ASOCIACION DE DROGAS O

DROGA UNICA en HTA

Dr. Jose Ortellado M Egresado UC

Presidente de la SPMI

Director del PNPC-MSPYBS

FACP

Docente UCV-UCA

Factores a Tener en Cuenta para la Cuantificación del Riesgo CV.

• Edad, Género (Masc.)

• Hipertensión Arterial

• Colesterol Total

• Tabaco

• Historia Evento CV Familiar

• Glu Alt Ayunas, IR o DBT*

• HDLCol Bajo,

• TG elevados

• LDLcol Elevado

• Sobre Peso/Obesidad

(BMI>25Kg/m2)

• Menopausia

• Posición Social/Economica**

• Nivel de Educación

• HVI

• Microalbuminuria

• Creatinina >1.3mg/dl

• IMT Elevado

• Rigidez Vascular Vascular

• Retinopatía Hipertensiva

(grado III/IV)

• CHD

• MI

• CHF

• ACV, TIA

• IRC

• Enfermedad Arterial

Periférica

Risk Factors Subclinic TOD Clinical Events

J Hypertens 2009; 27: 905-822

NORMOTENSION HYPERTENSION OtherRisk

Factors or

Diseases

Optimal Normal High

Normal

Grade 1 Grade 2 Grade 3

No RF

Mean Risk Mean Risk Mean Risk Low Added

Risk

Moderate

Added Risk

High Added

Risk

1-2 RF or Social

Conditions of Risk

Low

Added

Risk

Low Added

Risk

Low Added

Risk0

Moderate

Added Risk

Moderate

Added Risk

Very High

Added Risk

3 RF or Social

Conditions of Risk

TOD or SM/DBT

Moderate

Added

Risk

Moderate

Added Risk

Moderate-

High Added

Risk

High Added

Risk

High Added

Risk

Very High

Added Risk

Clinical

Associated

Condition

High

Added

Risk

High

Added Risk

Very High

Added

Risk

Very High

Added Risk

Very High

Added Risk

Very High

Added Risk

Latin American guidelines on hypertension. Sanchez RA on behalf of the Latin America Expert Group. J Hypertens 2009; 27: 905-922.

Risk Stratification related to BP Values.

Objetivos del Tratamiento

En sujetos hipertensos, el objetivo primario es lograr

la máxima reducción del riego total a largo plazo de

enfermedad cardiovascular.

Ello requiere el tratamiento, no solo de los valores

aumentados de la PA sino también de TODOS los

factores de riesgo reversibles asociados.

En todos los sujetos con HTA la PA debe ser reducida,

por lo menos, a valores menores a los 140/90mmHg y,

en caso de ser tolerado, a valores menores.

2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension .The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the ESH -ESC. J Hypertens 2007, 25:1105–1187.

TERAPEUTICA

NO FARMACOLOGICA

INTERHEART: Multiple Risk Factors.

Impact on CV Risk

Yusuf S et al. Lancet. 2004;364:937-52.

Tasa de

Probab.

del

1*IMA (99% IC)

64

512

16

1

2

256

128

32

8

4

Tabaco

(1)

DM

(2) HTA

(3)

ApoB-

ApoA1

(4)

1+2+3 Los 4 Los 4

+ Obes

Los 4

+ Estres

Todos

los F.R

2.9 2.4 1.9 3.3 13.0 42.3 68.5 182.9 333.7

20 veces

de riesgo

52 países

12,461casos

12,467 controles

Impacto de Pequeñas Reducciones de PA.

+ Each 10-14

mmHg

SBP

= Each 5-6

mmHg

DBP

17%

CHD

33%

CV Events

40%

Stroke

World Health Organization-International Society of Hypertension. The Guidelines Subcommittee of the WHO-ISH. Mild

Hypertension Liaison Committee. 1999 Guidelines for the Management of Hypertension Memorandum.

Body

Weight

Physical

Activity Alcohol Coffee Sodium Potassium Magnesium Calcium Fish oilb

Trials (n) 25 49 13 10 40 27 16 36 36

Changea -6.5 kg +2.5 h/wk -41 ml -4.9 cups -2.1 g +2.0 g +483 mg +1.2 g +4.1 g

Geleijnse JM et al. J Hum Hypertens 2005;19:S1-S4

Blood Pressure Change weighted by trial sample size (95% C.I.)

aAverage change in dietary intake (per day) or lifestyle factor in trials. bSupplementation of fish fatty-acids (eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid).

