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Pr D. BORDESSOULE 2005-2006

l ’ERYTHROPOIESE


Hématologie

A. Erythrocytes; C/E. Neutrophile; D. Eosinophile; J. Basophile; F. Monocyte; B. H. Lymphocyte; B. Lymphocyte à grains; I. Band Neutrophil; C. G. Platelets;


Eléments nécessaires à l ’érythropoïèse

Le fernécessaire à la synthèse de l' Hémoglobine.

2 - La vitamine B12 + folatesnécessaires dans les synthèses de DNA.

3 - Les autres vitamines

Vitamine B6 nécessaire à:la synthèse de Hémoglobine.incorporation du fer dans la protoporphyrine III.

Vitamine Crôle dans le métabolisme du Fer

Riboflavine

l ’ERYTHROPOIESE


Le métabolisme du fer joue un rôle important dans l'organisme par sa participation à la synthèse d'hémoglobine.

Sa fonction essentielle est le transport de l’Oxygène

I - Répartition du fer dans l'organisme

II - Etude dynamique du fer

III – Régulation du métabolisme du fer

IV- Exploration du métabolisme du fer

Compréhension du mécanisme - des anémies microcytaires- des hémochromatoses

Actualités en recherche fondamentale:le fer est vital+++mais toxique+++

FER


:

Quantité totale de fer dans l'organisme= 3 à 4 g chez l'adulte.

Fer libre très toxique +++complexé avec des protéines dans les milieuxextra et intra-cellulaires.

Fer réparti en plusieurs compartiments :

compartiment fonctionnel : 70 %érythroblastes et hémoglobine

compartiment de stockage : 30 %ferritine ou hémosidérine

compartiment de transport : 0,1 %transferrine ou sidérophilline

I- Répartition du fer dans l'organisme


Compartiment fonctionnel : 70 %

65 % Fer hémoglobinique5 % Fer myoglobinique0,5 % Fer enzymatique (metabolisme oxydatif)

catalase, cytochromes, myéloperoxydase


Compartiment de transport : 0,1 %

1 - Transferrine (Tf) ou sidérophilline +++

protéine dimériquesynthétisée par le foie de façon inversement

proportionelle à la synthèse de ferritine.saturée au 1/3 de sa capacité

2 - Récepteur de la transferrine : R-Tf

glycoprotéine trans-membranaire.large domaine extracellulaire capable de se lier

à 2 molécules de Tf donc 4 atomes de Fer.affinité R-Tf pour la Tf avec la charge en Fer

Tf diferrique > Tf monoferrique > Tf.2 formes

- R-Tf1 présent sur : érythroblastes +++cellules tumorales +GR = O

- R-Tf2 présent sur :hépatocytes ++


cinétique intracellulaire:

invagination du complexe R-Tf/Tf

pH acide dans l’endosome dissociele Fer du complexe Tf/R-Tf

Fer libéré est stocké sur la Ferritine

Retour à la membrane du complexe Tf/R-Tf


Compartiment de stockage : 25 à 30 % (1 g)

lieu tissus : foie, rate, moelleINTRACELLULAIRE: macrophages + hépatocytesmis en évidence par coloration de Perls au bleu de Prusse

colore uniquement le fer non lié à l’ hémoglobine.

3 formes de ferritine :

apoferritine : molécule de ferritine sans fer(forme circulante)

ferritine : stockage fer mobilisable.hémosidérine : stockage fer peu mobilisable.


1) Ferritine : 50 % réserves, 15 % fer total

apoferritine : protéine hydrosoluble +/-chargée de fer > 4000 atomes Fer.

libération rapide du fer transferrine.synthèse augmente, si du pool ferrique

2) Hémosidérine = 50 % réserves soit 10 % fer total

molécules de ferritine dénaturées agrégées en micelles insolubles.

réserves peu mobilisables, très lentement dégradées en ferritine.


