As principais células que participam do sistema imune são os

leucócitos, também chamados de glóbulos brancos do sangue, que

são originados na medula óssea e são responsáveis pela destruição

de corpos estranhos que invadem nosso organismo. Existem

vários tipos de leucócitos, que podem ser classificados de acordo

com sua morfologia nuclear: mononucleares (linfócitos T,

linfócitos B, células exterminadoras ou natural killer, monócitos,

macrófagos e células dendríticas) ou polimorfonucleares

(neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos).

Os monócitos, os macrófagos, os neutrófilos e as células

dendríticas também podem ser classificados como fagócitos, por

serem capazes de fagocitar (englobar) e destruir antígenos

(invasores), ou ainda podem ser denominados células

apresentadoras de antígenos, por serem capazes de expor, em sua

superfície, fragmentos de antígenos fagocitados para serem

reconhecidos por linfócitos. Os linfócitos, por sua vez, são as

células-chave no controle da resposta imune, e compõem 20% a

30% dos leucócitos circulantes no sangue dos adultos. Divididos

em linfócitos T e linfócitos B, são capazes de reconhecer

especificamente os antígenos, diferenciando-os dos componentes

próprios do organismo.

Os linfócitos T podem ser classificados em citotóxicos (CD8) ou

auxiliares (CD4). Os linfócitos T citotóxicos são importantes no

combate à infecção viral, uma vez que têm a capacidade de

reconhecer e destruir células infectadas por vírus. Já os linfócitos

T auxiliares exercem papel central no controle e desenvolvimento

da resposta imune. Estas células podem ser ativadas pelo

reconhecimento de corpos estranhos (antígeno) apresentados por

células apresentadoras de antígenos. Após este reconhecimento,

os linfócitos são ativados e induzidos a produzir proteínas, como

as citocinas, que agem na ativação de outras células do sistema

imune.

Dentre os componentes do sistema imune ativados pelos

linfócitos T auxiliares durante o processo de apresentação de

antígenos, destacam-se os linfócitos B. Estas células estão

geneticamente programadas para codificar receptores específicos

para um determinado antígeno. Uma vez ativadas, as células B

produzem e secretam, na forma solúvel, uma enorme quantidade

de moléculas receptoras, que são conhecidas como anticorpos ou

imunoglobulinas.

Os neutrófilos constituem cerca de 70% dos leucócitos

sangüíneos, sendo assim os leucócitos mais abundantes. São

importantes células fagocitárias e têm a capacidade de migrar dos

vasos sangüíneos para os tecidos, onde podem atuar no combate

aos agentes invasores. Função semelhante pode ser exercida pelos

monócitos que, após migrarem para os tecidos, são diferenciados

em macrófagos.

Os eosionófilos compreendem 2% a 5% dos leucócitos

sangüíneos que são capazes de fagocitar e destruir

microorganismos. Além disso, liberam histaminas e aril-sulfatase,

que inativam os produtos dos mastócitos. Desta forma, diminuem

a resposta inflamatória.

Os basófilos são semelhantes aos mastócitos sangüíneos e

compõem o menor grupo das células polimorfonucleares

envolvidas no sistema imune.

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As características do sistema imunológico

O sistema imunológico medeia a relação da pessoa com o

ambiente microbiano. A imunidade envolve respostas inatas ou

naturais e respostas altamente específicas adquiridas ou

adaptáveis. A diferença essencial entre os dois tipos de imunidade

está na forma pela qual os microrganismos são identificados. Na

imunidade inata, os glicolipídeos e macromoléculas com padrões

repetidos que são únicas nos organismos infecciosos são

identificadas pelos receptores de superfície de células presentes

nos macrófagos, células dendríticas, exterminadoras naturais

(natural killers – NK) e células T NK (NKT), assim como pelo

sistema complemento. Na imunidade adquirida, os linfócitos

usam receptores de antígeno muito específicos para identificar

agentes infecciosos e outros antígenos, de forma direta ou quando

processados pelas células apresentadoras de antígenos (CAP),

como as células dendríticas. Assim, existe um efeito recíproco

entre a imunidade inata e a adquirida no nível da CAP. Uma vez

que uma pessoa saudável tenha tido uma infecção causada por

bactérias ou vírus, o sistema imunológico reconhece o patógeno e

evita sua recorrência. Além disso, o sistema imunológico tem a

incrível capacidade de distinguir antígenos, mesmo quando suas

estruturas são muito semelhantes. Os linfócitos também podem

reagir a autoantígenos, causando autoimunidade.

A resposta imunológica deve ser capaz de distinguir o que é

próprio do organismo do que não é. Caso contrário, as células T e

os anticorpos atacariam constantemente as células autólogas,

componentes dos tecidos ou até bactérias comensais. Na década

de 1950, Sir Frank Macfarlace Burnet propôs pela primeira vez

que, no estágio pré-natal, a interação dos autoantígenos com

linfócitos específicos para antígenos levaria à eliminação dos

linfócitos autorreativos e, assim, à tolerância imunológica.1

Quando a tolerância imunológica não funciona, os anticorpos e as

células sensibilizadas (reativas para antígenos) que são

direcionadas contra autoantígenos provocam as doenças

autoimunes [ver Tolerância imunológica e autoimunidade].

