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Asperilluspneumonie bei Abwehrschwäche � die Qual der Wahl

Azole, Echinocandine oder Ampho B

Gudrun Just - Nübling

Zentrum der Inneren Medizin - InfektiologieJohann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

0

2

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8

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12

14

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Inzidenz invasiver Aspergillosen nach Knochenmarkstransplantation

Marr CID 2002

allogen

autolog

%

Invasive Mykosen durch �seltene Erreger�

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1985-1989 1990-1994 1995-1999

Scedosporium

Zygomyzeten

Fusarium

Marr CID 2002

n

Definition invasiver Mykosen

! Sichere invasive Infektion:histopathologischer Nachweis bzw. pos. mikroskopischer Nachweis in sterilen Materialien in Assoziation mit klin. Bild

! Wahrscheinliche invasive Infektion:Wirt + Klinik + Mikrobiologie

! Mögliche invasive Infektion:Wirt + Klinik oder Mikrobiologie

Ascioglu CID 02

V. Jacobi Z. Rad Uni FrankfurtV. Jacobi Z. Rad Uni Frankfurt

Invasive pulmonale Aspergillose


A.D.H. 1.7.97 A.D.H. 1.7.97


Mucor Frühinfiltrate

A.D.H. 1.7.97 A.D.H. 1.7.97


Mucor Infiltrate


NocardioseZwei Jahre nach Nieren-Tx

Labor-Diagnostik von Mykosen

! Direkte Mikroskopie von Körperflüssigkeiten

! Histologie! Kultur! Serologie: Antigen-Nachweis! PCR-Methoden

Systemisch wirksame AntimykotikaPolyen Amphotericin B Deoxycholat

Neuere Präparationen� Liposomales Ampho B (Ambisome®)� ABCD (Amphocil®)� ABLC (Abelcet®)

PyrimidinMiconazol (Daktar®)Ketoconazol (Nizoral®)Fluconazol (Diflucan®)Itraconazol (Sempera®)Voriconazol (Vfend®)

Imidazole

Echinocandin Caspofungin (Cancidas®)

5-Fluorocytosin (Ancotil®)

Allylamin Terbinafin (Lamisil®)

Neue Antimykotika

Triazol-Derivate

Echinocandine

Polyen

Posaconazol (Schering)Ravuconazol (BMS)

Micafungin (Fujisava)Anidulafungin (Versicor)

LiposomalesNystatin (Avonex)

In vitro - Wirksamkeit gegenüber Sproß- bzw. Hefepilzen

C. C. albicans ++ ++ ++ ++C. C. glabrataglabrata (+)(+) (+) (+) ++ ++C. C. kruseikrusei ((--)) -- ++ ++C. C. tropicalistropicalis ++ ++ ++ ++C. C. paraspilosisparaspilosis ++ ++ ++ (+)(+)

Erreger Itraconazol Fluconazol Voriconazol Caspofungin

Cryptococcus neof. + + + -

Trichosporon asahii + + + -

In vitro - Wirksamkeit gegenüber Schimmelpilzen

Aspergillus spp. + - + +

Erreger Itraconazol Fluconazol Voriconazol Caspofungin

Zygomyceten (+) - - -

Fusarium - - + -

Scedosporium /Pseudallescheria

(+) - + -

Bisherige Standardtherapie bei

Aspergillus-Mucorpneumonie

Amphotericin B evt. plus Ancotil

Probleme der kAmB-Therapie

! Hohe Rate unerwünschter Wirkungen �vorzeitiges Absetzen oftmals notwendig

! D.W. Bates CID 2001: bei 30% akutes Nierenversagen und 54% Mortalität in dieser Gruppe

! Intensives Monitoring! Zentraler Venenkatheter

! Keine orale Gabe

Liposomales Amphotericin B

! Mehrere offene und kontrollierte Studien

! Trend zur höheren Effektivität im Vergleich zu kAmB

! Empirische Tx: LAmB vs kAmB kein signifikanter Unterschied, weniger Durchbruch-Infekt. unter LAmBWalsh NEJM 2004

