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Bases de datos genomicos, proteomicos y estructuralesde interés en Farmacología
Prof. Federico Gago BadenasÁrea de Farmacología
Departamento de Ciencias BiomédicasCurso académico 20172018
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"Knowledge is of two kinds. We know a subject ourselves, or we know where we can find information upon it. When we enquire into any subject, the first thing we have to do is to know what books have treated of it. This leads us to look at catalogues, and at the backs of books in libraries.“
Samuel Johnson (1709 ‒ 1784)
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A Timeline of the HGP Progress
Ankur Chakravarthy
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Genome-Wide Association Studies
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Proteome-wide post-translationalmodification statistics
PTMs greatly expand chemical diversity of the genetic code: 50% of all proteins are glycosylated (Apweiller et al. BBA Gen.Subj. 1473, 4-8 (1999).
Higher percentage if O-GlcNAc is included!
PTMSci. Rep. 1:90 (2011)
source: wikipedia
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Evolución de la cantidad de información en Farmacologíay áreas relacionadas
Cientos de enzimas y receptores
Centenares de posibles ligandos
Unos cuantos sistemas de ensayo biológico
Unos pocos fármacos
Miles de dianas macromoleculares
Miles de posibles ligandos
Polifarmacología / Redes de interacciones
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De las ÓMICAS a la biología de sistemas
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Peptide Mass Fingerprinting (PMF)
MALDI-TOF MS
https://www.creative-proteomics.com/technology/maldi-tof-mass-spectrometry.htm
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doi:10.1038/nrd3625Nature Reviews Drug Discovery 11, 125-140 (2012)
Mechanisms of oligonucleotide-induceddownregulation of gene
expression
a Small interfering DNA b Antisense gapmer oligonucleotides
c Translation-suppressing oligonucleotides d External guide sequence and Rnase P
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a | Reduction of cellular RNAs by antisense oligonucleotide (ASO) gapmers. RNase H recognizes the DNA–RNA duplex and cleaves the target. b | Reduction of cellular RNAs by small interfering RNAs (siRNAs). One strand (guide strand) is loaded into argonaute 2 (AGO2) and an active RNA-induced silencing complex (RISC) is formed. The complex binds to the complementary sequence on a target RNA and cleaves it. c | MicroRNA(miRNA) inhibitors complementary to specific endogenous miRNAs bind to specific miRNAs and inactivate them. d | Gene expression regulationby miRNA mimics. Double-stranded (ds) or chemically modified single-stranded (ss) miRNA mimics reduce target gene expression bydestabilizing target RNAs and/or inhibiting translation. e | Regulation of alternative splicing by ASOs targeting regions close to intron-exonjunctions. f | Modulation of transcription and epigenetic status by ASOs or dsRNAs targeting promoter-associated RNAs. Pol II, RNA polymeraseII.
Regulating RNA levels or splicing with ASOs and duplex RNAs
Nature Reviews Drug Discovery 16, 167-179 (2017)
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Redes de Interacción Proteína:ProteínaMolecular interactions: the fundamental language of living beings
High-throughput Y2H (Marc Vidal et al.)
