2S70 Douleurs, 2006, 7, hors-série 2

Le soulagement des douleurs des métastases osseuses faitl’objet d’un projet thérapeutique individualisé dans lequel letraitement antalgique médicamenteux n’est qu’un des élé-ments parmi la poursuite de chimiothérapies générales oulocales, l’hormonothérapie, les radiothérapies externes oumétaboliques et les techniques interventionnelles radiolo-giques ou chirurgicales. L’action des structures des soins desupport s’inscrit pleinement dans le choix de la stratégie.

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ATS20 PLACE DE LA KÉTAMINE DANS LE TRAITEMENT

DE LA DOULEUR CANCÉREUSE

S. Rostaing-RigattieriHôpital Saint-Antoine, Paris.

Les pathologies cancéreuses évoluées entraînent des dou-leurs d’intensité parfois sévère nécessitant le recours auxantalgiques opiacés majeurs. Lorsque les traitementsconventionnels par voie orale ou transdermique ne permet-tent pas un soulagement correct de la douleur cancéreuse,on a recours aux opioïdes par voie parentérale ou à la rota-tion d’opioïdes. Malgré une prise en charge par des profes-sionnels compétents en algologie et malgré le respect desrecommandations disponibles, 5 à 10 % de ces patients neseront pas soulagés de façon satisfaisante, ou bien ressenti-ront des effets indésirables gênants ou sévères, incontrôla-bles, limitant l’augmentation des doses de morphiniques.On parle alors de douleurs cancéreuses rebelles.

En cas de douleurs cancéreuses rebelles, l’utilisation dela kétamine peut être proposée comme stratégie thérapeu-tique :La recherche clinique en algologie consiste à trouver desstratégies thérapeutiques si possible peu invasives,permettant

d’obtenir une efficacité antalgique correcte, une synergied’action médicamenteuse, et des effets indésirables limitésou jugés acceptables par le patient. Ainsi, depuis quelquesannées, on a parfois recours à d’autres thérapeutiques,comme la kétamine, antagoniste NMDA qui a fait l’objetd’une littérature abondante.La kétamine est un agent anesthésique général non barbitu-rique d’action rapide, connu depuis plus de 40 ans, qui pro-cure une anesthésie dite dissociative,c’est-à-dire une perte deconscience, une catalepsie, une amnésie, une sédation et uneanalgésie, sans effet hypnotique. Ses propriétés analgésiques,à doses infra-anesthésiques (1/10 à 1/20e des doses utiliséesen anesthésie), sont connues depuis longtemps et sont prin-cipalement liées à un antagonisme des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) impliqués dans les phénomènes de sen-sibilisation centrale.Les effets analgésiques de la kétamine enperfusion continue apparaissent pour des concentrationsplasmatiques bien plus basses que celles correspondant auxeffets hypnotiques nécessaires en anesthésie.Cette molécule n’est presque plus utilisée en anesthésie,carelle a été détrônée par d’autres agents anesthésiques, essen-tiellement à cause de ses effets indésirables psychodyslep-tiques. La kétamine est un mélange racémique de 2 énantio-mères ou isomères optiquement actifs (S+ et R-). C’est leplus puissant des antagonistes NMDA actuellement disponi-bles. Elle ne peut être administrée que par voie parentérale,intraveineuse ou sous-cutanée.

Les données de la littérature évoquent un effet antalgiquepropre de la kétamine, mais peu d’études sont menées avecrigueur sur le plan méthodologique :On retrouve en effet dans la littérature de nombreuses étudesévoquant les propriétés analgésiques de la kétamine enpostopératoire et dans la douleur chronique neuropa-thique,centrale ou périphérique,avec notamment quelquesétudes prospectives contrôlées, randomisées.La kétamine aurait également un effet analgésique dans ladouleur cancéreuse, où l’on a retrouvé une trentaine d’arti-cles récents (études, séries de cas, cas cliniques isolés, etcommunication en congrès). La kétamine a entraîné unediminution de plus de 50 % de l’intensité douloureuse dansla plupart de ces études, et chez plus de 50 % de patients ;mais peu d’études, sauf les études les plus récentes men-tionnent précisément l’effet de la kétamine sur le scored’intensité douloureuse. Les autres évoquent un soulage-ment obtenu avec la kétamine, mais sans précisions, et danscertaines études, l’efficacité de la kétamine est évoquée defaçon indirecte, par une diminution significative de laconsommation morphinique [1, 2, 3]. D’autre part, la plu-part de ces études sont des études rétrospectives ouvertes,sauf 5 d’entre elles [1, 3, 4, 5, 6].Par ailleurs, la kétamine, même utilisée à faibles doses anal-gésiques infra-anesthésiques, n’est pas totalement dénuéed’effets secondaires, notamment neuropsychiques oupsychodysleptiques, en particulier lors de perfusions paren-térales continues. Certains effets indésirables seraient dus