Linfócitos

Existem dois grupos principais de linfócitos: as células T

(também chamadas de linfócitos derivados do timo ou linfócitos

T) e as células B (também chamadas de linfócitos derivados da

medula óssea ou linfócitos B). As células T e B constituem entre

80 e 95% dos linfócitos do sangue periférico.

Estas células possuem um amplo poder de reconhecimento de

antígeno. Duas características únicas sustentam esta capacidade:

uma família de células B de genes variáveis que, combinados,

podem identificar um número quase infinito de antígenos;

uma família de células T de genes variáveis com apenas uma

leve capacidade mais limitada. Nem as células T nem as células B

constituem uma população homogênea de células; cada grupo

inclui vários subgrupos que podem ser diferenciados pela região

constante dos seus receptores, por conjuntos específicos de

marcadores de superfícies expressos de maneira desenvolvida, sua

localização nos órgãos linfoides e sua função. A ligação de

combinações de anticorpos monoclonais aos receptores de

superfície é atualmente a técnica mais específica usada para

identificar os principais subconjuntos destas células.

Células T

As células T maduras expressam os receptores de células T alfa-

beta (TCR-alfa-beta) ou gama-delta (TCR-gama-delta) num

complexo com as proteínas CD3. CD4 é expressa em 50 a 65%

das células T alfa-beta periféricas e CD8 é expressa em 25 a 35%

das células T alfabeta periféricas. Geralmente, células T gama-

delta não apresentam CD4 nem CD8. Embora CD4 e CD8 sejam

expressas juntas nos timócitos corticais, apenas uma ou outra é

expressa nos subconjuntos complementares dos timócitos

maduros e nas células T alfa-beta periféricas (células T CD4+ e

CD8+) [ver Figura 1]. As células T CD4+ reconhecem o antígeno

quando este é apresentado em associação com as moléculas da

classe II (HLA-D e HLA-DR), o complexo maior de

histocompatibilidade (CMH) ou em associação com CD1d, o

último sendo células NKT. As células T CD8+ reconhecem o

antígeno no contexto das moléculas classe I (HLA-A, HLA-B e

HLA-C) do CMH [ver Mecanismos de resposta imunológica]. O

contexto do reconhecimento do antígeno pela T gama-delta é

desconhecido.

As células T CD4+ auxiliares (TH) podem ser também

diferenciadas em células TH1 e TH2 com base nas citocinas que

produzem.2 As células TH1 secretam interleucina-2 (IL-2) e

interferon-gama (IFN-gama) que são importantes para a

imunidade mediada por células. As células TH2 secretam IL-4,

IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, que são críticas para a produção de

anticorpos. As citocinas produzidas por cada um destes tipos de

células também influenciam o outro tipo de células. Por exemplo,

a IFN-gama produzida pelas células TH1 pode inibir a função das

células TH2, enquanto a IL-10, que é secretada pelas células TH2,

monócitos, macrófagos e células B, pode inibir a função das

células TH1. Além de ter uma função auxiliadora, as células TH1

podem induzir cascatas inflamatórias levando a autoimunidade,

como ocorre nas doenças inflamatórias no intestino e na artrite

reumatoide.

A CD4 na superfície das células T auxiliares tem um papel

importante na infecção pelo HIV. No estágio inicial da infecção, o

vírus usa a CD4 como um correceptor, junto com CCR5, que por

si só é um receptor para várias quimiocinas, incluindo RANTES

(célula T normal expressa e secretada, regulada na ação), a

proteína-1-alfa (MIP-1-alfa) inflamatória dos macrófagos e MIP-

1-beta. Uma porcentagem dos indivíduos brancos é homozigota

para um defeito no receptor CCR5 e é resistente a infecção pelo

HIV. O receptor CCR4 da quimiocina, que é o receptor para o

fator-1 estromal derivado de célula (SDF-1), está envolvido no

estágio tardio da infecção pelo HIV.3,5

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Figura 1. As linhagens de células do sistema imunológico e das

células sanguíneas começam todas com a célula-tronco. As

células-tronco que se diferenciaram para gerar células B residem

na medula óssea, e as que produzem as células T migram da

medula óssea para o timo. A maturação da célula T envolve a

expressão progressiva dos marcadores de superfície de célula

selecionados e a ativação de vários genes, incluindo os genes alfa,

beta, gama e delta que codificam as cadeias que constituem os

receptores alfabeta e gama-delta das células T (TCRs). As pessoas

que não possuem a enzima Rag1 e Rag2 não progridem do estágio

pré-célula T ou célula pré-B e, portanto, não possuem linfócitos.

A seleção positiva e negativa de células T ocorre no estágio

chamado duplo positivo (CD4+, CD8+). As células

exterminadoras naturais se desenvolvem tanto na medula óssea

quanto no timo.

Células B e células plasmáticas

As células B são precursoras das células produtoras de

imunoglobulina (células plasmáticas) do sistema imunológico e

são identificadas pela presença de imunoglobulina na sua

superfície. Estas células com membrana de superfície positiva

para imunoglobulina (SmIg+) constituem 5 a 15% dos linfócitos

do sangue periférico. A maioria das células B possui IgM e IgD

na sua superfície; cerca de um quarto de todas as células B possui

apenas IgM ou IgD na sua superfície. Uma porcentagem de

células B exibe IgG ou IgA.

