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ASPECTOS GENÉTICOS Y EPIGENÉTICOS QUE PARTICIPAN EN LA
FIJACIÓN DE LA MEMORIA A LARGO PLAZO
RESUMEN
Todos recordamos nuestro primer cumpleaños, el nombre de nuestro mejor amigo
e incluso alguna experiencia que marcó nuestra vida, pero alguna vez te has
preguntado ¿Cómo funciona la memoria?, ¿Por qué podemos recordar aquellas
experiencias y otras olvidarlas tan fácilmente?, ¿Cómo se producen algunas
enfermedades neurodegenerativas como es el Alzheimer? Si bien en este trabajo
se presenta la relación que tiene la genética y epigenética con la función sináptica
y la fijación de la memoria que permite la permanencia de nuestros recuerdos para
toda la vida.
Las respuestas a nuestras incógnitas están y han sido estudiadas por científicos e
investigadores de la rama de las neurociencias y la genética, como lo son Mc
Culloch (1950), Hydén (1961), R. Douglas Fields, Uwe Frey, Richard G. M. Morris,
Karl Lashley entre otros. Dentro de este grupo se encuentra el Doctor R. Douglas
Field que nos habla sobre los mecanismos de la fijación de la memoria a través de
sus experimentos que demuestran la importancia del factor cAMP Response
Element-binding (CREB) que es una proteína que actúa en el factor de transcripción
y es clave en la fijación de memoria a largo plazo, así como el proceso que tienen
que llevar acabo las neuronas para activar a este factor el cual esta regulado por
diferentes genes.
Se manifiesta la relación de las alteraciones en los mecanismos epigenéticos como
lo son la modificación de histonas, metilación del ácido desoxirribonucleico (DNA),
el DNA no codificante, en los padecimientos neurodegenerativos y enfermedades
del neurodesarrollo como lo es el Alzheimer.
Para finalizar, se hablan de los nuevos descubrimientos en nuestra década, todo
esto gracias al arduo trabajo de los investigadores y científicos antes mencionados,
que dieron la base fundamental para que en la actualidad se pueda dar la solución
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a diferentes problemas que enfrenta la humanidad así también como el surgimiento
de nuevos enigmas y dilemas.
INTRODUCCIÓN
Algunos momentos de la vida no se olvidan nunca, mientras que el recuerdo de
otros se desvanece muy pronto. La razón podría esconderse en los mismos
procesos que modelan los circuitos de un cerebro desarrollado (R. Douglas Fields,
2005).
Los enigmas que nuestro cerebro esconde son de gran complejidad y su estudio,
así como los nuevos hallazgos son de gran importancia. La memoria es vital para la
vida en general, entender y encontrar los mecanismos que hacen funcionar y
resguardar nuestros recuerdos nos permitirá dar solución a dilemas que se han
planteado durante mucho tiempo.
Como ya muchos sabemos, la genética es una rama de la biología se define en los
diccionarios como la ciencia que se ocupa de la herencia y las variaciones en los
organismos, inclusive las características genéticas. Uno de sus mayores avances
fue el descubrimiento de la estructura del DNA en 1953 por Watson y Crick, lo cual
ayudo a las nuevas investigaciones y específicamente para entender cómo
funcionaba la memoria (Eberhard MD, 2007).
Dentro de esto se habla también de la plasticidad neuronal del cerebro adulto, uno
de los grandes hallazgos que marco una nueva incógnita para su investigación,
pues se sabía que el cerebro humano no cambiaba cuando llegaba a un estado de
maduración total. Otro hallazgo igual de importante fue la relación de la genética
con los procesos de memoria en la sinapsis neuronal (García A, 2008).
La relación de los dos hallazgos antes mencionados se presenta en las nuevas
teorías y avances sobre la fijación de la memoria a largo plazo, lo cual antes se veía
casi imposible relacionar e incluso se llego a rechazar esta idea que ahora es
revolucionaria en el campo de la ciencia.
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Además del enorme número de genes que participan en el desarrollo de la memoria,
los diferentes mecanismos epigenéticos conocidos también han sido involucrados
en procesos de modificación neuronal normal y patológica y, en consecuencia, de
los mecanismos de desarrollo de la memoria.
