. aos 8-10 meses de infe~ fase adrantada, caquetico e com hepatoesplenomegalia. (fotos gentilmente cedidas Infectuosas e Parasitárias - Ed. Guanabara Koogan - P edição, 1983).

aniose visce rai (calazar) : A) criança cção: hepatc .. . . .

ialia e dister NDUDQ - n

isão abdomi . . .

3) paciente I . - 9m

iagnóstico e Tratamento das Doenças pelo Prof. Jayme

Capitulo 10 73

A rotina do diagnóstico da leishmaniose visceral baseia-se nos sinais e sintomas clínicos, em parâmetros epi- demiológicos, e na grande produção de anticorpos. Entre- tanto, a confirmação do diagnóstico ainda é realizada pelo encontro do parasito em amostras biológicas de tecidos do paciente.

Baseia-se nos sinais e sintomas apresentados pelos pacientes associados a história de residência em área endêmica. Entretanto, é preciso especial atenção para outras doenças que apresentam sintomatologia semelhante, como malária, toxoplasmose, brucelose, tuberculose e esquistos- somose, principalmente em áreas onde ocorre a superposi- ção na distribuição das doenças.

Nos pacientes com AIDS, portadores do vírus HIV, de doenças malignas, como linfomas e lúpus eritematoso sistêmico, e naqueles submetidos a transplantes de órgãos, em uso de drogas contra a rejeição, os sinais e sintomas do calazar podem ser influenciados e modificados, de forma que as manifestações clínicas não mantenham as suas caracte- rísticas. Em particular, nos pacientes com AZDS, os sintomas mais relatados são as lesões de pele, manifestações hemorrágicas gastrointestinais e respiratórias, por vezes, na completa ausência de febre e esplenomegalia.

Pesquisa do Parasito

O diagnóstico parasitológico baseia-se na obse~ação direta do parasito em preparações de material obtido de aspirado de medula óssea, baço, fígado e linfonodo, através de esfiegaços em lâmina de vidro, corados pelo Giemsa ou PanópticoB, inoculados em meio de cultura NNN (Novy, Nicolle e McNeal) ou em animais de laboratório (hamster e camundongos BalbIC). Quando obtidos por biópsia podem ser elaborados cortes histológicos de fragmentos dos ór- gãos para a pesquisa do parasito.

A punção de medula óssea é a técnica mais simples e representa menos risco para o paciente. No adulto, é realizada na medula do estemo, no nível do segundo espaço in- tercostal e em crianças, na crista ilíaca. A sensibilidade da técnica encontra-se em tomo de 60-70%. O cultivo do aspirado pode melhorar a positividade do resultado e a seguran- ça do diagnóstico, entretanto é raramente é usado na rotina da prática clínica, pois o crescimento dos parasitos podem levar dias ou semanas.

A biópsia hepática oferece resultados questionáveis, em virtude da menor expressão do parasitismo do figado. A punção do baço apresenta riscos, podendo levar a ruptura do órgão e a hemorragias fatais. Por serem métodos de risco e muito invasivos, tendem a ser substituídos.

A pesquisa de DNA de Leishmania em amostras clíni- cas através da reação em cadeia da polimerase, PCR, tem sido avaliada em diferentes centros para o diagnóstico de leishmaniose visceral, com base na alta sensibilidade e especificidade da técnica. Estas características permitem seu uso em pequena quantidade de material biológico e sua apli-

cação para o diagnóstico de Leishmania no sangue perifé- rico, o que toma o diagnóstico menos dependente de inter- venções invasivas. No entanto, a PCR tem sido utilizada com muita freqüência em estudos epidemiológicos, não es- tando, ainda, disponível para uso rotineiro no diagnóstico humano.

Uma característica clínica imunológica marcante do calazar é a hipergamaglobulinemia, decorrente da expansão policlonal de linfócito B, que caracteriza a resposta especi- fica, através da produção de irnunoglobulinas G (IgG e IgM), com grande produção de proteínas inespecíficas.

Os altos níveis de anticorpos produzidos pelos pacientes permitem a aplicação de uma variedade de técnicas so- rológicas para o diagnóstico. Os testes apresentam sensibilidade e especificidade variáveis, entretanto devem ser a escolha imediata na suspeita clínica da doença, principalmente, pela ausência de riscos para o paciente.

Sua aplicação no diagnóstico de pacientes imunossupri- midos requer cuidado na interpretação de resultados, desde que, devido a ausência de clones de linfócitos T capazes de determinar a estimulação de LB, dependendo do momento da infecção, o indivíduo pode não apresentar títulos de anticorpos.

O diagnóstico sorológico pode, em algumas circunstân- cias, ser aplicado no controle da resposta terapêutica, entre- i tanto como controle de cura os resultados devem ser cuida- 1 dosamente analisados.

As técnicas aplicadas podem ser inespecíficas, só ava- liando a hipergamaglobulinemia, como a reação de formol- gel, que mostra como resultado a precipitação e gelificação das proteínas do soro de pacientes, quando em contato com o formaldeído. Porém, os testes que procuram identificar IgG (e suas frações) e IgM, dirigidos contra o parasito, são os mais utilizados.

Reaçáo de Imunofluorescência Indireta (RIFI) 1 Utiliza como antígeno formas promastígotas fixadas em

lâmina. Trata-se de método de simples execução e que apresenta uma sensibilidade alta na detecção de casos de leishmaniose visceral, porém fornece reações cruzadas com outros tripanossomatídeos. Entretanto, no calazar os títu- los de anticorpos são muito mais altos durante a doença. E o teste mais usado, inclusive na avaliação da resposta a terapêutica.