Na superfícia das células B encontram-se o receptor 2 do

complemento (CR2 ou CR21) que se liga a C3d/C3dg e ao vírus

Epstein-Barr. Fc-gama-RIIb (CD32) é o principal receptor Fc nas

células B, que está envolvido na ativação do linfócito B. Um

marcador comum que é usado para identificar as células B é o

CD19, que forma um grande complexo com CD21 e CD81 (alvo

para o antígeno-1 antiproliferativo [TAPA-1]).6

As células B1, um subconjunto de células B, se desenvolvem

precocemente e possuem uma vida muito longa. Os progenitores

das células B são encontrados no fígado fetal e no omento

embrionário, mas não na medula óssea adulta. As células B1 que

expressam CD5 na sua superfície são chamadas de B1a, e as que

não possuem CD5 são chamadas de B1b. As células B1 estão

frequentemente associadas com a produção de autoanticorpos.

Elas também produzem quantidade substancial de IL-10.7

Sob a influência do antígeno, das células T e das células

acessórias, as células B se diferenciam em células plasmáticas, as

células maduras produtoras de anticorpos [Figura 1]. As células

plasmáticas são maiores que os linfócitos e são caracterizadas por

um núcleo circular excêntrico com heterocromática grosseira

disposta num padrão de roda de carro. Estas células possuem um

citoplasma altamente basofílico e um retículo endoplasmático

bem desenvolvido, muitas vezes organizado em camadas

paralelas concêntricas. Elas podem estar inchadas com material

granular, que consiste em anticorpos produzidos por estas células

[Figura 2]. Às vezes, uma ou mais cisternas endoplasmáticas

estão distendidas por grandes inclusões chamadas de corpúsculos

de Russel. Estes corpúsculos são agregados de moléculas de

imunoglobulina incompletamente formadas. As células

plasmáticas não apresentam mais a imunoglobulina de superfície.

Elas também são células terminais, ou seja, elas não se dividem. É

difícil distinguir os precursores imaturos das células plasmáticas,

os plasmablastos dos linfoblastos e linfócitos grandes. Não é

normal encontrar células plasmáticas no sangue periférico.

Figura 2. As células plasmáticas são células produtoras de

anticorpos do sistema imunológico. Elas se diferenciam a partir

das células B; possuem 6 a 20 µm de diâmetro, um núcleo

excêntrico, um citoplasma altamente basofílico e uma área

justanuclear proeminente e clara que contém o aparato de Golgi e

o diplossomo.

Células exterminadoras naturais

As células exterminadoras naturais (natural killers – NK) são

grandes linfócitos granulares que não possuem o complexo TCR-

CD3 característico das células T ou o SmIg característico das

células B. Uma célula-tronco derivada da medula óssea é a

precursora das células T, B e NK [Figura 1]. In vitro, as células

NK podem matar uma variedade de células tumorais e células

infectadas com vírus de forma inespecífica, ou seja, eles não

precisam da sensibilização prévia ou a presença de anticorpos

para serem citotóxicos. Os grânulos contêm proteínas formadoras

de poros que podem mediar a lise celular. As células NK

expressam receptores inibitórios (KIR) que reconhecem as

moléculas da classe I do CMH. Desta forma, as funções das

células NK são inibidas por células que expressam a classe I do

CMH, mas são ativadas por células que não possuem tal classe.

As células NK humanas expressam um segundo grupo de

receptores inibitórios, que incluem duas subunidades: uma

subunidade NKG variável e a estrutura CD94 constante da

superfície celular. Seu ligante é desconhecido. A IL-12 estimula

as células NK a se proliferarem e produzirem IFN-gama, que é

importante para várias reações imunológicas.8,9

Monócitos, macrófagos e células dendríticas

Os monócitos pertencem ao sistema fagocítico mononuclear,

antigamente chamado de sistema retículoendotelial. Eles são

grandes células mononucleares que constituem 3% a 8% dos

leucócitos do sangue periférico. Seu citoplasma é muito mais

abundante do que o dos linfócitos. Geralmente, seu núcleo é

excêntrico e tem formato oval ou de rim [Figura 3]. Os

lisossomos preenchidos com enzimas de degradação aparecem

como pequenos vacúolos no citoplasma. Os monócitos se

originam dos pró-monócitos, que são precursores de divisão

rápida na medula óssea. Quando as células maduras entram no

sangue periférico, elas são chamadas de monócitos; quando

deixam o sangue e se infiltram nos tecidos elas sofrem mais

alterações e são então conhecidas como macrófagos. Outras

células derivadas desta linhagem incluem as células de Kupffer,

macrófagos alveolares, microglia e osteoclastos.

Figura 3. Um monócito (célula grande à esquerda), que pode

alcançar 17 µm de diâmetro, tem abundante citoplasma basofílico

e um grande núcleo excêntrico.

Os macrófagos contêm receptores padrão de reconhecimento

(receptores Toll-like [TLRs] 1 a 10)10 e receptores removedores.

