artrosi revisió sistemàtica

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RESPUESTAS DEL PANEL DE EVALUADORES A LAS PREGUNTAS SOBRE ARTROSIS DEL PANEL DE

EXPERTOS DE LA SER

Madrid, 15 de Octubre de 2004

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INDICE 1. Introducción. Grupo de evaluadores .................................................................................... 5 2. Metodología .......................................................................................................................... 5

2.1. Búsqueda bibliográfica ................................................................................................. 5 2.2. Selección de los estudios ............................................................................................. 5 2.3. Clasificación de calidad de los estudios....................................................................... 6 2.4. Elaboración de una tabla de evidencia ........................................................................ 6 2.5. Grado de recomendación y nivel de evidencia ............................................................ 6

3. PREGUNTA 1. ¿Cuáles son las evidencias sobre la eficacia del tratamiento no farmacológico en: a) el control del dolor en la artrosis de rodilla; b) el control de la progresión de la artrosis de rodilla? María Betina Nishishinya ...................................................................... 7

3.1. Introducción .................................................................................................................. 7 3.2. Criterios de selección de los estudios.......................................................................... 7 3.3. Estrategias de búsquedas ............................................................................................ 8 3.4. Resultados .................................................................................................................... 8

3.4.1. Termoterapia .............................................................................................................. 8 3.4.2. Ultrasonidos .............................................................................................................. 12 3.4.3. Campos electromagnéticos...................................................................................... 16 3.4.4. Hierbas o Fitoterapia ............................................................................................... 20 3.4.5. Acupuntura ............................................................................................................... 29

4. PREGUNTA 2. ¿Cuáles son las evidencias de que el paracetamol es: a) el fármaco de primera elección en el control del dolor en la artrosis de rodilla; b) efectivo sobre la progresión de la artrosis? Maria Rosa González Crespo ............................................................................ 36

4.1. Análisis de la pregunta ..................................................................................................... 36 4.2. Criterios de selección de estudios ................................................................................... 36 4.3. Estrategia de búsqueda................................................................................................... 36 4.4. Tablas de Evidencia ......................................................................................................... 37 4.5. Conclusiones y grados de recomendación...................................................................... 41

5. PREGUNTA 3. ¿Cuáles son las evidencias que soportan que los AINES: a) deben ser los fármacos de primera elección para el control del dolor en la artrosis de rodilla; b) destruyen el cartílago articular o que favorecen/aceleran la progresión de la enfermedad? Pepe de la Mata ............................................................................................................................................ 44

5.1. Consideraciones iniciales................................................................................................. 44 5.2. Estrategia de búsqueda................................................................................................... 44 5.3. Criterios de selección de los estudios ............................................................................. 45 5.4. Tablas de evidencia: Pregunta a. .................................................................................... 46 5.5. Tablas de evidencia: Pregunta b ..................................................................................... 50 5.6. Conclusiones y grado de recomendación........................................................................ 53

6. PREGUNTA 4. ¿Cuáles son las evidencias de que coxibs son más efectivos que el paracetamol o que los AINES clásicos en el control del dolor de la artrosis de rodilla y de que tienen algún efecto sobre la progresión de la artrosis de rodilla? Maria Rosa González Crespo 56

6.1. Análisis de la pregunta ............................................................................................... 56

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6.2. Criterios de selección de estudios.............................................................................. 56 6.3. Estrategia de búsqueda.............................................................................................. 56 6.4. Descripción general de los estudios encontrados ..................................................... 57 6.5. Tablas de evidencia.................................................................................................... 57 6.6. Conclusiones y grado de recomendación.................................................................. 63

7. PREGUNTA 5. ¿Es eficaz el tratamiento tópico con AINES o analgésicos en la artrosis de rodilla? Antonio Fernández Nebro ........................................................................................ 67

7.1. Criterios de inclusión de los estudios. ............................................................................. 67 7.2. Estrategia de Búsqueda................................................................................................... 67 7.3. Tablas de evidencia. ........................................................................................................ 69 7.4. Descripción general del los estudios incluidos:............................................................... 78 7.5. Conclusiones y grado de recomendación........................................................................ 78

8. PREGUNTA 6. ¿Son eficaces los opioides en el tratamiento de la artrosis de rodilla?. Rafael Ariza-Ariza y Blanca Hernández-Cruz............................................................................ 81

8.1. Criterios de inclusión de estudios .................................................................................... 81 8.2. Estrategia de búsqueda................................................................................................... 81 8.3. Selección de artículos ...................................................................................................... 82 8.4. Tablas de Evidencia ......................................................................................................... 83 8.5. Conclusiones y grado de recomendación. ...................................................................... 96

9. PREGUNTA 7. ¿Los SYSADOAs (sulfato de glucosamina, codroitín sulfato y diacereína): a) son efectivos en el control del dolor de la artrosis de rodilla?; b) reducen las necesidades de analgésicos y/o AINES?; y c) son efectivos en el control de la progresión de la artrosis de rodilla? (progresión radiológica y a prótesis de rodilla)? Ana Ortiz y Miguel Angel Abad ........ 98

9.1. Sulfato de Glucosamina................................................................................................... 98 9.1.1. Criterios de inclusión de los estudios....................................................................... 98 9.1.2. Estrategia de búsqueda ........................................................................................... 99 9.1.3. Clasificación de la calidad de los estudios ............................................................ 101 9.1.4. Clasificación del grado de evidencia...................................................................... 101 9.1.5. Selección de los estudios ....................................................................................... 101 9.1.6. Tablas de evidencia................................................................................................ 103 9.1.7. Conclusiones y grado de recomendación.............................................................. 117

9.2. Condroitín Sulfato........................................................................................................... 118 9.2.1. Criterios de inclusión de los estudios..................................................................... 118 9.2.2. Estrategia de búsqueda ......................................................................................... 118 9.2.3. Clasificación de la calidad de los estudios ............................................................ 120 9.2.4. Clasificación de los grados de evidencia ............................................................... 120 9.2.5. Selección de los estudios ....................................................................................... 120 9.2.6. Tablas de evidencia................................................................................................ 121 9.2.7. Conclusiones y grado de recomendación.............................................................. 132

9.3. Diacereína ...................................................................................................................... 133 9.3.1. Criterios de inclusión de los estudios..................................................................... 133 9.3.2. Estrategia de búsqueda ......................................................................................... 133 9.3.3. Clasificación de la calidad de los estudios ............................................................ 135 9.3.4. Clasificación de los grados de evidencia ............................................................... 135 9.3.5. Selección de los estudios ....................................................................................... 135 9.3.6. Tablas de evidencia................................................................................................ 136 9.3.7. Conclusiones y grado de recomendación.............................................................. 142

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10. PREGUNTA 8 ¿Existen evidencias sobre la efectividad de la combinación de paracetamol y/o AINES con SYSADOAs orales o intra-articular? (en el control de síntomas y de la estructura de la artrosis de rodilla). Santiago Muñoz Fernández............................................ 143

10.1. Criterios de selección de estudios ............................................................................... 143 10.2. Estrategia de búsqueda ............................................................................................... 143 10.3. Descripción de los estudios seleccionados ................................................................. 144 10.4. Tablas de evidencia ..................................................................................................... 145 10.5. Conclusiones de la revisión ......................................................................................... 149

11. PREGUNTA 9. ¿Son todos los ácidos hialurónicos (en función del peso molecular): a) igual de efectivos en control del dolor y estructura de una articulación artrósica?; b) igual de seguros? (Revisar las pautas y dosis estudiadas (infiltraciones 1, 3, 5, 7 etc) y cada cuanto se repiten los ciclos de tratamiento). Claudia Alejandra Pereda.................................................. 152

11.1. Consideraciones iniciales............................................................................................. 152 11.2. Estrategia de búsqueda ............................................................................................... 153 11.3. Criterios de selección de estudios ............................................................................... 153 11.4. Tablas de evidencia ..................................................................................................... 154 11.5. Conclusiones y grado de recomendación ................................................................... 164

12. PREGUNTA 10. Los corticoides intraarticulares: a) ¿Son efectivos en el control sintomático de la artrosis de rodilla?; b) ¿Son perjudiciales para el cartílago articular, entendiendo como tal la progresión radiológica o la necesidad de prótesis de rodilla?; y c) ¿Hay un perfil de pacientes que se beneficie más de su uso?. Ana Ortiz y Miguel Angel Abad 168

12.1. Criterios de inclusión de los estudios .......................................................................... 168 12.2. Estrategia de búsqueda ............................................................................................... 168 12.3 Clasificación de la calidad de los estudios ................................................................... 170 12.4. Clasificación del grado de evidencia ........................................................................... 170 12.5. Selección de los estudios............................................................................................. 170 12.6. Tablas de evidencia ..................................................................................................... 172 12.7. Conclusiones y grado de recomendación ................................................................... 180

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1. Introducción. Grupo de evaluadores

Algunos de los evaluadores autores de las revisiones que se incluyen en este documento fueron entrenados entrenadas en la realización de búsquedas sistemáticas y evaluación de la evidencia en un curso corto intensivo realizado en la SER. Durante el curso se trabajó en la preparación de las preguntas para su posterior desarrollo y asignándose una pregunta a cada alumno, pudiendo trabajar en grupos de hasta tres evaluadores. En el curso no se les explicó con profundidad cómo preparar una tabla de evidencia, pero sí se les dio un guión de cómo debían al menos presentar la información para el panel de expertos. En este informe se presenta cada pregunta según dicho guión.

Ana Ortiz García, Hospital de La princesa, Madrid

Antonio Fernández Nebro, Hospital Virgen de la Victoria, Málaga

Betina Nishishinya, Centro Cochrane Iberoamericano, Barcelona

Blanca Hernández, Hospital Virgen Macarena, Sevilla

Claudia Alejandra Pereda, Clínica Mediterráneo, Almería

Maria Rosa González Crespo, Hospital Doce de Octubre, Madrid

Miguel Ángel Abad Hernández, Hospital Virgen del Puerto, Cáceres

José de la Mata Lloyd, Hospital de la Zarzuela, Madrid

Rafael Ariza-Ariza, Hospital Virgen Macarena, Sevilla

Santiago Muñoz Fernández, Hospital La Paz, Madrid

2. Metodología

2.1. Búsqueda bibliográfica

Para poder contestar a las preguntas del panel de expertos, primero se transformaron las mismas según el modelo de pregunta PICO (Patient, Intervention, Comparison, Outcomes), basándose en la cual los evaluadores elaboraron las estrategias de búsqueda. Las búsquedas informatizadas se ejecutaron en PubMed/Medline y Cochrane Library al menos. Algunos evaluadores tenían además acceso a Embase. También se les pidió que realizaran búsquedas secundarias de los estudios que aparecieran citados en los artículos seleccionados y que revisaran manualmente abstracts de congresos.

2.2. Selección de los estudios

Se les pidió a los evaluadores que evaluaran el tipo de estudio que más se ajustase al diseño adecuado para responder a cada pregunta. Si sobre una pregunta existía un meta-análisis, los evaluadores podían utilizar las conclusiones de este como respuesta, no teniéndose en consideración los ensayos clínicos incluidos en él y revisándose únicamente de manera individual los ensayos clínicos aleatorizados de calidad excelente no incluidos. No obstante, muchas de las preguntas del panel no podían contestarse con ensayos clínicos.

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2.3. Clasificación de calidad de los estudios

Dado que era imposible valorar todas las escalas de calidad existentes para cada tipo de estudio, se decidió crear una común a todos los tipos de estudios, basada en las guías de evaluación de la literatura médica del JAMA. Dependiendo del grado de adecuación de los estudios a estas guías, se clasificaban.

a) Excelente. Respuesta afirmativa a las preguntas de eliminación y las preguntas de detalle.

b) Moderada. Respuesta afirmativa a las preguntas de eliminación, pero respuesta dudosa o negativa a una o más de las de detalle.

c) Mala. Respuesta negativa en al menos una pregunta de eliminación.

Algunos evaluadores utilizaron además la escala de Jadad para ensayos clínicos. Según esta escala, para evaluar la calidad de un ensayo clínico, se formulan tres preguntas:

1. ¿Se describió el estudio como aleatorizado?

2. ¿Se describió el estudio como doble ciego?

3. ¿Hubo una descripción de los abandonos y de las retiradas?

Por cada respuesta “sí” se otorga un punto y por cada respuesta “no” se otorgan 0 puntos. Se añade un punto si para la pregunta 1 se describió el método de aleatorización y era un método apropiado de aleatorización, y/o si para la pregunta 2 se describió el método para hacer el estudio doble ciego y era un método de cegado apropiado. Se resta un punto si para la pregunta 1 se describió el método de producir la secuencia de aleatorización y era un método de aleatorización inapropiado, y/o si para la pregunta 2 se describió el estudio como doble ciego pero el método de cegado fue inapropiado. La puntuación de un artículo puede adquirir un valor entre 0 y 5. Se considera que un artículo es de buena calidad si la puntuación es de 3 ó mayor, y de baja calidad si la puntuación es menor de 3.

2.4. Elaboración de una tabla de evidencia

Con los estudios seleccionados se crearon tablas de evidencia, en la que se muestran los estudios más relevantes con sus características y conclusiones. Los evaluadores que no sabían cómo presentar una tabla de evidencia muestran tablas con al menos las siguientes columnas: referencia, abstract, tipo de estudio, calidad.

2.5. Grado de recomendación y nivel de evidencia

Para clasificar las recomendaciones y el nivel de evidencia de las conclusiones a la pregunta determinada, se utilizan los niveles de evidencia del NHS, en su revisión de marzo de 2002. Estos niveles fueron crearon tras una serie de iteraciones entre miembros del NHS R&D Centre for Evidence-Based Medicine.

Los grados de recomendación se dan con un nivel de evidencia. Los niveles hablan de la validez de un estudio, no de su aplicabilidad, por lo que necesitan tenerse en cuenta otros factores, como costes, facilidad de implementación, importancia de la enfermedad, etc, antes de determinar la aplicabilidad de la recomendación.

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3. PREGUNTA 1. ¿Cuáles son las evidencias sobre la eficacia del tratamiento no farmacológico en: a) el control del dolor en la artrosis de rodilla; b) el control de la progresión de la artrosis de rodilla? María Betina Nishishinya

Conflictos de interés potenciales de la autora: Ninguno

3.1. Introducción

Se revisarán en este apartado la eficacia de distintas modalidades terapéuticas para el manejo de la osteoartritis de rodillas: Termoterapia, Ultrasonidos, Campos electromagnéticos , Hierbas o Fitoterapia y la Acupuntura.

A tener en cuenta unos conceptos de la OMS sobre la Medicina tradicional y la Medicina Complementaria o Alternativa.

Medicina tradicional (MTR). Ésta consiste en la suma total del conocimiento, habilidades y prácticas basadas en las teorías, creencias y experiencias inherentes a las diferentes culturas, ya sean explicables o no, y que son usadas tanto en el mantenimiento de la salud como en la prevención, diagnosis, mejora o tratamiento de enfermedades físicas y mentales

Medicina complementaria / alternativa (MCA). Las expresiones “medicina complementaria” o “medicina alternativa” se emplean de manera intercambiable con medicina tradicional en muchos países. Se refieren a un amplio conjunto de prácticas sanitarias que no forman parte de la propia tradición del país y no están integradas en el sistema sanitario principal.

3.2. Criterios de selección de los estudios

Tipos de estudios: Se seleccionaran los estudios que sean revisiones sistemáticas (RS) con o sin metanálisis y los estudios clínicos aleatorizados (ECA).

Tipos de participantes: Pacientes > de 18 años con diagnósticos clínico y radiológico de osteoartritis de rodillas.

Tipos de intervención:

?? Termoterapia (frío/calor).

?? Ultrasonidos (en pulsos/continuo/onda corta)

?? Campos electromagnéticos (en pulsos/estáticos)

?? Hierbas o fitoterapia (tópicos/vía oral)

?? Acupuntura (eléctrica/manual)

Cada una de las intervenciones comparadas con placebo, no tratamiento, falsa técnica o con una terapia convencional.

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3.3. Estrategias de búsquedas

Las bases de datos utilizadas fueron MEDLINE, EMBASE y Cochrane Library, se seleccionaron estudios que cumplieran los criterios descriptos previamente y que estuvieran en idiomas inglés o español.

Las palabras claves utilizadas fueron

1. “knee osteoarthritis or (osteoarthritis and Knee)”

2. “thermotherapy or hyperthermic therapy or hyperthermia,induced”

3. “ultrasound therapy or ultrasound or ultrasonic or ultrasonics”

4. “electric stimulation therapy OR electromagnetic* OR electromagnetics.mp OR electromagnetic fields/”

5. “Herb/ OR Chinese herb/ OR herb* OR Plant* OR medicine chinese traditional OR Chinese Medicine/ medicine herbal.mp. or exp Herbal Medicine/”

6. “acupuncture OR acupunture analgesia/ ”

3.4. Resultados

3.4.1. Termoterapia

Introducción

Las opciones terapéuticas de la OA de rodilla incluyen intervenciones farmacológicas, ejercicios, cirugía y terapia con frío y calor; diferentes tratamientos fisioterápicos han mostrado mejorar los síntomas clínicos y funcionales de la OA de rodilla con pocos eventos adversos comparados con los fármacos habituales. La termoterapia es una de las intervenciones no invasivas que se utilizan en la OA de rodilla.

Resultados de revisiones sistemáticas y/o metaanálisis

En la Revisión sistemática Cochrane (Brosseau L 2003) se incluyeron 3 ECA, con un n=179 pacientes. Observaron que:

Efectividad de los masajes con hielo en comparación con el control

La administración de masajes con hielo durante 20 minutos por sesión, cinco veces por semana, durante dos semanas, produjo un beneficio clínicamente importante en el aumento de la fuerza del cuádriceps (diferencia relativa del 29%) versus el control. Este resultado también fue estadísticamente significativo (Yurtkuran 1999).

Halló que la aplicación de masajes con hielo causó mejorías estadísticamente significativas en la amplitud de movimiento y en el tiempo empleado para caminar 50 pies, en comparación con el control. Sin embargo, la aplicación de masajes con hielo no causó beneficios clínicos relevantes en la amplitud de movimiento, ni en el tiempo empleado para caminar.

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Efectividad de las bolsas de hidrocoloide o calientes en comparación con el control

Se estudiaron diez sesiones de una aplicación de 20 minutos de bolsas de hidrocoloide o calientes colocadas delante o detrás de la rodilla afectada (Hecht 1983 ) para observar su efecto sobre la modificación de la circunferencia de la rodilla (edema). No hubo diferencias estadísticamente significativas, en comparación con el control en el efecto sobre el edema. Sin embargo, hubo una diferencia estadísticamente significativa luego de diez sesiones de tratamiento en favor de la aplicación de frío para disminuir el edema, sobre el control. Nuevamente, no fue posible calcular la importancia clínica debido a la falta de datos.

Efectividad de las bolsas de hielo en comparación con el control

Se estudiaron tres sesiones del tratamiento de bolsas de hielo por semana, durante tres semanas o de control (no se especificó la duración de la terapia) (Clarke 1974 ) para averiguar su efecto sobre el dolor. Luego de tres semanas de tratamiento, hubo una pequeña diferencia estadís ticamente significativa en favor de la aplicación de bolsas de hielo en comparación con el control. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en el dolor después de tres meses de seguimiento en favor de la aplicación de bolsas de hielo en comparación con el control. Tampoco hubo beneficios clínicamente importantes para el dolor en favor del uso de bolsas de hielo sobre el control. No se informaron otros resultados.

En el Panel de Philadelphia del 2002 identifican que la evidencia sobre la eficacia de la termoterapia en la OA de rodilla es de nivel C. (Philadelphia Panel. Philadelphia Panel evidence-based clinical practice guidelines on selected rehabilitation interventions for knee pain. Phys Ther 2001; 81(10): 1675-1700)

Resultados de ECA (actualizaciones de la RS si la hubiera)

No se detectaron estudios aleatorizados publicados posteriormente al 2003.

Conclusiones

Los masajes con hielo, tuvieron un efecto estadísticamente beneficioso sobre la amplitud de movimiento, la función y la fuerza de la rodilla, en comparación con el control. Las bolsas de hidrocoloide disminuyeron la inflamación. Las bolsas calientes no tuvieron ningún efecto benéfico sobre el edema, en comparación con el placebo o con la aplicación de frío. Las bolsas de hielo no tuvieron efectos significativos sobre el dolor en comparación con el control en pacientes con OA. Es necesario realizar una mayor cantidad de estudios bien diseñados con un protocolo estandarizado y una cantidad adecuada de sujetos para evaluar el efecto de la termoterapia en el tratamiento de la OA de rodilla.

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Tablas de evidencia Brosseau L, Yonge KA, Robinson V, Marchand S, Judd M, Wells G, Tugwell P Termoterapia para el tratamiento de la osteoartritis. En: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software.

Detalles del estudio

Metodos

Población / Intervenciones

Resultados Conclusiones/comentarios

Brosseau L. 2003 Revisión sistemática Cochrane Calidad (++)

Financiación Ninguna

Búsqueda de literatura

Medline (1966-2002), EMBASE (1975-2002), CINAHL, HEALTHSTAR, Physiotherapy, Evidence DataBase (PEDro), The Cochrane Musculoskeletal Specialized Register and The Cochrane Controlled Trial Register (CCTR). En ingles y francés.

Sistema de evaluación de la calidad de estudios

Escala de Jadad

Tablas de evidencia

Si

Población

Pacientes > 18 años con diagnóstico confirmado de OA de rodilla (clínica y/o radiografía)

Intervenciones

Terapias que utilicen calor y/o frío, comparado con placebo y/o tratamiento estándar

En esta revisión, se incluyeron tres ensayos controlados aleatorios con 179 pacientes. Los ensayos incluidos variaron en términos de diseño, resultados medidos, tratamientos de crioterapia o termoterapia y calidad metodológica general.

En un ensayo, la administración de masajes con hielo durante 20 minutos, cinco veces por semana, durante tres semanas, en comparación con el control, demostró un beneficio clínicamente importante para la OA de rodilla en el aumento de la fuerza del cuádriceps (diferencia relativa del 29%). También hubo una mejoría estadísticamente significativa, pero ningún beneficio clínico en la mejoría de la amplitud de movimiento de la flexión de la rodilla (diferencia relativa del 8%) y el estado funcional (diferencia relativa del 11%). Otro ensayo mostró que las bolsas de hidrocoloide disminuían el edema de rodilla.

Efectos adversos

No describen

Conclusiones

Los masajes con hielo, tuvieron un efecto estadísticamente beneficioso sobre la amplitud de movimiento, la función y la fuerza de la rodilla, en comparación con el control. Las bolsas de hidrocoloide disminuyeron la inflamación. Las bolsas calientes no tuvieron ningún efecto benéfico sobre el edema, en comparación con el placebo o con la aplicación de frío. Las bolsas de hielo no tuvieron efectos significativos sobre el dolor en comparación con el control en pacientes con OA. Es necesario realizar una mayor cantidad de estudios bien diseñados con un protocolo estandarizado y una cantidad adecuada de sujetos para evaluar el efecto de la termoterapia en el tratamiento de la OA de rodilla.