Los resultados obtenidos en diferentes modelos muestran, sin embargo, un
escenario prometedor con tratamientos potenciales para algunos de estos
padecimientos.
Mecanismos epigenéticos tales como la modificación covalente del DNA y los
cambios pos-traduccionales de las histonas se han establecido como reguladores
necesarios de la fisiología sináptica y de la memoria. Finalmente se ha determinado
que los mecanismos epigenéticos juegan un papel central en las funciones
cerebrales, por lo que cualquier alteración puede conducir a trastornos en el
desarrollo neurológico o a procesos neurodegenerativos (Rosales, 2014).
MARCO TEÓRICO
El cerebro se compone de billones de células nerviosas que, a lo largo de su
trayectoria, se organizan y reorganizan en busca del equilibrio y desarrollo de
diversas funciones. Las neuronas son las principales células nerviosas y se
distribuyen por el sistema nervioso central y periférico1.
Por lo tanto, al hablar de neuronas tenemos que hablar de sinapsis que es un tipo
de unión celular sumamente especializada y constituye el sitio físico que sirve de
puente principal para el paso de información de una neurona a otra, permitiendo
que las diferentes partes del sistema interactúen funcionalmente2.
1Machado S, Portella C.E, Silvia J.G, Velasques B, Bastos V.H, Cunha M, Basile L, Cagy M, Piedade R.A & Ribeiro P. (2008).
Aprendizaje y memoria implícita: mecanismos y neuroplasticidad. REV NEUROL, 46(9), 543 p.
2 López J, Almaguer W & Bergado J.A. (2007). La 'marca sináptica' y la huella de la memoria. REV NEUROL, 45(10), 607p.
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La sinapsis o conexiones interneuronales se han calculado aproximadamente cien
trillones en el cerebro. Estas conexiones están agrupadas en serie y paralelo, en
ellas se establecen las bases físicas de la velocidad y sutileza de operación cerebro
y hacen posible las diferentes funciones del sistema nervioso.
La capacidad del sistema nervioso de cambiar se le llama plasticidad, la cual está
implicada en el desarrollo embriológico. Sin embargo, un adulto la plasticidad
también tiene un sitial importante para aprender nuevas habilidades, establecer
nuevas memorias. Por lo tanto, el aprendizaje puede considerarse como un cambio
en el sistema nervioso.
Cuando se habla de aprendizaje implícitamente también estamos hablando de la
memoria, la cual es el proceso por el que el conocimiento es codificado,
almacenado, consolidado y posteriormente recuperado; siendo ésta la expresión de
la capacidad de recuperar informaciones adquiridas. En cuanto a los tipos de
memoria las más importantes son la de corto y largo plazo, concepto que ya
anticipaba Herman Ebbinghausen en 18853.
Dentro de la memoria los estudios sobre los mecanismos celulares y moleculares
del aprendizaje y la memoria tienen su foco principal en la plasticidad sináptica
promovida por potenciación sináptica a largo plazo-long term potentiation (LTP) y la
depresión a largo plazo-long term depression (LTD) que depende de las
alteraciones en las conexiones sinápticas y de la apertura de los canales de calcio
dependientes de voltaje4.
Por mucho tiempo la sociedad científica comenzó a preguntarse ¿Cómo funciona el
mecanismo de almacenamiento de información de la memoria?, fue cuando
McCulloh en1950, presentó las primeras sugerencias de que el sustrato de los
procesos de la memoria está constituido por alteraciones en el metabolismo proteico
3Ortega C, Franco J. (2010). Neurofisiología del aprendizaje y la memoria. Plasticidad Neuronal. ARCHIVOS DE
MEDICINA, 6(1:2), -2pp.
4 Machado S, Portella C.E, Silvia J.G, Velasques B, Bastos V.H, Cunha M, Basile L, Cagy M, Piedade R.A & Ribeiro P. (2008).
Aprendizaje y memoria implícita: mecanismos y neuroplasticidad. REV NEUROL, 46(9), 546 p.