Ensaio Imunoenzimático (ELISA) Trata-se de metodologia que permite a realização de

grande número de exames em curto espaço de tempo. Os antígenos utilizados são solúveis e o teste mostra sensibilidade muito alta na detecção de casos de calazar. Contudo, como o antígeno utilizado é produzido a partir de lisados de formas promastígotas do parasito, mostra reações cruzadas com outros tripanossomatídeos. Este problema pode ser solucionado com o emprego de antígenos purificados e recombinantes. Dentre os antígenos purificados, as pro- teínas de superfície presentes na membrana do parasito

74 Capitulo 10

representam grande perspectiva de uso, como recombinantes ou peptídos sintéticos. Algumas variações do teste são utilizadas na pesquisa de anticorpos elou antígenos do parasito, dentre elas, o DOT-ELISA, o FAST-ELISA e ELISA- FML.

Reação de Fixação do Complemento (RFC) Trata-se de um método que foi muito utilizado no diag-

nbstico do calazar humano ou canino. O antígeno emprega- do C heterólogo e obtido de extrato alcoólico de Mycobac- terium (BCG). A sensibilidade da técnica é relativamente baixa comparada com os outros testes. As reações cruzadas são encontradas em títulos muito baixos, com a doen- ça de Chagas, tuberculose, sífilis e blastomicose, o que con- fere ao teste melhor especificidade, considerando que nos casos de calazar, os títulos de anticorpos no soro são elevados, geralmente superiores a 1/80. Por várias razões operacionais, esta técnica praticamente não é utilizada.

/ Teate Rápido Imunocromatobáfico (TRALD; i RICH) i Trata-se de testes com base em imunocromatografia de ! papel, onde se utiliza o antígeno recombinante (rK39), fixa-

do no papel. Este antígeno reconhece anticorpos específi- cos anti-Leishmania, do complexo donovani. Trata-se de um método sensível, específico e de rápida execução (5- 10 min) que pode ser usado nas condições de campo, porém, ainda se encontra em fase de avaliação.

Considerando o aumento das globulinas, associado a perda de albumina, frequentes no calazar, a relação albumina/globulina pode ser acompanhada através da eletroforese de proteínas séricas. A curva eletroforética tende a se re- verter para a normalidade diante da boa resposta a terapêu- tica específica.

A intradermorreação de Montenegro mede a imunidade mediada por células. Nos pacientes com calazar este teste é negativo, entretanto toma-se positivo cerca de seis meses após a cura terapêutica.

TRATAMENTO

O arsenal terapêutico contra a leishmaniose visceral é limitado. Os antimoniais pentavalentes (SbS+) antimoniato de N-metilglucamina (GlucantimeB) e o estibogliconato sódico (PentostamB) são, na maioria dos países, a primeira opção terapêutica. No Brasil, a droga de escolha é o Glucantimea, que é de distribuição gratuita na rede de saú- de pública.

O Ministério da Saúde recomenda a dose de 20mg de Sb5+kg/dia, por via endovenosa ou intramuscular, durante 20 dias e, no máximo, por 40 dias.

No Brasil, segundo o Ministério da Saúde, não existe documentação da presença de cepas de L. chagasi resistentes aos antimoniais, in viíro. Em caso de recidiva é recomendado

um segundo tratamento, em tempo mais prolongado (40 dias no máximo) antes de utilizar esquemas terapêuticos altema- tivos. Neste caso, o desoxicolato de sódio de anfotericina B e suas formulações lipossomais, as pentamidinas e os imunomoduladores são as drogas indicadas, com a reco- mendação de uso sob regime hospitalar.

Os critérios de cura são clínicos e devem ser observados os seguintes aspectos: curva térmica normal, redução da hepatoesplenomegalia e melhora nos parâmetros hematoló- gicos. O retomo a normalidade nas alterações protéicas sé- ricas e a redução dos títulos de anticorpos são gradativos e lentos. O estado geral melhora progressivamente com o retomo do apetite. A cura é completa com a negativação do parasitismo.

Durante a década de 1990 foram relatados altos índices de resistência aos antimoniais pentavalentes na Índia e, mais no final da década, também no Sudão, principalmente pelo abandono do tratamento. Diante desta situação, a OMS direcionou esforços para a pesquisa de novas drogas. Como resultado, no ano 2000 foi disponibilizada uma nova droga de uso oral, o Miltefosine, um hexadecylphosphoscoline, originalmente desenvolvido para o tratamento de câncer. Este foi o mais significativo avanço no tratamento da leishmaniose visceral, que tinha nos antimoniais o melhor recur- so, desde 1940.

Em algumas situações tem sido usado em pacientes com leishmaniose visceral aguda ou refratários aos antimoniais pentavalentes, drogas imunorreguladoras, como rHINFg (in- terferon gama humano recombinante) em associação os antimoniais. Este tipo de medicação é ainda de alto custo, portanto seu uso tem sido restrito. Futuras perspectivas no tratamento da leishmaniose visceral envolvem o uso de citocinas recombinantes humanas, como o HGM-CSF (fator estimulador de colônias) e a rHIL- 12 (IL- 12 humana recombinante, como antagonista da IL-10), como adjuvantes na quimioterapia.

São medidas paralelas ao tratamento específico que visam corrigir as manifestações clínicas próprias da doença, como anemia, desnutrição, fenômenos hemorrágicos etc. e dar solução oportuna as infecções secundárias e/ou concomitantes.

EPIDEMIOLOGIA

A leishmaniose visceral é uma doença própria de zonas rurais, sendo endêmica em 62,países localizados nas regiões tropicais e subtropicais da Asia, Oriente Médio, Africa, América Central e América do Sul. Nestas regiões estima-se uma população em tomo de 200 milhões de pessoas em risco de contrair a infecção e cerca de 500 mil novos casos por ano. Em 2001, segundo a OMS, a leishmaniose visceral foi responsável por 59 mil mortes em todo o mundo.