Limitaciones

Los 3 artículos son de calidad metodológica B.

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Referencias excluidas

Referencia Tipo de estudio Comentarios de exclusión

Oosterveld FG, Rasker JJ. Effects of local heat and cold treatment on surface and articular temperature of arthritic knees. Arthritis Rheum 1994; 37(11): 1578-1582.

Ensayo clínico aleatorizado Población mixta, no discrimina patología

Falconer J, Hayes KW, Chang RW. Effect of ultrasound on mobility in osteoarthritis of the knee. A randomized clinical trial. Arthritis Care Res 1992;5(1): 29-35.

Ensayo clínico aleatorizado Incluido en la Revisión sistemática Cochrane

Chamberlain MA, Care G, Harfield B. Physiotherapy in osteoarthrosis of the knees. A controlled trial of hospital versus home exercises. Int Rehabil Med 1982; 4(2): 101-106.

Ensayo clínico aleatorizado No evalúa intervención de interés

Kozanoglu E, Basaran S, Guzel R, Guler-Uysal F. Short term efficacy of ibuprofen phonophoresis versus continuous ultrasound therapy in knee osteoarthritis. Swiss Med Wkly 2003; 133(23-24): 333-8.

Ensayo clínico aleatorizado No evalúa intervención de interés

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3.4.2. Ultrasonidos

Introducción

El ultrasonidos terapéutico es una de las modalidades de terapia física que puede utilizarse como parte de en un programa de rehabilitación. Los ultrasonidos consisten en vibraciones de alta frecuencia en forma continua o en pulso, que podrían incrementar la elasticidad de las fibras colágenas en estadíos tempranos.


En la Revisión sistemática Cochrane (Welch V 2001) se incluyeron 3 ECA, con un n=294 pacientes. Observaron que:

En la comparación ultrasonido versus placebo (Falconer 1992) Después de tres meses tras la finalización del tratamiento no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos, en cuanto al dolor, rango de movimiento o velocidad de la marcha.

En la comparación ultrasonido continuo versus corriente galvánica, se observó un alivio del dolor significativamente mayor con el ultrasonido, pero no hubo diferencia en la evaluación del efecto terapéutico por el médico y el paciente (Svarcova 1988). En cuanto al alivio del dolor, no se informaron los valores basales, pero el porcentaje de diferencia relativa a los valores finales del dolor fue 5.1/ 16.65 o 30% de diferencia al final del estudio.

Para la comparación ultrasonido pulsado o continuo versus onda corta se analizaron dos estudios. En un estudio, el ultrasonido y la onda corta fueron equivalentes en las evaluaciones objetivas y subjetivas del dolor y función (Bansil 1975).

En el otro estudio, se continuó el tratamiento durante tres semanas (Svarcova 1988). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la evaluación de la actividad de la enfermedad por el médico y el paciente ni en el alivio del dolor.

Una revisión sistemática (Marks R 2000) evaluó la eficacia de los ultrasonidos en la mejoría del dolor y de la funcionalidad en la osteoartritis de rodilla. Los estudios incluidos evaluaron diferentes modalidades de aplicación, intensidades y unidades de tratamientos. No se identificaron diferencias significativas entre los distintos resultados y estudios. La revisión es de baja calidad debido a la heterogeneidad de los datos, sesgos de publicación y de selección de estudios con restricción idiomática entre otros.

En el Panel de Philadelphia del 2002 identifican que la evidencia sobre la eficacia del ultrasonidos en la OA de rodilla es de nivel C.


Un estudio aleatorizado (Kozanoglu E 2003) evaluó la eficacia de las aplicaciones a corto plazo (2 semanas) de la fonoforesis con ibufrofeno comparado con sesiones de ultrasonidos continuos 60 pacientes con OA de rodillas. Observó que no hubo diferencias significativas entre los dos grupos y los resultados del WOMAC, ROM (range of motion) y la evaluación del

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paciente y del investigador. Las limitaciones del estudio son el corto tiempo evaluado, a falta de comparabilidad con un control (falsa técnica) y no describir los métodos de aleatorización y/o cegamiento si los hubiere.

Conclusiones

El ultrasonido no parece tener un efecto superior al placebo u onda corta en pacientes con OA de rodilla. Estas conclusiones están limitadas por el reporte inadecuado de las características del aparato, de la población, de la OA y de la aplicación del ultrasonido, así como por la baja calidad metodológica de los estudios incluidos. No pueden emitirse conclusiones acerca del uso del ultrasonido en pequeñas articulaciones, como carpos y manos. En un reciente estudio que compara la terapia con fonoforesis con ibuprofeno con el ultrasonidos continuo por 2 semanas, no describen diferencias significativas en ambos grupos evaluados.

Referencias

Welch V, Brosseau L, Peterson J, Shea B, Tugwell P, Wells G. Therapeutic ultrasound for osteoarthritis of the knee (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

Marks R, Ghanagaraja S, Ghassemi M. Ultrasound for osteo-arthritis of the knee: a systematic review. Physiotherapy 2000; 86(9): 452-

Philadelphia Panel. Philadelphia Panel evidence-based clinical practice guidelines on selected rehabilitation interventions for knee pain. Phys Ther 2001; 81(10): 1675-1700. Review.

Kozanoglu E, Basaran S, Guzel R, Guler-Uysal F. Short term efficacy of ibuprofen phonophoresis versus continuous ultrasound therapy in knee osteoarthritis. Swiss Med Wkly 2003 ; 133(23-24): 333-338.

Eichler J. Conservative therapy of gonarthrosis. Z Orthop Ihre Grenzgeb 1973; 111(4): 516-521.

Geyer E, Langraf K. Results of radiotherapy and ultrasonic therapy in 1000 cases of arthrosis deformans of the knee. Z Arztl Fortbild (Jena) 1955; 49(8):273-276. German.

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Tablas de evidencia


Metodos



Welch V 2001 Revisión sistemática Cochrane Calidad (++) Financiación Ninguna

Búsqueda de literatura Medline, EMBASE (1975-2002), CINAHL, HEALTHSTAR, Sports Discus, Evidence DataBase (PEDro), The Cochrane Musculoskeletal Specialized Register and The Cochrane Controlled Trial Register (CCTR). Sistema de evaluación de la calidad de estudios Escala de Jadad. Tablas de evidencia Si

Población Pacientes > 18 años con diagnóstico confirmado de OA de rodilla (clínica y/o radiografía) Intervenciones Terapias que utilicen ultrasonidos continuos o en pulsos, comparado con placebo, no tratamiento y/o tratamiento estándar

Se incluyeron tres ensayos, con un total de 294 pacientes con OA de rodilla. Sólo un estudio (n = 74) comparó ultrasonido versus placebo. En este estudio no se demostró diferencia en el rango de movimiento, dolor o velocidad de la marcha después de cuatro semanas de tratamiento con ultrasonido. Dos ensayos compararon ultrasonido con un tratamiento activo (n = 220). No se observaron diferencias estadísticas entre corriente galvánica u onda corta para las medidas de resultado dolor y evaluación del paciente.

Efectos adversos No describen Conclusiones El ultrasonido no parece tener un efecto superior al placebo u onda corta en pacientes con OA de rodilla. Estas conclusiones están limitadas por el reporte inadecuado de las características del aparato, de la población, de la OA y de la aplicación del ultrasonido, así como por la baja calidad metodológica de los estudios incluidos. No pueden emitirse conclusiones acerca del uso del ultrasonido en pequeñas articulaciones, como carpos y manos Limitaciones Los 3 artículos son de calidad metodológica D.

Marks R 2000 Revisión sistemática Calidad (-) Financiación No hay datos

Búsqueda de literatura Medline, EMBASE, CINAHL (1966-1999). Sistema de evaluación de la calidad de estudios Escala de Beckerman et al. Y el de Van den Ende et al. Tablas de evidencia No

Población Pacientes con diagnóstico confirmado de OA de rodilla Intervenciones Terapias que utilicen ultrasonidos (diferentes intensidades, corriente interferencial, diatermia de onda corta) comparado con placebo o tratamiento similar (sham therapy)

Evaluaron 5 estudios controlados no fonoforéticos y un estudio fonoforético, siendo el último de mala calidad por lo que fue eliminado del análisis. Todos los estudios evaluaron diferentes modalidades de aplicación, intensidades y unidades de tratamientos. No se identificaron diferencias significativas entre los distintos resultados y estudios.

Efectos adversos No describen Conclusiones Se necesitan más estudios con buen diseño metodológico para evaluar la eficacia de los ultrasonidos en la OA de rodilla. Limitaciones Síntesis narrativa de los datos. Restricción idiomática a inglés solamente. No se incluyeron estudios de la literatura gris o no publicados. No se testeó sesgos de publicación. No aclaran método de extracción de datos. No se hizo metanálisis de los datos. Heterogeneidad de los datos. Conclusiones sobre los datos pero no hay indicación clara sobre la efectividad de los ultrasonidos en el manejo de la OA de rodilla.

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Tabla de Estudios Excluidos


Reshetov PP, Tverdokhleb IuP, Bezmenov VA. The use of hydrocortisone combined with ultrasound with gonarthrosis patients. Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult. 2000 Jul-Aug;(4):47-8.

Estudio controlado Idioma ruso

Grigor'eva VD, Fedorova NE, Kiselev VI. The combined use of cryogenic exposure and ultrasound in patients with arthrosis of the joints of the legs. Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult. 1996 Jan-Feb;(1):18-21.

Estudio controlado Idioma ruso

Falconer J, Hayes KW, Chang RW. Effect of ultrasound on mobility in osteoarthritis of the knee. A randomized clinical trial. Arthritis Care Res 1992; 5(1): 29-35.

Estudio controlado aleatorizado

Incluido en la RS Cochrane

Bansil CK, Joshi JB. Effectiveness of shortwave diathermy and ultrasound in the treatment of osteo-arthritis of the knee joint. Med J Zambia 1975; 9(5): 138-139.

Estudio descriptivo No es un ECA

Eichler J, 1973 Revisión literaria Revisión literaria

Geyer E, 1955 Estudio descriptivo Idioma alemán

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3.4.3. Campos electromagnéticos

Introducción

Dentro de las terapéuticas alternativas para la OA, se incluye a los campos electromagnéticos en pulsos (CEMP), que inicialmente se indicaban para las fracturas óseas de unión retardada. El interés en el mecanismo de acción de los campos electromagnéticos reside en la capacidad de los huesos de generar corrientes eléctricas llamadas potenciales piezoeléctricos que actuarían promoviendo la formación ósea. Un mecanismo similar existe en el cartílago que estimula a los condorcitos a incrementar la síntesis de los proteoglicanos, el mayor componente de la matriz cartilaginosa. (Aaron 1989)


En la Revisión sistemática Cochrane (Hulme J 2001) se incluyeron 3 ECA, con un n=259 pacientes. Observaron que:

Todos los resultados primarios para la OA de la rodilla mostraron mejorías significativas en los grupos de tratamiento. La estimulación eléctrica directa también produjo una mejoría significativa en el grupo tratamiento, denotado como porcentaje de cambio a partir de las características basales (Trock 1993; Trock 1994; Zizic 1995a). El dolor en la articulación al movimiento también mejoró significativamente junto con las mejorías en las molestias de la rodilla. La diferencia en la evaluación global del médico con respecto a los pacientes tratados con CEMP fue altamente significativa mientras que la evaluación de la mejoría por parte del paciente lo fue menos (Trock 1993, Trock 1994 Zizic 1995ª).

En el Panel de Philadelphia del 2002 identifican que la evidencia sobre la eficacia de la estimulación eléctrica en la OA de rodilla es de nivel C.


Se han encontrado tres estudios aleatorizados de calidad metodológica media, posteriores a la revisión Cochrane, un estudio (Hinman MR 2002) doble ciego evaluó en 43 pacientes, almohadillas estáticas magnéticas ( “static magnets pad”) colocados en las rodillas con dolor crónico por enfermedad degenerativa, por dos semanas. Observaron una mejoría del dolor y de la funcionalidad en el grupo que recibió la intervención.

El segundo estudio (Jacobson JI 2001) aleatorizado evaluó 176 pacientes con 8 sesiones de campos magnéticos de baja frecuencia y amplitud por dos semanas. Observaron una reducción del dolor significativa del 46% en el grupo de la intervención comparado con 8% del grupo placebo. Ambos estudios son de regular calidad metodológica, por falta de datos metodológicos y pérdidas en el seguimiento.

El tercer estudio (Pipitone N 2001) evaluó la eficacia de campos electromagnéticos de baja frecuencia pulsados en 75 pacientes con OA de rodillas, por 6 semanas; no encontrando

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diferencias en los parámetros medidos (dolor, WOMAC, EuroQol score) entre los grupos (intervención vs sham); aunque si se observó algunas diferencias significativas de los resultados entre los valores basales y finales de los pacientes del grupo de la intervención (within).

Conclusiones

La evidencia actual sugiere que el tratamiento de estimulación eléctrica puede aportar mejorías significativas para la OA de la rodilla, pero se necesitan estudios adicionales para confirmar si los resultados estadísticamente significativos mostrados en estos ensayos pueden reportar beneficios importantes.

Referencias

Aaron RK, Ciombor DM, Jolly G. Stimulation of experimental endochondral ossification by low-energy pulsing electromagnetic fields. J Bone Miner Res 1989; 4(2): 227-33.

Hulme J, Robinson V, DeBie R, Wells G, Judd M, Tugwell P. Electromagnetic fields for the treatment of osteoarthritis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

Philadelphia Panel. Philadelphia Panel evidence-based clinical practice guidelines on selected rehabilitation interventions for knee pain. Phys Ther 2001; 81(10): 1675-1700. Review.

Hinman MR, Ford J, Heyl H. Effects of static magnets on chronic knee pain and physical function: a double-blind study. Altern Ther Health Med 2002; 8(4): 50-55.

Jacobson JI, Gorman R, Yamanashi WS, Saxena BB, Clayton L. Low-amplitude, extremely low frequency magnetic fields for the treatment of osteoarthritic knees: a double-blind clinical study. Altern Ther Health Med 2001; 7(5): 54-64, 66-9.

Pipitone N, Scott DL. Magnetic pulse treatment for knee osteoarthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin 2001; 17(3): 190-196.

Pfeiffer K. Pulsed electromagnetic field therapy in the management of knee OA. Ann Rheum Dis 2001; 60(7): 717.

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Tablas de evidencia


Metodos



Hulme J 2001 Revisión sistemática Cochrane Calidad (++) Financiación Institute for Population Health Univesity of Ottawa CANADA.

Búsqueda de literatura Medline (1966-2002), EMBASE (1975-2002), CINAHL, HEALTHSTAR, Evidence DataBase (PEDro), The Cochrane Musculoskeletal Specialized Register and The Cochrane Controlled Trial Register (CCTR). Sistema de evaluación de la calidad de estudios Escala de Jadad Tablas de evidencia Si

Población Pacientes > 18 años con diagnóstico confirmado de OA de rodilla (clínica y/o radiografía) Intervenciones Todo tipo de campos electromagnéticos en pulsos o pulsados (CEMP) o estimulación eléctrica, comparado con placebo y/o tratamiento estándar

Solamente se incluyeron en la revisión tres estudios con un total de 259 pacientes con OA. El tratamiento con estimulación eléctrica tuvo un efecto de pequeño a moderado para la OA de la rodilla, todos estadísticamente significativos, con un beneficio clínico mayor en un rango entre de 13%-23% con el tratamiento activo que con el placebo. Todos los resultados primarios para la OA de la rodilla mostraron mejorías significativas en los grupos de tratamiento. El CEMP activo en los dos ensayos (Trock 1993; Trock 1994) llevó a una DPE de -0.74 (IC 95%: -1.15 a -0.34). La estimulación eléctrica directa también produjo una mejoría significativa en el grupo tratamiento, denotado como porcentaje de cambio a partir de las características basales (p =0.0233) (Zizic 1995a). El dolor en la articulación al movimiento también mejoró significativamente (DPE: -0.59, IC 95%: -0.98 a -2.0) junto con las mejorías en las molestias de la rodilla (DPE: -0.91, IC 95%: -1.20 a -0.62). El dolor con las AVD fue menos significativo (DPE: -0.41, IC 95%: -0.79 a -0.02) que las dificultades con las AVD (DPE:-0.71, IC 95%: -1.11 a 0.31). La diferencia en la evaluación global del médico con respecto a los pacientes tratados con CEMP fue altamente significativa (DPE: -0.71, IC 95%: -1.11 a -0.31) mientras que la evaluación de la mejoría por parte del paciente lo fue menos (DPE: -0.53, -0.97 a -0.08) (Trock 1993, Trock 1994). El grupo tratado en Zizic 1995ª también mostró un cambio significativo a partir de las características basales para la evaluación global del paciente (p =0.0451) y la evaluación global del médico (0.0233) versus el insignificante cambio en el placebo.

Efectos adversos El OR para las retiradas generales del tratamiento activo fue 1.48 (IC 95% 0.51 a 4.29) comparado con placebo, lo que sugiere que no existen diferencias entre el tratamiento activo y el inactivo en términos de seguridad y efectos secundarios. Las razones específicas para las retiradas no se relacionaron con el tratamiento excepto en el caso de reacciones adversas en la piel encontradas en Zizic 1995a, que ocurrieron en pacientes que recibieron tanto placebo como tratamiento activo de estimulación eléctrica con una diferencia absoluta de 2 personas (IC 95%: -17 a 22) a favor del placebo. Esto al parecer se debió al gel de conducción por sí mismo y no al resultado de la exposición a ondas pulsadas. Conclusiones La evidencia actual sugiere que el tratamiento de estimulación eléctrica puede aportar mejorías significativas para la OA de la rodilla, pero se necesitan estudios adicionales para confirmar si los resultados estadísticamente significativos mostrados en estos ensayos pueden reportar beneficios importantes. Limitaciones Dos estudios agrupados fueron homogéneos en la aplicación clínica, los mismos se realizaron para el mismo grupo, lo que podría representar un sesgo en sí mismo. Además, estos dos ensayos fueron financiados por el fabricante de los CEMP.

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Estudios excluidos


Mader U. Magnetic field therapy--effective treatment or nonsense? Dtsch Med Wochenschr 2003; 128(15): 785.

Estudio descriptivo Estudio descriptivo

Idioma alemán

Nicolakis P, Kollmitzer J, Crevenna R, Bittner C, Erdogmus CB, Nicolakis J. Pulsed magnetic field therapy for osteoarthritis of the knee--a double-blind sham-controlled trial. Wien Klin Wochenschr 2002; 114(15-16): 678-84.

Estudio controlado aleatorizado Idioma alemán

Sadlonova J, Korpas J. Personal experience in the use of magnetotherapy in diseases of the musculoskeletal system] Bratisl Lek Listy 1999;100(12): 678-681.

Estudio descriptivo Idioma polaco

Danao-Camara T, Tabrah FL. The use of pulsed electromagnetic fields (PEMF) in osteoarthritis (OA) of the knee preliminary report. Hawaii Med J 2001; 60(11): 288, 300.

Estudio controlado Estudio con resultados preliminares

Singh BB, Zarow FM, Traina A, Scaringe J. A specific electrotherapy technique in the treatment of osteoarthritis of the knee: three case reports. Altern Ther Health Med 2000; 6(5): 112, 110-1.

Descripción de casos Descripción de casos

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3.4.4. Hierbas o Fitoterapia

Introducción

El uso de las plantas para propósitos curativos data desde tiempos prehistóricos. Muchas drogas convencionales se originan de las plantas, por ejemplo la aspirina (proviene del willow bark), la digoxina (defoxglove) la quinina (de cinchona bark) y la morfina (de opium poppy). La utilización de hierbas chinas se basan en los conceptos del Yin y Yang y en la energía Qi. (Vickers A 1999)


Se identificaron dos revisiones sistemáticas sobre el tema. Una revisión Cochrane (Little CV 2001) evaluó los ECA que midieron eficacia de algún preparado con hierbas comparado con placebo en la osteartritis (no se discrimina bien los sitios afectados). Sólo describen 5 estudios. Un estudio evaluó Tipi en 20 pacientes, otro Capsaicina local, otro Reumalex y dos palta soja insaponificables.

No fue posible extraer conclusiones válidas de los estudios individuales, pero dos estudios de palta (aguacate) / soja insaponificables mostraron efectos beneficiosos sobre el índice funcional, el dolor, el consumo de AINEs y la evaluación global.

La segunda revisión (Long L 2001) evaluó estudios que medían la eficacia de distintos preparados de hierbas (articulin F, palta (aguacate) / soja insaponificables , Reumalex, capsaicina, devil`s clan, eazmov, ginger, gitadyl, phytodolor, stinging nettle y willow bark) en la osteoartritis (no discriminan bien los sitios de OA). Los autores concluyen que algunos tipos de hierbas podrían ser una terapia alternativa para este tipo de pacientes.

Una revisión sistemática (Ernst E 2003) sobre la eficacia de la palta (aguacate) / soja insaponificables encontró 4 ECA, de los cuales tres de ellos fueron a corto plazo y con dosis de 300 mg/día. Mostraron una mejoría de los índice funcionales, dolor y reducción del consumo de AINES. Estos estudios no discriminan los resultados según el sitio de la OA (cadera/rodillas). Un solo estudio a largo plazo (2 años) en la OA de cadera no mostró mejoría en los parámetros medidos.


Tópicos

Capsaicina

En la revisión sistemática (Long L 2001), un metaanálisis con 3 ECA evaluaron la eficacia en pacientes con OA. Todos observan una mejoría del dolor y sensibilidad con tratamiento local con capsaicina. Otro estudio (Altman 1994) evaluó 113 pacientes con OA de rodilla, tobillo, codo, carpo y hombro. A los 3 meses observó una mejoría del dolor, sensibilidad y funcionalidad articular.

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En la revisión de Little 2001, En el estudio de Deal (Deal 1991), los pacientes del subgrupo con OA mostraron una mejoría mayor mientras estaban usando capsaicina, comparada con el placebo. Las diferencias entre los grupos a favor de la capsaicina fueron: porcentaje de cambio en la escala visual análoga; cambio en la escala de dolor categórica ; evaluación global por parte del médico.

Otros

Un estudio aleatorizado, controlado ciego simple (Gemmell HA 2001), evaluó la eficacia de una crema tópica de hierbas (brewer`s yeast, comfrey, common faloww laurel, english oak,

fenugreek, kelp, solomon`s seal, tumeric, winter cherry, glycerol, castor oil, coconut oil, menthol and capsaincin (0,015%)) en 36 pacientes con OA de manos y rodillas por 6 semanas. A los 21 días se observó una mejoría significativa del dolor y la rigidez articular en el grupo que recibió la intervención. No se discriminan los resultados según el sitio de la OA.

Otro estudio aleatorizado, doble ciego (Cohen M 2003) evaluó la eficacia de una preparación tópica con sulfato de glucosamina, sulfato de condroitin y alcánfor en 63 pacientes con

OA de rodillas por 8 semanas. Observaron una mejoría significativa en las escalas de dolor en el grupo de la intervención.