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Systolic Diastolic

BP Response to Dietary and Lifestyle Interventions Meta-analysis of Controlled Trials in Finland, Italy, the Netherlands, UK and

USA

mm Hg

Efectos de las Modificaciones de Estilo de

Vida e HTA

Modificación Reducción PAS

Reducción de peso 5 - 20 mmHg / 10 kg

Dieta DASH 8 -14 mmHg

Reducción de Na en la dieta 2 - 8 mmHg

Actividad física 4 - 9 mmHg

Moderado consumo de OH 2 - 4 mmHg

Arterial

Hypertension Diabetes

Pharmacological

Treatment Pharmacological

Treatment

-Physical

Activity

-Weight Control

-Diet: Na+

Carbohydrates

-Tobacco,

-Alcohol

-Etc.

CV RISK REDUCTION

Dyslipidemia Pharmacological

Treatment

11

Conclusiones

• Las modificaciones del estilo de vida son medidas efectivas para la prevención y el manejo de la HTA,

• Las sugerencias son: – Mantener o llegar, en lo posible, a un peso normal (IMC: 20-25 kg/m2),

– Reducir la ingesta de sal a <100 mmol/day (<6g NaCl or <2.4g Na+/day),

– Limitar la ingesta de alcohol a <3 unidades/día para varones y a <2 unidades/día para las mujeres,

– Realizar ejercicio aeróbico en forma regular (Caminar nadar, bicicleta) >30 min por día, 6 veces por semana, como mínimo,

– Consumir, por lo menos, 5 porciones por día de frutas y vegetales frescos,

– Reducir la ingesta de grasas totales y saturadas.

• Hay un necesario compromiso por parte de los consumidores, la industria y los gobiernos.

TERAPEUTICA

FARMACOLOGICA

Condiciones que favorecen el uso de antihipertensivos.

Tratamiento de la HTA OMS/ISH

Diuréticos

Acción Central B

IECA

Ca++ Antg Bloqueantes

Bloqueantes

Ca++ Antg IECA

Diuréticos

Bloqueantes

IECA

ARA II Ca++ Antg

B Bloqueantes

Diuréticos

Bloqueantes

Ca++ Antg B

IECA

Diuréticos

Ca++ Antg B

Diuréticos Bloqueantes

IECA

Bloq. Β + Efecto Vasodilatador

Bloqueantes de Renina

Más de 1 Fármaco Antihipertensivo

se requiere para el control de la HTA

1- UKPDS 38 BMJ. 1998; 317(7160):703-13.

2- Estacio RD et al. Am J Cardiol 1998; 82(9B):9R-14R

3- Lazarus JM et al. Hypertension, 1997; 29(2):641-50.

4- Hansson et al. Lancet 1998; 351(9118):1755-62.

5- Kusek JW et al. Control Clin. Trials 1996; 17(4 Suppl):47S-54S.

6- Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001, 345:851-60

Trial

UKPDS 1

ABCD 2

MDRD 3

HOT 4

AASK 5

IDNT 6

Target BP (mm Hg)

DBP < 85

DBP < 75

MAP < 92

DBP < 80

MAP < 92

SBP < 135/DBP < 85

No. of antihypertensive agents

1 2 3 4

DBP - Diastolic Blood Pressure; MAP - Mean Arterial Pressure; SBP -Systolic Blood Pressure

Solo el 30% de los pacientes con HTA

Responden con monoterapia.

Hanson L et al. Lancet 1998; 351: 1755-1762

< 90 mmHg

144/85

< 80 mmHg

140/81

< 85 mmHg

142/83

Combinación

Monoterapia

142/83

Final Inclusión

161/98

41% 68% 68%

74%

63%

Estudio HOT y las combinaciones...

Indicaciones %

Medicamentos 49,7

Reducir el consumo de sal 73,0

Reducir el peso 40,4

Dejar de fumar 4,7

Hacer más ejercicio 46,8

*Los que contestaron tener Hipertensión arterial.