Ocorre nos países situados no mar Mediterrâneo, sul da Europa enorte da África. Na India, assume também caráter

Capitulo 10

Sem incidência

Baixa incidéncia

MBdia incidência

-

Alt

Incidência dos casos de leishmaniose visceral

no Brasil, 2003

Fig. 10.3 - Distribuição da incidência dos casos de leishmaniose visceral humana no Brasil. (Ministdrio da Saúde, 2003).

urbano. Mais de 90% dos casos de leishmaniose visceral acontecem na fndia, Bangladesh, Nepal, Sudão e no mundial do Brasil.

Na América Latina, é encontrada na Argentina, Bolívia, Brasil, Colômbia, E1 Salvador, Guadalupe, Guatemala, Hon- duras, México, Nicarágua, Paraguai e Venezuela.

No Brasil, ocorre mais de 90% dos casos relatados na América Latina, especialmente na Região Nordeste. A doen- ça é registrada em todos os Estados das Regiões Nordes- te, Sudeste, Centro-Oeste, exceto no Distrito Federal, e nos Estados do Pará, Roraima e Tocantins na Região Norte (Fig. 10.3). Dados do Ministério da Saúde mostram que de 1984 a 2002 foram notificados cerca de 45.455 casos, e aproxima-

damente 66% deles ocorreram nos estados da Bahia, Ceará, Maranhão e Piauí.

Embora seja tipicamente rural, a doença pode ser ad- quirida em vilas ou em subúrbios de grandes cidades, onde as condições ambientais são apropriadas para o desenvolvimento do vetor. Em algumas cidades, como São Luís (MA), Teresina (PI), Fortaleza (CE), Aracaju (SE), Rio de Janeiro (RJ), Belo Horizonte (MG) e Araçatuba (SP), a doença tem caráter urbano. Em outras, como Santarém (PA), Sobra1 e Russas (CE), Jacobina (BA), Três Lago- as (MS), Campo Grande (MS) e Palmas (MS) o calazar atinge bairros de periferia que guardam certas caracterís- ticas rurais.

Os principais focos conhecidos estão localizados nas regiões semi-áridas que ocupam a maior parte do Nordeste e parte do Sudeste do Brasil. Nestas áreas, a transmissão ocorre nos sopés de serra ou vales. O terreno é usualmente rochoso, com cavernas e vegetação arbustiva. No Nor- deste, também ocorre transmissão em áreas relativamente úmidas, margeando os rios. Nas áreas muito úmidas da Re- gião Amazônica, todos os casos ocorrem em locais livres das enchentes, onde é possível o desenvolvimento das larvas dos flebotomíneos. No Estado de Minas Gerais, a maior in- cidência do calazar ocorre na região metropolitana de Belo Horizonte, vales dos rios Jequitinhonha, São Francisco e Doce.

A epidemiologia das espécies de Leishmania do complexo donovani assume características distintas dependendo da distribuição geográfica da espécie do parasito e da estrutura local na qual ele se mantém. Apresentam dois ti- pos epidemiológicos clássicos, antroponose e zoonose, de acordo com a presença ou ausência de reservatório animal (Tabela 10.1).

A persistência do parasito em uma região depende de pelo menos dois fatores: a presença do inseto vetor e de um hospedeiro vertebrado susceptível.

Na Índia, a doença é uma antroponose entre adolescentes e jovens adultos. A expansão de doença é determinada pela movimentação de pessoas para áreas de potencial transmissão.

Nas Américas, a leishmaniose é causada pela Leishma- nia (L.) chagasi e é uma zoonose que envolve animais silvestres e domésticos, como reservatórios e o homem.

No Brasil, durante a década de 50, L. Deane, M. Deane e Alencar, entre outros, estudando o calazar no Ceará, es- tabeleceram a importância epidemiológica da Lutzomyia longipalpis como vetor; do cão doméstico (Canis fami- liaris) e da raposa (Dusicyon ventulus) como fonte de infec- ção e manutenção da doença. Ficou demonstrado que o calazar ocorre em ciclos epidemiológicos distintos: silvestre, peridoméstico de característica rural e ciclo doméstico peri- urbano. Hoje já é observado em condições absolutamente urbanas. A superposição destes ciclos pode ocorrer.

Desde 1936, já era reconhecida por Evandro Chagas a presença do vetor Lutzomyia longipalpis nos principais focos de calazar. O inseto tem ampla distribuição geográfica e está sempre presente onde há transmissão da doença. Sem duvida, é a espécie mais importante na epidemiologia da doença. Sua distribuição inclui áreas silvestres, rurais, suburbanas e urbanas.

Na década de 1990 o Lutzomyia evansi foi identificado como transmissor na Colômbia e Venezuela. No Brasil, no Estado do Mato Grosso do Sul, o Lutzomyia cruzi foi tam- bém apontado como possível transmissor da leishmaniose visceral local.

A taxa de infecção por promastígotas em L. longipalpis é dependente, entre outros fatores, da taxa de infecção e do tipo de lesão do hospedeiro reservatório. Durante estudos de campo em um pequeno foco da doença na ilha de Mmjó, foi encontrada taxa de infecção de 0,5% entre 1.500 exempla- res de L. longipalpis dissecados; em outra área, subúrbios

de Santarém, Pará, onde havia intensa transmissão em 1984, foi encontrada taxa de infecção de 7,4% entre 49 1 exempla- res dissecados (ver Capítulo 58 - Exame de Vetores).

A densidade populacional de L. longipalpis varia mui- to, de acordo com o nicho ecológico e com as estações do ano, e tem importância na taxa de transmissão do calazar. Assim, no Ceará, a média de capturalhora de L. longipalpis, picando o homem, foi de 75,8 nos sopés de serra e vales, onde a doença é particularmente frequente, comparada com 7,2 nas planícies ou platôs, onde os pacientes são escassos OU ausentes.