Un estudio abierto (Knuesel O 2002) evaluó la eficacia de un gel (Arnica montana fresh plant gel) aplicado 2 veces por día en 79 pacientes con OA de rodillas leve a moderada. A las 3 y 6 semanas se observó una reducción de los valores del WOMAC, dolor, rigidez y funcionalidad en el grupo que recibió el principio activo. Hubo una sola reacción alérgica local.

Terapia vía oral

SKI 306X

Un estudio (Jung YB 2001) evaluó la eficacia de una mezcla de hierbas orientales (Clematis mandshurica, Trichosanthes kirilowii y Prunella vulgaris) en 96 pacientes con OA de rodillas. Los pacientes recibieron en forma aleatoria el preparado en 200/400/600 mg y placebo. A las 4 semanas se observó una mejoría significativa del dolor por escala analógica visual y de la funcionalidad articular por el índice de Lequesne en los grupos de la intervención comparado con al grupo placebo, no se detectaron diferencias en los resultados entre los distintos grupos de dosis.

Boswellia serrata

Un estudio doble ciego cruzado (Kimmatkar N 2003) evaluó la eficacia del extracto de Boswellia Serrata (árbol frecuente de la India) en 30 pacientes con OA de rodillas por 8 semanas cada intervención. Observaron una mejoría del dolor, un incremento de la flexión articular y una mayor distancia en la caminata.

Boswellia Curcumin

Un estudio doble ciego, cruzado (Badria FA 2002) evaluó la eficacia de un extracto de Boswellia-curcumin (Boswellia carteri 37,5% y tumeric 500 mg) en 60 pacientes con OA de

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rodillas. A los 3 meses se observó una mejoría significativa del dolor al caminar, con los movimientos pasivos, grado de sensibilidad local y el edema articular.

Harpagophytum procumbens

En la revisión sistemática (Long L 2001), se mencionan 2 ECA, uno estudio (Guyader M 1984) evaluó 50 pacientes con OA (no hay más datos clínicos) comparado con placebo, luego de un mes hubo una mejoría de los parámetros a favor de la intervención. El segundo estudio (Lecomte A 1992) evaluó 335 mg/día de Harpagophytum procumbens en 89 pacientes con OA de columna y cadera, a los dos meses los resultados fueron favorables a la intervención.

Un estudio doble ciego (Leblan D 200) de 4 meses de duración evaluó la eficacia del Harpagophytum procumbens (2,610 mg /día) en la OA de rodilla y cadera comparado con la diacerína (100 mg/día). Al final del período hubo una mejoría de los parámetros en ambos grupos, sin diferencias significativas, excepto en el uso de los AINES y analgésicos que fue menor en el grupo del Harpagophytum. No hay datos según el sitio de la OA por lo que no se puede valorar el efecto de las intervenciones en la OA de rodilla.

Willow Bark

Un estudio (Schmid B 2001) doble ciego evaluó la eficacia de Willow Bark (extracto de Salix purpurea x daphnoides, corresponde a 240 mg de salicin/día) comparado con placebo por 2 semanas en 78 pacientes con diagnóstico de OA de cadera y/o rodilla. La final del estudio observaron una mejoría significativa del dolor medido con escala WOMAC y VAS en el grupo de la intervención. No se discriminan los resultados según el sitio de la OA. Los autores concluyen que el willow bark produce un efecto analgésico moderado y fue bien tolerado.

Ginger

En la revisión sistemática (Long L 2001), menciona los resultados de un estudio cruzado (Bliddal H 2000) que evaluó 67 pacientes con OA de cadera y/o rodilla por 3 semanas comparando extracto de ginger (170 mg/día) con 400 mg de ibuprofeno y con placebo. La efectividad de los resultados medidos con VAS al final de los 3 períodos fue Ibuprofeno>ginger>placebo (p<0,0001). No hubo diferencias entre el ginger y el placebo.

Un estudio doble ciego (Altman RD 2001) evaluó un extracto concentrado de dos especies de ginger (Zingiber officinale y Alpina galanga) en 261 pacientes con OA de rodilla con dolor moderado a severo. A las 6 semanas se observó una mayor reducción de dolor en el grupo de la intervención (63%) comparado con el placebo (50%). No hubo diferencias en la calidad de vida, y los pacientes que recibieron ginger presentaron mayor número de efectos adversos gastrointestinales que los del placebo (59 vs 21 pacientes).

Un estudio reciente cruzado (Wigler I 2003) con 29 pacientes con OA de rodilla evaluó la eficacia de un extracto de ginger (Zingiberis Rhizoma 250 mg/día) comparado con placebo. A los 3 meses no se observó diferencias en ambas intervenciones, pero al los 6 meses el grupo del ginger mostró una mejoría significativa del dolor.

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Conclusiones

La evidencia sobre la eficacia de los distintos preparados de hierbas en la OA de rodillas es por el momento deficiente, dada la gran heterogeneidad de los datos de los estudios, la baja calidad de algunos estudios, el bajo número de participantes, la falta de datos metodológicos y la falta de discriminación de los resultados según los sitios de OA afectados en la población estudiada.

Hay que considerar además que los preparados de hierbas presentan una gran variabilidad en su preparación y modo de acción, por lo que es difícil “estandarizar” su eficacia y seguridad.

Referencias

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Little CV, Parsons T, Logan S. Tratamiento a base de hierbas para la osteoartritis. En: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software.

Long L, Soeken K, Ernst E. Herbal medicines for the treatment of osteoarthritis: a systematic review. Rheumatology (Oxford) 2001; 40(7): 779-793. Review.

Ernst E. Avocado-soybean unsaponifiables (ASU) for osteoarthritis - a systematic review. Clin Rheumatol 2003; 22(4-5): 285-288. Review.

Gemmell HA, Jacobson BH, Hayes BM. Effect of a topical herbal cream on osteoarthritis of the hand and knee: a pilot study. J Manipulative Physiol Ther 2003;26(5): e15.

Cohen M, Wolfe R, Mai T, Lewiss D. A randomized, double blind, placebo controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate, condroitin sulfate and camphor for ostearthritis of the knee. J Rheumatol 2003; 30(3): 523-8.

Knuesel O, Weber M, Suter A. Arnica montana gel in osteoarthritis of the knee: an open, multicenter clinical trial. Adv Ther 2002; 19(5): 209-218. (NO??

Jung YB, Roh KJ, Jung JA, Jung K, Yoo H, Cho YB, Kwak WJ, Kim DK, Kim KH, Han CK. Effect of SKI 306X, a new herbal anti-arthritic agent, in patients with osteoarthritis of the knee: a double-blind placebo controlled study. Am J Chin Med 2001; 29(3-4): 485-491.

Kimmatkar N, Thawani V, Hingorani L, Khiyani R. Efficacy and tolerability of Boswellia serrata extract in treatment of osteoarthritis of knee--a randomized double blind placebo controlled trial. Phytomedicine. 2003; 10(1): 3-7.

Badria FA, El-Farahaty T, Shabana AA, Hawas SA, El-Batoty MF. Boswellia-curcumin preparation for treating knee osteoarthritis: A clinical evaluation. Alt Compl Therapy 2002; 8(6): 341-348.

Leblan D, Chantre P, Fournie B. Harpagophytum procumbens in the treatment of knee and hip osteoarthritis. Four-month results of a prospective, multicenter, double-blind trial versus diacerhein. Joint Bone Spine 2000; 67(5): 462-467.

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Schmid B, Ludtke R, Selbmann HK, Kotter I, Tschirdewahn B, Schaffner W, Heide L. Efficacy and tolerability of a standardized willow bark extract in patients with osteoarthritis: randomized placebo-controlled, double blind clinical trial. Phytother Res 2001;15(4): 344-350.

Altman RD, Marcussen KC. Effects of a ginger extract on knee pain in patients with osteoarthritis. Arthritis Rheum 2001; 44(11): 2531-2538.

Wigler I, Grotto I, Caspi D, Yaron M. The effects of Zintona EC (a ginger extract) on symptomatic gonarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2003;11(11): 783-789.

Zochling J, March L, Lapsley H, Cross M, Tribe K, Brooks P. Use of complementary medicines for osteoarthritis--a prospective study. Ann Rheum Dis 2004; 63(5): 549-554.

Jonas WB, Linde K, Ramirez G.Homeopathy and rheumatic disease. Rheum Dis Clin North Am 2000; 26(1): 117-123, x.

Hauselmann HJ. Nutripharmaceuticals for osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2001; 15(4): 595-607. Review.

Ernst E. Complementary medicine. Curr Opin Rheumatol 2003; 15(2): 151-155. Review.

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Tablas de evidencia


Metodos


Resultados Conclusiones/ comentarios

Little CV. 2001 Revisión sistemática Cochrane Calidad (++) Financiación Multiple sources of funding. Bournemouth University UK. Laing Foundation a través del Department of Complementary Medicine, University Medicine, Southampton University Hospital.

Búsqueda de literatura Desde 1966 MEDLINE, EMBASE, CISCOM, AMED, CINAHL, Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register -CCTR-), Cochrane Musculoskeletal Specialized Register, Dissertation Abstracts, BIDS ISI, Cochrane Complementary Medicine Fields Specialized Register. Sistema de evaluación de la calidad de estudios Escala de Jadad Tablas de evidencia Si

Población Pacientes con diagnóstico de osteoartritis. Intervenciones Terapias que utilicen cualquier tipo de hierbas comparado con placebo, por cualquier tipo de vía de administración. “ intervención con hierbas” incluye todo tipo de extracto de plantas, excepto homeopatía, aromaterapia o cualquier tipo de preparación sintética de derivados de plantas.

Cuatro de los cinco estudios eran de diseño en grupos paralelos, mientras uno era un estudio cruzado (cross-over) (Ferraz 1991). Dos estudios compararon insaponificables de palta/soja con un placebo no especificado (Blotman 1997, Maheu 1998); uno comparó Reumalex con un placebo de fosfato de calcio (Mills 1996); uno comparó capsaicina tópica con un placebo constituido por crema vehículo (Deal 1991); y uno comparó Petiveria alliacea (té de tipi) con Imperata exaltata, usada como té placebo (Ferraz 1991). Tipi Ferraz (Ferraz 1991) encontró que, tanto los pacientes que recibieron té de tipi como los pacientes que recibieron té placebo mostraron cierta mejoría, aunque no se encontró ninguna diferencia significativa en los efectos del tratamiento entre los dos grupos. El estudio era pequeño (n = 20) y proporcionó pocos detalles respecto a los criterios de inclusión. No se especificaron las escalas con las que se cuantificaron los resultados de dolor. Capsaicina En el estudio de Deal (Deal 1991), los pacientes del subgrupo con OA mostraron una mejoría mayor mientras estaban usando capsaicina, comparada con el placebo. Las diferencias entre los grupos a favor de la capsaicina fueron: porcentaje de cambio en la EAV (DM -13.90, IC del 95%: -32.390, 4.590); cambio en la escala de dolor categórica (DM -0.350, IC del 95%: -0.799,0.099); evaluación global por parte del médico (DM 0.390, IC del 95%: -0.100, 0.880). Reumalex Mills (Mills 1996) proporcionó datos separados para su subgrupo de OA para las diferencias en la puntuación de dolor AIMS 2 y para las diferencias en las puntuaciones Ritchie modificadas. A l final del período de tratamiento, la diferencia en las puntuaciones de dolor AIMS 2 era mayor en los pacientes con Reumalex (DM -0.890, IC del 95%: -1.727, -0.053). Cuando esta medida se repitió usando una puntuación de dolor basal que se había promediado durante los dos meses anteriores al estudio, el grupo con Reumalex mostró una diferencia aún mayor (DM -1.040, IC del 95%,: -1.945, -0.135). Aunque la puntuación de Ritchie modificada mostró una diferencia estadísticamente significativa a favor de todos los pacientes con Reumalex del estudio (p = 0.0300) este no fue el caso para los pacientes en el subgrupo OA (DM -0.590, IC del 95%,: -2.896, 1.716). Los registros diarios de la utilización de analgésicos para todo el grupo mostraron un pequeño aumento en aquellos pacientes a los que se les administraba Reumalex, comparados con una pequeña disminución en los que recibieron placebo. No se presentaron los datos separados para el subgrupo OA. Palta/soja insaponificables Blotman (Blotman 1997) y Maheu (Maheu 1 998) compararon los efectos de insaponificables de palta-soja (PSI) con placebo, en un total de 327 pacientes con osteoartritis. Se combinaron los resultados para el consumo de AINEs, para las puntuaciones de dolor en escala analógica visual y para el índice funcional. No se encontró ninguna heterogeneidad estadísticamente significativa entre los dos estudios. Consumo de AINEs El consumo de AINEs se comparó al final del período de tratamiento en ambos estudios. El RR combinado, calculado usando un modelo de efectos fijos, fue 0.71 (IC del 95%: 0.57, 0.89), ji cuadrado = 1.77, p >0.05. Como el período de tratamiento en cada estudio era diferente (90 días versus 6 meses) este resultado también se comparó en el único momento común (día 60 en el estudio de Blotman, comparado con los meses uno a dos en el estudio de Maheu). El RR combinado en este intervalo de tiempo fue 0.77 (IC del 95%: 0.56, 1.04), ji cuadrado = 0.88, p >0.05. Blotman (Blotman 1997) también informó las siguientes diferencias entre grupos: una d osis acumulativa más baja de AINEs en el grupo con PSI entre los días 45-90 (DM -442.000, IC del 95%,: -726.674, -157,326); menos días con AINEs en el grupo PSI a lo largo del estudio (DM -4.700, IC del 95%,: -8.024, -1.376); una dosis diaria promedio más baja de AINEs entre los días 45-90 (DM -24.000, IC del 95%,: -37.764, -10.236). Puntuación de dolor El dolor fue medido con una EAV de 100 mm en ambos estudios. Las DPM agrupadas, calculadas usando un modelo de efectos fijos fue -7.606 años (IC del 95%: -11.794, -3.418) Ji cuadrado 1.04, p >0.05. Maheu (Maheu 1998) también notó una mayor diferencia entre los pacientes con OA de cadera (DM -13.800, IC del 95%: -25.218, -2.382) comparados con los pacientes con OA de rodilla (DM -7.100, IC del 95%,: -14.447, 0 .247). Índice funcional El índice funcional de Lequesne (IFL) se usó como una medida de función general y ambos estudios encontraron diferencias estadísticamente significativas en esta puntuación en apoyo del grupo PSI. La DPM combinada fue -1.693 (IC del 95%: -2.408, -0.977), ji cuadrado 0.89 p >0.05. La discapacidad funcional, medida con una EAV de 100mm (Maheu 1998) también mostró una mayor mejoría en los pacientes que tomaron PSI (DM -13.200, IC del 95%,: -20.003, -6.397).

Efectos adversos No se describió ningún efecto secundario grave. Conclusiones La evidencia en apoyo de la palta-soja insaponificables para el tratamiento de la osteoartritis es convincente, pero la evidencia en apoyo de otras intervenciones a base de hierbas es insuficiente para recomendar o desaconsejar su uso. Limitaciones Todos los estudios tenían calidad B

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1998) también mostró una mayor mejoría en los pacientes que tomaron PSI (DM -13.200, IC del 95%,: -20.003, -6.397). Evaluación global Al final de cada estudio, los pacientes y los médicos (Maheu 1998) o el investigador (Blotman 1997) hicieron una evaluación global de cinco puntos. Un número mayor de pacientes en el grupo de PSI del estudio de Maheu (Maheu 1998) tasó la eficacia como "muy buena" o "buena" (53% frente a 30%, p = 0.002). De forma similar, los pacientes que recibieron PSI en el estudio de Blotman (Blotman 1997) consideraron con mayor frecuencia la eficacia como "buena o muy buena" (60.5% frente a 34.2%, p <0.01). La evaluación por parte del médico (Maheu) o el investigador (Blotman 1997) se registró como "mejoría marcada o leve" (53% con PSI versus 30% con placebo, p <0.01) y como "muy buena o buena" (51.3% con PSI versus 32.9% con placebo, p <0.01), respectivamente. No fue posible extraer conclusiones firmes de los estudios individuales, pero dos estudios de palta (aguacate) / soja insaponificables mostraron efectos beneficiosos sobre el índice funcional, el dolor, el consumo de AINEs y la evaluación global.

Long L. 2001 Revisión sistemática Calidad (-) Financiación No hay datos

Búsqueda de literatura MEDLINE, EMBASE, Biosis, CINAHL, Cochrane Library . Sistema de evaluación de la calidad de estudios Escala de Jadad Tablas de evidencia Si

Población Pacientes con diagnóstico de osteoartritis (no hay discriminación de los sitios afectados). (Se excluyeron casos de dolor lumbar y OA cervical y de columna Intervenciones Hierbas (no se incluyeron preparados parenterales)

Articulin F (fórmula herbomineral ayurdévica con Withania somnifera root (450 mg), Boswellia serrata oleo gum resin (100mg), carcoma longa rhizome (50mg) y zinc (50mg) Un estudio (Kulkarni et al. 199) cruzado con 42 pacientes con OA (no discrimina sitio) recibieron intervención por 3 meses, mejoraron el dolor y la discapacidad significativamente. Avocado/soybean unsaponifiables (ASU) Un estudio (Blotman 1997) evaluó por 3 meses pacientes con OA de cadera y rodillas con 300 mg de ASU vs placebo, mejoraron la funcionalidad y la reducción del consumo de AINES, los resultados fueron más evidentes en la OA de cadera. Otro estudio (Maheu E 1998) evaluó 164 pac con OA de cadera y rodillas por 6 meses con 300 mg de ASU vs placebo. Hubo una mejoría general a favor de la intervención y principalmente en los pac con OA de cadera. Capsaicina (derivado del hot chilli peppers). Un metaanálisis con 3 ECA evaluaron la eficacia en pacientes con OA. Todos observan una mejoría del dolor y sensibilidad con tratamiento local con capsaicina. Otro estudio (Altman 1994) evaluó 113 pacientes con OA de rodilla, tobillo, codo, carpo y hombro. A los 3 meses observó una mejoría del dolor, sensibilidad y funcionalidad articular. Devil`s Claw (Harpagophytum procumbens) Un estudio (Gudayer M 1984) con 50 pac con OA tomaron 400 mg de Harpagophytum comparado con placebo, por 1 mes mejoraron el dolor comparado con el placebo. Otro estudio (Lecomte A 1992) evaluó 335 mg de Harpagophytum en 89 pac con OA. A los dos meses hubo una mejoría del dolor y un aumento de la movilidad en la columna y articulación coxofemoral en le grupo tratado con la intervención. Eazmov (preparación de hierbas ayurdévica con Cyperus rotundus, Tinospora cordifolia, Saussurea lappa, Picrorrhyza kurroa y Zingiber officiniale) Un estudio (Biswas NR 1998) evaluó esta hierba comparado con diclofenac en pac con OA (n=31) y otros con artritis no específica o artritis reumatoidea. A los 6 meses los resultados fueron favorables al diclofenac comparado con el eazmov. Ginger Un estudio cruzado (Bliddal H 2000) evaluó 67 pac con OA con extracto de ginger (170 mg) vs ibuprofeno vs placebo, observándose mejoría del dolor en el grupo del ibuprofeno comparado con los otros dos. No hubo diferencias entre los grupos del ginger y placebo. Gitadyl (Preparación con hierbas con 110 mg de feverfew, 90 mg american aspen y 60 mg milfoil). Un estudio cruzado (Rytigg K 1991) evaluó gitadyl vs ibuprofeno, no encontrando diferencias en los resultados medidos a los 21 días. Phytodolor (Fórmula de hierbas mixtas con extracto de Populus tremula, Fraxinus excelsior y Solidago virgaurea) Un metanálisis (Ernst E 1999) incluyó 6 estudios con Phytodolor en la OA y observó que el mismo fue tan efectivo como el antiinflamatorio y con menos efectos adversos. Reumalex (preprarado de hierbas que contiene Pulv White Willow bark 100mg, Pulv Guaiacum resin BHP 40 mg, Pulv Black Cohosh BHP 35 mg, Pulv Ext Sarsparilla 25mg y Pulv Ext Poplar Bark 17 mg y equivalente a 20-40 mg AAS). Un estudio (Mills S 1996) evaluó 82 pac con OA y reumalez vs placebo, observando a los dos meses una mejoría del dolor y de la escala AIMS en el grupo de la intervención. Stinging nettle (tópico de Urtica dioica) Un estudio (Randall C 2000) de 27 pac con OA de base del pulgar o del índice recibieron Stinging nettle en crema tópica vs placebo, no observaron diferencias entre los grupos al final del estudio.

Efectos adversos Se presentan dos tablas con un resumen de los efectos adversos. Conclusiones Algunos tipos de hierbas podrían ser una terapia alternativa para loa pacientes con OA. Limitaciones No hay discriminación de la población incluida de cada intervención, los datos de los resultados tampoco están discriminados. Los datos están en forma narrativa.

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Willow Bark (Salicin) Un estudio (Schmidt B 1998) evaluó 78 pacientes hospitalizados con 2 comprimidos por día de Willo Bark (240 mg de salicin) vs placebo por dos semanas, observando una mejoría de funcionalidad articular, todos los pacientes además recibieron terapia física en forma regular.

Ernst E 2003 Revisión sistemática Calidad (+) Financiación No hay datos

Búsqueda de literatura MEDLINE, EMBASE, Biosis, AMED (British Library), CISCOM, Cochrane Library (hasta 2002). No restricción idiomática. Búsqueda de referencias de citas. Sistema de evaluación de la calidad de estudios Escala de Jadad Tablas de evidencia Si

Población Pacientes con diagnóstico de osteoartritis. Intervenciones Avocado/soybean unsaponifiables (ASU)

Se localizaron 4 estudios Blotman 1997 un ECA de 3 meses de duración, 300 mg/día de ASU vs placebo en 163 pacientes con OA de cadera y rodillas. Observaron reducción del consumo de AINES, mejoría general, mejoría del índice funcional. Los cambios en el dolor fueron similares en los dos grupos. No hay datos según localización de la OA. Pocos efectos adversos gastrointestinales leves, en forma similar en ambos grupos. Maheu 1998 Un ECA de 6 meses de duración, 300 mg/día de ASU vs placebo en 164 pacientes con OA de cadera y rodillas. Al final hubo mejría significativa del índice funcional de Lequesne. La mejoría fue mayor en pacientes con OA de cadera que de rodillas. Appelboom 2 001 un ECA de 3 meses de duración con 260 pacientes con OA de rodillas, recibieron 300 mg/600 mg/placebo. Observaron una disminución significativa del uso de AINES, mejoría del dolor y del índice funcional de Lequesne en los grupos de intervenciones activas comparado con el placebo, con una tendencia mayor en le grupo que recibió la mayor dosis. Los efectos adversos fueron a nivel gastrointestinal y leves, sin diferencias entre los 3 grupos. Lequesne 2001 un ECA de 2 años de duración con 163 pacientes con O A de caderas, recibieron 300 mg/día vs placebo. El resultado primario fue la distancia del espacio articular, no hubo diferencias entre los grupos, así como en las medidas funcionales ni en el dolor. Los efectos adversos fueron a nivel gastrointestinal y l eves, sin diferencias entre los 2 grupos

Efectos adversos Fueron leves gastrointestinales sin diferencias entre los grupos evaluados. Conclusiones Hay una tendencia favorable de los ASU en la OA a corto plazo, el único estudio a largo plazo no demostró efectos beneficiosos. Los efectos adversos fueron leves. Se necesitan más estudios para evaluar la eficacia de los ASU en la OA. Limitaciones Datos heterogéneos. Volumen de la evidencia es escaso y un solo estudio es a largo plazo.