Ha recibido como tratamiento de la hipertensión arterial:

medicamento y/o consejo prescripto por un médico o profesional

de la salud*

Preguntas %

Visitó algún médico ñana, curandero o

médico naturista.11,9

Tomó algún medicamento tradicional

o a base de hierbas o poha ñaná.42,8

Medicina alternativa: personas con hipertensión arterial

Hipertensión Arterial

Ministerio de Salud Publica y Bienestar Social

Dirección Vigilancia de Enfermedades No Transmisibles-2011

Acceso a los medicamentos y cantidad de drogas para el control de la PA.

Fuente PNPC-MSPYBS-2013-14

• El país dispone de

medicamentos esenciales

para tratar a las personas

con HTA y riesgo

cardiovascular, aunque no

el 100% durante todo el

año, como IECA(Enalapril

10-20 mg), ARAII, Valsartan

80-160, ACA Amlodipina,

Diureticos, Espirinolactona,

Betabloqueantes, Aspirina,

Clopidogrel,Atorvastatina,

que no llega cubrir el año. 1 Droga

29%

2 Drogas 38%

3 Drogas 26%

4 Drogas 7%

Cántidad de Drogas utilizadas en las Policlínicas Capital-Central-

2014

Comportamiento Porcentual en el Manejo de la HTA en 9 Policlínicas de Capital y Central ECNT Año 2009-2014

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

75

91 90 90

96 97

25

9 10 10

4 3

20

27

70

48 45

51,5

80

73

30

52 55

48,5

Fuente PNPC-MSPYBS-2014

Encarnacion

Villarrica

Paraguari

Caacupé Coronel

Oviedo

Santani

Villa Hayes

Capellanes del

Chaco

Trinidad

RED MOVIL CV Y POLICLINICAS DE ECNT

Pilar

Misiones

Combinar antihipertensivos?

Moda o necesidad?

Evolución en el Manejo de la HTA

Altas dosis Diuréticos

Altas dosis Diuréticos

Bajas dosis

Diuréticos o

-Bloq.

Diuréticos o

-Bloq. o

IECA o

BCC

Diuréticos o

-Bloq. o

IECA o

BCC o

-Bloq. o

(/ -Bloq.) Sólo un agente

titulación preferida

•Terapia individualizada

• Sólo un agente, titulación preferida

• Bajas dosis de terapia combo como opción secundaria

• Enfoque sobre control de HTA sistólica

• Enfasis en terapia combinada

JNC I

1977

JNC II

1980

JNC III

1984

JNC IV

1988

JNC V

1993

JNC VI

1997

JNC VII

Altas dosis

Monoterapia

Bajas dosis

Tx Combinada

Asociaciones: Reseña Histórica

Década del 60:

-Reserpina-hidralazina-HCTZ

- CH3-DOPA-Tiazida

Década del 70:

- Tiazidas-Conservadores de K+

- Tiazidas-Espironolactonas.

- Bloqueantes -Tiazidas

- Clonidina-Tiazidas

Década del 80:

- IECA-Tiazidas.

Década del 90:

- Bajas dósis de bloqueantes -Tiazidas

- IECA-Calcio Antagonistas

Siglo XXI:

-ARAII con Ca++ Antg

-ARA II con Ca++ Antg y Estatina

Modificado de Epstein M and Bakris G. Arch Int Med 156: 1969-1978; 1996

HR Black, 2003.

Estudios Clínicos en Hipertensión

¿Se debería

tratar la HTA?

¿Cuál es la

meta del

tratamiento?

¿Se debería

tratar la PAD en

adultos

mayores?

¿Cuál es el

mejor modo de

tratar la HTA?

¿Se debería

tratar la HSA en

adultos

mayores?

¿Cómo puedo

prevenir la

hipertensión?