L. longipalpis alimenta-se sobre numerosas espécies de mamíferos e aves, incluindo o homem, cão e raposas, conhe- cidas fontes de infecção. Esta característica alimentar pro- vavelmente contribuiu para sua adaptação e colonização em diferentes ambientes.

No ambiente peridomiciliar muitos focos de flebotomí- neos são mantidos próximos de galinheiros, onde as gali- nhas tornam-se alvos de repastos sanguíneos consecuti- vos, mantendo aí o ciclo biológico do inseto. O homem e o cão são alvos preferidos dos flebotomíneos peridomiciliares e são picados especialmente no início da noite, dentro ou fora das casas.

As raposas são reservatórios silvestres primitivos. A es- pécie descrita por Deane e Deane como D. vetulus é encontrada mais frequentemente nas Regiões Sudeste, Centro-Oes- te e Nordeste, onde é vista com freqüência, no peridomicílio de áreas rurais. Nestas regiões representam uma fonte contí- nua de realimentação de focos da infecção. Cerdoqon thous é encontrada na Amazônia em áreas de "terra firme", sendo o reservatório silvestre das regiões do Pará e da ilha de Marajó, onde a doença é endêmica. A doença no C. thous é de natureza inaparente e pouco se conhece de seus aspectos clínicos. Em D. vetulus, enquanto alguns destes animais pa- recem saudáveis outros apresentam os sinais usuais da infec- ção canina, incluindo os últimos estágios da infecção (Fig. 10.4). O parasitismo cutâneo é intenso e origina infecções maciças em flebotomíneos que neles se alimentam.

Outras espécies de mamíferos já foram encontradas parasitadas e são alvos de atenção, principalmente para os aspectos que envolvem a transmissão do parasito em con- dições especiais, inclusive em áreas urbanas. Na Venezue- la, o gambá (Didelphis marsupialis) é encontrado em áreas de floresta seca, onde ocorre Lutzomyia evansi, e parece ter importância epidemiológica local. No Brasil, existem relatos do encontro de Didelphis albiventris naturalmente infectados por L. chagasi. Este animal é encontrado com alta fie- quência em áreas urbanas, porém não há, ainda, clareza do seu papel na manutenção e disseminação da leishmaniose visceral. O rato doméstico (Rattus rattus) já foi encontrado portando o parasito na Venezuela, Nordeste do Brasil e no norte do Estado de Minas Gerais. Esta é uma espécie de ro- edor sinantrópica cuja participação na epidemiologia da doença depende ainda de estudos.

Os cães são os reservatórios domésticos. Encontrados infectados em todos os focos de doença humana, são considerados o principal elo na cadeia de transmissão do calazar.

Capitulo 10

Fig. 10.5 - Raposa (Dusicyon vetulus) principal reservatdrio silvestre da leishmaniose no Brasil, com alterações semelhantes aos cães doentes, com paresia das patas posteriores. Foto de LM Deane, 1956.

De 1980 a 1997 foram examinados 8.4 1 8.5 19 cães pelo Ministério da Saúde em áreas endêmicas e cerca de 206.000 estavam infectados (2,4%). Na zona do Rio Doce (MG), entre 1965 e 1979, as taxas de infecção canina foram altas, 40% em Itanhorni, 32% em Tanimllim e 29% em Sobrália Em Belo Horizonte, a soroprevalência em cães examinados pelo Ser- viço de Zoonoses da Prefeitura Municipal de 1994 a 2002 foi de 3,6%.

A proporção comparativa de humanos infectados com relação aos cães infectados nos diferentes focos é muito va- riável, entretanto os relatos mostram que na população canina a prevalência tende a ser sempre superior. Nos reser- vatórios animais, cão e raposa, o parasitismo cutâneo é geralmente intenso e não é raro isolamento de parasitos do sangue. São excelentes fontes de infecção para flebotomí- neos, mantendo o ciclo da doença no ambiente domiciliar e silvestre, respectivamente.

A Fig. 10.5 mostra a evolução do número de casos de leishmaniose visceral registrados pelo Ministério da Saúde nos anos de 1985 a 2002. Nos últimos dez anos a média anual

de casos foi de 3.156 com a incidência de dois casos pra cada 100.000 habitantes. Embora a leishmaniose visceral seja uma doença de notificação compulsória, acredita-se que muitos casos não sejam informados ao Ministério da Saú- de, portanto o número real de casos pode ser ainda maior que estes apresentados.

A doença é mais frequente em crianças menores de 10 anos. Nesta faixa etária foram registrados 54,4% dos casos sendo que destes, 41% em menores de 5 anos. Estes dados indicam maior exposição ao inseto vetor no domicílio e peri- domicílio. Os dados mostraram também que na população do gênero masculino, a taxa de infecção é maior (60%). (http: I/ www.saúde.gov.br/editora)

A desnutrição é fator associado ao risco de contrair a infecção e, em crianças, é ainda fator determinante para o desenvolvimento da doença grave. Fatores imunológi- cos e genéticos tornam certas populações mais expostas ao risco.

A leishmaniose visceral tem sido considerada infecção oportunista em portadores do vírus HIVIAIDS. A superpo- sição das áreas de distribuição dessas duas doenças pode determinar mudanças no perfil epidemiológico da transmis- são. Os pacientes imunossupnmidos apresentam grande nú- mero de macrófagos circulantes parasitados. Sua exposição ao inseto vetor pode determinar a infecção e transferência homem a homem, pouco considerada no contexto do calazar neotropical.

PROFILAXIA E CONTROLE A profilaxia do calazar humano, desde a década de 1960,

quando se estabeleceu o papel do cão como reservatório 'doméstico e de Lutzumyia longipalpis como vetor, tem como base a tríade:

diagnóstico e tratamento dos doentes; eliminação dos cães com sorologia positiva; combate às formas adultas do inseto vetor.