! Bessere Verträglichkeit

! Höhere Dosierungen möglich Walsh AAC 2001

! Hohe Therapiekosten

! Wichtige Vergleichssubstanz für neue Antimykotika

Liposomales Amphotericin B! Leenders Brit J Hematol 1998:

Vergleich von kAmB (1mg/kg/d) mit L-AmB (5mg/kg/d) bei neutropenischen Pat. mit nachgewiesenen Mykosen

! 66 pat. Auswertbar (Schimmelp.32/26; Candida 3/7)

! Ansprechen nach Studienende:

kAmB 19/34 (56%) L-AmB 21/32 (66%)

Aspergillus-Pneumonie: 11 (42%) mit L-AmB

6 ( 21%) mit k-AmB

Invasive pulmonale Aspergillosebei immunsuppremierten Patienten

Intravenöses Itraconazol

! 31 Patienten n = 28 Hämatolog. Grunderkrankung(3 allog.BMT, 3 autolog. BMT, 19 Neutropenie)

n = 3 chron. granulomatöse Erkrankung

n = 1 AIDS

! Itra i.v. Tag 1+2 400mg, 12 Tage 200mg

! Anschluss- Tx mit Itra oral 400 mg/Tag 12 Wochen

! 37 Patienten zuvor antimykotische Therapie

Caillot et al. CID, October 2001

Intravenous ItraconazoleTreatment of invasive pulmonary aspergillosis

Clinical Outcome

Invasive AspergilloseVoriconazol

� offene, nicht vergleichende Studie

� 116 immunsupprimierte Patienten

� 41% gesicherter Infektion, 59 % mit Verdacht auf Infektion

� Dosis: i.v. 3 mg/kg/Tag 2x (loading dose 6mg/kg/Tag 2x)

� Dauer: 6-27 Tage oral 200mg/Tag 2x bis zu 24 Wochen

� offene, nicht vergleichende Studie

Ergebnis: CR + PRGesamtansprechrate 48 %Primärtherapie 59 %�Salvage�-Therapie 38 %Pulmonal und Tracheobronch. (n=84) 60 %Cerebral (n=19) 16 %Disseminiert (n=6) 50 %

D. Denning, CID 2002

Voriconazol

� Behandlung von invasiven Mykosen bei Versagen bzw. Unverträglichkeit der Primärtherapie (n=273)

� Gesamtansprechrate 50%

Aspergillose Lunge 40/86 (46,5%)alle Manifestationen 62/142 (43,7%)

Fusariose 5/11 (45,5%)

Scedosporiose 3/10 (30%)

± oral Vori 5 mg / kg / d

� Gute Verträglichkeit, Sehstörungen bei 22,8%!

JR Perfect CID 2003:36,1122-1130

Voriconazole vs. Amphotericin B

Primary TX in invasive Aspergillosis

� Randomized Ampho B 1-1.5 mg / kg daystudy VRC 6 mg / kg (2 doses) """" 4 mg / kg q 12 h

"""" followed by other licensed antifungal drugs

� Underlying diseasesallo BMT: 26 % VRC , 23 % Ampho Bauto BMT / hematological disease: 56 % VRC , 63 % Ampho Bother: 18 % VRC , 14 % Ampho B

� 392 patients were enrolled over 3 years in 92 centersin 19 countries

R.Herbrecht et al. N Engl J Med, August 2002

Herbrecht, NEJM 02

Ansprechen auf antimykotische Therapie

Herbrecht, NEJM 02

Voriconazole vs. Amphotericin BPrimary TX in invasive Aspergillosis


85.4 %Pulmonary IA

VoriconazoleN = 144

88 %

Ampho BN = 133

2.8 %Dissem. IA 0.8 %

3.5 %CNS 3.8 %

52.8 %CR / PR 31.6 %

70.8 %Survival 57.9 %

Clinical outcome week 12

OH

N

NH

HN

OHHNO

NH

OH

O

HN

NH

HO

N

HO

HO

H

HH

H

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HO

OH

O

O

HO

OH2N

H2N

Caspofungin

Caspofungin in Adults with IA Refractoryor Intolerant to AMB ± Azoles

� Refractory: Progression of disease or failure to improvedespite therapy with at least 7 days of standard antifungaltherapy (AMB, L-AMB, any azole with activity againstAspergillus)