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Estudios excluidos


Maheu E, Mazieres B, Valat JP, Loyau G, Le Loet X, Bourgeois P, Grouin JM, Rozenberg S. Symptomatic efficacy of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of osteoarthritis of the knee and hip: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial with a six-month treatment period and a two-month followup demonstrating a persistent effect. Arthritis Rheum 1998; 41(1): 81-91.

Ensayo clínico aleatorizado incluído en la Revisión sistemática Cochrane

Blotman F, Maheu E, Wulwik A, Caspard H, Lopez A. Efficacy and safety of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of symptomatic osteoarthritis of the knee and hip. A prospective, multicenter, three-month, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Rev Rhum Engl Ed 1997; 64(12): 825-834.

Ensayo clínico aleatorizado incluído en la Revisión sistemática Cochrane

Wegener T, Lupke NP.Treatment of patients with arthrosis of hip or knee with an aqueous extract of devil's claw (Harpagophytum procumbens DC.). Phytother Res 2003; 17(10): 1165-1172.

Estudio abierto, de vigilancia

Los resultados no discriminan según sitio de la OA

Appelboom T, Schuermans J, Verbruggen G, Henrotin Y, Reginster JY. Symptoms modifying effect of avocado/soybean unsaponifiables (ASU) in knee osteoarthritis. A double blind, prospective, placebo-controlled study. Scand J Rheumatol 2001; 30(4): 242-247.).

Ensayo clínico aleatorizado Incluido en la revisión sistemática de Ernst E

Singh BB, Mishra LC, Vinjamury SP, Aquilina N, Singh VJ, Shepard N. The effectiveness of Commiphora mukul for osteoarthritis of the knee: an outcomes study. Altern Ther Health Med 2003; 9(3): 74-79.

Estudio quasi-experimental Estudio quasi-experimental

Chantre P, Cappelaere A, Leblan D, Guedon D, Vandermander J, Fournie B. Efficacy and tolerance of Harpagophytum procumbens versus diacerhein in treatment of osteoarthritis. Phytomedicine 2000; 7(3): 177-183.

Ensayo clínico aleatorizado Datos duplicados de otro estudio

Chrubasik S, Thanner J, Kunzel O, Conradt C, Black A, Pollak S. Comparison of outcome measures during treatment with the proprietary Harpagophytum extract doloteffin in patients with pain in the lower back, knee or hip. Phytomedicine 2002; 9(3): 181-194.

Estudio abierto, de vigilancia

estudio de vigilancia postmarketing

29

3.4.5. Acupuntura

Introducción

La Acupuntura es una modalidad no farmacológica que cada vez se utiliza más en las enfermedades musculoesqueléticas como la osteoartritis. Aunque la seguridad de la acupuntura está bien documentada la eficacia de la misma en la OA de rodillas es todavía incierta.


Una revisión sistemática (Fernández Infante A 2002) sobre la acupuntura en la OA de rodillas, evaluó 4 estudios aleatorizados, de los cuales dos compararon acupuntura con no tratamiento observándose una mejoría del dolor a favor de la intervención.

Otros dos estudios de baja calidad metodológica compararon la acupuntura con placebo o la falsa acupuntura siendo los resultados contradictorios.

No se detectaron estudios que compararan la acupuntura con tratamiento convencional.

Otras revisiones sistemáticas (Ezzo J 2001, Ernst E 1997) evaluaron 7 y 4 estudios respectivamente observando resultados inconsistentes entre ellos.


Un estudio clínico aleatorizado (Tukmachi 2004) evaluó 30 pacientes con acupuntura sola, acupuntura más medicación sintomática y otro grupo de medicación sintomática por 5 semanas y luego acupuntura. Observándose a las 4 semanas una mejoría del dolor, la rigidez y la valoración general por el paciente en los grupos que reciben acupuntura.

Otro estudio (Ng MM 2003) evaluó acupuntura eléctrica comparado con TENS y placebo, la mejoría del dolor fue a favor de las intervenciones, pero los resultados se evaluaron a las 2 semanas.

Un estudio cínico no aleatorizado (Tillu A 2002) de baja calidad metodológica comparó acupuntura con placebo y observó una mejoría del dolor en los pacientes que recibieron acupuntura.

Conclusiones

No existe suficiente evidencia sobre la eficacia de la acupuntura en la OA de rodilla, los pocos estudios son de regular calidad metodológica, a corto plazo y con poco número de población estudiada. Son necesarios más estudios prospectivos bien diseñados para determinar el verdadero papel de la acupuntura en el manejo de la OA de rodilla.

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Referencias

Fernandez Infante A, García Olmos L, Gonzalez Gamarra A, Meis Meis RJ, Sanchez Rodriguez BM. Efectividad de la acupuntura en el tratamiento del dolor en la artrosis de rodilla. Atención Primaria 2002; 30(10):602-608.

Ezzo J, Hadhazy V, Birch S, Lao L, Kaplan G, Hochberg M, Berman B. Acupuncture for osteoarthritis of the knee: a systematic review. Arthritis Rheum 2001; 44(4): 819-825. Review.

Ernst E. Acupuncture as a symptomatic treatment of osteoarthritis. A systematic review. Scand J Rheumatol 1997; 26(6): 444-447. Review.

Puett DW, Griffin MR. Published trials of nonmedicinal and noninvasive therapies for hip and knee osteoarthritis. Ann Intern Med 1994; 121(2): 133-140. Review.

Philadelphia Panel Evidence-Based Clinical Practice Guidelines on Selected Rehabilitation Interventions for Knee Pain. Physical Therapy Volume 81 · Number 10 · October 2001

Tukmachi E, Jubb R, Dempsey E, Jones P. The effect of acupuncture on the symptoms of knee osteoarthritis--an open randomised controlled study. Acupunct Med 2004; 22(1): 14-22.

Ng MM, Leung MC, Poon DM. The effects of electro-acupuncture and transcutaneous electrical nerve stimulation on patients with painful osteoarthritic knees: a randomized controlled trial with follow-up evaluation. J Altern Complement Med 2003; 9(5): 641-649.

Tillu A, Tillu S, Vowler S. Effect of acupuncture on knee function in advanced osteoarthritis of the knee: a prospective, non-randomised controlled study. Acupunct Med 2002; 20(1): 19-21.

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Tablas de evidencia

Detalles estudio

Metodos intervenciones

Población

Resultados

Conclusiones / Comentarios

Tukmachi E 2004 UK ECA abierto Calidad (4) Nivel evidencia (Oxf) 1C Financiación No hay datos

Aleatorizado Si (en bloques) Enmascaramiento Si (sobres con asignación al grupo) Análisis por intención de tratar (AIT) No Grupo A (n=10) Acupuntura sola Grupo B (n=10) Acupuntura + medicación sintomática Grupo C (n=10) Medicación sintomática por 5 semanas y luego acupuntura Via Transcutánea (manual y estimulación eléctrica) Duración 2 veces por semana por 5 semanas Ultimo control clínico a las 9 semanas

N=30 Criterios de inclusión Personas >18 años OA de rodillas (Grado I-III) Duración 6 meses o más Diagnóstico con clínica y Rx (Kellgren & Lawrence grado IV) Previa no respuesta a tratamiento No tto previo con acupuntura Criterios de Exclusión Embarazo Otros diagnósticos de artritis Marcapasos Alergia a metal Historia de prótesis o daño de válvulas cardíacas Hemofilia Uso de anticoagulantes, corticoides Demencia, enfermedades psiquiátricas o graves Diabetes no controlada Enfermedades de piel

Dolor (VAS) disminuyó en forma significativa en los 3 grupos que recibieron acupuntura (no en el primer período del grupo C). Dolor (WOMAC) disminuyó significativamente en los 3 grupos. Rigidez (WOMAC) disminuyó significativamente en los 3 grupos, aunque menos dramática en le grupo A. Evaluación general por paciente Mejoría luego de las 5 semanas Grupo A: 61% Grupo B: 83% Grupo C: 88% Evaluación general por acupunturista Mejoría luego de las 5 semanas Grupo A: 69% Grupo B: 76% Grupo C: 75%

Abandonos 4 abandonos 1 paciente violó protocolo, se excluyó del análisis final Efectos adversos No hubo Conclusiones La acupuntura manual y eléctrica mejoró significativamente los síntomas en los pacientes con OA de rodillas, tratados, sin perderse el efecto al mes de seguimiento. limitaciones Estudio a corto plazo. Pocos pacientes por grupo, poco poder.

NG MM 2003 China ECA ciego simple Calidad 2 Nivel evidencia (Oxf) 1C Financiación Department of Rehabilitation Sciences The Hong Kong polytechnic University

Aleatorizado Si (“drawing a piece of paper”??)) Enmascaramiento no hay datos Análisis por intención de tratar (AIT) no hay datos Grupo A (n=8) Electroacupuntura (2 Hz) Grupo B (n=8) TENS Grupo C (n=8) Control (educación) Vía Transcutánea Duración Días alternantes 8 sesiones por 2 semanas

N=24 Criterios inclusión Dolor de rodillas durante el mes previo. Crepitación articular Rigidez matinal <30 minutos Agrandamiento óseo Condición estable. Criterios exclusión Otras enfermedades reumáticas, mentales, neurológicas o psiquiátricas Inyección intraarticular de corticoides 3 meses previos Marcapasos Haber recibido acupuntura o TENS 3 meses previos Inhabilidad para entender las instrucciones

Dolor (escala numérica) (resultado final –basal intragroup) Grupo A -29% (p=<0,01), se mantuvo a las 2 semanas de seguimiento –31% Grupo B -28% (p=<0,01) a las 2 semanas –15% (NS) Grupo C: No cambios Rango de movimiento de rodilla No hubo cambios en los 3 grupos Cambios en la escala de TUGT (Time Up and Go Test) Grupo A Mejoría significativa (11%) (p<0,01) a las 2 semanas 9% (NS) Grupo B Hubo mejoría pero NS Grupo C: No cambios

Abandonos No hay datos, parece que no se pierde ninguno. Efectos adversos No hay datos Conclusiones La acupuntura eléctrica y el TENS fueron efectivos para reducir el dolor de OA de rodillas. Limitaciones Estudio a corto plazo. Pocos pacientes por grupo, poco poder. Faltan datos de seguimiento

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Detalles estudio


Población

Resultados


Tillu A 2002 Bedford EC no aleatorizado Calidad 1 Nivel evidencia (Oxf) 2B Financiación No hay datos

Aleatorizado No, ingreso consecutivo Enmascaramiento No AIT No Grupo A (n=37) Acupuntura (SP9/SP10/ST36/ST34/LI4) Grupo B (n=38) Control Vía Transcutánea Duración 2 meses

N=75 N final= 60 Criterios inclusión Pacientes con OA de rodillas severa en lista de espera de cirugía. Criterios exclusión Limpieza artroscópica 6 meses previo, inyección de corticoides intraarticular 3 meses previo, acupuntura 1 año previo, otras enfermedades.

Mejoría de los parámetros en forma significativa a favor del grupo de la intervención Media de cambio de las escalas según basal de dos grupos (p valor diferencias intergrupo) HSS (hospital Special Surgery) Knee score (0-100) Grupo A=9,5 (10) p=<0,0001 Grupo B=-2,0 (4) Tiempo de caminata de 50 metros Grupo A=2,5 (10) p=<0,0001 Grupo B=-3,0 (3) Tiempo para subir 20 escalones Grupo A=2.0 (6) p=0,0002 Grupo B=-2,0 (3) Dolor por VAS (0-10) Grupo A=1,0 (2,6) p=0,0001 Grupo B=-0,2 (0,6)

Abandonos No hay datos, parece que no se pierde ninguno. Efectos adversos No hubo efectos adversos mayores. Conclusiones La acupuntura mejora los parámetros de dolor en pacientes con OA en lista de espera para la cirugía Limitaciones Estudio a corto plazo. Pocos pacientes por grupo, poco poder. Faltan datos de seguimiento. Instrumentos de medición utilizados ad hoc (no validados)

Fernandez Infante A 2002 Revisión sistemática Calidad (+) Financiación No hay datos

Búsqueda de literatura Desde 1966-2000 MEDLINE, Cochrane Complementary Medicine Fields Specialized Register. Sistema de evaluación de la calidad de estudios Lista de criterios recomendados del Grupo Cochrane de revisiones de espalda (Van Tulder MW) sólo utilizaron 8/10 Tablas de evidencia Si

Población Pacientes con OA de rodilla Intervenciones Acupuntura comparada con no tratamiento/ falsa acupuntura o tratamiento convencional.

Se identificaron 7 estudios potenciales de los cuales 4 se incluyeron en el análisis final. Acupuntura frente a no tratamiento Dos estudios observaron una mejoría del dolor, sólo uno de ellos fue de alta calidad. Acupuntura frente a placebo o falsa acupuntura Se identificaron dos estudios, ambos de baja calidad, uno mostró efectos beneficiosos y el otro que no había diferenciasentre los grupos. Acupuntura frente a tratamiento convencional No se identificaron estudios

Efectos adversos No hay datos Conclusiones No hay suficiente evidencia sobre esta intervención, faltan más estudios bien diseñados. Limitaciones Pocos estudios sobre el tema Baja calidad y gran heterogeneidad de los datos.

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Detalles estudio


Población

Resultados


Ezzo J 2001 Revisión sistemática Calidad (+) Financiación NIH

Búsqueda de literatura Desde 1966-1999 MEDLINE, EMBASE, Psychlist, Mantis, Science Citation Index, CAMPAIN (Complementary and Alternative Medicine and Pain), CCTR (Registro Cochrane de Ensayos Controlados) y Cochrane Complementary Medicine Fields Specialized Register. Sistema de evaluación de la calidad de estudios Escala de Jadad Tablas de evidencia Si

Población Pacientes con diagnóstico de osteoartritis. Intervenciones Acupuntura comparado con grupos control/placebo/falsa acupuntura/ activos

7 estudios (n=393 pacientes con OA de rodilla) Todos evaluaron dolor, 6 funcionalidad articular y ninguno autoevaluación del paciente. Calidad 4 estudios fueron de baja calidad, no hubo descripción de metodología utilizada. Dos estudios compararon acupuntura vs lista de espera, en ambos la intervención mejoró el dolor y la funcionalidad, pero al ser de baja calidad metodológica la evidencia es limitada (nivel 3) Tres estudios de alta calidad compararon acupuntura real vs falsa acupuntura, dos mostraron mejoría del dolor en el grupo de la intervención, pero los tres estudios mostraron resultados ambiguos en la funcionalidad articular. Dos estudios compararon acupuntura vs terapia física, siendo los resultados inconclusos. Los estudios tuvieron una duración de 1-3 meses.

Efectos adversos 5/7 estudios no dan resultados de efectos adversos. Dos estudios refieren efectos adversos leves.. Conclusiones La evidencia existente sugiere que la acupuntura puede ayudar en el tratamiento de la OA de rodilla, pero se necesitan más estudios bien diseñados para confirmar o no su eficacia. Limitaciones Estudios a corto plazo. Baja calidad metodológica No se metaanalizan los resultados. No hay datos de efectos adversos.

Ernst E 1997 Revisión sistemática Calidad (-) Financiación No hay datos

Búsqueda de literatura Desde 1966-1996 MEDLINE, CISCOM. Sistema de evaluación de la calidad de estudios No hay datos Tablas de evidencia Si

Población No bien definida, “osteartritis” (cadera, rodilla, columna cervical, articulación trapziometacarpiana). Pacientes con OA sintomática. Intervenciones Acupuntura vs falsa acupuntura/control/otros

Se identificaron 13 estudios, cuyos resultados son contradictorios, 7 muestran un efecto beneficioso y 6 no.

Efectos adversos No hay datos Conclusiones No hay evidencia de la eficacia de la acupuntura en el manejo de los pacientes con OA. Limitaciones Revisión sobre osteoartritis. Mala calidad metodológica Heterogeneidad de datos

AIT (análisis por intención de tratar)

NS (no significativo)

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Estudios excluidos

Referencia Tipo de estudio Comentarios de exclusión Berman BM 2001

Ensayo clínico aleatorizado Incluido en la revisión sistemática de Ezzo J 2001

Singh 2001

Ensayo clínico aleatorizado Estudio de regresión

Es el mismo estudio de Berman BM 1999

Tillu A 2001

Ensayo clínico aleatorizado Compara dos técnicas de acupuntura entre sí.

Takeda W 1994

Ensayo clínico aleatorizado Incluido en la revisión sistemática de Ezzo J 2001 y de Fernandez Infante A 2002

Yurtkuran M 2002

Ensayo clínico aleatorizado Incluido en la revisión sistemática de Fernandez Infante A 2002

Christensen BV 1992

Ensayo clínico aleatorizado Incluido en la revisión sistemática de Fernandez Infante A 2002

Gaw AC 1975

Ensayo clínico aleatorizado Incluido en la revisión sistemática de Ernst E 1997

Berman BM 1995

Estudio piloto Informe preliminar

Kumar AM 2002

Descripción de casos Descripción de casos

Felson DT 2000

Revisión Comentario resumido del consenso de manejo de la OA de la NIH

Boutron I 2003

Estudio comparativo de calidad de estudios

Estudio comparativo

Brinkhaus B 2003

Descripción de diseño de protocolo

Descripción de diseño de protocolo

Zherebkin VV. 1998

Ensayo clínico aleatorizado Idioma ruso. Variante de la acupuntura

Ammer K, 1988

Estudio comparativo Idioma alemán

Fargas-Babjak AM 1992

Estudio comparativo Variante de la acupuntura

Berman BM, Singh BB, Lao L, Langenberg P, Li H, Hadhazy V, Bareta J, Hochberg M. A randomized trial of acupuncture as an adjunctive therapy in osteoarthritis of the knee. Rheumatology (Oxford). 1999; 38(4): 346-354. Singh BB, Berman BM, Hadhazy V, Bareta J, Lao L, Zarow FM, Hochberg M. Clinical decisions in the use of acupuncture as an adjunctive therapy for osteoarthritis of the knee. Altern Ther Health Med 2001; 7(4): 58-65.

35

Tillu A, Roberts C, Tillu S. Unilateral versus bilateral acupuncture on knee function in advanced osteoarthritis of the knee--a prospective randomised trial. Acupunct Med. 2001; 19(1): 15-18. Takeda W, Wessel J. Acupuncture for the treatment of pain of osteoarthritic knees. Arthritis Care Res 1994; 7(3): 118-122. Yurtkuran M, Kocagil T. TENS, electroacupuncture and ice massage: comparison of treatment for osteoarthritis of the knee. Am J Acupunct 1999; 27(3-4): 133-40. Incluido en la revisión sistemática de Fernández Infante A 2002. Christensen BV, Iuhl IU, Vilbek H, Bulow HH, Dreijer NC, Rasmussen HF. Acupuncture treatment of severe knee osteoarthrosis. A long-term study. Acta Anaesthesiol Scand. 1992 Aug;36(6):519-25. Gaw AC, Chang LW, Shaw L-C. Efficacy of acupuncture on osteoarthritic pain. A controlled, double-blind study. N Engl J Med 1975; 293(8): 375-378. Berman BM, Lao L, Greene M, Anderson RW, Wong RH, Langenberg P, Hochberg MC. Efficacy of traditional Chinese acupuncture in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarthritis Cartilage 1995; 3(2): 139-142. Kumar AM, Wen XL. Acupuncture treatment for osteoarthritic pain and inflammation of the knee. Altern Ther Health Med 2002; 8(6): 128, 126. Felson DT, Lawrence RC, Hochberg MC, McAlindon T, Dieppe PA, Minor MA, Blair SN, Berman BM, Fries JF, Weinberger M, Lorig KR, Jacobs JJ, Goldberg V. Osteoarthritis: new insights. Part 2: treatment approaches. Ann Intern Med. 2000 Nov 7;133(9):726-37. Review. Boutron I, Tubach F, Giraudeau B, Ravaud P. Methodological differences in clinical trials evaluating nonpharmacological and pharmacological treatments of hip and knee osteoarthritis. JAMA 2003; 290(8): 1062-1070. Brinkhaus B, Becker-Witt C, Jena S, Linde K, Streng A, Wagenpfeil S, Irnich D, Hummelsberger J, Melchart D, Willich SN. Acupuncture Randomized Trials (ART) in patients with chronic low back pain and osteoarthritis of the knee - design and protocols. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd. 2003 Aug;10(4):185-91. Zherebkin VV. The use of acupuncture reflex therapy in the combined treatment of osteoarthrosis patients. Lik Sprava. 1998 Dec;(8):149-51. Ammer K, Petschnig R. Comparison of the effectiveness of acupuncture and physical therapy in ambulatory patients with gonarthrosis. Wien Med Wochenschr. 1988 Nov 30;138(22):566-9. Fargas-Babjak AM, Pomeranz B, Rooney PJ. Acupuncture-like stimulation with codetron for rehabilitation of patients with chronic pain syndrome and osteoarthritis. Acupunct Electrother Res. 1992;17(2):95-105.

36

4. PREGUNTA 2. ¿Cuáles son las evidencias de que el paracetamol es: a) el fármaco de primera elección en el control del dolor en la artrosis de rodilla; b) efectivo sobre la progresión de la artrosis? Maria Rosa González Crespo

4.1. Análisis de la pregunta

La población a la que va dirigida la pregunta es la población con artrosis de rodilla, y como tal se buscó en las bases de datos bibliográficas, aunque también se incluyó el termino artrosis en general, con el fin de aumentar el número de citas, que pudieran no incluirse con el termino anterior. Como intervención se consideró paracetamol o acetominofen. Como comparación se consideraron el resto de fármacos para la artrosis de rodilla. Como outcome se consideraron 2, la reducción del dolor y la progresión radiológica o a prótesis de rodilla.