Além disso, os receptores para anticorpo e complemento

potencializam sua capacidade de fagocitar organismos que são

revestidos com estas substâncias. Os receptores de anticorpos

reconhecem a porção Fc da IgG1, IgG3 e IgE. Existem dois

receptores de complemento, CR1 e CR3. CR1 tem alta afinidade

pelo componente C3b do complemento e tem uma menor

afinidade pela iC3b e C4b. O CR3, também chamado de antígeno-

1 do macrófago (MAC-1), interage com iC3b assim como com

algumas moléculas de carboidrato, incluindo antígenos contendo

carboidrato do protozoário Leishmania. Por meio destes

receptores, os macrófagos atuam como células efetoras, atacando

microrganismos e células neoplásicas e removendo material

estranho.

Da mesma importância, os macrófagos apresentam o antígeno

processado aos linfócitos e assim possuem um papel importante

na indução das respostas imunológicas adquiridas. Uma pequena

quantidade de antígeno da classe II do CMH está presente nos

monócitos e sua expressão aumenta muito quando os macrófagos

são ativados. Os macrófagos podem ser ativados por várias

citoquinas, incluindo IFN-gama, fator estimulante de colônia de

macrófagos e granulócitos (GM-CSF), fator ativador de

macrófago (MAF) e fator inibidor de migração (MIF) [ver

Mecanismos de resposta imunológica]. As citocinas como a IL-4

e o fator beta de crescimento transformador (TGF-beta)

antagonizam esta ativação.

Os próprios macrófagos produzem várias substâncias solúveis que

são importantes na resposta imunológica e no processo de

inflamação. Estas substâncias incluem enzimas como o fator de

ativação de plasminogênio e elastase; fatores de crescimento

como GM-CSF; citocinas como IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 e fator

de necrose tumoral alfa (FNT-alfa); fatores que são críticos para

combater microrganismos, como os metabólitos do oxigênio e

óxido nítrico; componentes do complemento para as vias clássica

e alternativa; MIPs e fatores que promovem o reparo tecidual,

como o fator de crescimento de fibroblasto (FCF).

As células dendríticas são as CAPs profissionais que empregam

respostas específicas por meio das células T.11-13 Elas estão

presentes onde os antígenos e microrganismos têm o primeiro

contato com o corpo, por exemplo, na pele (células de

Langerhans) e os tratos gastrintestinal e respiratório. A função das

células dendríticas é discutida adiante [ver Nódulos linfáticos e

baço].

Órgãos linfoides e trânsito de linfócitos

O sistema imunológico possui vários órgãos linfoides, incluindo

timo, nódulos linfáticos, baço e amídalas, agregados de tecido

linfoide nos órgãos não linfoides, como as placas de Peyer no

intestino, grupos de células linfoides dispersas pelos tecidos

conectivo e epitelial do corpo; assim como por toda a medula

óssea e sangue e uma variedade de células individuais que viajam

a partir de vários órgãos linfoides para o resto do corpo. Os

linfócitos são derivados de precursores na medula óssea: as

células T se desenvolvem no timo e são então exportadas para a

periferia, enquanto as células B e NK se desenvolvem na medula

óssea e então saem para a periferia. Das células hematopoiéticas

não linfoides, os monócitos, macrófagos e células dendríticas são

elementos importantes da imunidade inata e adquirida, enquanto

os granulócitos (p. ex., neutrófilos, eosinófilos, basófilos e

mastócitos) possuem papéis auxiliares no sistema imunológico.

O timo

O timo, que se origina das terceira e quarta bolsas faríngeas do

embrião, encontra-se no mediastino anterior e possui muitos

lóbulos, cada um com um córtex e uma medula [Figura 4]. Os

precursores da célula T derivados da medula óssea entram no

timo, sendo os primeiros na área subcapsular. Eles se

desenvolvem em células que expressam o complexo TCR-alfa-

beta–CD3 e consequentemente adquirem o potencial para reagir

com diferentes peptídeos ligados ao CMH. Esses timócitos C4+,

CD8+ sofrem seleção negativa ou positiva, que envolve

mecanismos complexos [ver Desenvolvimento do Repertório de

Células T, adiante]. Apenas uma pequena percentagem de

timócitos positivamente selecionados, CD4+ (que identificam

classe II do CMH) ou CD8+ (que reconhecem a classe I do

CMH), migra para a medula e então se desloca para o sistema

linfoide periférico. Não está claro se as células T gama-delta se

diferenciam no timo.

As células T maduras emigram pela parede das vênulas pós-

capilares da medula para entrar na corrente sanguínea e

subsequentemente residem nos órgãos periféricos do sistema

linfoide. Uma vez nestes órgãos, os linfócitos deixam a corrente

sanguínea; mais uma vez pelas vênulas pós-capilares, e viajam

para as regiões das células T nos órgãos linfoides periféricos.

Estes órgãos incluem o córtex interno dos nódulos linfáticos,

bainhas periarteriais do baço e áreas intranodulares nas placas de

Peyer, as amídalas e o apêndice. Acredita-se que algumas das

células T presentes na mucosa intestinal (linfócitos intraepiteliais)

se diferenciam fora do timo.