� Intolerant: Doubling of creatinine or creatinine ≥2.5 mg/dl; other significant intolerance to AMB or L-AMB

Maertens J et al, 40th ICAAC, abstr #1103 (2000)

Caspofungin in Adults with IA Refractory orIntolerant to AMB ± Azoles

PatientsPatientsPatientsPatients EnrolledEnrolledEnrolledEnrolled

! n = 81 enrolled, 56 evaluated by external expert panel #### TJ Walsh, DW Denning, TF Patterson

! Proven (39) or probable (17) IA! Pulmonary (40), disseminated (10) or single-organ (6) aspergillosis! Refractory (46): 70% > 14 d, 50% > 21d prior therapy! Intolerant (10): 9/10 < 14 d prior therapy


! Response (PR/CR):! overall 41%

➜ Complete response 5.6%! in pts. with >7 days caspofungin (45) 49%! in pts. with AMB/azole refractory IA 34%! in pts. intolerant to AMB/azole 70%! in pts. with pulmonary aspergillosis 46%

� with definite pulmonary aspergillosis (22) 40.9%! in pts. with disseminated aspergillosis 20%



Response (1)Response (1)Response (1)Response (1)

! Response (PR/CR):! in neutropenic pts. (11) 18.2%! in non-neutropenic pts. 46.5%! in pts. with steroids < 20 mg/d (32) 46.9%! in pts. with steroids ≥≥≥≥ 20 mg/d 31.8%! after 4 weeks follow-up (54) 29.6%



Response (2)Response (2)Response (2)Response (2)

! Drug-related clinical AEs were uncommon (13.6%)! fever (3.4%)! phlebitis/thrombophlebitis (3.4%)! nausea/vomiting (3.4%)

! Drug-related laboratory AEs also occurred uncommonly (15.6%)! increased eosinophils (3.4%)

! 47% treated for > 28 days (up to 162 days) without the develop-ment of new drug-related AEs

! 17 pts have received concomitant caspofungin and tacrolimustherapy without the development of drug-related increases in hepatic transaminases

Caspofungin in Adults with IA Refractory orIntolerant to AMB ± Azoles: Safety


Caspofungin in Adults with IA Refractory orIntolerant to AMB ± AzolesUpdate Update Update Update ICAAC 2002ICAAC 2002ICAAC 2002ICAAC 2002

! n = 90 enrolled, 83 evaluated! Definite IA 64 %, probable 36 %

Ergebnis: CR + PRPulmonary (N=64) 32 (50.0 %)Disseminated (N=13) 3 (23.0 %) Single Organ (N=6) 2 (33.0 %) Overall (N=83) 37 (44.6%) Tx > 7 days (N=66) 37 (56.1 %)

Durchbruch-Infektion unter Voriconazol

! September 2002 � Juni 2003: 124 SCT! 4 Patienten mit AML, CML (n=2), CMML! Durchbruch-Infektion mit Zygomyceten, median 125 Tage! 3 x Vori-Prophylaxe, 1 x Vori-empirische Therapie! alle Patienten GvHD! Manifestation: NNH: n = 1

Lunge: n = 3Haut: n = 1

! alle Patienten verstorbenMarty F, NEJM, Feb 26, 2004

Durchbruch-Infektion unter Voriconazol

! Bei 4 Patienten nach allogener Stammzell-Transplantation + GVHD Mucor-Infektion unter Vori-ProphylaxeSiwek CID August 04

! �Break -Through� Infektion bei 13 von 139 mit Vori behandelten Patienten n allogener Stammzell-Tx: n=6 Zygomyceten; n=4 C.glabrataImhof CID September 04

Primär für Aspergillus-InfektionenFusarium, Scedosporium, PseudallescheriaFluconazol-resistente schwere Candida-Infektionen

Zulassungs-Bedingungen

VoriconazolVfend ®

Versagen der Primär-Therapie beiAspergillus-InfektionenInvasive Candida-InfektionenEmpirische Therapie

Mk-0991Caspofungin ®

Vor- und Nachteile neuer AntimykotikaVoriconazol

� Breites Wirkungsspektrum, inklusive non-albicans, Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Pseudallescheria

� Oral und i.v.