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nervioso, sin embargo, la reacción para esta idea no fue favorables, psicólogos
conductistas criticaron su trabajo, rechazando por completo su postura5.
Todo cambio cuando se comenzó a saber sobre el DNA. La información hereditaria
de todas las células vivas se encuentra en el DNA, contenida en uno o más
cromosomas. Una molécula de DNA consta de una cadena larga compuesta por
pequeñas unidades llamadas nucleótidos (Figura 1a). Cada nucleótido consta de
un fosfato, un azúcar (desoxirribosa) y una de cuatro bases: adenina (A), timina (T),
guanina (G) o citosina (C). El DNA de un cromosoma consta de dos largas hebras
de nucleótidos, enroscada una alrededor de la otra, como se vería una escalera
torcida con la forma de un sacacorchos. Esta estructura se llama de doble hélice
(Figura 1b) Las unidades de la
herencia, los genes, son
segmentos de DNA que tienen
de un centenar a muchos miles
de nucleótidos. Como las letras
del alfabeto, en un lenguaje con
frases muy largas, las
secuencias concretas de
nucleótidos de los genes detallan
las instrucciones para formar
las proteínas de una célula6.
La función más importante de
un genoma es mantener la
información de cómo construir las proteínas de la célula, y se recordará que cada
proteína esta determinada por su secuencia específica de aminoácidos. Bien, pues
resulta que para cada proteína distinta hay un trecho de un cromosoma que dice
cual debería ser su secuencia particular. A esos trechos de DNA de les llama genes.
5 H. W. Magoun. (1958). El cerebro despierto. Los Angeles: Ediciones científicas-La Prensa Médica Mexicana.
Página 136
6 Audersirk, T. y Audersirk, G. (2008). Biología. (8ª Ed.). México: Prentice Hall International, 146p.
Figura no. 1: Estructura del DNA (a) Un nucleótido consta de un fosfato, un azúcar y una de cuatro bases: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citocina (C). Una hebra simple de DNA consta de una larga cadena de nucleótidos unidos por enlaces entre el fosfato de un nucleótido y el azúcar del siguiente. (b) Dos hebras de DNA se tuercen una sobre la otra para formar una doble hélice
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Para que las proteínas se formen, estos
trechos de cromosoma tienen que ser
copiados a moléculas de Ácido
Ribonucleico (RNA), que luego tendrán
que llegar a unas estructuras multi
enzimáticas llamadas ribosomas, las
cuales “leyendo” la información del RNA,
polimerizarán los aminoácidos con la secuencia necesaria para la proteína7. (como
se muestra en la Figura 2)
Los biólogos moleculares descubrieron muy pronto que los genes desempeñan una
función en la conversión de una memoria a corto plazo en memoria a largo plazo.
Sus experimentos con animales adiestrados para realizar tareas elementales
demostraron que el aprendizaje exigía la síntesis cerebral de nuevas proteínas a los
pocos minutos de entrenamiento; de no ser así, el recuerdo de la tarea se perdía8.
La activación de la expresión génica, en respuesta a estímulos extrínsecos, ocurre
también en células nerviosas diferenciales. La actividad neuronal induce formas
especificas de plasticidad sináptica que permite la formación y almacenamiento de
la memoria a largo plazo9.
Al hablar de genes también se considera los mecanismos epigenéticos, la
epigenética es un término acuñado por Waddington para referirse al conjunto de
procesos de regulación de la expresión génica, que no incurre en cambios en la
secuencia de nucleótidos del DNA y que tiene un carácter heredable. Hasta la fecha
7 Garciarrubio, A. (2002). El genoma humano. México: ADN Editores, S.A. de C.V. 137-138pp.
8 R. Douglas Fields. (2005, abril). Fijación de la memoria. INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, 1, página 60.
9 M.A. Rosales-Reynoso, A.B. Ochoa-Hérnandez, C.I. Juárez-Vázquez & P. Barros-Núñez. (2013, octubre 16).
Mecanismos epigenéticos en el desarrollo de la memoria y su implicación en algunas enfermedades.