4.2. Criterios de selección de estudios

Se seleccionaron ensayos clínicos (randomizados y controlados) y metaanálisis que intentaran responder a la pregunta. Se seleccionaron todos los estudios de estas características que incluyeran los términos paracetamol y artrosis de rodilla y que fueran ensayos clínicos o metaanálisis evaluando eficacia medida por el dolor (no toxicidad) y que fueran frente a otros fármacos (no exclusivamente frente a placebo)

4.3. Estrategia de búsqueda

PubMed Resultados

Acetaminophen[MeSH] Limits: Publication Date from 2003/01/01 to 2004, Clinical Trial

105

Acetaminophen[MeSH] AND osteoarthritis Limits: Publication Date from 2003/01/01 to 2004, Clinical Trial

9 (de ellos se seleccionaron 6 porque los otros no respondian a la pregunta

Cochrane- Revisiones sistemáticas

acetaminophen 61 revisiones (1 seleccionado sobre el tema)

Cochrane- Ensayos clínicos

1 osteoarthritis.mp. [mp=title, original title, abstract, mesh headings, heading words, keyword]

1950

2-acetaminophen.mp. [mp=title, original title, abstract, mesh headings, heading words, keyword]

1429

37

3 -1 and 2 67

4 -limit 3 to yr=2003 – 2004 2 (uno no tenia relación y otro repetido)

EMBASE-DRUG

1.exp KNEE OSTEOARTHRITIS/

933

2.exp Paracetamol 15889

3-1 and 2

150 (De ellos se han seleccionado 7 artículos; el resto no tenían relación con el tema, otros eran anteriores a 2003, uno estaba

repetido). De los 8 seleccionados, uno es una revisión sistemática (dice), otro un ensayo clínico y el resto son artículos generales sobre el tema que quizá no valgan pero quizá seria

conveniente leer. (hay uno que tal vez no pueda encontrar de todos modos)

Total busqueda-articulos encontrados 222

Total busqueda articulos seleccionados 14

Se seleccionaron y estudiaron 14 artículos. De ellos se descartaron 8 por ser artículos generales o por otras razones (aunque fueron muy útiles para encontrar bibliografía secundaria no se les incluyo en el estudio- ver tabla de estudios excluidos), pero de todos se hizo una búsqueda secundaria que localizó otros 2 artículos. Además incluimos un articulo que constaba en todos los metaanalisis por ser el único de progresión radiológica. La selección final incluye 9 artículos.

Descripción general de los estudios encontrados

Se seleccionaron 9 estudios válidos para el tema de la pregunta de estudio. De ellos 4 son metaanálisis y 5 ensayos clínicos. Son estudios de alta calidad, con un Jadad medio de 4.

4.4. Tablas de Evidencia

Se exponen los 8 estudios seleccionados para contestar a la pregunta del estudio. Los ensayos que incluyen los metaanálisis no están expuestos en la tabla, con excepción de uno que por ser el único que se refiere a progresión radiológica nos ha parecido que debíamos hacerle constar separadamente.

En la artrosis de rodilla, según la evidencia disponible los AINES son más eficaces para el control del dolor que el paracetamol.

No esta claro si este efecto es mayor en los pacientes que tienen mayor dolor basal

38

Los beneficios de los AINES sobre el paracetamol son modestos La cuestión es si la magnitud de esta diferencia es lo suficientemente grande para usar estos fármacos como primera elección a pesar de su mayor cantidad de efectos secundarios.

En estos estudios se usaron dosis generalmente bajas para las dosis antiinflamatorias usadas en Reumatología y no hubo diferencias en los efectos adversos entre los AINES y el paracetamol. Además los pacientes estaban incluidos dentro de ensayos clínicos, que son muy homogeneos, estan muy seleccionados y no son claramente representativos de la población con artrosis.

Es necesario individualizar la terapia.

La utilización del paracetamol como fármaco de primera elección en artrosis de rodilla no depende pues de su mayor eficacia (que no la tiene) sino de otros condicionantes que pudieran ser relevantes en ese paciente (coste, seguridad, severidad de la enfermedad, comodidad, preferencia del paciente)

Se debe también estudiar si el paracetamol a dosis altas puede producir toxicidad gastrointestinal.

Aunque estos datos se basan en metaanálisis y ensayos clinicos, algunos de estos estudios presentan problemas metodológicos como escaso número de enfermos, escaso seguimiento, numerosas retiradas, corto periodo de lavado, dosis variables de fármaco o diferencias entre los estudios en la forma de medir el outcome).

Hay otros dos estudios que se basan en encuestas a pacientes sobre sus preferencias para tomar fármacos que disminuyen el dolor en la artrosis y que indican la preferencia de los pacientes por los AINES frente a paracetamol (15-16).

No hay datos consistentes sobre el efecto del paracetamol o de los AINES en la progresión radiológica de la artrosis de rodilla. El unico estudio disponible sobre el tema indica que paracetamol es similar a naproxeno en cuanto a la progresión.

Hemos basado estas afirmaciones en 9 trabajos, 4 de ellos son metaanálisis y 5 ensayos clínicos. Los metaanálisis incluyen los mismos estudios y los ensayos clínicos arrojan un Jadad medio de 4 .

39

Estudio Diseño, calidad y financiación Fármaco duración Participantes Resultados Conclusiones

Towheed, TE, Judd MJ, Hochberg MC, Wells G.Acetaminophen for ostearthritis. The Cochrane database of sistematic reviews. Vol 2 2004. (7) Pais canada

Metaanálisis Calidad:excelente F: Cochrane

Paracetamol (4 g/dia) frente a ibuprofeno (1,2g y 2,4 g/d) artrotec (150/200/d), celecoxib, naproxeno y rofecoxib. Duración media 6 sem.

6 ensayos (5 paracetamol vs AINES) 1689 pacientes en total .

Tomando como outcome el dolor medido por WOMAC y HAQ. La diferencia estandarizada de medias (SMD) para el dolor en reposo fue 0,34 (IC-95%0,10-0,58) y para el dolor medido por HAQ 0,27 (0,05-0,48) No hubo diferencias en efectos adversos.

En artrosis de rodilla, los AINES son más efectivos que paracetamol para el control del dolor. La diferencia del efecto puede ser mayor en artrosis severa al inicio. Duración de los ensayos corta.

Wegman AC et al. Switching from NSAIDs to paracetamol: a series of n of 1 trials for individual patients with osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2003 Dec;62(12):1156-61. (8)Pais Holanda

Ensayo en el mismo paciente- n de 1 ensayo Calidad: Jadad 4 (aunque es en el mismo paciente) F: Leo Pharma

Paracetamol (3 g/dia) frente a ibuprofeno (1,6g /d), diclofenaco (100mg/d) y naproxeno (750mg/d) Duración 20 semanas (5 ciclos de AINES y paracetamol de 2 sem cada uno en el mismo paciente)

13 pacientes (12 con artrosis de rodilla y uno con artrosis de cadera). 7 completan el estudio y 6 se retiran

Miden como autome el dolor en una escala de 0-10. Como medida de efecto usan la diferencia de medianas entre la escala de de AINES-paracetamol (los valores negativos van a favor de los AINES): -1(2 pacientes) 0 (4 pacientes) -3 (1 paciente) No hubo diferencias en efectos adversos

En 5 de los 7 pacientes que completaron el estudio las diferencias entre AINES y paracetamol son muy pequeñas. Paracetamol es igual de efectivo que los AINES. Dosis variable, pocos pacientes, muchas retiradas (muchas por ineficacia), no es un autentico ensayo, sino que es en el mismo paciente

Case JP et al. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodium. Arch Intern Med 2003 Jan 27;163(2):169-78. País: EEUU ( 9 )

Ensayo clinico Calidad: 3 Jadad F: Beca NIH.

Paracetamol (4 g/dia) frente a placebo, y diclofenaco (150mg/d) Duración: 12 sem

82 pacientes con artrosis de rodilla -25 diclofenaco -29 paracetamol -28 placebo

Miden dolor por el indice WOMAC y Lequesne Analisis por intención de tratar Se retiraron 5 pacientes del grupo de diclofenaco (3 por efectos secundarios), 7 de paracetamol (5 por ineficacia) y 9 del placebo (4 ineficacia) Los pacientes con artrosis leve mejoran mas con diclofenaco. No hubo diferencias en pacientes con dolor severo SMD-0,37 (IC 95% -0,9-0,16). En general diclofenaco no fue superior a placebo (p 0,25 ANOVA)

En general no hubo diferencias entre diclofenaco y paracetamol para el control del dolor, aunque en pacientes con artrosis leve si es más efectivo diclofenaco Los pacientes con paracetamol no mejoran respecto a los datos basales y los pacientes con diclofenaco si. Pocos pacientes , muchas retiradas

Wegman A. Van Der Windt D. Van Tulder M. Stalman W. De Vries T. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs or Acetaminophen for Osteoarthritis of the Hip or Knee? A Systematic Review of Evidence and Guidelines. Journal of Rheumatology. Vol. 31(2)(pp 344-354), 2004.Pais Holanda (10)

Metaanalisis Calidad: elevada F: Leo Pharma

Paracetamol (1-4 g/dia) frente a ibuprofeno (1,2g y 2,4 g/d) artrotec (150/200/d), naproxeno (700 mg/d , ketoprofen 200 mg/d, fenoprofen (600 mg/d) Duración media 4-6 sem.

5 ensayos 3 son los mismos que los de la revisión Cochrane y los otros 2 no estan incluidos en el metaanalisis por no tener datos suficientes Total pacientes con artrosis de rodilla 655

Outcome: dolor La SMD para el dolor en general fue 0,33 (95% IC 0,15-0,51) a favor de los AINES

Los AINES son superiores a paracetamol en el control del dolor.Esta diferencia es modesta No está claro si la diferencia es mayor en los pacientes que tienen más dolor basal (solo se basa en un estudio)

40

Estudio Diseño, calidad y financiación Fármaco duración Participantes Resultados Conclusiones

Golden HE, et al. Analgesic efficacy and safety of nonprescription doses of naproxen sodium compared with acetaminophen in the treatment of osteoarthritis of the knee. Am J Ther 2004 Mar-Apr;11(2):85-94. País: EEUU (11)

ensayo clínico Calidad 3 Jadad Dice que son datos conjuntos de 2 ensayos con el mismo diseño pero para pacientes con espondiloartropatía en general) F: F Hoffmann-La Roche AG.

Paracetamol (4 g/dia) frente a placebo, y naproxeno (440-660/d) Duración: 2 sem

465 pacientes -162 naproxeno -148 paracetamol -155 placebo.

Outcome dolor medido en una escala de 5 puntos (reposo, movimiento, carga) Análisis por intención de tratar P<0,05 (Mann-Whitney ) entre grupos a favor del naproxeno. No hubo diferencias en los efectos adversos, aunque los efectos gastrointestinales fueron más frecuentes en el grupo naproxeno y 1 paciente tuvo un sangrado rectal.

El AINE fue más eficaz que paracetamol para el control del dolorEl paracetamol mejora respecto al placebo en cuanto al dolor de reposo pero no en otras formas de medir el dolor. Corto estudio, corto periodo de lavado, hay datos poco consistentes, hacen analisis por intención de tratar pero no se refieren las perdidas adecuadamente.

Boureau, F et al . The IPSO study: ibuprofen, paracetamol study in osteoarthritis. A randomised comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of the knee or hip. Ann Rheum Dis 2004 Sep;63(9):1028-34 Pais Francia (12)

Ensayo clinico Calidad: Jadad 4 F: Boots Healthcare

Paracetamol (1 g/dia) frente a ibuprofeno (400 mg) en una sola dosis y evaluado el efecto a las 6 horas Paracetamol (3 g/dia) frente a ibuprofeno (1,2g /d) durante 14 días.

222 totales De ellos 156 con artrosis de rodilla -82 ibuprofen -74 rodilla Se retiran 10 pacientes por ineficacia o efectos adversos, distribuidos de forma similar en los dos grupos

Dolor medido con el indice WOMAC y VAS dolor 0-100 Analisis por intención de tratar En la dosis puntual, la diferencia en la intensidad del dolor a las 6 horas respecto a la basal era mayor en el grupo de ibuprofeno (p<0,05 ANOVA, y 0,046 t Student). Tambien en la medida horaria de la eficacia el ibuprofeno era significativamente más eficaz (p<0,042 t Student) A los 14 dias la diferencia del dolor (media) desde la visita final a la basal fue significativamente mayor en el grupo de ibuprofeno (p<0,001) Los pacientes describieron que estaban mejor con ibuprofeno (68%) que con paracetamol (p=0,001). No hubo diferencias en los efectos adversos

En conclusión, en pacientes con indiferenciada en tratamiento con antiTNF hay un elevado Ibuprofeno es mas eficaz que paracetamol para el dolor tras una sola dosis y en dosis repetidas Paracetamol tambien mejora respecto al dolor inicial

Eccles E. Non-steroidal antiinflammatory drug guideline development Group. BMJ 1998; 317: 526-30. Pais UK (13)

Metaanálisis Calidad: buena F:

Paracetamol (1-4 g/dia) frente a ibuprofeno (1,2g y 2,4 g/d) naproxeno (700 mg/d , y paracetamol Duración media 6 sem.

3 ensayos (2 son los mismos de los anteriores metaanalisis y otro compara diclofenaco con coproxamol, una combinación de paracetamol con otro analgesico)

Outcome: dolor al reposo medido por VAS SMD es de 0,35 (IC 95% 0,17-0,53) a favor de AINES

Los AINES son superiores a paracetamol en el control del dolor.

Zhang W et al. Does paracetamol reduce the pain of osteoarthritis- a metaanalisis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2004; 63: 901-

Metaanalisis Calidad: buena F: Artritis Research Campaign: D0565 y D0593

Paracetamol (4 g/dia) frente a diversos AINES

Incluye 8 ensayos clinicos Los AINES tienen un efecto mayor para mejorar el dolor que el paracetamol con un tamaño del efecto medido por la SMD de 0,25 (95% IC 0,10-0,30)

Los AINES son superiores a paracetamol para el control del dolor.

Williams HJ,et al (referencia 17) País: EEUU

Ensayo clinico Calidad: Jadad 5 F: no consta

Paracetamol vs naproxeno con 2 años de seguimiento

Es un ensayo incluido en los metaanalisis. Incluye 178 pacientes y teminan 62

Además de contemplar el dolor como outcome incluye progresión radiológica sin encontrar diferencias (chi cuadrado)

No hay diferencias en la progresión radiológica entre paracetamol y naproxeno.

41

Estudios excluidos

Autor y año Causa de exclusión/ comentarios

(1)Parr G, Darekar B, Fletcher A, Bulpitt CJ. Joint Pain and quality of life; results of a randomized trial. Br J Clin Pharmacol 1989; 27: 235-42.

Es un ensayo incluido en un metaanálisis (Eccles et al) pero compara una combinación de paracetamol con otro analgésico (co-proxamol) frente a diclofenaco.

(2)Neame R, W Zhang, Doherty M. A histories issue of the Annals: three papers examine paracetamol in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 897-900

Comentario general sobre el tema y algunos articulos. Revisión reciente. Válido para la obtención de bibliografía.

(3)Towheed TE. Publisher meta-analyses of pharmacological therapies for osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage 2002;10:836-837

Comenta los metaanalisis sobre el tema. Valido para bibliografía..

(4)Hochberg MC. Multidisciplinary Integrative Approach to Treating Knee Pain in Patients with Osteoarthritis.Annals of Internal Medicine. Vol. 139(9)(pp 781-783), 2003. Date of

Es sobre otros tratamientos

(5)Jordan KM. Arden NK. Doherty M. Bannwarth B. Bijlsma JWJ. Dieppe P. Gunther K. Hauselmann H. Herrero-Beaumont G. Kaklamanis P. Lohmander S. Leeb B. Lequesne M. Mazieres B. Martin-Mola E. Pavelka K. Pendleton A. Punzi L. Serni U. Swoboda B. Verbruggen G. Zimmerman-Gorska I. Dougados M.

EULAR Recommendations 2003: An evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT).

Annals of the Rheumatic Diseases. Vol. 62(12)(pp 1145-1155), 2003.

Articulo general.

(6)Miceli-Richard, C et al. Paracetamol in osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis 2004 Aug;63(8):923-30.

Es frente a placebo

4.5. Conclusiones y grados de recomendación

Outcome: dolor

En la artrosis de rodilla, según la evidencia disponible los AINES son más eficaces para el control del dolor que el paracetamol.

Los beneficios de los AINES sobre el paracetamol son modestos.

La utilización del paracetamol como fármaco de primera elección en artrosis de rodilla no depende pues de su mayor eficacia (que no la tiene) sino de otros condicionantes que pudieran ser relevantes en ese paciente (coste, seguridad, severidad de la enfermedad, comodidad, preferencia del paciente)

Hemos basado estas afirmaciones en 8 trabajos, 4 de ellos son metaanálisis y 4 ensayos clínicos. Los metaanálisis incluyen los mismos estudios y los ensayos clínicos arrojan un Jadad medio de 4.

¿Cuáles son las evidencias de que el paracetamol es el fármaco de primera elección en el control del dolor en la artrosis de rodilla? No hay evidencias que indiquen esta afirmación. Justo al contrario. Los estudios disponibles indican que los AINES son superiores a

42

paracetamol para reducir el dolor en la artrosis de rodilla. Otras razones pueden hacer que el paracetamol sea usado como fármaco de primera elección, especialmente razones de seguridad. El nivel de evidencia sobre el que sustenta esta recomendación es el I, siendo el grado de recomendación A.

Outcome: progresión radiológica

No hay datos consistentes sobre el efecto del paracetamol o de los AINES en la progresión radiológica de la artrosis de rodilla. El único estudio disponible indica que no hay diferencias entre paracetamol y naproxeno.

¿Cuáles son las evidencias de que el paracetamol es efectivo sobre la progresión de la artrosis? No hay suficiente evidencia disponible para sustentar esta afirmación. No hay diferencias entre paracetamol y naproxeno en cuanto a la progresión de la artrosis. El nivel de evidencia sobre el que sustenta esta recomendación es el I, siendo el grado de recomendación A.

Referencias

1. Parr G, Darekar B, Fletcher A, Bulpitt CJ. Joint Pain and quality of life; results of a randomized trial. Br J Clin Pharmacol 1989; 27: 235-42.

2. Neame R, W Zhang, Doherty M. A histories issue of the Annals: three papers examine

paracetamol in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 897-900 3. Towheed TE. Publisher meta-analyses of pharmacological therapies for osteoarthritis.

Osteoarthritis and Cartilage 2002;10:836-837 4. Hochberg MC. Multidisciplinary Integrative Approach to Treating Knee Pain in Patients with

Osteoarthritis.Annals of Internal Medicine. Vol. 139(9)(pp 781-783), 2003. Date of 5. Jordan KM. Arden NK. Doherty M. Bannwarth B. Bijlsma JWJ. Dieppe P. Gunther K.

Hauselmann H. Herrero-Beaumont G. Kaklamanis P. Lohmander S. Leeb B. Lequesne M. Mazieres B. Martin-Mola E. Pavelka K. Pendleton A. Punzi L. Serni U. Swoboda B. Verbruggen G. Zimmerman-Gorska I. Dougados M. EULAR Recommendations 2003: An evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Annals of the Rheumatic Diseases. Vol. 62(12)(pp 1145-1155), 2003.

6. Miceli-Richard, C et al. Paracetamol in osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis 2004

Aug;63(8):923-30. 7. Towheed, TE, Judd MJ, Hochberg MC, Wells G.Acetaminophen for ostearthritis. The

Cochrane database of sistematic reviews. Vol 2 2004. 8. Wegman AC et al. Switching from NSAIDs to paracetamol: a series of n of 1 trials for

individual patients with osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2003 Dec;62(12):1156-61.

43

9. Case JP, Baliunas AJ, Block JA. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodium. Arch Intern Med 2003 Jan 27;163(2):169-78.

10. Wegman A. Van Der Windt D. Van Tulder M. Stalman W. De Vries T. Nonsteroidal

Antiinflammatory Drugs or Acetaminophen for Osteoarthritis of the Hip or Knee? A Systematic Review of Evidence and Guidelines. Journal of Rheumatology. Vol. 31(2)(pp 344-354), 2004.

11. Golden HE, Moskowitz RW, Minic M. Analgesic efficacy and safety of nonprescription

doses of naproxen sodium compared with acetaminophen in the treatment of osteoarthritis of the knee. Am J Ther 2004 Mar-Apr;11(2):85-94.

12. Boureau, F, Schneid H, Zeghari N, Wall R, Bourgeois P. The IPSO study: ibuprofen,

paracetamol study in osteoarthritis. A randomised comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of the knee or hip. Ann Rheum Dis 2004 Sep;63(9):1028-34

13. Eccles E. Non-steroidal antiinflammatory drug guideline development Group. BMJ 1998;

317: 526-30. 14. Zhang W et al. Does paracetamol reduce the pain of osteoarthritis- a metaanalisis of

randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2004; 63: 901-7 15. Pincus T, Swearingen C, Cummings P, Callahan LF. Preferente for nonsteroidal

antinflammatory drugs versus acetaminophen and concomitant use of both types of drugs in patients with osteoarthritis. J Rheumatol 2000; 27: 1020-27

16. Wolfe F, Zhao D, Lane N. Preference for nonsteroidad antiinflammatory drugs over

acetominophen by rheumatic disease patients: a survey of 1799 patients with osteoarthritis, rheumatoid artritis and fibromyalgia. Arthritis Rheum 2000; 43: 378-85

17. Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, Neuner R, Brooks RH, Clegg DO, Field EH, Skosey JL,

Alarcon GS, Willkens RF, Paulus HE, Russell IJ, Sharp JT. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum; 1993; 36: 1196-1206.

44

5. PREGUNTA 3. ¿Cuáles son las evidencias que soportan que los AINES: a) deben ser los fármacos de primera elección para el control del dolor en la artrosis de rodilla; b) destruyen el cartílago articular o que favorecen/aceleran la progresión de la enfermedad? Pepe de la Mata

5.1. Consideraciones iniciales

El enunciado de la pregunta fue desdoblado en dos preguntas independientes:

“Evidencias que apoyan que los AINEs deben ser los fármacos de primera elección para el control del dolor en la artrosis de rodilla”. (Pregunta a).

Población: ARTROSIS DE RODILLA

Intervención: TRATAMIENTO CON AINEs (selectivos o no)

Outcome: ANALGESIA y MEJORIA FUNCIONAL

“Evidencias de que los AINEs destruyen el cartílago articular o que favorecen/aceleran la progresión de la artrosis”. (Pregunta b).

Población: ARTROSIS

Intervención: TRATAMIENTO CON AINEs (selectivos o no)

Outcome: DETERIORO DEL CARTILAGO ARTICULAR: PROGRESION RADIOLOGICA Y/O ARTROSCOPICA.


Se realizó una búsqueda electrónica en Medline y Cochrane hasta Julio de 2004 así como otra manual en los abstracts de los años 2002 y 2003 del American College of Rheumatology. No se tuvo acceso a EMBASE.