aux propriétés anticholinergiques de la kétamine ; ils sontobservés en moyenne dans 30 % des cas et sont dose-dépen-dants. On peut prévenir les effets psychodysleptiques parl’administration préalable ou concomitante de faibles dosesde benzodiazépine, principalement de midazolam, ou deneuroleptiques pour certains auteurs. La kétamine peutaussi entraîner une sédation ou une sensation de fatiguedose-dépendante. Les effets cardio-vasculaires, bien connusde la kétamine à doses anesthésiques, sont inexistants oumineurs aux doses analgésiques et ne constituent pas unfacteur limitant à l’utilisation clinique de la kétamine enalgologie.Selon les situations cliniques rencontrées, l’effet recherché,et surtout le stade évolutif de la maladie cancéreuse, lesposologies de kétamine utilisées pour traiter la douleur can-céreuse, varient selon les études entre 0,04 à 0,5 mg/kg/h,soit entre 1 à 12 mg/kg/jour, ce qui revient à des doses jour-nalières situées entre 60 et 720 mg (et le plus souvent entre100 et 500 mg par jour), d’où la très grande variabilité deseffets indésirables décrits.

Un effet synergique intéressant entre kétamine et traitementmorphiniqueL’une des voies de recherche actuelle dans le domaine de lakétamine repose sur les bénéfices de son association avecles opioïdes, dans un but d’épargne morphinique, de moin-dres effets indésirables et de meilleure efficacité antalgique.L’effet de potentialisation morphinique-antagoniste NMDAobservé chez l’animal a en effet été confirmé chez l’hommedans de nombreuses études cliniques portant sur la douleurchronique non cancéreuse. Un effet synergique entre kéta-mine et morphine a aussi été retrouvé dans les patients can-céreux traités par kétamine, avec diminution des besoinsmorphiniques de façon parfois très importante, jusqu’à96 %. Cet effet s’expliquerait par un antagonisme de l’effet« facilitateur de la nociception » des morphiniques, qui acti-vent les récepteurs NMDA avec augmentation de la libéra-tion de glutamate. Le fait d’associer un antagoniste NMDAcomme la kétamine, renforce l’effet antalgique des morphi-niques, en supprimant leur effet activateur NMDA et,de sur-croît, la kétamine aurait un effet antalgique propre quis’additionnerait à l’effet des opioïdes.Par ailleurs, la kétaminediminue la tolérance pharmacologique aux morphiniques.La synergie d’action antalgique entre kétamine et morphi-niques a été démontrée aussi en postopératoire, où la kéta-mine permet une réduction de consommation morphi-nique, avec diminution des effets indésirables. C’est pourcette raison que, dans toutes les études portant sur la dou-leur cancéreuse, la kétamine est ajoutée au traitement mor-phinique en cours, traitement qui est poursuivi sans modifi-cation pour certains auteurs, ou à posologie abaissée dèsl’introduction de la kétamine pour d’autres.Dans deux articles récents qui sont des revues de la littéra-ture sur l’utilisation de la kétamine dans les douleurs cancé-reuses,Bell et Salas [7,8] concluent en insistant sur la néces-sité de mener des essais cliniques randomisés contrôlés de

qualité,pour établir un consensus sur l’utilisation de la kéta-mine en association aux opioïdes dans les douleurs cancé-reuses rebelles.La kétamine est donc un médicament antalgique promet-teur, lorsque les traitements usuels de la douleur cancéreusesont insuffisants ou mal tolérés, si l’on respecte les contre-indications habituelles et si l’on effectue une surveillanceadéquate des patients. Les pratiques cliniques actuelles sontencore très différentes d’une équipe à l’autre, selon leurexpérience du médicament et la spécialité du médecinprescripteur, surtout en ce qui concerne la posologie, lavoie d’administration, le mode d’administration (continu oudiscontinu), la durée d’administration.Même si de nombreu-ses équipes mobiles utilisent déjà la kétamine dans le traite-ment de la douleur cancéreuse rebelle, la littérature manquedonc d’études prospectives contrôlées homogènes, bienmenées sur le plan méthodologique, pour que l’on puissetirer des conclusions certaines sur l’intérêt de l’associationkétamine-traitement morphinique.C’est pourquoi nous proposons une étude prospectivecontrôlée versus placebo (multicentrique) pour évaluerl’efficacité de la kétamine,perfusée pendant 4 jours à faiblesdoses analgésiques, en association aux morphiniques, dansle traitement des douleurs cancéreuses rebelles.L’intérêt de cette étude prospective contrôlée sera de déter-miner si la kétamine a véritablement une place dans l’arse-nal thérapeutique des douleurs cancéreuses rebelles, enprocurant un soulagement de la douleur, éventuellementassocié à une diminution de la consommation morphiniqueavec réduction des effets indésirables.

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Douleurs, 2006, 7, hors-série 2 2S71