Worm Interactome Version 5 (WI5) – 3000+ nodes, 5000+ edges
5534 Interactions – 15% C. elegans proteome
• ortholog in yeast – ancient
• ortholog in Drosophila, Arabidopsis,
human but not in yeast – multicellular
• no detectable ortholog
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Biochemical Pathways -Cellular and Molecular Processes
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The Human Metabolome Databasehttp://www.hmdb.ca/
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The Pharmacogenomics Knowledgebase
http://www.pharmgkb.org/
Farmacogenómica
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SNP = Single-Nucleotide PolymorphismCNV = Copy Number Variation
Farmacogenética
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Recordatorio de clase:
polimorfismos
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Nomenclatura de los citocromos P450
Familia CYP1:CYP1A1; CYP1A2; CYP1B1
Familia CYP2:CYP2A6; CYP2A13; CYP2B6; CYP2C8; CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6; CYP2E1; CYP2F1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1
70-80%
metabolismo
fármacos
utilizados en CYP2D6; CYP2E1; CYP2F1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1
Familia CYP3: CYP3A4; CYP3A5; CYP3A7; CYP3A43
Familia CYP4: CYP4A11; CYP4A22; CYP4B1
Familias CYP>4: CYP5A1 - CYP8A1 - CYP19A1 -CYP21A2 - CYP26A1
utilizados en
clínica
Ejemplos de sustratos de los diferentes citocromos P450
CYP1A2: clozapina, imipramina, naproxeno, tacrina, teofilinaCYP2B6: bupropión, ciclofosfamida, efavirenz, ifosfamida, metadonaCYP2C19: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, diazepam, fenitoína, fenobarbital, amitriptilina, clomipramina, ciclofosfamida, progesteronaCYP2C9: AINEs (diclofenac, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno), hipoglucemiantes orales (tolbutamida, glipizida), antagonistas hipoglucemiantes orales (tolbutamida, glipizida), antagonistas angiotensina II (irbesartán y losartán, pero NO candesartán y valsartán), celecoxib, fluvastatina, fenitoína, sulfametoxazol, tamoxifeno, torsemida, warfarina...CYP2D6: beta bloqueantes (S-metoprolol, timolol), antiarrítmicos (propafenona), antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicóticos (haloperidol, risperidona, tioridazina), aripiprazol, codeína, dextrometorfano, flecainida, ondansetrón, tamoxifeno, tramadol, venlafaxina...CYP2E1: paracetamol, clorzoxazona, etanol
ht t p: / / medi ci ne. i upui . edu/ f l ockhar t /
Ejemplos de sustratos de los diferentes citocromos P450
CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7: antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, telitromicina, pero NO azitromicina), antifúngicos azólicos (ketoconazol, voriconazol, itraconazol), antiarrítmicos (quinidina), benzodiazepinas (alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam), inmunosupresores (ciclosporina, tacrólimus), inhibidores de la proteasa del VIH (indinavir, ritonavir, saquinavir), antihistamínicos la proteasa del VIH (indinavir, ritonavir, saquinavir), antihistamínicos (astemizol, clorfeniramina), bloqueantes de canales de calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nifedipino, nisoldipino, nitrendipino, verapamilo), inhibidores de la HMG CoA reductasa (atorvastatina pero NO rosuvastatina), aripiprazol, buspirona, imatinib, haloperidol (en parte), metadona, pimozida, quinina, sildenafilo, tamoxifeno, trazodona, vincristina, etc
ht t p: / / medi ci ne. i upui . edu/ f l ockhar t /
Protein Data Bank: 1W0E(con metapirona y progesterona)
S-warfarina
PDB: 1OG5
Recordatorio de clase:
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Nomenclatura de los citocromos P450
Familia CYP1:CYP1A1; CYP1A2; CYP1B1
Familia CYP2:CYP2A6; CYP2A13; CYP2B6; CYP2C8; CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6; CYP2E1; CYP2F1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1
70-80%
metabolismo
fármacos
utilizados en CYP2D6; CYP2E1; CYP2F1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1
Familia CYP3: CYP3A4; CYP3A5; CYP3A7; CYP3A43
Familia CYP4: CYP4A11; CYP4A22; CYP4B1
Familias CYP>4: CYP5A1 - CYP8A1 - CYP19A1 -CYP21A2 - CYP26A1
utilizados en
clínica
Ejemplos de sustratos de los diferentes citocromos P450
CYP1A2: clozapina, imipramina, naproxeno, tacrina, teofilinaCYP2B6: bupropión, ciclofosfamida, efavirenz, ifosfamida, metadonaCYP2C19: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, diazepam, fenitoína, fenobarbital, amitriptilina, clomipramina, ciclofosfamida, progesteronaCYP2C9: AINEs (diclofenac, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno), hipoglucemiantes orales (tolbutamida, glipizida), antagonistas hipoglucemiantes orales (tolbutamida, glipizida), antagonistas angiotensina II (irbesartán y losartán, pero NO candesartán y valsartán), celecoxib, fluvastatina, fenitoína, sulfametoxazol, tamoxifeno, torsemida, warfarina...CYP2D6: beta bloqueantes (S-metoprolol, timolol), antiarrítmicos (propafenona), antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicóticos (haloperidol, risperidona, tioridazina), aripiprazol, codeína, dextrometorfano, flecainida, ondansetrón, tamoxifeno, tramadol, venlafaxina...CYP2E1: paracetamol, clorzoxazona, etanol