La estrategia de búsqueda electrónica en PubMed de la Pregunta a se realizó utilizando términos MeSH :

#7 Search (#6) AND systematic[sb] 08:30:25 13

#6 Search #3 AND #5 08:27:18 112

#5 Search "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal"[MeSH] OR "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal"[Pharmacological Action]

08:26:30 120007

#3 Search "Osteoarthritis, Knee/therapy"[MAJR] 08:24:28 843

#0 pubmed clipboard 08:31:40 13

45

La estrategia de búsqueda electrónica en PubMed de la Pregunta b se realizó también utilizando términos MeSH:

#14

Search (#12) AND systematic[sb] 10:24:09 0

#13

Search (#12) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]))

10:23:37 6

#12

Search #10 AND #11 10:21:37 156

#11

Search "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal"[MeSH] OR "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal"[Pharmacological Action]

10:20:56 120007

#10

Search #9 AND #8 10:19:29 2680

#9

Search "Osteoarthritis"[MeSH] 10:18:51 23503

#8

Search "Cartilage, Articular"[MeSH] 10:18:05 13898

#0

pubmed clipboard 10:24:16 16

En Cochrane se combinó “osteoarthritis” + “NSAIDs, Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents o Non-Steroidal”.

Los abstracts de la ACR 2002 se seleccionaron manualmente del Volumen 46, Nº 9 (suppl) de A&R utilizando las palabras clave: “NSAID”, “NSAIDs”, “osteoarthritis” y “osteoarthritis progressión”. Los de la ACR 2003 se obtuvieron mediante búsqueda electrónica en el “Online abstract submission and invitation system” introduciendo en búsqueda libre los términos: “nonsteroidal antiinflammatory drugs”, “NSAIDs” y “osteoarthritis”.

5.3. Criterios de selección de los estudios

Con fecha Julio-04, se obtuvieron un total de 112 artículos en Medline para la Pregunta a y 156 para la Pregunta b. Todos los 268 abstracts fueron revisados excluyéndose aquéllos no relacionados con el objeto de estudio.

Para la Pregunta a, debido a la abundancia de bibliografía, la inclusión de trabajos se

restringió a revisiones sistemáticas y meta-análisis. Se obtuvieron 13 revisiones sistemáticas de las cuáles únicamente se sometió a un análisis crítico la más reciente (Febrero-2004). Adicionalmente, se analizaron todos los Ensayos Clínicos Controlados (ECCs) publicados con posterioridad a la fecha de la revisión bibliográfica del trabajo elegido. Estos ECCs se seleccionaron en base a los siguientes criterios: (NSAID comparado con paracetamol) +

46

(artrosis de rodilla ± cadera) + (outcomes: dolor ± incapacidad funcional) + (publicación posterior a Diciembre-2001). Se excluyeron estudios observacionales.

En la Pregunta b, debido a la escasa bibliografía clínica, la inclusión se amplió a estudios observacionales y se recuperaron también editoriales al objeto de identificar en su bibliografía artículos relevantes no detectados en la búsqueda. Se revisaron los “LINKS” de los 156 títulos electrónicos que más se ajustaban a la pregunta formulada. Se seleccionaron 2 abstracts de la ACR después de una revisión de 172 trabajos.

5.4. Tablas de evidencia: Pregunta a.

La revisión sistemática elegida fue:

Wegman, A.; van der Windt, D.; van Tulder, M.; Stalman, W., and de Vries, T. Nonsteroidal antiinflammatory drugs or acetaminophen for osteoarthritis of the hip or knee? A systematic review of evidence and guidelines. J Rheumatol. 2004 Feb; 31(2):344-5 .

Para su análisis crítico se emplearon las guías para usuarios de la literatura médica, cáp VI: Cómo utilizar una revisión de conjunto- Oxman et al, JAMA (ed esp).1997. Los resultados de la evaluación del artículo se exponen a continuación en forma de tabla de evidencia.

Criterio Wegman et al (2004)

¿Son válidos los resultados del estudio?

# ¿Abordó la revisión un problema clínico localizado?

# ¿ Fueron adecuados los criterios utilizados para seleccionar los artículos?

Sí: examinar la evidencia de la eficacia (analgesia o mejoría funcional) de los NSAIDs comparada con paracetamol en la artrosis de rodilla y/o cadera.

Sí: sólo se incluyeron ECC que evaluaran: NSAIDs frente a paracetamol; pacientes con dolor/incapacidad funcional por OA de rodilla ± cadera y cambios en analgesia o mejoría funcional. Se incluyeron guías de práctica clínica elaboradas por colectivos de profesionales con recomendaciones referentes al manejo farmacológico de la OA de cadera o rodilla. Se excluyeron ECC comparativos entre 2 tipos diferentes de NSAIDs y guías que no trataran específicamente el manejo farmacológico de la OA.

¿Es poco probable que se pasaran por alto estudios relevantes importantes?

No: la fecha de publicación es Feb-2004 pero la revisión bibliográfica fue realizada hasta Dic-01. Además se excluyeron abstracts así como guías clínicas realizadas por autores individuales. No se consultó bibliografía con expertos.

¿Se valoró la validez de los estudios? Sí: se aplicaron los criterios del consenso de Amsterdam-Maastrich para evaluación de calidad.

¿Fueron reproducibles las evaluaciones de los estudios?

Sí: dos responsables de la revisión extrajeron independientemente los datos.

¿Fueron similares los resultados del estudio?

Probablemente Sí: 3 de los 5 ECC presentaban calidad metodológica para ser incluidos en un meta-análisis.

A pesar de la gran diversidad de rigor y calidad de las diferentes guías analizadas, sus recomendaciones sobre los NSAIDs en la OA es llamativamente coincidente.

¿Cuáles son los resultados?

# ¿Cuáles son los resultados globales de la revisión?

# ¿Cuán precisos fueron los resultados?

Nivel de evidencia 1, grado de

recomendación A

El meta-análisis concluye que: para dolor en reposo o dolor global, la diferencia entre NSAIDs (a dosis alta o baja) y paracetamol es estadísticamente significativa ligeramente a favor de los NSAIDs (SMD= 0.33, 95% CI 0.15-0.51). Para el resto de los outcome (dolor en movimiento, incapacidad funcional, valoración global del médico) las diferencias fueron menores (SMD 0.18 a 0.24).

Todas las guías analizadas salvo la alemana (año 2000) recomiendan el paracetamol como primera opción frente a los NSAIDs. Matizaciones a esta recomendación general se observan en la guía de la EULAR (año 2000) que reclama individualización del tratamiento y en la actualización de la de la ACR (año 2000) que recomienda AINEs de primera opción en casos de dolor moderado-severo o síntomas de inflamación.

ECC: Ensayo clínico controlado; OA: Osteoartritis; SMD: Diferencia media estandarizada.

48

El análisis de los ECC publicados con posterioridad a la revisión seleccionada, se expone en las siguientes tablas:

Estudio Intervencion Participantes Resultados Comentarios

Case et al. 2003 U.S.A ECCDC NIH, Rush Artritis & Orthopedics Institute

Diclofenaco 75 mg/12 Paracetamol 1g/6h Duración: 12 semanas OUTCOME: Mejoría clínica (WOMAC y Lequesme)

N incluidos = 82 OA unilateral dolorosa de rodilla. Exclusiones: Clase funcional I ó IV ARA, enf. concomitantes o incompatibles con NSAIDs, hipersensibilidad AAS o NSAIDs, otra artropatía distinta de OA, prótesis MMII, sustancias modificadoras del umbral de dolor. N analizados = 61 N diclofenaco: 20 N Paracetamol: 22 N Placebo: 19

Al final del estudio: el diclofenaco mejora significativamente el dolor. I: CAMBIO WOMAC TOTAL (media±SD) Diclofenaco: -247.6±294.1 (P< .001) Paracetamol: -74.6±300 (P< .19) Placebo: -118±348.9 (P< .08) II. LEQUESME: NO DIFERENCIAS

No hay unos objetivos claramente definidos. Asignación confusa de los pacientes a los grupos de tratamiento. No se describe secuencia de aleatorización. No evaluación ciega de los investigadores. No se especifican las pérdidas. Escaso número de pacientes. Efecto placebo llamativo. Las conclusiones de este estudio no pueden extraerse con el diseño aplicado. Valoración de calidad según Jadad: 2, mala calidad

Geba et al 2002 U.S.A ECCDC Merck & Co

Rofecoxib 12.5 mg/d Rofecoxib 25 mg/d Celecoxib 200 mg/d Paracetamol 1 g/6h Duración: 6 semanas OUTCOME: Mejoría clínica (WOMAC y PGART)

N incluidos= 382 OA rodilla clase funcional I, II o III de la ARA. Exclusiones: Enf. incompatibles con NSAIDs o potencialmente alteradoras de su eficacia, hipersensibilidad AAS o NSAIDs, otra artropatía distinta de OA o enfermedad sistémica asociada, pacientes tratados con fármacos experimentados 30 días antes. N analizados = 301 Rofecoxib 25= 77 Rofecoxib 12.5= 79 Celecoxib = 80 Paracetamol = 65

Globalmente, Rofecoxib 25 tiene mayor capacidad analgésica que el paracetamol en todos los outcome referidos a dolor. La diferencia analgésica con respecto a celecoxib no es tan consistente. Rofecoxib 25 al final del estudio: Media (95% CI) Dolor marcha: -42 (-47 a -37)†; Dolor reposo: -31.1 (-35.7 a 26.5)†‡; Rigidez matutina: -36.2 (-41 a -31)§; Dolor nocturno: -32.7 (-37.3 a -28.1)†¦ †P<.01 comparado Parac; ‡ P<.05 comparado Cele; § P<.001 comparado Parac; ¦ P<.001 comp a Cele El efecto 2ª más frecuente para los COX-2 inhib fue el edema MMII.

La multiplicidad de outcome dificulta la interpretación y comparación de los resultados. Valoración de calidad según Jadad: 5

Pincus et al 2004 U.S.A ECCDC

2 estudios de idéntico diseño en paralelo (PACES-a y PACES-b) con 2 períodos consecutivos (6 semanas) de tratamiento cada uno. Celecoxib 200 mg/d Paracetamol 1 g/6h Placebo Rescate: Propoxifeno 65 mg/6h , codeína 60 o tramadol 100 = 4 vxd.

N incluidos P-a = 524 / P-b = 556 Cele / Para = P-a 121 / P-b 127 Para / Cele = P-a 114 / P-b 123 Cele / Pla = P-a 60 / P-b 62 Pla / Cele = P-a 115 / P-b 119 Para / Pla = P-a 57 / P-b 62 Plac / Para = P-a 182 / P-b 63 OA rodilla o cadera > 45 a, K-L 2-4, VAS score 40-90. Exclusiones: RA y artropatías inflamatorias, comorbilidades significativas, traumatismo agudo, esteroides orales o parenterales< 2m,

Celecoxib fue más eficaz que paracetamol en los 2 períodos de ambos estudios. Paracetamol fue más eficaz que placebo, generalmente P< 0.05 en P-b, y > 0.05 en P-a. Celecoxib fue más preferido que paracetamol. Cambio WOMAC ambos periodos Celecoxib / Paracetamol PACES-a: -3.41 (1.02) p < 0.001 PACES-b: -4.62 (1.00) p < 0.001 Paracetamol / Placebo PACES-a: -2.09 (1.20) p < 0.80

Confusión acerca de cuál es el principal objetivo del trabajo: el título hace mención a la preferencia por un tto y los principales resultados se centran sobre la eficacia. No se describe la secuencia de aleatorización y si ésta fue o no oculta. No se especifica si los investigadores fueron o no ciegos. No se describen las pérdidas. Discordancia en los resultados entre ambos ensayos y ambos periodos, poco explicable por un diseño aparentemente idéntico. La utilización de opiáceos no parece la medicación de rescate más adecuada, aunque el posible sesgo sólo afecta al 5% de los pacientes.

49

Estudio Intervencion Participantes Resultados Comentarios tramadol 100 = 4 vxd. Duración: 6 semanas OUTCOME: Analgesia y capacidad funcional (WOMAC, MDHAQ vas) y Preferencia del paciente.

agudo, esteroides orales o parenterales< 2m, hialuronico IA < 9 m, embarazadas o lactantes. Pérdidas P-a = 26% / P-b = 27%

PACES-b: -3.08 ( 1.10) p < 0.05 Cambio MDHAQ vas ambos periodos Celecoxib / Paracetamol PACES-a: -4.88 (1.50) p < 0.001 PACES-b: -5.87 (1.41) p < 0.001 Paracetamol / Placebo PACES-a: -4.02 (1.73) p < 0.02 PACES-b: -6.38 ( 1.64) p < 0.001

afecta al 5% de los pacientes. Valoración de calidad según Jadad: 1, mala calidad

Bureau et al 2004 Francia ECCDC Financiado por Boots Healthcare

Ibuprofeno 400 mg/8h Paracetamol 1g/8h Duración: 14 dias OUTCOME: Analgesia y capacidad funcional (VAS, WOMAC)

N incluidos: 222 OA dolorosa de rodilla (156) o cadera (66) según criterios ACR. Exclusiones: comorbilidades significativas, cirugía de la articulación afectada < 3m,hipersensibilidades AINEs o paracetamol, necesidad de tto antiinflamatorio, hidrartros necesitado de artrocentesis y esteroides orales en los 8 dias previos. N estudiados: 212 Ibuprofeno: 108 Paracetamol: 104

Con una sóla dosis de medicación, la mejoría del dolor a las 6 horas de la toma fue más alta en el grupo del ibuprofeno (p= 0.046). A los 14 días, la intensidad de dolor fue menor en el grupo del ibuprofeno (p< 0.05). La puntuación WOMAC total mejoró en ambos tratamientos con una diferencia significativa a favor del ibuprofeno.

No se describe secuencia aleatorización ni si ésta fue o no oculta. No se precisa si los investigadores fueron ciegos aunque se limitaron a valorar y no analizar los resultados. Valoración de calidad según Jadad: 1, mala calidad

50

5.5. Tablas de evidencia: Pregunta b

La evidencia científica se obtuvo del análisis de 9 estudios. La búsqueda electrónica aportó 5 títulos, los abstracts de la ACR 2002 dos y el resto se obtuvo mediante búsqueda manual a partir de bibliografía de 3 editoriales y de los ECCs más recientes. Se descartaron todos los artículos referentes a los efectos de los AINEs sobre el cartílago en vitro y en modelos animales experimentales.


Huskisson E et al. 1995 Gran Bretaña ECCDC Financiado por Laboratorios Roussel

Indometacina 25 mg/8h Ac. Tiaprofenico 300 mg/12h Placebo Paracetamol 4g/d de rescate Duracion del estudio: variable, máxima hasta 4 años. OUTCOME: Progresión radiológica de OA. Pinzamiento del espacio articular.

N incluidos = 812 > 18 años con OA rodilla uni o bilateral sin artropatías de base. Sin esteroides IA o prótesis de rodilla 1 mes antes del estudio N analizados = 376 N Indometacina = 85 N Tiaprofenico = 145 N Placebo = 146

Progresión Radiológica (1 interim=6m) 3º interim Indometacina ( n: 85): 47 % * P= 0.009 Placebo (n: 85 ): 22% RR= 2.1 (95% CI 1.2-3.7) 7º interim Tiaprofénico ( n:145): 43.4 % Placebo (n:146 ): 34.2 % P= 0.308 RR= 1.2 (95% CI 0.8-1.8)

El seguimiento predefinido en el grupo de indometacina se abortó en el 3º interim por deterioro radiológico significativo (> 1 año de tratamiento). No se sabe si fue oculta la secuencia de aleatorización. No se evaluaron las pérdidas ni las retiradas. No se mantuvo ciego al personal del estudio. No se cuantifica el grado de progresión radiológica en el grupo de indometacina. No resultados del tiaprofénico en el 3º interim . Valoración de calidad según Jadad: 3

Rashad, S et al. 1989 Gran Bretaña ECC

Indometacina 50 o 75 mg/d Azapropazona 600 o 900 mg/d Duración estudio: variable, máxima hasta 3 años OUTCOME: Tiempo en llegar a artroplastia de cadera. Otras determinaciones: * Progresión clínica: Dolor. * Progresión radiológica: Pinzamiento del espacio articular. *Histomorfometria de cabeza femoral

N incluidos = 105 con OA cadera dolorosa en lista de espera para artroplatia, sin condrocalcinosis, obesidad u OA poliarticular N analizados = 105 N Indometacina = 56 N azapropazona = 49

Tiempo en llegar a artroplastia: Indometacina: 10.3 ± 0.84 meses Azapropazona: 15.6 ± 1.63 meses Diferencia significativa (p<0.01) Pinzamiento medio del espacio articular (cadera afectada) (mm/3m): Indometacina (n=46): 0.97 SE 0.13 Azapropazona (n=36): 0.66 SE 0.13 Diferencia significativa (P<0.05)

No grupo control. Estudio no ciego. No existe un criterio objetivo para decidir el momento de la cirugía. Las escalas de dolor más altas en el grupo de la azapropazona, sugieren un posible sesgo al decidir cirugía en este grupo. Escala de valoración radiológica no validada. Valoración de calidad según Jadad: 2, mala calidad

Ayral et al. 2003 Francia ECCDC Participado por laboratorios Pfizer

Tenidap 40 mg/d Tenidap 120 mg/d Piroxicam 20 mg/d Paracetamol de rescate Duración estudio: 12 meses

N incluidos = 665 con clínica (ACR) y radiología de OA medial de rodilla. Además: Edad 45-75 a; Índice corporal 25-50; Dolor; Pacientes ambulatorios; Espacio articular = 2mm; No lesión quirúrgica añadida;

No diferencias artroscópicas ni radiológicas entre Tenidap (40 y 120) y Piroxicam CAMBIO ARTROSCOPICO A 12m SFA score (0-100) Media±SD

Los autores asumen que el efecto del Piroxicam sobre el cartílago no es diferente al del placebo a 1 año, pero esta hipótesis no está sustentada por ensayos clínicos, sólo trabajos en vitro. No se describe si la secuencia de aleatorización estuvo oculta. No se empleó análisis por intención de tratar (12 pacientes perdidos). Sólo se mantuvieron

51

Estudio Intervencion Participantes Resultados Comentarios OUTCOME: Progresión artroscópica de condropatía Otros: Progresión radiológica ( Pinzamiento del espacio articular); Variación clínica (WOMAC)

Presencia artroscópica de condropatía = 10 % en alguna superficie articular del compartimento medial.

Exclusiones: OA secundaria; OA diagnosticada > 10 años; Otro tipo artropatía; Corticoides en 3 m previos; Tenidap en 4 m previos; Piroxicam 1 m previo; Daño artroscópico 2 m previos; meniscectomia 2 años previos; Infiltraciones 3 m previos; osteotomia 3 años previos; Afectación cartílago > 90% ambas superficies. N analizados = 494 N Tenidap 40: 172 N tenidap 120: 156 N piroxicam : 166

Tenidap 40 (n = 178) 2.0 ± 7.6 Tenidap 120 (n = 156) 1.7± 7.4 Piroxicam (n = 170): 1.8± 7.6 Valoración global (100 mmVAS ) Media±SD Tenidap 40 (n = 178) 3.2 ± 10.5 Tenidap 120 (n = 156) 3.0± 10.2 Piroxicam (n = 170): 3.5± 10.4

pacientes perdidos). Sólo se mantuvieron ciegos el evaluador radiológico y artroscópico (pacientes y clínicos: NO). No existe análisis estadístico en las características basales de los pacientes. Importante % efectos secundarios (77%) y suspensiones (17%) en Tenidap 120 que no es analizado estadísticamente. Valoración de calidad según Jadad: 3

Tindall et al. 2002 U.S.A EANC Participado por laboratorios Pharmacia

Celecoxib 200 -400 mg/d AAS a dosis bajas permitido. No controlada la ingesta concomitante de otros AINEs o paracetamol. Duración estudio: 12 meses OUTCOME: Progresión radiológica ( Pinzamiento del espacio articular)

N incluidos = 2327 diagnosticado de OA de rodilla o cadera o artritis reumatoide. Los participantes habían participado previamente en un ECC tratados con placebo, AINE o Celecoxib N analizados = 344 N OA rodilla: 160 N OA cadera: 184

No progresión radiológica de OA de rodilla en pacientes con celecoxib. Pinzamiento significativo del espacio articular en OA de cadera (P= 0.029)

NO PASA PREGUNTAS DE ELIMINACION

Lane et al. 2002 U.S.A ECC

AINEs vs Paracetamol 4 g/d Duración estudio: 3.5 años OUTCOMES: Progresión radiológica Analgesia Capacidad funcional

N incluidos = 60 OA de rodilla o cadera dolorosas en tratamiento con AINEs. (Kellgren-Lawrence =1 y VAS =20) N analizados = 60. Se les deja continuar AINEs o se les incluye en brazo de paracetamol una media de 3.5 años N AINEs: 31 N Paracetamol: 29

NO DIFERENCIAS CLINICAS O RADIOLOGICAS ENTRE AMBOS BRAZOS DE TRATAMIENTO. Progresión media HAQ AINEs: De 0.82 a 1.06 (P < 0.001) Paracetamol: De 0.88 a 1.07 (P< 0.07) WOMAC No Progresión Progresión radiológica: scores totales rodilla y K-L AINEs: De 7.80 a 10.10 (P 0.02) Paracetamol: De 7.56 a 11.09 (P< 0.01)


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Lane et al. 2002 U.S.A OBSERVACIONAL

AINEs vs Analgésicos Duración estudio: 3.5 años OUTCOMES: Progresión radiológica Analgesia Capacidad funcional

N incluidos = 211 OA de rodilla o cadera dolorosas salientes de un ECC con AINEs. (Kellgren-Lawrence =1 y VAS =20) N AINEs: 131 N NO AINEs: 80

NO DIFERENCIAS RADIOLOGICAS ENTRE AMBOS GRUPOS AUNQUE SE DETECTA PROGRESION EN LOS DOS.


Newman et al. 1985 U.K OBSERVACIONAL

Consumo habitual AINEs vs Consumo no habitual AINEs OUTCOME: Migración acetabular

N incluidos = 64 (70 caderas) OA de cadera dolorosas en lista de espera para artroplastia N migración acetabular (MA): 37 N no migración acetabular: (NMA) 33

MA: Consumo habitual de AINEs: 31 Consumo no habitual de AINEs: 6 NMA: Consumo habitual de AINEs: 7 Consumo no habitual de AINEs: 26


Watson et al. 1985 U.K OBSERVACIONAL

Objetivo: análisis de los factores que condicionan destrucción articular: edad, sexo, peso, consumo de etanol y consumo preoperatorio de AINEs (Indometacina o Fenilbutazona) OUTCOME: Pérdida de altura cabeza femoral

N incluidos = 89 OA y artritis reumatoide de cadera dolorosas en lista de espera para artroplastia Grupo 1: Profundidad de acetabulo > 11 mm y articulación congruente. No profusión acetabular. Grupo 2: Protusión acetabular Grupo 3: Profundidad de acetabulo < 11 mm ymigración lateral de cabeza.

Consumo de AINEs no correlacionado con pérdida de altura cabeza femoral, pero escaso número de pacientes para el análisis. Correlación entre el peso y el grado de pérdida de altura cabeza femoral. Coeficiente correlación r + 0.8


53

5.6. Conclusiones y grado de recomendación

Pregunta a.