Pessoas que nascem sem o timo apresentam linfocitopenia com

marcante depleção ou ausência de células T. As zonas das células

T do sistema linfoide periférico também não apresentam

linfócitos. A pessoa apresenta marcante comprometimento da

imunidade mediada por células e as respostas de anticorpos que

exigem a cooperação das células T (exceto a resposta da IgM)

estão gravemente comprometidas [ver Deficiências nas

imunoglobulinas e na imunidade mediada por células]. O timo

involui com a idade, o que pode explicar o desenvolvimento de

deficiências do sistema imunológico nas pessoas idosas.

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Figura 4. A glândula timo é composta de vários lóbulos. A

maioria dos linfócitos no córtex é imatura, são células de divisão

rápida que podem ser facilmente destruídas pela cortisona.

Durante a maturação, eles se deslocam para a medula, onde se

tornam imunocompetentes e resistentes a cortisona. A partir deste

momento, eles migram para os órgãos linfoides secundários,

incluindo os nódulos linfáticos e o baço. A divisão e a maturação

das células são influenciadas pelas células epiteliais; os densos

agregados destas células formam estruturas conhecidas como

corpúsculos de Hassall.

Nódulos linfáticos e baço

Os principais locais da ativação inicial das células T são os

nódulos linfáticos e o baço, para onde convergem os linfócitos

transportados no sangue, o antígeno transportado na linfa, alguns

mediadores e células [Figura 5]. A linfa e as células entram no

nódulo via região subcapsular, por meio de vasos linfáticos

aferentes, infiltram no seio subcapsular e saem pelos vasos

linfáticos eferentes no hilo. No baço, os linfócitos estão

concentrados na polpa branca, que possui folículos com centros

germinativos que circundam as arteríolas centrais [Figura 6].

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Figura 5. Linfa contendo linfócitos, antígeno e mediadores

solúveis drenados dos tecidos circundantes que entram nos

nódulos linfáticos pelos vasos linfáticos aferentes. O nódulo

linfático possui um córtex e uma medula. A área mais importante

do córtex possui células B organizadas em folículos linfoides e

sua área profunda, ou paracortical, consiste basicamente de

células T e células dendríticas. Após as células B encontrarem os

antígenos para os quais elas possuem receptores, junto com as

células T adequadas, as áreas centrais da marcante proliferação de

células B chamadas de centros de germinação se desenvolvem nos

folículos linfoides. À medida que estas reações terminam, os

centros germinativos se tornam senescentes. Os cordões

medulares estão na medula, que são séries de macrófagos e

células plasmáticas.

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Figura 6. No baço, as células linfoides ao redor da arteríola

esplênica formam a bainha linfoide periarteriolar, que é

basicamente uma área dependente do timo. O folículo com um

centro germinativo contém células B. As células T são

encontradas principalmente na região central das bainhas linfoides

periarteriolares, enquanto as células B nos centros germinativos se

concentram mais no sentido da periferia das bainhas. Os linfócitos

entram e deixam as bainhas linfoides periarteriolares por meio dos

capilares das arteríolas centrais na zona marginal.

Nódulos linfáticos

A infraestrutura do nódulo linfático é uma extensa rede reticular

onde CAPs e células T se encontram e interagem. Por exemplo, as

células dendríticas derivadas da medula óssea presentes na pele

coletam o antígeno e viajam pelos vasos linfáticos para o nódulo

linfático de drenagem. As células então migram, por meio do

assoalho do seio subcapsular do nódulo linfático para as regiões

interfoliculares, onde elas se acumulam na rede reticular do

paracórtex como células dendríticas interdigitantes (IDCs). As

células T do sangue migram pelas vênulas pós-capilares

especializadas, conhecidas como vênulas endoteliais altas (HEV)

e migram ao longo da mesma rede reticular, onde entram em

contato com as numerosas IDC apresentadoras de antígenos.14

Os centros germinativos contêm células B, que são derivadas das

células-tronco e se diferenciam na medula óssea [Figura 1]. Os

folículos linfoides contêm células dendríticas foliculares (FDCs),

que não são derivadas da medula óssea. As FDCs, encontradas

apenas nos folículos linfoides, expressam os receptores do

complemento CR1, CR2, CR3 e receptores Fc. Estes receptores

permitem que as FDCs apresentem o antígeno às células B

ativadas na forma de complexos antígeno-anticorpo-

complemento. As FDCs podem reter estes complexos por muito

tempo.

Os centros germinativos ativos são circundados por um manto de

células B (células do manto folicular) que expressam IgD na sua

superfície e podem amadurecer em células plasmáticas que

produzem apenas anticorpos IgM. As células B no centro

germinativo (centrócitos) sofrem uma troca de classe para

produzirem outros isotipos como IgG, IgA e IgE. Acredita-se que

as células B com anticorpos de alta afinidade nas suas superfícies

são selecionadas ao se ligarem a FDCs retentoras de antígenos. As

células B não selecionadas morrem de apoptose (morte celular

programada). A célula B mais madura, a célula de memória,

também é encontrada no centro germinativo e pode se

desenvolver em células plasmáticas produtoras de todos os

isotipos de anticorpos.