ht t p: / / medi ci ne. i upui . edu/ f l ockhar t /
Ejemplos de sustratos de los diferentes citocromos P450
CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7: antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, telitromicina, pero NO azitromicina), antifúngicos azólicos (ketoconazol, voriconazol, itraconazol), antiarrítmicos (quinidina), benzodiazepinas (alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam), inmunosupresores (ciclosporina, tacrólimus), inhibidores de la proteasa del VIH (indinavir, ritonavir, saquinavir), antihistamínicos la proteasa del VIH (indinavir, ritonavir, saquinavir), antihistamínicos (astemizol, clorfeniramina), bloqueantes de canales de calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nifedipino, nisoldipino, nitrendipino, verapamilo), inhibidores de la HMG CoA reductasa (atorvastatina pero NO rosuvastatina), aripiprazol, buspirona, imatinib, haloperidol (en parte), metadona, pimozida, quinina, sildenafilo, tamoxifeno, trazodona, vincristina, etc
ht t p: / / medi ci ne. i upui . edu/ f l ockhar t /
Protein Data Bank: 1W0E(con metapirona y progesterona)
S-warfarina
PDB: 1OG5
Recordatorio de clase:
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/
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= hERG
Network context of drugs and targets
FEBS Letters 582 :1283–1290 (2008)
= hERG
Source of the interactions:experiments
databasestext mininghomology
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Terfenadina(pionera del grupo pero hoy retirado)
Fexofenadina(metabolito activo comercializado)
CYP3A4
ketoconazol
Astemizol(retirado)
ANTIHISTAMÍNICOS
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Network context of drugs and targets:specificity vs. promiscuity (“polypharmacology”)
BindingConnection between compounds with similar MeSH (Medical Subject Headings) pharmacological action
Inhibition
= SERT1
FEBS Letters 582 :1283–1290 (2008)
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Concentracionesplasmáticas medias del antidepresivonortriptilina trasuna dosis única de 25 mg por vía oral en sujetos con 0, 1, 2, 3, o 13 copiasfuncionales del gen CYP2D6
Weinshilboum:
N Engl J Med, 348(6) 529-537 (2003)
(mb. ultrarrápidos)
Farmacogenética de la nortriptilina
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Recordatorio de clase:
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METABOLISMO DEL TAMOXIFENO
(mayor potencia)
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Ruta metabólica del dextrometorfano(antitusivo opioide)
CYP3A4(N-desmetilación)
CYP2D6(O-desmetilación)
DextrometorfanoDM
CYP2D6
CYP3A4
hidroximorfinanoHM
dextrorfanoDEX
DEX-glucurónido
3-metoximorfinano3-MM
ídem para codeína, utilizada como antitusivo y analgésico
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Recordatorio de clase:
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http://www.ebi.ac.uk/services/
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http://www.click2drug.org/
Directory of Computer-Aided Drug Design tools
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http://www.rcsb.org/pdb/
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Determinación de Estructuras 3D por Cristalografía de Rayos-X,
Espectroscopía de RMN,
Crio-Microscopía Electrónica, etc
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2017 Nobel Prize in Chemistry
"for developing cryo-electron microscopy for the high-resolution structure determination of biomolecules in solution".
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PubMed.org (US National Library of Medicine, National Institutes of Health)
ISI Web of Knowledge (WOS, Thompson)
Licencia nacional gestionada por la
FECYT)
Scopus
(http://www.scopus.fecyt.es)
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/genome/guide/human/
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PubMed > Gene: CYP2D6
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Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) http://www.omim.orgAn Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders
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N. Eng. J. Med. 2004, 531;27
‘(…) Reduction in CYP3A4 activity by other medications
and acute renal failure causing glucuronide
accumulation were also factors in the codeine toxicity.’