Existe un nivel de evidencia I que apoya que los AINEs tienen mayor capacidad analgésica que el paracetamol en el tratamiento de la OA de rodilla, aunque dicha diferencia analgésica es modesta. Esta conclusión está avalada por una evidencia satisfactoria, basada en una revisión sistemática y un ECC de buena calidad según la escala Jadad: GRADO DE RECOMENDACIÓN A.

La aplicabilidad de estos resultados a la práctica clínica puede estar condicionada por las siguientes carencias o limitaciones encontradas en los ECCs analizados:

?? Número de pacientes: frecuentemente insuficiente para obtener contundencia estadística.

?? Seguimientos: cortos, por regla general = 6 semanas.

?? Poblaciones:

o Altamente seleccionadas.

o Es habitual incluir pacientes con artrosis de cadera.

o Amplia heterogeneidad clínica de los pacientes seleccionados y los períodos de “lavado” de medicación preestudio.

?? Outcome: ausencia de uno único, que permita precisar nítidamente el perfil de eficacia del fármaco y su comparación.

Nota: No se incluyen en este análisis los resultados de un meta-análisis reciente (Zhang, W.; Jones, A., and Doherty, M. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis? A meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis. 2004 Aug; 63(8):901-7) al considerarse ni el objetivo principal coincidía con el objetivo fundamental de esta revisión, ni tampoco su población de estudio al no ser ésta exclusiva de OA de rodilla (±cadera). No obstante, por el valor de su evidencia, conviene señalar que sus resultados respecto a la comparación analgésica: paracetamol // AINEs, coinciden plenamente con las conclusiones de esta revisión.

Pregunta b.

Existe un nivel de evidencia I que apoya que la indometacina favorece la progresión radiológica de la OA. Éste nivel de evidencia se fundamenta en los resultados de 2 ECCs bien diseñados, pero con limitaciones en su ejecución (6,7). GRADO DE RECOMENDACIÓN B.

54

No existe evidencia para afirmar que otros AINEs (distintos de la indometacina) favorezcan la progresión de la OA.

Referencias

Pregunta a.

1. Wegman, A.; van der Windt, D.; van Tulder, M.; Stalman, W., and de Vries, T. Nonsteroidal antiinflammatory drugs or acetaminophen for osteoarthritis of the hip or knee? A systematic review of evidence and guidelines. J Rheumatol. 2004 Feb; 31(2):344-54.

2. Case, J. P.; Baliunas, A. J., and Block, J. A. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodium. Arch Intern Med. 2003 Jan 27; 163(2):169-78.

3. Geba, G. P.; Weaver, A. L.; Polis, A. B.; Dixon, M. E., and Schnitzer, T. J. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in osteoarthritis of the knee: a randomized trial. JAMA. 2002 Jan 2; 287(1):64-71.

4. Pincus, T.; Koch, G.; Lei, H.; Mangal, B.; Sokka, T.; Moskowitz, R.; Wolfe, F.; Gibofsky, A.; Simon, L.; Zlotnick, S., and Fort, J. G. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2004 Aug; 63(8):931-9.

5. Boureau, F.; Schneid, H.; Zeghari, N.; Wall, R., and Bourgeois, P. The IPSO study: ibuprofen, paracetamol study in osteoarthritis. A randomised comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of the knee or hip. Ann Rheum Dis. 2004 Sep; 63(9):1028-34.

Pregunta b.

6. Huskisson, E. C.; Berry, H.; Gishen, P.; Jubb, R. W., and Whitehead, J. Effects of antiinflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee. LINK Study Group. Longitudinal Investigation of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Knee Osteoarthritis. J Rheumatol. 1995 Oct; 22(10):1941-6

7. Buckland-Wright JC, Macfarlane DG, Lynch JA, Jasani MK. Quantitative microfocal radiography detects changes in OA knee joint space width in patients in placebo-controlled trial of NSAID therapy . J Rheumatol. 1995; 22:937-43.

55

8. Rashad, S.; Revell, P.; Hemingway, A.; Low, F.; Rainsford, K., and Walker, F. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the course of osteoarthritis. Lancet. 1989 Sep 2; 2(8662):519-22.

9. Ayral, X.; Mackillop, N.; Genant, H. K.; Kirkpatrick, J.; Beaulieu, A.; Pippingskiold, P.; Will, R. K.; Alava, S., and Dougados, M. Arthroscopic evaluation of potential structure-modifying drug in osteoarthritis of the knee. A multicenter, randomized, double-blind comparison of tenidap sodium vs piroxicam. Osteoarthritis Cartilage. 2003 Mar; 11(3):198-207.

10. Tindall, E. A.; Sharp, J. T.; Burr, A.; Katz, T. K.; Wallemark, C. B.; Verburg, K., and Lefkowith, J. B. A 12-month, multicenter, prospective, open-label trial of radiographic analysis of disease progression in osteoarthritis of the knee or hip in patients receiving celecoxib. Clin Ther. 2002 Dec; 24(12):2051-63

11. Lane N, Wolfe F Sibley J Luggen M Oehlert J Lingala B Fries J. Does non-steroidal antiinflammatory drug (NSAID) treatment accelerate the progression of osteoarthritis (OA): Preliminary results of randomized control trial of NSAIDS and acetaminofen (APAP). Arthritis & Rheum 2002 Sep; 46, (9 (SUPPL)): S213.

12. Lane N, Wolfe F Sibley J Luggen M Oehlert J Lingala B Fries J. A longitudinal observational study of progression of knee and hip osteoarthritis (OA): Preliminary results on relationship to NSAID use. Arthritis & Rheum 2002 Sep; 46, (9 (SUPPL)): S159.

13. Newman NM, Ling RSM. Acetabular bone destruction related to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 1985; 2:11-14.

14. Watson M. Femoral head heigth loss: a study of the relative significance of its determinants in hip degeneration. Rheumatol Rheabil. 1976; 15:264-69.

56

6. PREGUNTA 4. ¿Cuáles son las evidencias de que coxibs son más efectivos que el paracetamol o que los AINES clásicos en el control del dolor de la artrosis de rodilla y de que tienen algún efecto sobre la progresión de la artrosis de rodilla? Maria Rosa González Crespo

6.1. Análisis de la pregunta

La población a la que va dirigida la pregunta es la población con artrosis de rodilla, y como tal se buscó en las bases de datos bibliográficas, aunque también se incluyó el termino artrosis en general, con el fin de aumentar el número de citas, que pudieran no incluirse con el termino anterior. Como intervención se consideraron los coxibs incluyendo inhibidores de la cox-2 y dentro de ellos rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib, otros. Como comparación se consideraron paracetamol y todos los AINES clásicos. Como outcome se consideraron 2, la reducción del dolor y la progresión radiológica o a prótesis de rodilla.


Se seleccionaron ensayos clínicos y metaanálisis que intentaran responder a la pregunta. Se seleccionaron todos los estudios de estas características que incluyeran los términos inhibidores de cox-2 y artrosis de rodilla y que fueran ensayos clínicos o metaanálisis evaluando eficacia medida por el dolor (no toxicidad) y progresión radiológica


PubMed Resultados

#1Search celecoxib OR rofecoxib OR valdecoxib OR etoricoxib Limits: Clinical Trial 286

#2 Search "Osteoarthritis"[MeSH] Limits: Clinical Trial 06:02:20

1956

#1 AND #2 Limits: Clinical Trial 06:04:53

58 (se seleccionaron 22)

Cochrane- Revisiones sistemáticas

Cox-2 25 (no relación con la pregunta)

rofecoxib 15 (no relación)

celecoxib

13 (no relación)

Cochrane- Ensayos clínicos

#1 osteoarthritis.mp. [mp=title, original title, abstract, mesh headings, heading words, keyword] 1950

#2 cox-2.mp. [mp=title, original title, abstract, mesh headings, heading words, keyword] 195

#3 cyclooxygenase-2.mp. [mp=title, original title, abstract, mesh headings, heading words, keyword] 156

#4 rofecoxib.mp. [mp=title, original title, abstract, mesh headings, heading words, keyword] 117

#5 celecoxib.mp. [mp=title, original title, abstract, mesh headings, heading words, keyword] 100

#6 2 or 3 or 4 or 5 322

57

#7 1 and 6 75 (14 validas pero repetidas de las de la búsqueda Pubmed)

Cochrane- ACP Journal Club. Se repitió la misma estrategia de busqueda

1 comentario a un articulo ya encontrado en las anteriores busquedas

EMBASE

#1.exp KNEE OSTEOARTHRITIS

933

#2. exp ROFECOXIB/ 2279

#3. exp CELECOXIB 2904

#4. #2 or #3 3641

#5 #1 and #4

60 (De ellos se seleccionaron 4 articulos generales que pudiera ser interesante leerse, el resto o no eran del tema o estaban repetidos)

Se leyeron todos los abstracts y se seleccionaron y estudiaron 26 artículos. De ellos se descartaron 9 por ser artículos generales (6 de ellos) o estar comparados solo con placebo (1 de ellos ), por no localizarlos (1 articulo) o por ser datos de otro estudio ya publicado (1 articulo) (aunque fueron muy útiles para encontrar bibliografía secundaria no se les incluyo en el estudio- ver tabla de estudios excluidos), pero de todos se hizo una búsqueda secundaria, aunque no se localizó ningún articulo nuevo. La selección final incluye 17 artículos. Además hemos incluido los datos de un metaanalisis revisado para la revisión de eficacia de paracetamol

6.4. Descripción general de los estudios encontrados

Se seleccionaron 17 estudios válidos para el tema de la pregunta de estudio. De ellos 17 son ensayos clínicos randomizados y controlados. Son estudios de alta calidad, con un Jadad medio de 4. Además hay un metaanalisis que incluye estudios que comparan paracetamol y diversos AINES entre los que se encuentran celecoxib y rofecoxib. Hay un ensayo abierto que es el único que hemos localizado en relación con el outcome: “progresión radiológica”.

6.5. Tablas de evidencia

En la tabla 6.5.1 se exponen los 17 estudios seleccionados para contestar a la pregunta del estudio.

Ha sido retirado rofecoxib del mercado por que aumenta el riesgo cardiovascular respecto a placebo. Por ello las conclusiones respecto a rofecoxib no son relevantes actualmente.

58

No obstante sus articulos han sido incluidos en esta revisión porque esta ha sido una decisión reciente y porque esta revisión es sobre eficacia, y esos datos pueden ser de utilidad.

En la artrosis de rodilla, según la evidencia disponible los coxibs son más eficaces que paracetamol y similares a los AINES clásicos para el control del dolor en pacientes con artrosis de rodilla. Hay evidencia de esta afirmación con rofecoxib y celecoxib superiores a paracetamol. Pero las razones para utilizar paracetamol como primera elección pueden no basarse en su eficacia sino ser de otra índole (coste, comodidad, seguridad)

También hay evidencias de que celecoxib es similar a diclofenaco y a naproxeno, etoricoxib similar a diclofenaco y a naproxeno, valdecoxib similar a naproxeno y rofecoxib similar a diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno y nabumetona.

Todos los estudios han sido financiados por la industria.

Aunque estos datos se basan en ensayos clínicos, algunos de estos estudios presentan problemas metodológicos como escaso seguimiento, numerosas retiradas, corto periodo de lavado, o perdidas en el seguimiento o diferencias entre los estudios en la forma de medir el outcome).

Hemos basado estas afirmaciones en 17 ensayos, solo uno de ellos abierto. El resto tienen un Jadad medio de 4 .

Solo hemos encontrado un estudio sobre progresión radiológica. Es un estudio abierto en el que no hay evidencia de progresión de la artrosis de rodilla, pero si de la artrosis de cadera. No obstante este estudio esta diseñado para demostrar la hipótesis nula contraria: “los AINES aumentan la progresión radiológica de la artrosis”. Ademas es un estudio corto y no hay grupo control

En la tabla 6.5.2 se muestra un ejemplo de estudios excluidos, pero que fueron relevantes para responder a la pregunta y para encontrar bibliografía secundaria. El resto de los estudios (de entre los 247 encontrados ) y que no aparecen en la tabla fueron excluidos, tras leer todos los abstracts de los artículos encontrados, porque no tenían que ver con el tema, porque eran sobre toxicidad, porque comparaban frente a placebo exclusivamente, porque comparaban solo distintas dosis, porque comparaban entre coxibs, porque eran artículos generales o sobre artrosis de otras localizaciones, o porque estaban repetidos o eran extensiones de otros estudios ya publicados.

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Tabla 6.5.1. Estudios incluidos

Estudio Diseño, calidad y

financiación Fármaco duración Participantes Resultados Conclusiones

Geba, 2002 Pais EEUU

Ensayo randomizado y controlado. Calidad: Jadad 4 F: MSD

Rofecoxib 12,5 y 25 mg/dia frente a celecoxib 200 mg/dia y Paracetamol (4 g/dia). Duración 6 sem.

Total 382 pacientes con artrosis de rodilla Rofecoxib 12,5 mg: 96 pacientes Rofecoxib 25 mg: 95 pacientes celecoxib 200 mg: 97 Paracetamol (4 g/dia): 94

Tomando como outcome el dolor medido por WOMAC Análisis por intención tratar ANOVA (p<0,05) y OR para los respondedores: desde los 6 dias al final rofecoxib fue significativamente superior a rofecoxib 12,5, celecoxib y placebo para mejorar el dolor. Todos fueron mejores que placebo. Rofecoxv 25 fue superior a paracetamol y Celecoxib 200 mg fue mejor que paracetamol para mejorar el dolor al andar (no para el dolor nocturno ni de reposo) No hubo diferencias en efectos adversos.

Rofecoxib es superior a paracetamol para mejorar el dolor. Celecoxib es superior a paracetamol para mejorar el dolor mecánico, no así el de reposo. La financiación es de Merk No se sabe lo que pasaría con una dosis de celecoxib de 400mg Duración corta del ensayo.

Pincus, 2004 Pais EEUU.

Son dos ensayos clínicos randomizados y controlados. Son ensayos cruzado Calidad: 3 Jadad F: Pfizer

Celecoxib 200 mg/día frente a Paracetamol 4 g/dia y placebo Duración: 6 sem

Total: en un ensayo 524 pacientes y en otro 556 pacientes con artrosis de rodilla o cadera Primer ensayo: 524: -172 placebo que luego reciben paracetamol o celecoxib -171 paracetamol que luego reciben celecoxib o paracetamol -181 Celecoxib que luego reciben placebo o Paracetamol Segundo ensayo: 556 -172 placebo que luego reciben paracetamol o celecoxib -185 paracetamol que luego reciben celecoxib o paracetamol -189 Celecoxib que luego reciben placebo o Paracetamol

Outcome: dolor medido por WOMAC y por HAQ y encuesta de preferencia a los pacientes Análisis por intención tratar Celecoxib es superior a paracetamol (ANCOVA, p>0,01) para mejorar el dolor. El 52,6 % dice que celecoxib era mejro o mucho mejor que paracetamol y el 24, 3 % que paracetamol era mejor que celecoxib.

Celecoxib es superior a paracetamol para mejorar el dolor Los pacientes preferían el celecoxib

Bensen, 1999 Pais: EEUU

Ensayo randomizado y controlado Calidad: Jadad 4 F: Searle

Celecoxib 100 mg/día Celecoxib 200 mg/día Celecoxib 400 mg/día naproxeno (1 g/d) Placebo Duración 12 semanas

Total 1003 pacientes con artrosis de rodilla Celecoxib 100 mg/día: 203 Celecoxib 200 mg/día: 197 Celecoxib 400 mg/día: 202 naproxeno (1 g/d) : 198 Placebo: 2003

Tomando como outcome el dolor medido por WOMAC y por otros VAS 0-100 Análisis por intención tratar La mejoria del dolor es mayor con celecoxib 200 mg y 400 mg, que con placebo (ANOVA, ANCOVA p<0,05) y similar a naproxeno desde la segunda semana hasta la 12 semana.

Celecoxib es similar a naproxeno para mejorar el dolor Hubo muchos abandonos (43%).

60



McKenna, 2001. Pais: EEUU y UK

Ensayo randomizado y controlado Calidad: Jadad 3 F: Searle

-Celecoxib 200 mg/día frente a - Duración 6 semanas

Total 600 pacientes con artrosis de rodilla -Celecoxib 200 mg/día: 201 -diclofenaco 150 mg/dia: 199 -placebo 200

Outcome el dolor medido por WOMAC y por otros VAS 0-100 Análisis por intención tratar No hay diferencias entre celecoxib y diclofenaco (ANCOVA y diferencia de medias).

Celecoxib es similar a diclofenaco para mejorar el dolor

Leung, 2002 Multiples países

ensayo clínico randomizado y controlado Calidad 3 Jadad F: MSD

-Etoricoxib 60 mg/dia vs - naproxeno 1 g/dia vs - placebo Duración: 12 sem (etoricoxib vs placebo) seguida de 40 semanas (etoricoxib vs naproxeno)

501 pacientes con artrosis de rodilla y cadera -Etoricoxib 60 mg/dia: 224 (de ellos 170 con artrosis de rodilla) - naproxeno 1 g/dia: 221 (de ellos 163 con artrosis de rodilla) - placebo : 56 ( de ellos 44 con artrosis de rodilla)

Outcome dolor medido por WOMAC. Etoricoxib es similar a naproxeno para mejorar el dolor (ANOVA, ANCOVA, p>0,05)

Etoricoxib es similar a naproxeno.

Zacher, 2003 Multiples países


-Etoricoxib 60 mg/dia vs - diclofenaco 150 mg/dia Duración: 6 sem)

pacientes -Etoricoxib 60 mg/dia: 256 - diclofenaco 150 mg/dia: 260

Outcome dolor medido por WOMAC. Etoricoxib es similar a diclofenaco para mejorar el dolor (Hacen ANCOVA y diferencia de medias respecto al valor basal haciendo su intervalo de confianza al 95% y si esta dentro de 10mm de diferencia del VAS 0-100, entonces es comparable (aquí ,–0,4((-3,2-2,4))

Etoricoxib es similar a diclofenaco para mejorar el dolor en pacientes con artrosis de rodilla. Paracetamol tambien mejora respecto al dolor inicial

Gottesdiener, 2002 País: EEUU


-Etoricoxib 30 mg, 60 y 90 mg/dia vs - diclofenaco 150 mg/dia Duración: 8 sem)

252 pacientes con artrosis de rodilla -Etoricoxib 30 mg/día: 198 - Etoricoxib 60 mg/dia: 102 - Etoricoxib 90 mg/dia. 148 - diclofenaco 150 mg/dia.102

Outcome dolor medido por WOMAC. Etoricoxib es similar a diclofenaco para mejorar el dolor (ANCOVA y diferencia de medias)

Etoricoxib es similar a diclofenaco para mejorar el dolor en pacientes con artrosis de rodilla.

Kivitz, 2002 País EEUU

ensayo clínico randomizado y controlado Calidad 4 Jadad F: Pharmacia y Pfizer

-Valdecoxib 5, 10 y 20 mg/día vs - naproxeno 1 g/dia vs - placebo Duración: 12 sem

Total: 1016 -Valdecoxib 5 mg/dia: 188 -Valdecoxib 10 mg/día: 174 - Valdecoxib 20 mg/día: 185 - naproxeno 1 g/dia: 183 - placebo: 178

Outcome dolor medido por WOMAC y VAS. Análisis por intención de tratar Valdecoxib es similar a naproxeno para mejorar el dolor (ANCOVA y diferencia de medias desde las basales, p>0,05)

Valdecoxib es similar a naproxeno.

61



Cannon, 2000 País EEUU


Rofecoxib 12,5 y 25 mg/dia frente a diclofenaco 150 mg/dia Duración 1 año

Total pacientes 784: -Rofecoxib 12,5 mg/dia: 259 -Rofecoxib 25 mg/dia : 257 -Diclofenaco 150 mg/dia:268

Outcome dolor medido por WOMAC Análisis por intención de tratar Rofecoxib 25 mg/día es similar a diclofenaco para mejorar el dolor, dolor al andar (Hacen ANCOVA y diferencia de medias respecto al valor basal haciendo su intervalo de confianza al 95% y si esta dentro de 10mm de diferencia del VAS 0-100, entonces es comparable (aquí , 1,98((-1,66-5,62))

Rofecoxib es similar a diclofenaco para mejorar el dolor en pacientes con artrosis de rodilla. Hay un gran número de retiradas (50%).

Day, 2000 País: Múltiples


Rofecoxib 12,5 y 25 mg/dia frente a ibuprofeno 2400mg/dia Placebo Duración 6 semanas

Total pacientes 809 con artrosis de rodilla o cadera: -Rofecoxib 12,5 mg/dia: 244 -Rofecoxib 25 mg/dia : 242 - Ibuprofeno 2,4 g/día: 249 -Placebo: 74

Outcome dolor medido por WOMAC Análisis por intención de tratar Rofecoxib 25 mg/día es similar a ibuprofeno para mejorar el dolor, dolor al andar (Hacen ANCOVA y diferencia de medias respecto al valor basal haciendo su intervalo de confianza al 95% y si esta dentro de 10mm de diferencia del VAS 0-100, entonces es comparable.

Rofecoxib es similar a ibuprofeno para mejorar el dolor en pacientes con artrosis de rodilla.

Saag, 2000 País: Múltiples

ensayo clínico randomizado y controlado: son 2 ensayos Calidad 3 Jadad F: MSD

Rofecoxib 12,5 y 25 mg/dia frente a ibuprofeno 2400mg/dia Duración 6 semanas Rofecoxib frente a diclofenaco 150 mg/día

En el ensayo de rofecoxib frente a ibuprofeno: 736 pacientes con artrosis de rodilla o de cadera En el ensayo de rofecoxib frente a diclofenaco: 693 con artrosis de rodilla o de cadera

Outcome dolor medido por WOMAC Análisis por intención de tratar Rofecoxib 25 mg/día es similar a diclofenaco y a ibuprofeno para mejorar el dolor (Hacen ANCOVA y diferencia de medias)

Rofecoxib es similar a diclofenaco y a ibuprofeno para mejorar el dolor en pacientes con artrosis de rodilla

Kivitz, 2004 País: EEUU


Rofecoxib 12,5 mg/dia frente a Nabumetona 1 g/día y frente a placebo Duración 6 semanas

Total pacientes: 1042 -Rofecoxib 12,5 mg/dia: 424 - -Nabumetona 1 g/día: 410 - Placebo: 208

Outcome dolor medido por WOMAC Análisis por intención de tratar Rofecoxib es similar a nabumetona (Hacen ANCOVA, respuesta en categorías y regresión logística )

Rofecoxib es similar a nabumetona para mejorar el dolor en pacientes con artrosis de rodilla

Truitt, 2001 País: EEUU


Rofecoxib 12,5 y 25 mg/dia frente a Nabumetona 1,5 g mg/día y frente a placebo Duración 6 semanas

Total pacientes: 341 pacientes con artrosis de rodilla y cadera -Rofecoxib 12,5 mg/dia: 118 -Rofecoxib 25 mg/dia: 56 -Nabumetona 1,5 g/día: 115 - Placebo: 52

Outcome dolor medido por WOMAC Análisis por intención de tratar Rofecoxib es similar a nabumetona (ANCOVA)


62



Myllykangas-Luosujarvi, 2002 País: Múltiples


Rofecoxib 12,5 mg/dia frente a naproxeno 1g/dia Duración 6 semans

Total pacientes: 944 con artrosis de cadera y rodilla -Rofecoxib 12,5 mg/dia: 471 -Naproxeno 1 g/día:473

Outcome dolor medido por WOMAC Análisis por intención de tratar No existen diferencias en cuanto a la mejoría del dolor entre Rofecoxib es similar y naproxeno (Hacen ANCOVA intervalo de confianza al 95%; para que las variables sean comparables tienen que estar dentro de los límites de comparabilidad definidos, que son 10 mm de la VAS del dolor )


Arboleya, 2003 País: España

ensayo clínico randomizado y controlado: No es un autentico ensayo Calidad 3 Jadad F: MSD

Prmero AINES 3 meses (ls que toma el paciente) y después rofecoxib otros 3 meses

Total pacientes: 562 con artrosis en distintas localizaciones (de rodilla son 378)

Outcome dolor medido por WOMAC Mejoran más los pacientes con rofecoxib que con AINES convencionales (Wilcoxon)

Mejoran más los pacientes con rofecoxib que con AINES convencionales de carne nueva. Los pacientes están muy satisfechos con la toma de rofecoxib

Acevedo, 2001 País: Múltiples


Rofecoxib 12,5 mg/dia frente a arterotec 100/400 /día: Duración 6 semans

Total pacientes: 483 -Rofecoxib 12,5 mg/dia: 242 -Artrotec 100/400 /día:241

Outcome dolor medido por VAS 0-100 y Likert 0-4 Análisis por intención de tratar No hay diferencias entre rofecoxib y artrotec (diferencia desde el inicio y ANCOVA)

La eficacia entre rofecoxib y artrotec es smilar. Y las estrellas.