Este delineamento foi adotado pelo Ministério da Saú- de em forma de campanhas, e quando aplicado de maneira sistematizada e contínua foi eficaz em controlar a transmis- são da doença, prevenindo o aparecimento de casos huma-

1985 1988 1991 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Anos

Fig. 10.5 - Número de casos e coeficiente de incidência da leishmaniose visceral no Brasil de 1985 a 2002. Fonte: COVEV/CGDT/DEVEP/SVSIMS (hftp:/ / www.saude.gov.br/edifora).

78 Capitulo 10

nos. Um bom exemplo do sucesso deste modelo ocorreu no Vale do Rio Doce nas décadas de 1960-1970 (Fig. 10.6).

Entretanto, este sistema campanhista, embora eficaz, é altamente sensível as condições político-econômicas do país e ao longo do tempo tem sofrido solução de continui- dade na sua sustentação e, assim, se mostrado insuficiente para o controle da endemia.

O processo de expansão e principalmente da urbaniza- ção da transmissão tem desenhado novos perfis epidemio- 16gicos para a doença. Em conseqüência, novas informações foram adicionadas aos conhecimentos já estabelecidos dos papéis do homem, reservatórios e transmissores. Estes aspectos são verdadeiros desafios para o sistema de saúde que é suscitado a repensar a metodologia do controle para encontrar maior eficiência nas diferentes realidades da trans- missão no país.

Quanto a doença humana, três aspectos são importantes neste contexto. O primeiro, a associação da desnutrição como fator de risco para a infecção. Considerando que a pre- valência da doença é maior na população menor que 10 anos, este aspecto indica que medidas adicionais devem ser tomadas, principalmente nos bolsões de pobreza onde a doença é endêmica. A identificação de indivíduos portadores do parasito, residentes em área endêmica, na ausência de sintomas, é uma questão relativamente nova, mas que

pode influenciar as medidas de controle. A co-infecção com o vírus HIV, e o risco para contrair AIDS, para populações de área endêmica é preocupante, diante das alterações da rela- ção parasito-hospedeiro, que podem estabelecer o homem como reservatório importante na transmissão da doença.

A eliminação de cães soro reativos, aplicada por todos estes anos, encontra no ambiente urbano resistência maior que nas áreas rurais, onde a doença canina foi diagnostica- da quando já estavam instaladas verdadeiras epidemias humanas. A observação dos cães mostrou que uma parcela considerável da população soro-reativa, entre 40% e 60% de acordo com a literatura, não apresenta os sintomas convin- centes da infecção. Por outro lado, a comprovação parasi- tológica da infecção canina não é tarefa simples e, do pon- to de vista da Saúde Pública, principalmente nas grandes cidades dado o número de animais, é inexeqüível. Ainda, a soropositividade na população canina é, em termos de taxa, muito superior ao número de casos humanos. Neste contex- to, o convencimento do proprietário da necessidade do sa- crificio do animal, não tem sido tarefa fácil nas grandes cidades. A ausência de educação da população p-a a saúde, o modelo de combate a transmissão da doença, isolado de outras ações de saúde pública, as relações afetivas de pro- prietários com os animais, o papel social do cão na seguran- ça e companhia, dentre outros fatores, têm possibilitado comportamento pouco recomendável na sociedade. Assim,

Anos

Calazar humano - . - -- Calazar canino ---- Residências dedetizadas

Fig. 10.6 - Efeito das medidas profil8ticas no controle do calazar no Vale do Rio Doce, MG, Brasil. (Magalhães e cols., Rev. Bras. de Med. Trop. São Paulo 22997-202,1980,)

Capitulo 10 79

proprietários que não concordam com a medida do sacrifi- cio do cão, transportam seus animais de áreas endêmicas, por vezes, para regiões onde não existe a doença, porém o transmissor está presente. Com o tempo ações deste nível dificultam ou mesmo inviabilizam o controle da doença, con- tribuindo para o surgimento de novos focos e favorecendo ainda mais a sua expansão.

A possibilidade de outros reservatórios sinantrópicos, como o gambá e roedores, passa exigir do serviço de saú- de novas estratégias. Nas áreas rurais, principalmente nos arredores de ambiente onde o ciclo zoonótico silvestre ocorre, é frequente a ocorrência de focos da infecção, realimen- tados pelos reservatórios silvestres. Estes representam sempre uma ameaça a qualidade do serviço e controle.

O combate ao inseto vetor é direcionado exclusivamen- te para as formas adultas e por isto tem como base a na apli- cação de inseticidas de ação residual intra, peridomiciliar e nos anexos das residências. Novamente, a urbanização da transmissão da doença se apresenta como novo desafio. Do ponto de vista epidemiológico a única via de transmissão importante é a vetorial. No entanto, o volume de inseticida necessário para a cobertura integral das residências de certas áreas, associado a mão-de-obra necessária ao trabalho, praticamente inviabiliza a aplicação de tal medida.

Neste contexto surgem algumas estratégias, que são vistas ainda como medidas auxiliares, já que não existe compro- vação absoluta do seu impacto no controle da infecção, mas que devem ser aplicadas.

O uso de coleiras impregnadas por inseticidas, Delta- metrina, Cypermetrina ou Diazinon, em cães na Europa, em regiões onde o ciclo de transmissão tem sazonalidade defi- nida, mostrou eficácia em controlar a infecção canina, quer seja pela ação letal sobre as fêmeas dos flebotomíneos, pela ação repelente ou por ambas. Experimentos controlados de- senvolvidos no Brasil mostram resultados muito semelhantes e os autores indicam seu uso como medida profilática da infecção canina e humana.