NEUROLOGÍA, 31(9), página 628
Figura 2: Explicación de síntesis de proteínas
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se han descrito 3 mecanismos que participan en forma importante en la regulación
génica:
1) La modificación de histonas
2) La metilación del DNA
3) Los RNA’s no codificantes.
Estos mecanismos nos dan la pista para resolver ciertos problemas
neurodegenerativos que atormentan a la sociedad y que a veces no tienen
explicación10.
OBJETIVOS
• Explicar el proceso de fijación de la memoria a través del metabolismo
proteico nervioso.
• Demostrar la importancia de los mecanismos epigenéticos en enfermedades
neurodegenerativas
• Indicar como influye la genética en la fijación de la memoria a largo plazo.
• Revelar la influencia de los conocimientos en los avances y descubrimientos
en la actualidad sobre el tema del presente trabajo.
PROBLEMA
Se aborda el tema de la neurofisiología en la fijación de la memoria a largo plazo y
su relación con la genética, así como la intervención de los mecanismos
epigenéticos en la explicación de enfermedades neurodegenerativas.
HIPOTESIS
A partir de lo ya mencionado, se piensa que los procesos del metabolismo proteico
regulados por la expresión génica son parte fundamental para la fijación de la
memoria a largo plazo; además que los mecanismos epigenéticos son parte clave
para descubrir los enigmas detrás de las enfermedades neurodegenerativas.
10 Rosales M. A, Ochoa A.B, Juárez C.I & Barros P. (2013, octubre 16). Mecanismos epigenéticos en el desarrollo de la
memoria y su implicación en algunas enfermedades. NEUROLOGÍA, 31(9), 629p.
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DESARROLLO
Nuestro DNA es una de las moléculas más complejas en todo el universo, contiene
el manual de instrucciones de la vida, cada faceta y cada detalle que hace nosotros
seamos nosotros y no solo para los humanos, el DNA existe en el corazón de todas
las células vivas que alguna vez existieron.
A partir de los conocimientos adquiridos sobre las funciones del DNA y del RNA en
el control de la reproducción, que en definitiva se trata de un tipo de memoria
transmitida genéticamente de generación en generación, y por el hecho de que los
ácidos nucleicos permanecen toda la vida dentro de la célula, se planteó que podían
participar en los procesos de la memoria.
Los descubrimientos más recientes hacen pensar que las modificaciones
bioquímicas de las células nerviosas desempeñan un papel fundamental en la
conservación y duración de las huellas de la memoria por largo tiempo. La base de
estas modificaciones es el cambio estructural del RNA.
Por otra parte, existen estudios bioquímicos que demuestran un aumento del RNA
cuando las neuronas entran en actividad. Sin embargo, no se ha encontrado un
mecanismo mediante el cual el RNA facilitaría la transmisión sináptica. Actualmente,
lo que aceptan la mayoría de los investigadores que en la memoria de larga duración
existe una modificación física o química en los botones sinápticos en las neuronas
postsinápticas, y que estos cambios facilitarían permanentemente la transmisión de
impulsos en la sinapsis (P. Casanova-Sotolongo, 2004).
Continuando con los nuevos hallazgos, se demostró que la genética estaba
estrechamente relacionada con los mecanismos de fijación de la memoria a largo
plazo. Investigaciones recientes indican que la consolidación de la memoria
depende de la síntesis de moléculas proteicas y del RNA mensajero, la transcripción
del RNA, a su vez, se asocia al periodo de consolidación de la memoria y a la forma
de presentación del estímulo (Machado, et al., 2008).
Asimismo, la memoria es parte indispensable para la vida del ser humano, ya sea a
largo o a corto plazo esta nace de conexiones sinápticas entre neuronas. En la
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sinapsis el axón, emisor de señales, establece contacto con las dendritas de la
neurona adyacente, prolongaciones receptoras de señales. Cuando se crea una
memoria a corto plazo, basta la excitación de la sinapsis para reforzarla, o
sensibilizarla transitoriamente, ante señales que puedan llegar más tarde. Para la
memoria a largo plazo, ese reforzamiento de la sinapsis se convierte en algo
permanente. Tal proceso requiere que se activen ciertos genes y se produzca la
síntesis de las proteínas (R. Douglas Fields, 2005).