As células dendríticas derivadas da medula óssea, encontradas nas

áreas paracorticais do nódulo linfático, são CAPs profissionais

que têm papel crucial no início das respostas imunológicas

dependentes das células T.12-14 Estas células também são

encontradas como células imaturas nos órgãos não linfoides,

especialmente na epiderme, onde são chamadas de células de

Langerhans. Por meio de muitos de seus receptores, em particular

TLR1, TLR10 e receptores removedores, as células dendríticas

imaturas internalizam de forma eficiente, processam os antígenos

e os apresentam via seu CMH. Existem dois subconjuntos de

células dendríticas, mieloides e plasmacitoides, que produzem

citocinas diferentes. Algumas citocinas (p. ex., IL-1-beta e TNF-

alfa) promovem a migração das células dendríticas através dos

vasos linfáticos aferentes para os nódulos linfáticos. Neste local,

eles amadurecem, perdem sua capacidade de fagocitose e

expressam moléculas coestimuladoras críticas CD80 (B7-1) e

CD86 (B7-2); estas moléculas coestimuladoras potencializam sua

capacidade de apresentar os antígenos às células T. As células

dendríticas imaturas também são encontradas nos nódulos

linfáticos, onde podem fagocitar o antígeno que entra via vasos

linfáticos aferentes e então amadurecem em CAPs.

Respostas imunológicas da mucosa e da pele

Os linfócitos também são encontrados em vários outros locais. O

tecido linfoide associado ao intestino inclui as placas de Peyer e o

apêndice. Estes tecidos linfoides contêm regiões com

concentrações de células T ou B semelhantes às encontradas nos

centros germinativos. Acredita-se que as células epiteliais

especializadas, chamadas de células M, possuem uma capacidade

única de captar e apresentar o antígeno para os linfócitos

adjacentes.15 As células M também são encontradas próximas das

placas de Peyer. Outros linfócitos presentes no intestino são os

linfócitos da lâmina própria (LPLs), encontrados nos vilos e os

linfócitos intraepiteliais (IELs), encontrados entre as células

epiteliais. A migração e a aderência dos LPLs são, em parte,

ditadas pelas integrinas e selectinas, que são moléculas de

superfície nos tecidos e células que medeiam as interações

celulares e células residentes. As células linfoides associadas com

a mucosa também são encontradas no trato respiratório e no trato

geniturinário. O sistema imunológico especializado da pele

contém células de Langerhans na epiderme (células dendríticas

mieloides especializadas) e uma maior concentração de células T

gama-delta do que em outro local.16

Circulação de linfócitos

Existem 3 principais tipos de circulação de linfócitos:

a semeadura das células-tronco a partir do fígado ou medula

óssea fetal para os principais órgãos linfoides e a subsequente

diferenciação e distribuição destas células para o sistema linfoide

periférico;

a recirculação de linfócitos do sangue para linfa e vice-versa;

a distribuição das células efetoras para partes específicas do

corpo.

Os linfócitos circulam continuamente do sangue para os tecidos e

de volta para o sangue. Entretanto, o trânsito das células T jovens

(CD45RA) é diferente do das células efetoras ou de memória

ativadas (CD45RO). As células T jovens recirculam através dos

tecidos linfoides secundários, como os nódulos linfáticos, baço,

amídalas e placas de Peyer para microambientes especiais onde

elas encontram antígeno, citocinas e outras células que levam a

sua ativação. Por outro lado, o efetor ativado ou as células de

memória também podem transitar para os locais extralinfoides em

vários tecidos, como a pele ou a lâmina própria do intestino.17

O deslocamento dos linfócitos para o endotélio vascular e sua

passagem por este são controlados pela expressão de vários

receptores na superfície dos linfócitos e contrarreceptores no

endotélio vascular. Para interromper o fluxo de células no sangue

e nos vasos linfáticos, ocorre a adesão inicial primária entre os

receptores dos linfócitos nas microvilosidades das células, como

L-selectina e o contrarreceptor no endotélio, como a adressina do

nódulo linfático periférico (PNAd). Outros receptores celulares

permitem a fixação a E-selectina e P-selectina endoteliais.