Vorteile

� Keine ausreichende Aktivität gegenüber Zygomyceten� i.v.-Gabe durch Cyclodextrin limitiert #### Krea > 2mg/dl bzw. Hämodialyse

� Häufiges Auftreten von Sehstörungen bzw. Halluzinationen, potentielle Lebertoxizität

� Interaktionen mit anderen wichtigen Medikamenten

Nachteile

Vor- und Nachteile neuer AntimykotikaCaspofungin

� Breites Wirkungsspektrum, inklusive Aspergillus und non-albicans-Arten� Vergleichsweise geringe Interaktion mit anderen Medikamenten� Bislang gute Verträglichkeit in Studien� 1x tägliche Dosierung

Vorteile

� Keine ausreichende Aktivität gegenüber vielen Zygomyceten-Arten� ungenügende Wirksamkeit gegenüber Cryptococcus� Nur i.v.-Applikation� Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz� Kaum ZNS-Penetration

Nachteile

Therapie der invasiveAspergillus-Pneumonie

Voriconazol 2 x 4 mg/ kg/ Tag (loading 2 x 6 mg/ kg/ Tag)Ampho B 0,8 � 1 mg/ kg/ Tag, Lipo AB 3 � 6 mg/ kg/ Tag

Alternativ: Caspofungin 50 mg (loading 70 mg)

Nachbehandlung: Voriconazol, Itraconazol

Caspofungin! Semisynthetischer Abkömmling von: Pneumocandin Bo

Ein Produkt von Glarea lozoyensis

! Strukturklasse: Echinocandin

! Wirkmechanismus: Glucan-Synthese-Inhibition

! Generische Klasse: Lipopeptid

! Merck MK# : MK-0991

! Generischer Name: Caspofunginacetat

Therapie invasive Aspergillus-Infektion

! Lunge:Voriconazol 2 x 4 mg/ kg/ Tag (loading 2 x 6 mg/ kg/ Tag)Ampho B 0,8 � 1 mg/ kg/ Tag, lipo AB 3 � 6 mg/ kg/ TagAlternativ: Caspofungin 50 mg (loading 70 mg)Nachbehandlung: Voriconazol, Itraconazol

! CNS:Lipo-AB 3 � 6 mg/ kg/ TagVoriconazol, evtl. Kombination

! NNH: => operative SanierungVoriconazol, Ampho B oder lipo-ABReserve: Caspofungin

SCH 56592! Triazol-Antimykotikum mit breitem Wirkungsspektrum! Aspergillus spec., Rhizopus sp.,Candida spec., insbes. Non-

albicans-Stämme, C. neoformans, Pseudallescheria boydii, Histoplasma, Blastomyces, Dermatophyten.

! orale ( i.v ) Applikation! in vitro Tests:

! Azole:4-8x höhere Wirksamkeit gegen Aspergillus specbis zu 8fach höhere Aktivität gegen Candida

! Ampho B: 4-16 fach höhere Aktivität gegen Aspergillus spec.gleiche Aktivität gegen Rhizopus spec.