Durante el siglo XX surgieron grandes avances por diferentes científicos que
buscaban dar una explicación al enigma de la fijación, el primero fue Karl Lashley
(1890-1958) que elaboró uno de los primero modelos de la memoria distribuida su
objetivo era encontrar un lugar de la memoria, pero altero esa concepción a lo largo
de sus investigaciones. El siguiente sería McCulloch en 1950, que sugirió que el
sustrato de los procesos de la memoria está constituido por alteraciones en el
metabolismo proteico nervioso, sin embargo, en aquel tiempo la reacción ante esta
brillante idea no fue favorable, los psicologos conductuales sostuvieron que ningún
proceso o región nerviosa tangible podría explicar el engrama.
Tiempo después Hydén siguió esta idea, realizó estudios citoquímicos del RNA
neuronal entre 1959-1960, en células nerviosas únicas, y que él fue capaz de
disecar del núcleo vestibular de Deiters en el cerebro del conejo, despojándolas de
su glía. Considerando estas posibilidades, Hydén en 1960, propuso una hipótesis
para el mecanismo de la
memoria con las siguientes
etapas sucesivas (Figura
2): 1) una especificidad del
RNA citoplasmático en la
neurona, como
consecuencia de una
excitación glioneuronal; 2)
este RNA alterado o
especifico proporciona una estructura para la formación Figura 2: Hipótesis de Hydén sobre un
mecanismo de memoria
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de una secuencia de aminoácidos específicos que intervienen en la producción
consecutiva de proteínas; 3) la disociación de esta proteína especifica activa
sustancias transmisoras con un patrón similar al inicialmente producido, y,
finalmente, estas sustancias transmisoras excitan las células postsinápticas (H. W.
Magoun, 1958). Después Uwe Frey y Richard G. M. Morris en 1997, demostraron
que cualesquiera que fuesen las “proteínas” de memoria no necesitaban estar
dirigidas a una sinapsis en particular.
Por último, el trabajo más importante para entender los mecanismos en la fijación
de la memoria a largo plazo, es el del doctor R. Douglas Fields, que basado en los
descubrimientos antes mencionados se planteó diferentes dilemas basados en sus
conocimientos de genética y sinapsis donde descubrió que se debía generar una
molécula de señalización, hasta entonces desconocida, cuando la neurona recibía
un estímulo adecuado, ésta molécula alcanzando su destino, activaría los genes
apropiados para la síntesis de proteínas encargadas de consolidar de un modo
permanente la conexión sináptica.
La pregunta ahora era ¿Cómo hallaba la proteína sintetizada en el soma celular la
sinapsis que le corresponde entre los miles posibles? Para ello se había demostrado
que cierto factor de transcripción, el CREB, desempeñaba una función clave en la
conversión de la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo en animales tan
alejados desde el punto de vista filogenético como las moscas y ratones. Los
factores de transcripción son proteínas nucleares, que buscan y se enlazan con
secuencias de DNA específicas.
En concreto, la activación de CREB dentro de una neurona conducía a la activación
de un gen; ésta, a su vez, instaba la síntesis de las misteriosas proteínas
reforzadoras de las sinapsis; proteína que y transformaban la memoria a corto plazo
en memoria a largo plazo.
Volvemos a encontrarnos con que las enzimas y otras proteínas que refuerzan o
debilitan las conexiones sinápticas mientras se van configurando los circuitos
cerebrales deben sintetizarse genes específicos. En consecuencia, el equipo del
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doctor Douglas
emprendió la búsqueda
de las señales
activadoras de dichos
genes. Ellos parten de
la premisa de que
determinados genes de
las neuronas deben
activarse y
desactivarse de
acuerdo con el patrón de disparo de impulsos.
Para someter su hipótesis extrajeron neuronas
fetales de ratones y las hicieron crecer en cultivo. Podían estimularlas usando
electrodos en la placa de cultivo. Promovieron la excitación de las neuronas
obligándolas a transmitir potenciales de acción de acuerdo con diferentes patrones;
median la cantidad de mRNA producido por genes cuya importancia para la
formación de circuitos nerviosas o la adaptación al medio les era ya conocida.