O uso de bomfação por UBV (ultrabaixo volume) durante as campanhas de combate ao dengue é atribuído como ação coadjuvante na redução da transmissão do calazar canino em Belo Horizonte nos anos 199811999. A associação deste método, como medida de combate ao vetor, principalmente em áreas urbanas, onde a bomfação domiciliar é difi- cil, pode ser uma alternativa eficaz. Este método pode ser indicado ainda em situações de ocorrência de surtos epidê- micos.

OUTRAS MEDIDAS A possibilidade da aplicação de uma vacina eficaz con-

tra a leishmaniose canina deverá se constituir em eficiente meio de controle, tanto da doença humana como da doen- ça canina. Tal procedimento é técnica e economicamente possível, uma vez que poderia ser ministrado simultaneamente com a vacina anti-rábica, cujo programa no Brasil tem sido bem-sucedido, como sugere Marzochi e cols., 1984.

Existe no Brasil uma vacina contra a leishrnaniose visceral canina, constituída do ligante fucose-manose de Leish- mania donvani registrada no Ministério da Agricultura, Pe- cuária e Abastecimento sob o nome de LeishmuniB (Fort- Dodge). Os testes realizados com esta vacina mostraram re-

sultados com a qualidade que lhe permitiu o registro. En- tretanto, seu uso, no primeiro momento, deverá ser restrito a clínicas veterinárias, aguardando análise do Ministério da Saúde sobre o seu impacto no controle do calazar endêmico.

Estudos de novas vacinas, constituídas de antígenos recombinantes e vacinas de DNA, continuam sendo realizados em vários núcleos de pesquisa, que poderão em futuro próximo ser disponibilizadas para o uso animal.

Ao lado de qualquer medida profilática deve haver controle rigoroso de cães vadios, o que contribuiria para a re- dução de sua população errante e de possíveis fontes de infecção.

E importante reafirmar que as ações de controle voltadas para o tratamento humano, identificação e sacrifício de cães soropositivos e controle da população de flebotomíneos devem ser aplicadas voltadas para as condições locais de transmissão e em conjunto para que sejam eficazes. Entre- tanto, devem integrar outras ações de promoção da saúde, acompanhadas de sólida vigilância epidemiológica e de processo de educação da população para a saúde e o bem-estar social.

Do ponto de vista epidemiológico, o calazar canino, no Brasil, é considerado mais importante que a doença humana, pois além de ser mais prevalente, o grande contingente de animais infectados com parasitismo cutâneo, servindo como fonte de infecção para o inseto vetor L. longipalpis, caracteriza o cão como o principal elo doméstico na cadeia de transmissão da doença.

O calazar canino é uma doença sistêmica que apresenta um amplo espectro de características clínicas que variam de aparente estado sadio a um estado grave final (Fig.lO.7). Desde os trabalhos de Lanotte e cols., 1979, Pozio e cols., 1981, na Europa, e Marzzochi e cols., 1985, no Brasil, sabe- se que em áreas endêmicas, entre os cães inoculados pelos insetos vetores, há uma população infectada que permanece assintomática (de 40% a 60%) e que, entre estes, há ainda uma população que apresenta cura espontânea.

Dois aspectos são particularmente importantes para o desenvolvimento da doença no cão: a resposta imune do animal e a virulência da cepa de Leishmania inoculada pelo vetor. Os cães são considerados altamente susceptíveis a infecção por Leishmania chagasi, porém esta infecção não significa, necessariamente, que haverá desenvolvimento de doença.

Após a inoculação dos parasitos sabe-se que alguns animais podem controlar a infecção por muitos anos sem evolução da doença, ou ainda, evoluir para a cura espontá- nea. Outros apresentam evolução aguda e doença grave, ou curso progressivo que conduz inexoravelmente a morte.

Os mecanismos determinantes da susceptibilidade ou da resistência dos cães não são ainda bem esclarecidos. Entre- tanto, é conhecido que alguns animais desenvolvem resposta imune mediada por linfócitos T, que produzem INFy, TNFa,entre outras citocinas. Estes animais são capazes de controlar a infecção e permanecerem assintomáticos de forma semelhante ao que ocorre com o homem.

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Em área endêmica de calazar na Espanha, ilha de Maiorca, foi encontrado baixa prevalência da doença em animais da raça Ibisian Hound. Estudos mostraram que entre estes animais, considerados mais resistentes que os de outras raças, havia uma forte resposta imune celular medida pela reação de hipersensibilidade tardia. Por outro lado, estudo do perfil celular do sangue periférico de animais naturalmente infectados mostrou queda significativa das célu- las T CD4+, quando comparado com o de animais não- infectados. A presença da resposta imune humoral é exube- rante nos cães doentes, embora não seja considerada, iso- ladamente, sinal conclusivo de que a doença será progressiva.

O período de incubação da leishrnaniose visceral canina varia de três a vários meses, possivelmente até dois anos. Em alguns casos pode ocorrer a formação de leishmanioma no local do inóculo, caracterizado por nódulo, área de alopecia, às vezes úlcera, que desaparece posteriormente. O exame histológico dessa lesão revela um infiltrado crônico produtivo local com tendência à formação de granulomas. A visceralização das formas amastígotas, que passam a ser de- tectadas em órgãos linfóides, resulta em intenso parasitismo com disseminação pela pele do animal.

Os animais infectados são incluídos em duas categorias clínicas: assintomáticos e sintomáticos.