Le métabolisme du fer s'effectue en système fermé avec échanges entre les compartiments.

en physiologie : apports et pertes sont une part infime de ce métabolisme.

en pathologie : rôle +++

a) Elimination, apports, besoins

Pertes physiologiques : faibles

siège :1 - urinaire < 0,1 mg/j ( si syndrome néphrotique)2- desquamatives = 1 mg/jr

peau, phanèresmuqueuses intestinales

3- Gynécologique : femme en activité menstruelle = 30 mg/cycle soit1 mg/jr

II - Étude dynamique du fer


Apports très supérieurs aux besoins

ds 1 régime équilibré : 10 à 15 mg/24 Haliments riches en Fer :

Fer héminique (viande rouge) :boudin 18 %, rognons 15 %, foie 11 %

fer non héminiqueharicots secs 7 %, fruits secs 5 %épinards 3 %chocolat 3 %vin rouge !+ farines supplémentées

absorption quotidienne 1 à 2 mg/jr soit 10 % fer ingérérégulation de l'absorption augmente le Fer ingéré 15 à 20 %.

Besoins quotidiens :

homme 1 à 2 mg/jrfemme 2 à 4 mg/jrfemme enceinte 6 mg/jr


Foie de porc 19Levure de bière sèche 17,3Cacao 12,5Caviar 11,8Foie de mouton 10,9Lentilles 8,6Soja 8,4Pistache 7,3Jaune d ’œuf 7,2Persil 6,2Haricots blancs 6,1Pois cassés 6Moules 5,8Abricots secs 5,5huîtres 5,5Amandes 4,7Noisettes 4,5Corned beef 4,3Figues sèches 4Sardines 3,5Noix 3,1Epinards 3,1Côte de bœuf 3,1Dattes 3Rumsteck 2,6Jambon 2,3Vin 0,3 à 0,5Lait de vache 0,04

ALIMENTS à TENEUR ELEVEE en FER (en mg/100 g)


b) Absorption du fer

très important car la régulation du métabolisme du fer se fait au niveau de l'absorption.

10/30% seulement du Fer ingéré est absorbé.mécanisme mieux connu.

plusieurs étapes :dégradation par les sucs digestifs des aliments pour libérer

le Fer ferreux divalent.pH acide de l'estomac transforme le Fer ++ Fer +++

HClabsorption duodénale et jéjunum proximal sous de FER ferrique

en plusieurs étapes :1er tps :formation intra luminale de complexes Fe+++ - mucine2ème tps : pénétration ds la cellule endothéliale grace à un récepteur membranaire du pole apical type intégrine3ème tps : transport intra-cellulaire par une “ navette intra-cellulaire ”: mobil ferrine ou flavine4ème tps : passage au pole interne sur les RTf dans la lumière vasculaire pour s'accrocher sur les valences libres de Tf


Pathologie de l'absorption du fer par défaut

achlorydrie gastrique:chirurgie => gastrectomie

=> vagotomiemédicamenteuse:

+ anti acides = antiulcéreuxbuveur de lait ++++ Attention enfants !reflux biliaires

chélation du Fer+++ dans la lumière intestinale par:acide citriquesels minéraux (phytates) acide tannique (thé)argile (géophagie....), craie, farine

accélération du transit intestinal:atrophie villositairecause chirurgie iléale

a-transferrinémie congénitale


c) Mouvements internes du Fer

Boucle de l'érythropoïèse

Les érythroblastes incorporent le fer apportés par la Transferrinepar l ’intermédiaire des récepteurs à la Tf

10 % érythropoïèse inefficace libération du fer dans la moelle les macrophages médullaires captent le fer libéré.

90 % érythropoïèse efficace GR passent dans le sanghémolyse physiologique après 120 jrs libération de fer (30 mg/jour) dans la rate et le foiepuis le fer est transporté par la Tf vers la moëlle

à l'état physiologique boucle entre les besoins de érythropoïèseet l'hémolyse physiologique.

les réserves n'interviennent que pour compenser les déséquilibres.


BOUCLE du FER

Absorption 1 mg/J

Apport 10-15 mg/J

Elimination 1 mg/J

Pool de Réserve 30%

Foie + rate + Tissus Macrophages + hépatocytes

Sang Moelle

Transferrine

Siderophylline

Erythropoïèse

(25mg/J)

10% lyse

90% GRGR120J

Fer (25mg)

Hémolyse Tissulaire

Hémosiderine

FerritineMacrophages

Pool Fonctionnel 60%

Pool de

Transport 1%


A- Régulation de la synthèse des protéines liées au Fer.1) La synthèse de transferrine et de ferritine est alternative.

2) Mécanisme de la régulation

dépend du Fer intracellulaire.