! Tiermodell: bessere Wirksamkeit gegen C. neoformans als Fluconazol

Efficacy of caspofungin in neutropenic and non- neutropenic

patients: a case-documentation

On behalf of the group:Axel Glasmacher (Univ. Bonn, Germany)

Gudrun Just-Nübling (Univ. Frankfurt, Germany)

CaspofunginCase-Documentation: Purpose

! To evaluate the clinical use of caspofungin! in any indication in which the drug is clinically used by

decision of the treating physician! without the restrictions of inclusion/exclusion criteria! most cases where treated prior to caspofungin�s

authorisation in Germany! with a comprehensive questionaire focusing on

� the diagnosis of the fungal infection� toxicity and comedication� outcome of the fungal infection

! Not to substitute a clinical trial

Caspofungin plus liposomales Ampho Bbei refraktärer Aspergillus-Pneumonie

� 14 hämatologische Patienten mit Aspergillus-Infektion der Lunge (2 Pat. gesichert 12 Pat. Verdacht)1 Patient gleichzeitig C. tropicalis-Fungämie

� AML n=9 ALL n=2 biphenotypische Leukämie, CLL, MDS je n=1

� Initiale Therapie: Ampho B n=6lipo Ampho B n=8Ampho B + Itra n=5

� Mediane Dauer der initialen Ampho B-Therapie 15 (4-64) Tage

Ergebnis: komplette/partielle Heilung 57 % (8/14)4 Pat. nahezu völlige Remission Mediane Dauer der Kombination 23 (9-48) Tage

Aliff T, et al.: ASH 2001 Abstract 1381

Antimykotische Kombinations-TherapieNeue Kombinationen

� Caspofungin plus Itraconazol2 Pat. mit invasiver Aspergillose (1x A. terreus, 1x Salvage)

#### Erfolgreiche Behandlung M.A. Rubin, CID 2002

� Caspofungin plus ItraconazolPatientin mit Diabetes und metastasierendemPankreas-Karzinom nach Chemothertapie, schwereprogrediente kutane Paecilomyces lilacinus-Infektion,Non-Response auf Itra alleine#### Erfolgreiche Behandlung A. Safdar, CID 2002

Antimykotische Kombinations-TherapieNeue Kombinationen

� Ampho B plus Fluconazol (n=107) versus Fluconazol (n=104) bei

Candidämie, prosp. randomisierte Studie

#### Schnellere Sterilisierung der BK, gleiche Mortalität Rex et al. ICAAC, J-681a

� Ampho B (n=10) versus Ampho B plus Itraconazol (n=11)

bei invasiver Aspergillose, retrospektive Studie

#### höhere Heilungsrate mit Kombination (82%) vs. Mono-Tx (50%)

Popp et al. (1999), Int J Infect Dis

Mucor Infiltrate


Wann sollte man an eine Pulmonale Mucormykose

denken?


Mucor: Infiltratives Wachstum

A.D.H. 1.7.97 A.D.H. 1.7.97A.D.H. 1.7.97

U.K. 25.11.98 U.K. 30.12.98


Mucor: Tumorähnliches Wachstum


Mucor Frühinfiltrate: �Nestzeichen�


Mucor Frühinfiltrate

A.D.H. 1.7.97 A.D.H. 1.7.97


Mucor - Mykose

17.2.97 10.3.97


Voriconazol Pharmakokinetik� Orale Gabe #### schnelle Resorption, Tmax < 2 Stunden

#### Bioverfügbarkeit > 96 %

� Eiweißbindung ca. 58 %

� Wasserlöslichkeit schlecht

� Serumhalbwertzeit 6-12 Stunden

� starke Metabolisierung

� Clearance über Leber, < 5 % unverändert im Urin

� Gute Gewebediffusiuon

� Liquorgängigkeit 40 - 70 %

� Applikation oral und i.v. 2x täglich

� Nichtlineare Pharmakokinetik

Omeprazol halbe Dosierung

Medikament Vorgehen

Interaktionen mit Voriconazol

Rifabutin + Phenytoin Erhöhung der Voriconazol-Dosis#### 5 mg / kg i.v., 400 mg oral / 2x täglich

Tacrolimus 1/3 der initialen Tacrolimus-Dosis#### Bestimmung der Serumkonzentration

Cyclosporin 1/2 der initialen Cyclosporin-Dosis#### Bestimmung der Serumkonzentration