Nos animais assintomáticos a presença da infecção é determinada pela resposta sorológica positiva na pesquisa de anticorpos, principalmente IgG, e por vezes pela detecção do parasito em levantamentos epidemiológicos ou na clínica, decorrente de diagnóstico diferencial para outras parasitoses ou em exames pré-operatórios. São cães clinicamente normais, saudáveis e ativos. Representam, de modo geral, 40% a 60% dos animais soropositivos de uma área endêmica. Apresen- tam, quase sempre, baixos níveis de anticorpos, entretanto o exame parasitológico de pele (extremidade da oreiha) revela parasitismo em cerca de 60% destes animais, dependendo da região, indicando que os cães assintomáticos são um importante elemento na cadeia epidemiológica da transmis- são. Entre os cães assintomáticos, um porcentual apresenta cura espontânea, caracterizada pela negativação dos testes sorológicos e a presença da resposta imune celular.

Sintomáticos

Os animais sintomáticos podem apresentar desde sintomas discretos, principalmente relacionados com a pele, pas- sando por quadros de crescente comprometimento do orga- nismo, até o estado final de caquexia e morte.

As primeiras manifestações clínicas são descamação da pele, perda de apetite e peso, opacificação do pêlo e, não raramente, alopecia com espessamento localizado na extremidade da orelha. Na evolução, a alopecia pode se estender para toda a cabeça e de forma acentuada para a região peri- orbital ou generalizada para o focinho e extremidades do corpo.

Os níveis de anticorpos geralmente não são compatíveis com a sintomatologia; entretanto, na maioria dos animais são medianos.

O emagrecimento é progressivo e a linfoadenopatia generalizada é frequente. O crescimento das unhas é anormal. Ocorre comprometimento ocular, muitas vezes em associa- ção a dermatite facial, como blefarites, ceratoconjuntivite e opacificação das cómeas. Na evolução do processo, regis- tram-se edema de patas, paresia das patas posteriores, ascite, epistaxes, hemorragia gastrointestinais, diarréia, oni- cogrifose e úlceras de decúbito. Os dois últimos sinais são, em geral, decorrentes da apatia do animal, que aos poucos se toma quieto, não respondendo a estímulos externos. A perda de pêlos tem sido explicada pela ação direta do parasito sobre o folículo piloso ou por um distúrbio do metabo- lismo do ácido pantotênico, decorrente de lesões hepáticas, ou ainda por deposição de imunocomplexos na pele, indu- zindo a um processo auto-imune que desencadearia a alopecia. O alongamento anormal das unhas, característica das mais marcantes, parece ser devido ao estímulo da matriz ungueal pelo próprio parasito, mas é provável que a apatia do animal doente, que resulta na diminuição dos movi- mentos, seja a principal responsável pela ausência do des- gaste natural das unhas (Fig. 10.7). A anemia é do tipo normocrômico e varia em grau de acordo com o estado geral do animal. Observa-se linfocitose. A eletroforese do soro em fitas de acetato de celulose mostra a inversão da taxa das frações de albumina/globulina, conseqüente da hipergamaglobulinemia em cerca de 70% dos casos. Muitos dos cães desenvolvem lesões renais decorrentes da deposição de

Fig. 10.7 - Calazar canino. A) Cão apresentando alopecia com lesões cut8r Observar o crescimento acentuado das unhas (fotos de Odair Genaro).

leas, emagrecimento e apatia; B) Detalhe da pata de um cão com calazar.

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imunocomplexos na membrana basal do glomérulo, glome- rulonefiite mesangioproliferativa. A falência renal é progressiva, e é a causa da morte de muitos animais. O emagrecimento progressivo, que evolui para caquexia, contribui tam- bém para o óbito.

Diagnóstico

O diagnóstico é realizado considerando-se a origem epi- demiológica do cão e o conjunto de sintomas apresentados. Dado ao grande número de animais assintomáticos e a baixa especificidade dos sintomas, o laboratório se toma um aliado importante. O diagnóstico parasitológico é o método de certeza e se baseia na demonstração do parasito, que é abundante nos órgãos linfóides. Na pele, a intensidade do parasitismo varia bastante e o exame de esfregaços por aposição deve ser feito com cautela. O parasito pode, ainda, ser demonstrado em esfregaço de material obtido de punção, de linfonodo ou de medula óssea, em lâmina de microscopia e corados pelo Giemsa, após anestesia geral do animal. A sensibilidade desta técnica é de cerca de 60% para material obtido da medula óssea é de 30-40% para aspirado de linfonodo. O semeio do aspirado linfático ou me- dular em meio de cultura NNN aumenta a probabilidade de detecção do parasito. A presença do parasito em esfregaço sanguíneo é rara, porém quando se utiliza a separação de células nucleadas o parasito pode ser mais bem demonstrado em meios de cultura.

Se os parasitos são numerosos, a identificação não é di- fícil. Quando estão em número reduzido, podem ser usadas técnicas de maior sensibilidade como a imuno-histoquímica de tecidos e a reação em cadeia da polimerase - PCR.

Os métodos sorológicos que visam à detecção de anticorpos anti-Leishmania, principalmente IgG, constituem fer- ramentas essenciais para o diagnóstico da leishmaniose vis- cera1 canina. As técnicas utilizadas são as mesmas aplicadas no diagnóstico humano. No caso do diagnóstico canino, as técnicas podem ser realizadas tanto no soro, obtido do sangue colhido por venopunctura, quanto no eluato de sangue dessecado, embebido em papel de filtro. Com relação ao ú1- timo material, este é muito utilizado nos levantamentos para a identificação dos animais soropositivos, visando estudos epidemiológicos elou controle da infecção. Nestes trabalhos, o sangue é obtido pela perfuração da veia marginal da orelha e coletado diretamente no papel. A vantagen deste método é a possibilidade de transporte de grande volume de coleta, por longa distância, sem a necessidade de reffigera- ção. Entretanto, o papel embebido de sangue deve estar bem seco antes de ser armazenado. Os testes sorológicos apresentam variações na sensibilidade e especificidade, dependendo da região. De modo geral, a RIFI e ELISA con- vencional apresentam de 80% a 98% de sensibilidade. Po- rém, não são muito específicas, originando reações cruzadas (perto de 85%) com soros de cães com doença de Chagas. A reação de fixação do complemento é menos sensível, po- rém mais específica do que a RIFI, não originando reações cruzadas, entretanto, principalmente nos soros, podem ocorrer reações anticomplementares e animais no início da infec- ção podem ser soronegativos.