IRP : « protéine régulatrice du Fer ».

aconitase = protéine fixe 4 atomes de Fer sulfuréune niche pour le fer intracellulaireniche complémentaire de l ’ ARNm des protéines

ferriques

IRE : « élément de régulation du Fer » ARNm complémentaire de IRPARNm du R-Tf = 5 sites en 3’

de l ’apoferritine : 1 site en 5’

III – Régulation du métabolisme du fer


1- si Fer intra cytoplasmique

fixation de IRP sur R-Tf1 = 5 sites en 3’protection de l’endonucléase

stabilisation du RNA1/2 vie prolongée

de la synthèse de R-Tf1

fixation de IRP sur l ’apoferritine : 1 site en 5’blocage de la transcription

de la synthèse d ’apoferritine

2- si Fer intracellulaire

4 Fer-4S IRP fermé pas de fixation de IRP sur IRE

R-Tf1apoferritine


3) Rôle central du foie

lieu de synthèse (ferritine + transferrine)

lieu de réserve (macrophages + hépatocytes)

si les réserves s'épuisent :baisse de synthèse de ferritine.augmentation de la synthèse de Ttransferrineaugmentation de l'absorption digestive.libération des réserves de ferritine afin de maintenir

le pool ferrique mobilisation vers compartiment fonctionnel l ’anémie apparaît en dernier

si les réserves augmentent :augmentation de la synthèse de ferritine pour accumuler le fer

sous forme de réserves + augmentation hémosidérine. diminution de la synthèse de Tf d'où diminution de l'absorption

digestive


dysfonctionnement : inflammation

Les macrophages, activés par IL1 + INFα, accumulent le fer dans les réservessans libération dans le pool circulant :

élévation ferritine et hémosidérine dans les tissus au maximum hémochromatose,

coloration de Perls = nombreux sidéroblastes dans la MO.

diminution transferrine et du pool ferrique circulant.

diminution du fer fonctionnel dans le compartiment érythroblastique érythroblastopénie anémie.

DONC les Anémies Inflammatoires sont: anémies microcytairestransferrine basse ou normale désaturéeferritine augmentéecolo Perls : Fer stocké dans les macrophages


B – Régulation de l’absorption intestinale

notion ancienne

la quantité de fer absorbé dépent du=> nombre de valence libre de Tf dans le plasma

si beaucoup de valences libres: le fer se fixe sur la Tfla quantité absorbée est importante

si peu de valences libres: le fer reste dans la cellule endothéliale, qui desquame dans la lumière intestinale.


progrés récents :

dans les villosités de l’iléon proximal

⇒ les entérocytes indifférenciés du fond de la crypte villositaire

reçoivent des signaux sur les besoins en fer par l’intermédiaire d’un rhéostat couple situé au pôle basal.

HFE / β2 microglobuline / R-Tf + 2Tf

internalisation dans un endosome et libération de fer qui régule les protéines de transport de fer de l’entérocytes


=> dans l’entérocyte différencié :

synthèse adaptée des protéines nécessaires à la captation du fer alimentaire

DMT1 couplé avec une réductase

régule l’entrée du fer


* au pole basal

Ferroportine (Hephaestine), et la caeruléoplasmine


Pathologie de l'absorption du fer par excés:

hémochromatose familiale- mutations sur le géne HFE C282Y et H63D

qui l ’absorption du fer

- mutations des autres protéines

DMT1, ferroportine


C – Régulation hormonale: l’hepcidine


Explorations statiques

Fer sérique (sidérémie)

Transferrine

Dosage Radio-Immunologique :vn 1,70 – 3,30 g/l mais varie en fonction

du sexe et de l’âge.Valeur calculée:

Capacité Totale de Fixation du Fer (CTF )Fer sérique + capacité latente de fixation

(1/3) (2/3)

Coefficient de saturation VN : 30 %rapport fer sérique / CTF

IV - Exploration du métabolisme du Fer


Exploration des réserves :

ferritine circulante :ne contient pas de Fer (apoferritine)mais varie parallèlement aux réservesdosage RI fiablevn : chez l’homme : 30 - 300 ng/ml

chez la femme : 20 - 200 ng/ml

Coloration de Perls :Fer non hémoglobinique se colore par le ferrocyanure

de K sous forme de grains bleu de Prusse.en physiologie, sur la MO et le foie, =

10 % érythroblastes avec 1 à 3 grains:sidéroblastes.en pathologie:

sidéroblastes en couronne ou « ring sidéroblastes »accumulation de fer dans les mitochondries

périnucléaires

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