Recordatorio de clase:
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Residuo Mutación Alelo Descripción
34 Pro Ser CYP2D6*10, CYP2D6*14 Metabolizador pobre
(debrisoquina)
107 Thr Ile CYP2D6*17 Metabolizador pobre
(debrisoquina)
169 Gly Arg CYP2D6*14 Metabolizador pobre
(debrisoquina)
324 His Pro CYP2D6*7 Pérdida de actividad
(esparteína)
486 Ser Thr CYP2D6*2, CYP2D6*10, CYP2D6*12,
CYP2D6*14, CYP2D6*17, CYP2D6*45A,
CYP2D6*45B y CYP2D6*46
Pérdida de actividad
(esparteína)
>sp|P10635|CP2D6_HUMAN Cytochrome P450 2D6 OS=Homo sapiens GN=CYP2D6 PE=1 SV=2
MGLEALVPLAVIVAIFLLLVDLMHRRQRWAARYPPGPLPLPGLGNLLHVDFQNTPYCFDQ
LRRRFGDVFSLQLAWTPVVVLNGLAAVREALVTHGEDTADRPPVPITQILGFGPRSQGVF
LARYGPAWREQRRFSVSTLRNLGLGKKSLEQWVTEEAACLCAAFANHSGRPFRPNGLLDK
AVSNVIASLTCGRRFEYDDPRFLRLLDLAQEGLKEESGFLREVLNAVPVLLHIPALAGKV
LRFQKAFLTQLDELLTEHRMTWDPAQPPRDLTEAFLAEMEKAKGNPESSFNDENLRIVVA
DLFSAGMVTTSTTLAWGLLLMILHPDVQRRVQQEIDDVIGQVRRPEMGDQAHMPYTTAVI
HEVQRFGDIVPLGVTHMTSRDIEVQGFRIPKGTTLITNLSSVLKDEAVWEKPFRFHPEHF
LDAQGHFVKPEAFLPFSAGRRACLGEPLARMELFLFFTSLLQHFSFSVPTGQPRPSHHGV
FAFLVSPSPYELCAVPR
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Thioridazine10-{2-[(2R)-1-methylpiperidin-2-yl]ethyl}-2-(methylsulfanyl)-10H-phenothiazine
Antipsicótico/neuroléptico, antagonistadopaminérgico (D2)
SMILES: CSc1ccc2Sc3ccccc3N(CC[C@H]3CCCCN3C)c2c1
CAS: 130-61-0
DrugBank: DB006793TBG
Prinomastat (AG-3340)2-[(hydroxyamino)methyl]-5,6-dimethyl-4-{[4-(pyridin-4-yloxy)benzene]sulfonyl}morpholine-3-thione
Inhibidor de metaloproteasas de la matriz (MMP) (invasividad en cáncer)
SMILES: CC1OC(CNO)C(=S)N(C1C)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC
2=CC=NC=C2)C=C1
CAS: 192329-42-3
DrugBank: DB05100 3TDA
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prinomastat
2-thioridazine
prinomastat
w/o
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Topology
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Recordatorio de clase:
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Recordatorio de clase:
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Receptor nicotínico de acetilcolinaJ. Mol. Biol. 2005, 346, 967–989
Homóloga del dominio extracelular
AChbinding
site
Recordatorio de clase:
PDB id.: 2BG9
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β-endorfina
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Receptor µ-opiode
unióncovalente
PDB id.: 4DKL
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Unión a la seroalbúmina humana:distintos sitios de unión para distintas moléculas
capacidad limitada: saturación
Recordatorio de clase:
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Resumen de la capacidad de unión de ligandos de la SAh, definida por los estudios de cristalografía de rayos X hasta 2005
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Visualizador molecular• = permite ver en 3D estructuras de proteínas, ácidos nucleicos, ligandos, moléculas orgánicas, etc, así como sus complejos respectivos.
Está escrito en lenguaje • python > PyMOL (Warren Lyford Delano Schrödinger)
Se puede ejecutar en entornos Windows, Mac y Linux, tanto en ordenadores de •
mesa y portátiles como en iPads y otros.
[version educacional disponible en https://pymol.org/ (version actual 1.8)]