Do ponto de vista da Saúde Pública, a presença de um teste positivo (RIFI elou ELISA) é determinante para a apli- cação da medida de eliminação do animal. Utilizando a RIFI

como técnica-padrão, o procedimento se aplica já para os resultados positivos na diluição de 1:40 em soro ou eluato.

Na visão da clínica médica veterinária, os resultados devem ser considerados com cautela. Exceto o exame parasi- tológico, todos os outros devem ser analisados a luz do exame clínico. É importante ressaltar que na presença de sintomas, resultados negativos devem ser reavaliados.

Tratamento da Leismaniose VisceraI Canina

Até recentemente, havia entre os pesquisadores e médi- cos veterinários o convencimento de que nenhuma droga disponível para o tratamento do calazar seria capaz de determinar a cura dos cães portadores da doença. Em que pese o conhecimento da ocorrência de recaídas e da ausência da eliminação dos parasitos, é fato que, a remissão dos sintomas ocorre em muitos dos animais. A luz dos conhecimentos atuais é admissível que uma parcela da população doente tratada pode ser considerada curada dentro de certos padrões convencionais (melhora clínica, recuperação das funções medulares, normalização do hemograma, queda e negativação dos níveis séricos de anticorpos, e reversão do proteinograma). As questões mais sérias que se apresentam são, pela ordem:

a inexistência, neste momento, de marcadores que per- mitam estabelecer o perfil do animal que apresenta pré- disposição para a cura; na ausência destes marcadores, os critérios para estabelecer quem deve ser tratado e ainda; em que condições e como tratar.

A literatura tem atribuído a ineficiência do tratamento e as recaídas ao grau de comprometimento renal dos animais. Algumas drogas utilizadas, entre elas o N-meti1 glucamina, são nefrotóxicas e podem determinar o agravamento do estado clínico do animal com óbito rápido.

A discussão em tomo de quem deve e quando deve ser tratado é polêmica e pouco consensual. Sob a ótica da Saú- de Pública visando ao controle da doença entre animais e o homem, esta é uma possibilidade inviável por várias razões, dentre elas pelo custo e volume de animais a ser envolvido no processo. Do ponto de vista do clínico veterinário, o tratamento é factível, porém há uma série de outros parâmetros das relações médico, paciente e proprietário que devem ser avaliados. No entanto, a cidadania e o respeito público devem nortear a decisão, quando a doença é uma ameaça para outros cães e para o homem.

Há um arsenal limitado de drogas para o tratamento da leishmaniose visceral, e para o tratamento canino existem ainda vários esquemas terapêuticos relatados na literatura. Para os antimoniais pentavalentes, há recomendação explí- cita da OMS e do Ministério da Saúde para a não-utilização isolada do fármaco no tratamento de animais, principalmente em decorrência das recaídas, que por serem imprevisíveis poderiam determinar o desenvolvimento de cepas do parasito resistentes a este medicamento. No Brasil, esta reco- mendação baseia-se também na ineficiência do tratamento como medida de controle da transmissão (Manual de Con- trole da Leishmaniose Visceral, Ministério da Saúde, 2003). Esta é uma atenção mundial para as regiões onde a doença é uma zoonose. Em especial no Brasil, a preocupação decor- re ainda de fatores outros, como a prevalência da doença

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humana em áreas onde os fatores de risco, como a desnutri- ção e a infecção por HIVIAIDS, são agravantes do processo.

Outro aspecto a ser considerado nesse contexto são os relatos de permanência, em alguns animais, de arnastígotas em macrófagos da pele integra capazes de, após o tratamen- to, ainda infectar o inseto vetor. Este fato é controverso na literatura e por não se ter definição clara de que animais e após qual esquema terapêutico ou qual fármaco isto acon- tece, é preciso cercar de cuidados especiais o animal submetido a tratamento.

Entretanto, os conhecimentos sobre as relações parasi- to-hospedeiro, nos cães, são crescentes e apontam para a constatação de que animais são capazes de desenvolver cura espontânea ou quadro grave da doença. Entre estes dois extremos, existe uma gama de situações e, entre elas, é possível que animais, com auxilio da quimioterapia, revertam o processo parasitário para cura. Existem grupos de pesquisa que acreditando nesta condição buscam a cura do animal através de novas formulações para os fármacos existentes ou pela associação destes a estimulantes imunológicos. Os resultados observados apontam para tempos melhores para

os animais, entretanto os imunoterápicos não se encontram ainda disponíveis.

Profilaxia e Controle

Considerando que a principal forma de transmissão do parasito entre os animais é através da picada do flebotomineo, as medidas de controle da infecção devem ser voltadas para o transmissor. Medidas de proteção do ambiente onde vivem os animais, através do uso de inseticidas residuais, devem ser eficazes. Entretanto, nem sempre podem ser efi- cientemente aplicadas devido aos hábitos dos animais nas diversas funções que eles desempenham. Animais que vivem fora das residências são mais expostos a contaminação. Assim, as medidas de controle dos insetos centradas no próprio animal podem ser mais eficazes, como uso de coleiras impregnadas com inseticidas, banhos periódicos ou ainda uso de produtos pour on com bases inseticidas elou repelentes (já mencionados neste capitulo). A vacinação contra a infecção por Leishmania será, sem dúvida, a forma mais eficaz de proteção para esss animais.

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aula 06 leishmaniose viceral americana - cap. 9

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