Consiguieron así pruebas de que su predicción había sido acertada. Todo lo anterior
se representa en la Figura 4.
Una vez observado que los genes de la neurona podían regularse en consonancia
con el patrón de impulsos emitidos por la célula se presentó una nueva cuestión
¿Por qué podía el patrón de despolarización eléctrica en la superficie de la
membrana celular controlar genes situados lejos de las prolongaciones en el núcleo
distante?
Fue entonces que se descubrió que había múltiples rutas bioquímicas
entrecruzadas que conducían las señales a través de la célula desde la membrana
celular. Estas rutas funcionaban de la siguiente manera:
La entrada de un chorro de iones de calcio en el interior celular con el disparo de
cada impulso nervioso tiene como consecuencia la traducción de un código químico,
comprensible para la bioquímica del interior de la neurona, en consecuencia, los
Figura no. 4: Así fijan los genes la memoria
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iones de calcio entran
en el citoplasma,
activan enzimas
proteicas quinasas,
que, a su vez, activan
otras enzimas por
medio de una
fosforilación. Las
enzimas marcadas
con fosfato, activadas,
estimulan la función de los factores de
transcripción; así, CREB se activa por medio de enzimas dependientes de calcio
que lo fosforilan y se inactivan mediante enzimas que eliminan dicho fosfato.
Ahora bien, en la célula se encontró ciertos factores de transcripción y proteínas
quinasas diferentes. La transcripción génica podría estar regulada por el incremento
de la concentración de calcio en una neurona: según fuera el nivel de calcio,
responderían unos genes u otros. El patrón temporal de ráfagas de calcio, reflejo
del código correspondiente al impulso nervioso que habían generado dichas
ráfagas. Los pasos de este proceso se explican en la Figura 5.
Según las mediciones del doctor Fields, CREB se activaba rápido en respuesta a
potenciales de acción, pero tardaba en desactivarse, una vez que se deja de
estimular la memoria. De este modo CREB podía mantener su activación entre
descargas repetidas de estímulos separados por intervalos de 30 minutos o más,
similares a los intervalos de tiempo entre sesiones prácticas requeridos para adquirir
destrezas o fijar datos (R. Douglas Fields, 2005).
Se sabe que determinados genes contribuyen a la regulación de la fijación de la
memoria, en la Tabla 1 podemos observar algunos de ellos y su implicación en
plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria. Por otra parte, existe un conjunto de
evidencias que implican a los mecanismos epigenéticos como causa de
Figura 5: Genes y sinapsis
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disfunciones cognitivas humanas. Padecimientos neurodegenerativos y
enfermedades del neurodesarrollo.
Tabla 1: Genes implicados en plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria
(Rosales, et al., 2018).
Nombre del gen Símbolo Localización Función
Variabilidad genética y trastornos cognitivos y de memoria
Apolipoproteína E APOE 19q13.2 Mantenimiento y reparación de la membrana celular, efecto sobre la limpieza de la proteína beta amiloide y/o papel regulatorio potencial sobre la fosforilación de las proteínas tau
Factor neurotrófico derivado del cerebro
BDNF 11p13 Participa importantemente en la plasticidad y el desarrollo neuronal. Promueve el crecimiento celular, y la supervivencia de las neuronas serotoninérgicas.
Gen que contiene dominios WW y C2
WWC1(KIBRA) 5q34 Participa en el desarrollo del cerebro y la formación de la memoria como una proteína postsináptica de andamiaje que conecta al citoesqueleto con moléculas de señalización
Receptor 2 A de serotonina
HTR2A 13q14-q21 Codifica para uno de los receptores de serotonina, con un importante papel en el aprendizaje y la memoria.
Padecimientos neurológicos y alteraciones epigéneticas
Desarrollo neural y diferenciación
Factor de transcripción de silenciamiento RE1
REST 4q12 Es expresado ubicuamente en el sistema nervioso y actúa reprimiendo la expresión de genes neuronales, es importante para determinar si una célula tendrá algún fenotipo neuronal.