Subsequentemente, as células podem se fixar e girar usando os

receptores de superfície integrina-Ig como alfa-4-beta-7 e alfa-4-

beta-1, que se ligam à molécula de adesão celular adressina da

mucosa endotelial (MAdCAM-1) e à molécula de adesão celular

vascular (VCAM-1), respectivamente. Estas interações podem

levar a uma parada estável envolvendo um receptor que aciona a

adesão via sinalização intracelular de uma proteína de ligação de

trifosfato de guanosina (GTP). A cooperação entre as interações

do receptor é essencial porque a interação inicial com L-selectina

pode ser fraca demais para induzir a interação estável

LFA-1/ICAM-1 (antígeno-1 associado com a função do

leucócito/molécula-1 de adesão intracelular) e, portanto, requer a

interação alfa-4-beta-7/MAdCAM-1. Por outro lado, quando os

tecidos apresentam altos níveis do receptor L-selectina, o contato

e a rotação medidos pela L-selectina podem ser suficientes para

permitir uma parada estável mediada pelo LFA-1. Os linfócitos

podem, então, atravessar o endotélio vascular, um processo

chamado de diapedese. Um processo semelhante está envolvido

com a diapedese de outros leucóticos.17

Acredita-se que as variações nestes mecanismos canalizam os

subconjuntos de linfócitos para os diferentes microambientes nos

nódulos linfáticos, como os centros germinativos, as áreas

paracorticais e a zona T, onde células, antígeno e fatores solúveis

levem a respostas imunológicas particulares. Estes

microambientes são também regulados por várias citocinas, como

TGF-beta-1, que pode sobrerregular as integrinas e mediar a

ligação das células B às CAPs. As citocinas como TNF-alfa

regulam os receptores de adesão dos linfócitos e outras citocinas

influenciam a atividade dos linfócitos à medida que eles

atravessam os tecidos. Algumas quimiocinas, como RANTES,

também ativam a expressão de moléculas de adesão na superfície

das células T efetoras. Outras quimiocinas, como a quimiocina

expressa pelo timo (TECK), recrutam células T que carregam

receptores TECK (CCR9) para seu órgão residente, neste caso, o

intestino.18,19

As qualidades do sistema imunológico: especificidade e memória

As respostas imunológicas são controladas por 3 grandes famílias

de genes:

os genes que codificam elementos variáveis das

imunoglobulinas;

os genes que codificam os receptores de células T (T Cell

Receptors - TCRs);

os genes que codificam os antígenos do CMH [ver

Antígenos, anticorpos e receptores das células T].

Cada pessoa possui um número incrível de genes que codificam

elementos diversos das imunoglobulinas e TCRs, o que permite o

reconhecimento específico de milhões de antígenos. Entretanto, a

grande variabilidade do CMH aplica-se a população como um

todo, qualquer pessoa terá apenas algumas poucas variações.

A capacidade das células T e anticorpos produzidos pelas células

B em distinguir entre os antígenos é regulada por dois conjuntos

independentes de genes de regiões variáveis para as células T e B,

cada um composto por segmentos de DNA reorganizados em V

(variável), D (diversidade) e J (união). A reorganização das

sequências de DNA destes genes ocorre à medida que as células T

e B amadurecem, dando origem a TCRs e imunoglobulinas.

Ocorre mutação somática adicional nas células B durante sua

maturação, o que expande o repertório. Este sistema pode

distinguir bilhões de antígenos [ver Antígenos, anticorpos e

receptores das células T].

Cada linfócito tem um receptor de superfície que reconhece um

único determinante antigênico ou epítopo. Os receptores da célula

B reconhecem antígenos nativos. Após as células B interagirem

com um antígeno, elas se proliferam e se diferenciam em células

plasmáticas para produção de anticorpos e algumas se tornam

células de memória.

Antes de ser reconhecido pelas células T, um antígeno é captado

por uma CAP (p. ex., uma célula dendrítica ou um macrófago)

que quebra o antígeno em pequenos fragmentos de peptídeos. Na

CAP, alguns fragmentos de peptídeo ou epítopos são recolhidos

por moléculas da classe II do CMH e transportados para a

superfície da CAP. Assim, os TCRs não reconhecem o antígeno

nativo, apenas suas partes processadas [ver Antígenos, anticorpos

e receptores das células T].

A exigência de que o antígeno seja apresentado junto com uma

molécula da classe I ou II do CMH é conhecida como restrição do

CMH. A natureza do CMH explica por que algumas pessoas

podem não responder a alguns antígenos. Por exemplo, embora os

TCRs reconheçam epítopos ligados a moléculas do CMH, alguns

peptídeos do antígeno podem não se encaixar na fenda da

molécula do CMH particular de uma pessoa. Desta forma, o tipo

adequado de célula T não reagirá com esse epítopo e a pessoa não

será capaz de desenvolver uma resposta imunológica contra ele.

Desenvolvimento do repertório de células T

Dos dois tipos de células T, alfa-beta e gama-delta, apenas o

desenvolvimento das células que expressam TCR-alfa-beta está

bem elucidado. Após a reorganização dos genes, o TCR-alfa-beta

é expresso na superfície do timócito cortical imaturo junto com as

proteínas CD3 [Figura 1]. Ao mesmo tempo em que ocorre a

reorganização dos genes, CD4, CD8 e CD3 são expressas.6

Timócitos maduros positivos únicos (CD4+ ou CD8+) carregando

altos níveis de TCR-alfa-beta são selecionados do conjunto de

timócitos CD4+, CD8+ por meio de processos chamados de

seleção positiva e seleção negativa.

Seleção positiva

A seleção positiva é controlada pelas células epiteliais do córtex

do timo e CAPs dedicadas, como macrófagos, células dendríticas

e celular interdigitantes. Muitas destas células do estroma estão

localizadas na junção corticomedular. Como as células T podem

reagir a antígenos apenas na associação com auto-CMH, apenas

células T com um TCR que pode se ligar a auto-CMH são

selecionadas. Quando estas células reagem com auto-CMH nas

células do estroma do timo, células CD4+, CD8+ TCR-alfa-beta

que se ligam a moléculas da classe II do CMH se tornam CD4+ e

CD8–, subregulando CD8 e suprarregulando o complexo TCR-

CD3. Por outro lado, as células CD4+ CD8+ que se ligam a

moléculas da classe I do CMH subregulam CD3 e tornam-se

células CD4–, CD8+ TCR-alfa-beta+. Desta forma, são

selecionadas as células auto-CMH-restritas CD4+ TCR-alfa-beta

e células CD8+ TCR-alfa-beta. Apenas timócitos cujo TCR tenha

uma afinidade moderada pelo peptídeo do CMH são selecionados

de forma positiva. As células CD4 ou CD8 contribuem para a

avidez da interação já que elas próprias ligam-se à classe II e à

classe I do CMH, respectivamente.