VA

Estudios

Cooperativos

HDFP

EWPHE

MRC-1

ANHBP-1

HAPPHY

MAPHY

SHEP

MRC-2

STOP-1

TOMHS

VA MONORx

HOT

UKPDS

Syst-Eur

Syst-China

CAPPP

STOP-2

INSIGHT

NORDIL

SCOPE

CONVINCE

ALLHAT

ANBP2

LIFE

VALUE

ASCOT

ACCOMPLISH

TROPHY

1960s 1970s 1980s 1990-1995 1996-1999 2000 2001-2003 2004-2008

CARDIOGOLF

SINERGIA

Diuréticos

IECAs

Antagonista

Receptores de

Angiotensina II

Antagonistas

Canales de Calcio Alfa bloqueantes

Beta bloqueantes

Las familias de drogas que están recuadrados han sido probados en estudios CONTROLADOS

Fuente: Guías para el Tratamiento de la Hipertensión Arterial. Sociedad Europea de HTA / Cardiología 2003.

-Sabemos que solo 1/3 de la población de hipertensos responde

a la Monoterapia,

-Según el riesgo agregado, el objetivo terapeútico es MAYOR,

-Las asociaciones y combinaciones son eficaces y acortan LOS

TIEMPOS en la reducción de la PA,

-Que SIEMPRE hemos usado asociaciones o combinaciones.

POR LO TANTO:

¿CUANDO LAS USAMOS?

Asociaciones o Combinaciones

Tratamiento Farmacológico. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, J Hypertens, 2003

2007 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, J Hypertens, 2007

Considerar :

Nivel de PA previo al tratamiento Ausencia o Presencia de DOB y FR.

Combinación de 2 Fármacos a

baja dósis

Elegir entre:

Monodroga en

baja dósis Si no se logra el objetivo terapéutico :

Si no se logra el objetivo terapéutico :

Aumentar a dósis máxima

Cambiar a otro fármaco en dósis baja

Subir a dósis máxima

Agregar un 3er fármaco a bajas dósis

Combinación con 2-3 fármacos.

Asociación de 2-3 fármacos

Terapia a dósis máxima

Evaluar probabilidad HTA Secundaria

2007

Aumento leve de la PA,

Riego CV: Leve/Moderado,

Objetivo PA Convencional

2007

Aumento marcado de la PA,

Riesgo CV Alto / Muy Alto,

Objetivo PA bajos

29

Lifestyle modifications

Not at goal BP*

Hypertension without

compelling indications†

Hypertension with compelling

indications†

Stage 1

Thiazide-type diuretics for

most. May consider

ACE-I, ARB, βB, CCB or

combination

If not at goal, optimize dosages or add additional drugs until goal BP is achieved.

Consider consultation with hypertension specialist

JNC VII: Hypertension Treatment Algorithm

Drug(s) for the compelling

indications

Other antihypertensive drugs

(diuretics, ACE-I, ARB, βB,

CCB) as needed

Chobanian et al. JAMA. 2003;289:2560–2572.

*< 140/90 mmHg or

< 130/80 mmHg for those

with diabetes or CKD

Heart failure, post-MI,

Coronary disease risk, diabetes,

CKD and recurrent stroke prevention

Stage 2

Two-drug combination for

most (usually

including thiazide-type

diuretic)

JNC HTA 8: Objetivos Terapeútico.

JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online December 18, 2013

JNC HTA 8: Treatment

Clinical Practice Guidelines for theManagement of

Hypertension in the Community.

A Statement by the American Society of Hypertension and the

International Society of Hypertension

Weber, MA et al.: J Hypertens. 32(1): 3-15, January 2014.

ASH/ISH:

•Es un documento desarrollado en una extensión de 13 páginas

de lectura fácil y comprensible,

•No utiliza de manera explícita la gradación de las evidencias, ni

de las recomendaciones.

•Muy práctico y concreto, que aborda la mayoría de los temas

importantes en el manejo de la HTA.

•Es la Guía que defiende de manera más precisa el aumento del

objetivo terapéutico hasta 150/90mmHg, solo en los pacientes

mayores de 80 años.

Weber, MA et al.: J Hypertens. 32(1): 3-15, January 2014.

Definición:

Considera HTA cuando los valores de PA son iguales o mayores a los 140 /

90 mmHg para sujetos entre los 18 y 79 años de edad.

Para aquellos de 80 años o mayores, sugiere el corte es a partir de los 150 /

90 mmHg.

Weber, MA et al.: J Hypertens. 32(1): 3-15, January 2014.