Esquizofrenia Cromosoma x-1 Reelina
RELN 7q22 Involucrado en el desarrollo de sinapsis
Dentro de los mecanismos epigenéticos tenemos primero a la modificación de
histonas; las histonas son proteínas básicas que participan en el empaquetamiento
del DNA y formación de los nucleosomas. La modificación de las histonas es un
mecanismo que ocurre en forma independiente o como consecuencia de la
metilación de DNA. Actualmente se conocen 4 tipos de modificaciones
postraduccionales en los extremos de las proteínas histónicas que participan en el
marcaje epigenético: 1) acetilación, 2) metilación, 3) ubiquitinación y 4) fosforilación.
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Después tenemos a la metilación del DNA; el DNA presenta regiones de 1,000-1500
pares de bases ricas en dinucleótidos CpG (islas CpG), que son reconocidas por
las enzimas DNA-metiltransferasas. Durante la replicación del DNA, las citosinas de
la cadena recién sintetizada son metiladas, manteniéndose así la memoria del
estado metilado en la molécula hija de DNA. La sobremetilación de estas regiones
mantiene la estructura condensada de la cromatina e impide la transcripción de los
genes involucrados.
Por último, tenemos al RNA no codificantes; no codifican para ninguna proteína,
pero sus secuencias son complementarias a DNA o RNA codificante e impiden su
traducción, esta es una forma de regulación negativa de la expresión a nivel
postranscripcional.
Como ya se había mencionado, la epigenética es una causa de las enfermedades
neurodegenerativas, dentro de ellas el Alzheimer; esta es la causa más frecuente
de demencia degenerativa primaria, se caracteriza por alteraciones cognitivas. Se
ha descubierto que la metilación del DNA es otro mecanismo implicado en la causa
de la Enfermedad del Alzheimer (EA), siendo el proceso de hipometilación el más
ampliamente reportado. En los cultivos celulares la hipometilación de la región
promotora del gen PS1 incremento la expresión de presenilina y potencio la
formación de las placas beta-amiloides. Así como la EA se regula por genes hay
otras enfermedades que también lo hacen y se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Mecanismos y terapias epigenéticas en padecimientos neurodegenerativos y del neurodesarrollo
(Rosales, et al., 2018)
Enfermedad Gen Función Efecto epigenético
Modelos utilizados Tratamiento epigenético relacionado
Desórdenes del neurodesarrollo
Síndrome de Rett
MECP2 Unirse a los dinucleótidos CpG y reclutar HDAC
Acetilación de histonas
• Humanos
• Murinos MeCP2 Cultivos celulares
Ninguno
Síndrome X-frágil FMR1 La expansión de repeticiones CGG lleva a metilación del gen mutado
Metilación de DNA
Acetilación de histonas
Líneas celulares derivadas de
pacientes con SXF
5-aza, butirato de sodio HDACi, SAHA y
TSA
Esquizofrenia RELN Proteína de matriz extracelular,
involucrada en el
Metilación de DNA
• Humanos
• Modelos murinos
5-aza, butirato de sodio HDACi y acidovalproico
Clozapinaantisicótica
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desarrollo de sinapsis
• Cultivos celulares
• Célula madre de pacientes
Desordenes neurodegenerativas
Enfermedad del Alzhaimer
APP APP actúa como dominio
intracelular, similar a Notch, asociado con la proteína HAT
TIP60
Acetilación de histonas
• Cultivos celulares
• Modelos murinos
• Tejido posmorten
de humanos
Sustitución de PS1 HDAC, SIRT1, butirato de sodio, donadores
metilo SAM
Enfermedades de Huntington
Htt Regula la transcripción de la
proteína BNDF
Acetilación de hitonas Metilación
de histonas H3K9
Modelos murinos R6/2 y 82Q
HDAC, butirato de sodio, SAHA, femilbutirato, antraciclina
Continuando con el tema de la EA, se propone que este efecto puede revertirse con
la aplicación de un donador de metilo como S-
adenosilmetionina (SAM), el cual rescataría la
metilación y disminuiría la expresión de
presilina, reduciendo la formación de las placas
beta-amiloides. Estos estudios sugieren que los
donadores de metilo y/o los fármacos que
actúan sobre el metabolismo de los metilos
pueden ser agentes terapéuticos potenciales
para el tratamiento de la EA (Rosales, et al.,
2018).