Seleção negativa

A maioria das células T não interage com auto-CMH e, portanto,

sofre apoptose por causa da ausência de interação. O processo

ativo da seleção negativa elimina células T que possuem um TCR

com uma alta avidez pelo peptídeo do CMH. Se não forem

removidas, estas células T podem provocar grave doença

autoimune. Existem muitos autoantígenos nas células epiteliais do

timo e os estudos mostram que alguns autoantígenos podem ser

apresentados por várias CAPs no timo, como macrófagos e

células dendríticas. É possível que a seleção negativa para alguns

autoantígenos ocorra quando as células T se deslocam para o

sistema linfoide periférico após deixarem o timo. Esta interação

de alta afinidade entre o autoantígeno apresentado pelo CMH e o

TCR nas células T imaturas dispara vários processos que levam à

morte celular (p. ex., apoptose) (ver adiante).

Seleção positiva e negativa das células B

A seleção positiva das células B precursoras ocorre na medula

óssea. As células pré-B possuem na sua superfície a cadeia pesada

de IgM (µ) em associação com a cadeia leve substituta (lambda 5

ou ?5). Se o último receptor não estiver na superfície, a célula é

eliminada por apoptose. As células pré-B se desenvolvem em

células B imaturas, que carregam IgM na sua superfície. Estas

células se desenvolvem em células B maduras exceto se forem

eliminadas pelo reconhecimento do antígeno e seleção negativa

nos nódulos linfáticos. Se a afinidade for alta, a eliminação

envolve apoptose; se a afinidade for baixa, ela envolve anergia (a

célula está presente, mas não se desenvolve).

Apoptose

A remoção de células T e B autorreativas na periferia também usa

apoptose. Os sinais da apoptose que atuam na membrana celular

levam à morte celular programada com condensação e ruptura da

cromatina e, dentro de minutos a horas, a célula é destruída e

depurada pelos macrófagos. Os principais receptores nas células

linfoides que disparam a apoptose são 18 membros da família de

receptores TNF.20 Os exemplos incluem o receptor Fas

(CD95/APO-1), que é acionado pelo ligante Fas e o receptor-1 de

TNF (TNFR-1), acionado por TNF-alfa e linfotoxina-alfa. Os

TNFRs também acionam vias que podem ativar o fator nuclear ?B

(TNF-?B) que protege contra a apoptose.21 Os sinais para

apoptose eventualmente atuam numa família de proteases

derivadas da cisteína semelhantes a enzima conversora de IL-1b

(ICE), o protótipo que atua no IL-1b precursor da citocina,

convertendo-a na citocina ativa. As proteases relacionadas a ICE

ativam outras proteases, que então atuam em diversos substratos,

o que, por sua vez, leva a apoptose.

Amplificação e a resposta amnéstica

A característica da resposta imunológica é sua capacidade de

aumentar o número de linfócitos específicos para o antígeno após

ocorrer um estímulo antigênico; por causa das células T e B de

memória, a exposição posterior ao mesmo antígeno leva a uma

resposta mais rápida e maior (ou seja, resposta anamnéstica). A

base para esta resposta potencializada é a proliferação de

linfócitos específicos para antígeno e a produção de células de

memória após os linfócitos interagirem com um antígeno. Estas

respostas são mediadas pela produção de citocinas pelos linfócitos

e outras células [ver Mecanismos da resposta imunológica]. Os

mecanismos de resposta imunológica também são amplificados

pela liberação de substâncias mediadoras a partir de mastócitos e

basófilos revestidos por anticorpos, da ativação de proteínas do

complemento e da expressão das moléculas de integrina nas

células. A permeabilidade vascular alterada, a expressão dos

receptores pelos leucócitos nas células endoteliais e a liberação de

fatores quimiotáticos por meio destes mecanismos secundários

atraem muitos outros tipos de células para a reação. Estas células

contribuem muito para a inflamação resultante ao auxiliar o

processo de fagocitose e descarte de antígenos estranhos.

Após as células T interagirem com um antígeno, elas se

proliferam e se diferenciam em células efetoras, algumas células

T auxiliares e outras células citotóxicas (CTLs); todas possuem

um componente da célula de memória.

Uma linhagem independente e células CD4+ são células T

reguladoras (Treg), que controlam as respostas imunológicas ao

produzirem citocinas inibidoras e ao direcionarem o contato

célula a célula.22,23 As células Treg específicas a antígenos

também se desenvolvem como uma linhagem independente no

timo.24 Os aspectos da memória das células Treg são

desconhecidos.

As células B da memória potencializam a resposta imunológica ao

antígeno anteriormente encontrado como parte da resposta

anamnéstica. Estas células B de memória sofrem mutação

somática nas regiões variáveis dos seus genes para

imunoglobulina. Quando esta mutação somática ocorre nos

centros germinativos dos nódulos linfáticos que contêm antígenos

ligados a células dendríticas foliculares, ela leva à seleção de

células B de memória que possuem receptores de alta afinidade

para os antígenos.