Presión sanguínea ≥140/90 en adultos ≥18 años

[Para los adultos ≥80 años, la presión debe ser ≥150/90 o ≥140/90, si el riesgo es alto (DBT, IRC, etc.)

Introducir cambios en el estilo de vida

(Bajar de peso, reducir la sal en las comidas y el consumo de alcohol, dejar de fumar)

Iniciar Terapia con Medicamentos

(Esto se puede postergar para los pacientes de la etapa 1 cuya situación no sea grave)*

Etapa 1 *

140-159/90-99

Etapa 2

≥160/100

Casos

especiales

Pacientes de

Raza Negra

BCC o tiazida

Pacientes

no negros

Menos de 60

años IECA

o BRA

Más de 60

años

BCC o tiazida

Todos los

pacientes

Comenzar con dos

medicamentos

BCC o tiazida +

IECA o BRA

- Enfermedad renal

- Diabetes

- Enfermedad arterial

coronaria

- Antecedentes de derrames

- Insuficiencia cardíaca

(Vea la tabla de medicamentos

recomendados para estas

enfermedades) En caso de ser

necesario,

agregue IECA o

BRA o combine

BCC + Tiazida

En caso de ser

necesario,

agregue…

BCC o Tiazida

En caso de ser

necesario,

agregue…

IECA o BRA

De ser indispensable…

BCC + Tiazida + IECA (o BRA)

*Para aquellos pacientes

que se encuentren en la

etapa 1, puede considerarse

realizar, durante algunos

meses, un control regular de

los cambios que

implementen en su estilo de

vida, antes de comenzar con

medicamentos

Si es preciso, recete otros medicamentos (por ejemplo: espironolactona, agentes de

acción central, betabloqueadores)

Weber, MA et al.: J Hypertens. 32(1): 3-15, January 2014.

Weber, MA et al.: J Hypertens. 32(1): 3-15, January 2014.

Weber, MA et al.: J Hypertens. 32(1): 3-15, January 2014.

Comentario Final

Los autores de esta Guía Práctica reconocen que:

-Hay insuficientes datos de estudios clínicos multicéntricos sobre hipertensión arterial para

crear recomendaciones que sean completamente basadas en evidencia, por lo cual e

inevitablemente algunas de nuestras recomendaciones reflejan la experiencia y opinión

experta.

-Debemos también especificar que, debido a las grandes diferencias en recursos entre áreas

médicas no es posible crear un conjunto uniforme de pautas. Por esta razón, hemos escrito

este documento sobre el manejo de la hipertensión arterial y no hemos intentado anticipar

las condiciones o carencias que puedan existir en comunidades en particular.

Esperamos que los expertos que están familiarizados con las circunstancias locales se sientan

libres para aplicar su propio juicio al modificar nuestras recomendaciones y crear

instrucciones prácticas para ayudar a profesionales de la salud de primera línea a ofrecer el

mejor cuidado posible.

Weber, MA et al.: J Hypertens. 32(1): 3-15, January 2014.

< 55 años 55 años o Negro

con cualquier edad.

BCC o Diurético tipo

Tiazida IECA (o BRA II*) PASO 1

PASO 2 IECA (o BRA II*) + BCC o

IECA (o BRA II*) + Diurético tipo Tiazida.

PASO 3 IECA (o BRA II*) + BCC + Diurético tipo Tiazida.

PASO 4 Agregar diurético o Antg. Adrenérgico α o Bβ.

Considerar Consulta con Especialista.

* Si IECA no es tolerado.

http://www.nice.org.uk/download.aspx?o=CG034fullguideline.

NICE: Algoritmo de Tratamiento para HTA.

J Hypertens 2009, en prensa

Otros FRC

o enfermedades

PA normal

óptima

(≤120/80)

PA normal

(≤130/85)

PA normal alta

(130-139

85-89)

HTA

grado 1

(140-149

90-99)

HTA grado 2

(160-179

100-109)

HTA

grado 3

(≥180 ≥110)

No otros FR Riesgo

promedio

Bajo riesgo Incremento de

riesgo

Riesgo

agregado

Moderad.

riesgo

agregado

Alto riesgo

agregado

1-2 FR y

Condiciones sociales

en riesgo

Bajo riesgo

agregado

Riesgo

increment.