En la actualidad se han dado grandes
descubrimientos a partir de esta información,
tenemos como ejemplo a la proteína llamada
Staufen homolog 2 (Stau2) en ratas asociada a
su RNA que les permite la formación de recuerdos (Genome Biology, 2007).
También tenemos al actual hallazgo ocurrido el año pasado sobre el trasplante
exitoso de recuerdos entre caracoles, adiestrando a un cierto grupo de caracoles y
extrayendo su RNA para así trasplantarlo a otro grupo de caracoles no entrenados,
el resultado fue impresionante pues estos caracoles adquirieron la capacidad de
Figura 6: Primero tenemos al donante entrenado
con choques de cola, después se sacrifica y se
extrae el RNA de las neuronas sensoriales y se
implantan en el caracol no entrenado, como se
tiene a un caracol con recuerdos del donante.
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responder a los estímulos igual a los caracoles adiestrados como se muestra en la
Figura 6. (Bédécarrats, et al., 2018)
ANÁLISIS DE RESULTADOS
De las diferentes fuentes consultados se hace notar la contraposición por parte de
los psicólogos conductistas que desde un principio se negaron a aceptar la idea que
la genética se relacionaba con la memoria, para ellos la memoria es un concepto
abstracto que se rige por normas de aprendizaje conductual, por lo enseñado y
adquirido con experiencia sin que tenga que ver hasta cierto punto el conocimiento
cognoscitivo. Es grave resaltar que incluso en años anteriores seguían negando y
proponiendo nuevos modelos de aprendizaje que refutaran y cambiaran la opinión
sobre los nuevos avances. Sin embargo, la ciencia y tecnología a dado un gran paso
y es casi inevitable tratar de negar los nuevos hallazgos que tienen su
fundamentación en el método científico.
Es importante señalar que esta postura en contra tiene ciertos puntos que son
importantes, ya que hablan del aprendizaje lo cual esta muy relacionado con la
memoria pues si no ¿Qué conductas guardaríamos?, ¿Cómo nos comportaríamos?
Los nuevos conocimientos aun nos dejan más interrogantes, pero esto no hace
menos a la información ya adquirida, y aunque para algunos no es de tanta
importancia saber como sucede la fijación de la memoria para otros representa una
duda existencial. Por otra parte, la importancia de esta investigación radica en las
enfermedades neurodegenerativas que se han reportado con más frecuencia en la
actualidad.
CONCLUSIÓN
La incógnita de la memoria aun sigue vigente, cada día la neurociencia trata de
explicar grandes enigmas al igual que la genética, prediciendo el futuro de la
humanidad como especie.
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Si bien este trabajo de investigación es algo complicado no por la parte de la
recopilación de información, si no por tratar de explicar de manera amena y clara
los procesos que implican un conocimiento amplio ya sea por la parte de genética y
por la parte del sistema nervioso y la sinapsis.
Esta nueva información nos hace ver el arduo trabajo que se ha llevado en el enigma
de la memoria, y que es el más actual en su investigación, las técnicas utilizadas y
los experimentos no se podrían a ver dado sin la ayuda del avance tecnológico, así
como el avance de la biología molecular.
En cuanto a las enfermedades neurodegenerativas podemos ver su constante
presencia en la población humana, aunque se han descubierto que los mecanismos
epigenéticos y su alteración representan clave y respuesta del por qué se presentan,
también quedan los enigmas de como resolver el problema y evitar que se siga
transmitiendo estos problemas de generación a generación que contribuyen a una
nueva amenaza para la sociedad.
Si bien se han presentado respuestas a incógnitas, pero también se han surgido
nuevas dudas, confusiones, nuevos enigmas que requieren a nuevos aventureros
para su solución. Es momento de impulsar la ciencia en todo México, alentar a los
estudiantes por resolver problemas que parecen imposibles y darle la importancia
que la ciencia y la tecnología merecen.
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