Warfarin PT-Kontrolle

� Terfenadin

� Astemizol

� Cisaprid

� Pimozid

KontraindikationVoriconazol

� Chinidin

� Carbamazepin

� Sirolimus

� Rifampicin

� Phenobarbital

� Ergot-Akaloide

CaspofunginWirkmechanismus

! Inhibition der ββββ-(1,3)-D-Glucan-Synthese! Störung der Zellwandintegrität vieler Pilze

! Kommt in menschlichen Zellen nicht vor

! Candida spp.: ββββ-1,3- (~40-50%) & ββββ-1,6-Glucan

! Aspergillus spp.: Hyphen überwiegend ββββ-1,3-Glucan

! Wirksamkeit korreliert möglicherweise mitdem Gehalt an ββββ-1,3-Glucan

! Gut wasserlöslich, schlechte orale Resorption (<1%)

! t1/2ββββ ca. 9-11 h, Einmal-Dosierung! Hepatischer Metabolismus! Relevante Interaktion nur mit Ciclosporin A! Geringe Interaktion mit Tacrolimus (Cmin$$$$ 26 %)! Dosis-Erhöhung (auf 70 mg / d) bei Kombination mit: Efavirenz,

Nelfinavir, Dexamethason, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin

! Anreicherung in Leber und Niere, geringe Konzentration in ZNS und Urin

CaspofunginPharmakokinetik

! Aufsättigungsdosis (Tag 1) 70 mg / Tag

CaspofunginDosierung

! Erhaltungsdosis 50 mg / Tagbei > 80 kg KG 70 mg / TagChild-Pugh 7-9 35 mg / Tag

Max. tolerable Dosis noch nicht bekannt

! AUC-Anstieg bei Niereninsuffizienz! Creat.-Clear. 80-50 ml/min: 6% (⇑⇑⇑⇑) (n=7)

49-31 ml/min: 12% (⇑⇑⇑⇑) (n=8)30- 5 ml/min: 61% (⇑⇑⇑⇑) (n=9)HD/HF: 47% (⇑⇑⇑⇑) (n=9)

! Dosisanpassung nicht empfohlen! Nicht dialysierbar

! AUC-Anstieg bei Leberinsuffizienz:! CHILD-Pugh5-6: 43% (⇑⇑⇑⇑), CHILD-Pugh 7-9: 72% (⇑⇑⇑⇑)! Bisher keine Gabe bei Bilirubinerhöhung! Dosisanpassung bei CHILD-Pugh 7-9: 70 mg d1 →→→→ 35 mg/d

SableSable ICAAC 2000ICAAC 2000

CaspofunginPharmakokinetik: klinische Daten

! Keine orale Resorption! Klinisch relevante Halbwertszeit: ca. 10h! Einmaldosierung! Hepatischer Metabolismus

(Cave: Leberinsuffizienz)! Relevante Interaktion nur mit Ciclosporin A! Anreicherung in Leber und Niere, geringe Konzentration

in ZNS und Urin

CaspofunginPharmakokinetik: Zusammenfassung

Voriconazole Combined with Echinocandins! Checker-board technique. 10 A. fumigatus isolates

Drug Combination InteractionMK + AMB SynergisticFK + AMB SynergisticVCZ + FK AdditiveVCZ + MK AdditiveVCZ + AMB Indifferent

! Two drug combinations of an echinocandin with a polyene or an azole may be more effective against A. fumigatus than using them individually.

Manavathu et al. (2001). IDSA, 39th, San Francisco

Voriconazole vs. Amphotericin BPrimary TX in invasive Aspergillosis


85.4 %Pulmonary IA

VoriconazoleN = 144

88 %

Ampho BN = 133

2.8 %Dissem. IA 0.8 %

3.5 %CNS 3.8 %

52.8 %CR / PR 31.6 %

70.8 %Survival 57.9 %

Clinical outcome week 12

Angriffsorte von Antimykotikain der Pilz-Zelle

asperilluspneumonie bei abwehrschwäche Œ die qual der … · caspofungin case-documentation:...

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