Riesgo

increment.

Moderado

riesgo

agregado

Moderad.

riesgo

agregado

Muy alto

riesgo

agregado

3 FR ,

Condiciones sociales

en riesgo, SM o DBT

Moderado

riesgo

agregado

Moderado

riesgo

agregado

Alto riesgo

agregado

Alto riesgo

agregado

Alto riesgo

agregado

Muy alto

riesgo

agregado

Condición clínica

asociada

Alto riesgo

agregado

Alto riesgo

agregado

Muy alto riesgo

agregado

Muy alto

riesgo

agregado

Muy alto

riesgo

agregado

Muy alto

riesgo

agregado

15-17 de mayo de 2008 – Asunción - Paraguay

II Consenso Latinoamericano de

Hipertensión Arterial

CLatHA

2008

J Hypertens 2009 27:905-822,

Guideline Comparisons: Goal BP and Initial Drug Use.

JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online December 18, 2013

Consejos para el tratamiento

• Cualquier drogas es mejor que nada.

• Si los valores de PA son más de 20 / 10mmHg del objetivo

terapéutico, se inicia el tratamiento con 2 fármacos y

• Utilice fármacos antihipertensivos disponibles para el

paciente en el tratamiento.

El tratamiento de la HTA y otros Factores de Riesgo

Adapted from Emberson et al. Eur Heart J. 2004;25:484-491.

Predicte

d R

educ

tion

in

Majo

r CVD (%)

Treatment Based on TC

(statin)

Treatment Based on BP (β-blocker,

diuretic)

Treatment Based on Overall Absolute Risk

(ASA, statin, ACEI, β-blocker, diuretic)

-6 -6

-17

-9 -8

-28

-12 -10

-37 -40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Top 10%

Top 20%

Top 30%

Treatment thresholds

Asociación de Enalapril con el ácido fólico en la prevención del ACV.

China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT)

Autor: Huo Y, Qin X, Liu L y colaboradores JAMA. 2015 Apr 7;313(13):1325-35. doi:

10.1001/jama.2015.2274..Efficacy of Folic Acid Therapy in Primary Prevention of Stroke Among Adults With

Hypertension in China: The CSPPT Randomized Clinical Trial

Se evaluaron hombres y mujeres de 45 a 75 años con HTA

Se excluyeron los que tenían antecedentes de ACV, infarto agudo de miocardio

(IAM), insuficiencia cardíaca, revascularización coronaria o cardiopatías

congénitas.

El criterio principal de valoración fue el primer ACV (isquémico o hemorrágico)

mortal o no mortal

Criterios de inclusión y exclusión

Diseño Aleatorizado y doble ciego

32 comunidades en 2 provincias de la China

Duracion: 5 años, 2008-13

Resultados

En los sujetos con el genotipo CC, la administración de ácido fólico redujo

sustancialmente el riesgo de ACV en aquellos con niveles de folato por debajo de

la mediana (reducción absoluta del riesgo 2.1%; HR = 0.45; IC 95%: 0.29 a 0.72;

p = 0.001); la misma tendencia, aunque de menor magnitud, se comprobó en los

participantes con el genotipo CT: el beneficio más pronunciado se notó en los

individuos del cuartil inferior (reducción absoluta del riesgo 1.4%; HR = 0.68; IC

95%: 0.44 a 1.07; p = 0.1)

Conclusiones

En los pacientes chinos con HTA, sin antecedentes de ACV o IAM, el tratamiento

combinado con enalapril y ácido fólico se asoció con una reducción significativa

del riesgo de sufrir un primer ACV respecto de la terapia exclusiva con el

antihipertensivo. En los enfermos con niveles séricos bajos de folato, el aporte de

ácido fólico podría ser particularmente beneficioso.

Autor: Huo Y, Qin X, Liu L y colaboradores JAMA. 2015 Apr 7;313(13):1325-35. doi:

10.1001/jama.2015.2274..Efficacy of Folic Acid Therapy in Primary Prevention of Stroke Among Adults With

Hypertension in China: The CSPPT Randomized Clinical Trial

Que la comida sea tu alimento y el

alimento tu medicina.

Hipócrates