Tindall, 2002 País EEUU

Estudio abierto Jadad 2 F: Pharmacia y Pfizer

Celecoxib 200 y 400 mg/día Duración 12 meses

Total pacientes: 2327 (790 con artrosis de rodilla), pero de ellos seleccionan para el estudio 344 (160 con artrosis de rodilla)

Outcome: Progresión radiológica medida por un índice semicuantitativo. No hay evidencia de progresión de la enfermedad en cuanto a la artrosis de rodilla (cambio medio y ANOVA): no obstante si hubo progresión en aquellos pacientes con artrosis de cadera.

No hay evidencia de progresión de la enfermedad El estudio está diseñado para descartar la hipótesis nula contraria: los AINES aumentan la progresión. Es un tiempo corto de seguimiento y no hay grupo control

Towheed, 2004 Pais canada

Metaanálisis Calidad:excelente F: Cochrane

Paracetamol (4 g/dia) frente a ibuprofeno (1,2g y 2,4 g/d) artrotec (150/200/d), celecoxib, naproxeno y rofecoxib. Duración media 6 sem.

6 ensayos (5 paracetamol vs AINES) 1689 pacientes en total .

Tomando como outcome el dolor medido por WOMAC y HAQ. La diferencia estandarizada de medias (SMD) para el dolor en reposo fue 0,34 (IC-95%0,10-0,58) y para el dolor medido por HAQ 0,27 (0,05-0,48) No hubo diferencias en efectos adversos.

En artrosis de rodilla, los AINES son más efectivos que paracetamol para el control del dolor. La diferencia del efecto puede ser mayor en artrosis severa al inicio. Duración de los ensayos corta.

63

Tabla 6.5.2. Estudios excluidos

Autor y año Causa de exclusión/ comentarios

Lisse, 2003 No valora como outcome dolor en los pacientes con artrosis de rodillas. En los pacientes con artrosis de manos no hubo diferencia en la mejoria del dolor medida por una escala Likert 1-5 entre los pacientes tratados con rofecoxib y aquellos tratados con naproxeno.

Annonimous, 2002 Comentario general sobre un articulo del tema.

Brandt, 2001 Articulo general.

Jagtap, 2002 Es un estudio abierto.

Zhao, 1999 Incluye a los mismos pacientes de la referencia 3

Suarez-Otero, 2002

No lo hemos encontrado


Outcome: dolor

Ha sido retirado rofecoxib del mercado por que aumenta el riesgo cardiovascular respecto a placebo. Sus artículos han sido incluidos en esta revisión porque es sobre eficacia, y esos datos pueden ser de utilidad.

En la artrosis de rodilla, según la evidencia disponible los coxibs son más eficaces que paracetamol y similares a los AINES clásicos para el control del dolor en pacientes con artrosis de rodilla. Hay evidencia de esta afirmación con rofecoxib y celecoxib superiores a paracetamol. También hay evidencias de que celecoxib es similar a diclofenaco y a naproxeno, etoricoxib similar a diclofenaco y a naproxeno, valdecoxib similar a naproxeno y rofecoxib similar a diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno y nabumetona.

Todos los estudios han sido financiados por la industria.

Hemos basado estas afirmaciones en 17 ensayos, solo uno de ellos abierto. El resto tienen un Jadad medio de 4.

¿Hay evidencias de que los coxibs son más efectivos que el paracetamol o que los AINES clásicos para el control del dolor en artrosis de rodilla? Si hay evidencias de que son superiores a paracetamol. No hay evidencias de que sean superiores a otros AINES, son similares. El nivel de evidencia sobre el que sustenta esta recomendación es el I, siendo el grado de recomendación A.

Outcome: progresión radiológica

Solo hemos encontrado un estudio sobre progresión radiológica en el que no hay evidencia de progresión de la artrosis de rodilla, pero si de la artrosis de cadera. Es un estudio con menor calidad metodológica.

¿Hay evidencias de que los coxibs tienen algún efecto sobre la progresión de la artrosis de rodilla? No hay evidencias de que los coxibs tengan efecto sobre la artrosis

64

de rodilla. El nivel de evidencia sobre el que se sustenta esta recomendación es III, siendo el grado de recomendación C

65

Referencias

1. Geba GP, Weaver AL, Polis AB, Dixon ME, Schnitzer TJ for de VACT group. Efficacy of rofecoxib, celeoxib, and acetaminophen in osteoarthritis of the knee. A randomized trial. JAMA 2002 Jan 2; 287; 64-71

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3. Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, Zhao WW, Yu SS, Woods EM, Hubbard RC, Isakson PC, Verburg KM, Geis GS. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo Clin Proc 1999 Nov;74(11):1095-105.

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6. Zacher J, Feldman D, Gerli R, Scott D, Hou SM, Uebelhart D, Rodger IW, Ozturk ZE. A comparison of the therapeutic efficacy and tolerability of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis. Curr Med Res Opin 2003;19(8):725-36.

7. Gottesdiener K, Schnitzer T, Fisher C, Bockow B, Markenson J, Ko A, DeTora L, Curtis S, Geissler L, Gertz BJ. Results of a randomized, dose-ranging trial of etoricoxib in patients with osteoarthritis. Rheumatology (Oxford) 2002 Sep;41(9):1052-61.

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9. Cannon GW, Caldwell JR, Holt P, McLean B, Seidenberg B, Bolognese J, Ehrich E Mukhopadhyay S, Daniels B. Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that of diclofenac sodium: results of a one-year, randomized, clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee and hip. Rofecoxib Phase III Protocol 035 Study Group. Arthritis Rheum 2000 May;43(5):978-87.

10. Day R, Morrison B, Luza A, Castaneda O, Strusberg A, Nahir M, Helgetveit KB, Kress B, Daniels B, Bolognese J, Krupa D, Seidenberg B, Ehrich E. A randomized trial of the efficacy and tolerability of the COX-2 inhibitor rofecoxib vs ibuprofen in patients with osteoarthritis. Rofecoxib/Ibuprofen Comparator Study Group. Arch Intern Med 2000 Jun 26;160(12):1781-7.

11. Saag K, van der Heijde D, Fisher C, Samara A, DeTora L, Bolognese J, Sperling R, Daniels B. Rofecoxib, a new cyclooxygenase 2 inhibitor, shows sustained efficacy, comparable with other nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a 6-week and a 1-year trial in patients with osteoarthritis. Osteoarthritis Studies Group. Arch Fam Med 2000 Nov-Dec;9(10):1124-34.

12. Kivitz AJ, Greenwald MW, Cohen SB, Polis Ab, Najarian DK, Dixon ME, Moidel RA, Green JA, Baraf HB, Petruschke RA, Pharm D, Matsumoto AK, Geba GP. Efficacy and safety of rofecoxib 12.5 mg versus nabumetone 1,000 mg in patients with osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial. J Am Geriatr Soc 2004 May;52(5):666-74.

66

13. Truitt KE, Sperling RS, Ettinger WH Jr, Greenwald M, DeTora L, Zeng Q, Bolognese J, Ehrich E A multicenter, randomized, controlled trial to evaluate the safety profile, tolerability, and efficacy of rofecoxib in advanced elderly patients with osteoarthritis. Aging (Milano) 2001 Apr;13(2):112-21.

14. Myllykangas-Luosujarvi R, Lu HS, Chen SL, Choon D, Amante C, Chow CT, Pasero G, Genti G, Sarembock B, Zerbini CA, Vrijens F, Moan A, Rodgers DB, De Tora L, Laurenzi M. Comparison of low-dose rofecoxib versus 1000 mg naproxen in patients with osteoarthritis. Results of two randomized treatment trals of six weeks duration. Scand J Rheumatol 2002;31(6):337-44.

15. Arboleya LR, de la Figuera E, Garcia MS, Aragon B. Experience of rofecoxib in patients with osteoarthritis previously treated with traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs in Spain: results of phase 2 of the VICOXX study. Curr Med Res Opin 2003;19(4):288-97.

16. Acevedo E, Castaneda O, Ugaz M, Beaulieu AD, Pons-Estel B, Caeiro F, Casas N, Garza-Elizondo M, Irazoque F, Hinojosa W, Gutierrez-Urena S, Vandormael K, Rodgers DB, Laurenzi M. Tolerability profiles of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in patients with osteoarthritis. Scand J Rheumatol 2001;30(1):19-24.

17. Tindall EA, Sharp JT, Burr A, Katz TK, Wallemark CB, Verburg K, Lefkowith JB, A 12-month, multicenter, prospective, open-label trial of radiographic analysis of disease progression in osteoarthritis of the knee or hip in patients receiving celecoxib. Clin Ther 2002 Dec;24(12):2051-63.

18. Lisse JR, Perlman M, Johansson G, Shoemaker JR, Schechtman J, Skalky CS, Dixon ME, Polis AB, Mollen AJ, Geba GP. Gastrointestinal tolerability and effectiveness of rofecoxib versus naproxen in the treatment of osteoartritis : a randomised , controlled trial. Ann Intern Med 2003 Oct 7;139(7):539-46.

19. Anonymous. Arthritis relief greater with rofecoxib than with paracetamol or celecoxib. Pharmaceutical J; 2002; 268: 7

20. Brant KD. A critique of the 2000 update of the American College of Rheumatology recommendations for management of the hip and Knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2001; 44: 248-2060.

21. Jagtap SA, Lahoti S, Anwaruddin K, Ram S, Ballary C, Desai. A Evaluation of efficacy, safety and tolerability of valdecoxib in osteo-arthritis patients--an Indian study. J Indian Med Assoc 2002 Nov;100(11):673-4.

22. Zhao SZ, McMillen JI, Markenson JA, Dedhiya SD, Zhao WW, Osterhaus JT, Yu SS. Evaluation of the functional status aspects of health-related quality of life of patients with osteoarthritis treated with celecoxib. Pharmacotherapy 1999; 19 (11): 1269-1278.

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24. Towheed, TE, Judd MJ, Hochberg MC, Wells G.Acetaminophen for ostearthritis. The Cochrane database of sistematic reviews. Vol 2; 2004.

67

7. PREGUNTA 5. ¿Es eficaz el tratamiento tópico con AINES o analgésicos en la artrosis de rodilla? Antonio Fernández Nebro

7.1. Criterios de inclusión de los estudios.

Tipo de estudios: ensayos clínicos aleatorios controlados con placebo

Tipo de participantes: pacientes con artrosis de rodilla uni- o bilateral.

Tipo de intervención: AINE o analagésicos aplicados tópicamente. Control: placebo u otra substancia de comparación.

Tipo de medidas de desenlace: disminución del dolor mediante escalas o índices compuestos, mejora en la capacidad funcional. Tolerancia según número y tipo de efectos adversos.

7.2. Estrategia de Búsqueda

# Medline Resultados

1

"Osteoarthritis, Knee"[MeSH]AND("Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/administration and dosage"[MAJR] OR "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/adverse effects"[MAJR] OR "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/contraindications"[MAJR] OR "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/economics"[MAJR] OR "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/pharmacokinetics"[MAJR] OR "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/pharmacology"[MAJR] OR "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/therapeutic use"[MAJR]) AND ("Randomized Controlled Trials"[MeSH] OR "Randomized Controlled Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials"[MeSH] OR "Controlled Clinical Trial"[Publication Type] OR "Random Allocation"[MeSH] OR "Meta-Analysis"[MeSH] OR "Controlled Clinical Trial"[Publication Type] OR "Clinical Trial"[Publication Type] OR "Placebos"[MeSH] OR "Comparative Study"[MeSH] OR "Evaluation Studies"[MeSH] OR "Evaluation Studies"[Publication Type] OR "Prospective Studies"[MeSH] OR "Outcome Assessment (Health Care)"[MeSH])

70

Búsqueda secundaria en medline: Related Articles for PubMed (Select 15313991): 101 Artículos 5 repetidos respecto a la búsqueda principal

# EMBASE Resultados

1 exp *Nonsteroid Antiinflammatory Agent/ 43741

2 exp *Knee Osteoarthritis/ 694

3 Randomized Controlled Trial/ 67940

4 Clinical Trial/ 221486

5 Meta Analysis/ 12981

6 Clinical Trial/ 221486

7 3 or 4 or 5 or 6 223397

8 1 and 2 and 7 108

68

# CDSR, ACP Journal Club, DARE, CCTR, DIFT, IDIS Resultados

1 NSAD.mp. [mp=ti, ot, ab, tx, at, kw, ct, sh, hw, gn, sy, de, th, to] 7

2 NSAID.mp. [mp=ti, ot, ab, tx, at, kw, ct, sh, hw, gn, sy, de, th, to] 5448

3 nonsteroidal antiinflammatory drugs.mp. [mp=ti, ot, ab, tx, at, kw, ct, sh, hw, gn, sy, de, th, to] 793

4 non-steroidal antiinflammatory drugs.mp. [mp=ti, ot, ab, tx, at, kw, ct, sh, hw, gn, sy, de, th, to] 63

5 nonsteroid antiinflammatory drugs.mp. [mp=ti, ot, ab, tx, at, kw, ct, sh, hw, gn, sy, de, th, to] 15

6 osteoarthritis.mp. [mp=ti, ot, ab, tx, at, kw, ct, sh, hw, gn, sy, de, th, to] 4120

7 knee.mp. [mp=ti, ot, ab, tx, at, kw, ct, sh, hw, gn, sy, de, th, to] 5143

8 1 or 2 or 3 or 4 or 5 5904

9 6 and 7 and 8 165

10 meta analysis.mp. [mp=ti, ot, ab, tx, at, kw, ct, sh, hw, gn, sy, de, th, to] 6467

11 randomized controlled trials.mp. [mp=ti, ot, ab, tx, at, kw, ct, sh, hw, gn, sy, de, th, to] 10654

12 controlled clinical trial.mp. [mp=ti, ot, ab, tx, at, kw, ct, sh, hw, gn, sy, de, th, to] 4911

13 clinical trial.mp. [mp=ti, ot, ab, tx, at, kw, ct, sh, hw, gn, sy, de, th, to] 40994

14 10 or 11 or 12 or 13 53880

15 9 and 14 41

Ninguno fue elegido

Búsqueda manual en las citas: 8 artículos

69

7.3. Tablas de evidencia.

Estudios incluidos

Estudio1 Intervención /es2 Participantes3 Resultados 4 Comentarios 5

Bookman 2004[2] Canadá ECA, DC, PC Jadad 5 Calidad: Excelente

(1) Diclofenaco 1.5% + DMSO 45.5% (2) DMSO 45.5% (3) PLB Solución tópica, 28 días

N = 248 (N1 = 84; N2 = 80; N3 = 84). C. inclusión: artrosis primaria en al menos 1 rodilla, verificado radiológicamente 6 meses antes y puntuadas radiológicamente. Dolor moderado en las 2 semanas previas a la aleatorización. Edad 18-80 años. Test de embarazo negativo para las mujeres. C. exclusión: artrosis secundaria a neuropatía sifilítica, ocronosis, enfermedad ósea metabólica o trauma agudo; sensibilidad a diclofenaco, ASA, AINE, DMSO, propilenglicol, gliceria o etanol; enfermedad activa renal, hepática o ulcus péptico; antecedentes de alcoholismo o drogadicción; lactancia; enfermedad cutánea concomitante en la rodilla; corticoides; uso de otros productos tópicos en la misma zona; uso de analgésicos o glucosalina.

Chi-cuadrado, Análisis de Covarianza; IC 95%. Análisis ITT. Cambio del dolor desde basal a final en el grupo 1 de –3.9 (–4.8 to –2.9) vs. –2.5 (–3.3 to –1.7) del grupo 2 y 3 (<0.05). Cambio en la función física desde basal a final en el grupo 1 de –11.6 (–14.7 to –8.4) vs. –5.7 (–8.3 to –3.2) del grupo 2 (<0.05) y –7.1 (–9.3 to –4.4) del grupo 3 (<0.01). Cambio en la rigidez desde basal a final en el grupo 1 de –1.5 (–1.9 to –1.1) vs. –0.7 (–1.2 to –0.3) (<0.05) de grupo 2 y –0.6 (–1.0 to –0.2) de grupo 3 (<0.01). Cambio de dolor al caminar desde basal a final en grupo 1 de –0.8 (–1.1 to –0.6) vs. –0.4 (–0.6 to –0.2) de grupo 2 (<0.01) y –0.6 (–0.8 to –0.4) de grupo 3 (<0.05). Media de la suma de valoración global del paciente desde basal a final (Scored from 0 to 4, 0 representing very good. The scores for weeks 1, 2, 3 and 4 were summed; maximum summed score is 16). en grupo 1 de 6.7 (6.1 to 7.4) vs. 7.8 (6.9 to 8.6) de grupo 2 (<0.05) y 7.8 (7.2 to 8.5) de grupo 3 (<0.05).

La tasa de retiradas por falta de eficacia fue menor en el grupo diclofenaco que en los otros 2 grupos (2/84, 2%; 8/80, 10%, p=0.05; 10/84, 12%, p=0.02). Los pacientes del grupo diclofenaco presentaron más reacciones locales de sequedad y rash que el resto. No hubo diferencias en cuanto a la presencia de otros efectos adversos. Conclusiones: El uso de doclofenaco en solución tópica produce un alivio moderado de los síntomas de artrosis de rodilla con escasos efectos secundarios locales y sin los efectos generales de los AINE. Limitaciones: Algunos investigadores no recogieron algunos datos basales en un número considerable de pacientes.

1 Autor, año, país, diseño del estudio, calidad, financiación. 2 Fármaco/ dosis /vía y duración del estudio. 3 N total, n por grupos, criterios de inclusión y exclusión. 4 Métodos estadísticos (IC 95%, p, NNT, OR, RR), tipo de análisis (ITT, PP), resultado: Grupo 1—Grupo 2—p /CI 95% 5 Acontecimientos adversos, retiradas, conclusiones, limitaciones ECA, Ensayo clínico aleatorizado

DC, Doble ciego PC, Placebo controlado

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Trnavský 2004[20] Chequia ECA, DC, PC Jadad 5 Calidad: Excelente

(1) 200 mg ibuprofeno tópico, 3 veces al día (2) Placebo Crema; 7 días.

N=50 (n1=25; n2=25) C. inclusión: Ambos sexos 40-75 años; artrosis primaria en una o ambas rodillas, crónica y descomensada; dolor de más de 15 días en el mes anterior; osteofitos y grado II-III de Kellgren; dolor al movimiento > 40 mm EAV; Lequesne 5-13; consentimiento informado. C. exclusión: artrosis secundaria; IMC > 30; enfermedad crónica dolorosa en cadera o tobillo; alergia, asma o hipersensibilidad a AINE; eczema; fisioterapia

Análisis ITT; Diseño adaptativo secuencial en 4 fases. Reducción del dolor al movimiento valorado por EAV > 18 mm ó > 23% respecto al basal: RR 2,1 (1,26 a 3,5). Reducción del índice de Lequesne de 27,5% ± 21% en el grupo de tratamiento vs. 11% ± 17% en el placebo. Valoración global de la eficacia por paciente y médico fueron coincidentes: muy buena en 40%, buena en 28%, moderada en 16% y mala en 16% del grupo de tratamiento frente a 4%, 12%, 24% y 60%, respectivamente en el grupo control.

No se registraron efectos adversos No se produjeron abandonos Conclusiones: el uso de ibuprofeno en crema para uso tópico es más eficaz que placebo para reducir los síntomas y la lim itación funcional que produce la artrosis de rodilla. Limitaciones: el número de pacientes incluidos es reducido aunque cumple con el cálculo del tamaño muestral.

Bruhlmann 2003[3] Chequia ECA, DC, PC Jadad 5 Calidad: Excelente

(1) 180 mg tópico de diclofenac-hydroxyethylpyrrolidine (2) Placebo Parches cada 12 horas; 14 días

N=103 (n1=51; n2=52) C. inclusión: ambos sexos, 18-85 años, artrosis sintomática de rodilla confirmada por radiología Kellgren >0 y dolor E semicuantitativa >4 (0-10). C. exclusión: enfermedad hepática o hematológica grave; psicopatología; abuso de alcohol o drogas en el último año; otra patología osteoarticular distinta a la artrosis; trastornos cutáneos significativos; trauma coetáneo en la zona de aplicación; alergia a diclofenaco o reacciones significativas a los AINE; consumo de AINE en los 3 días previos o esteroides en la última semana; embarazo o lactancia; participando en otro ensayo clínico.

No análisis ITT Reducción del índice de Lequesne al final del estudio de 32% en el grupo de tratamiento vs. 15% en el placebo (p<0.01). Reducción del dolor espontáneo valorado por escala semicuantitativa fue de 63% en el grupo de tratamiento vs. 30% en placebo (p<0.01). Reducción del tiempo en segundos al caminar 20 m fue de 3 (18%) respecto a basal en grupo de tratamiento y de 1,8 (11%) en placebo (no significativo). No hubo diferencias en el consumo de paracetamol. Eficacia total a juicio del paciente: 25% “excelente” y 10% “ineficaz” en grupo de tratamiento vs. 9% y 18%, respectivamente con placebo (p<0.05). Eficacia total a juicio del paciente: 10% “excelente” y 8% “ineficaz” en grupo de tratamiento vs. 9% y 20%, respectivamente con placebo (p<0.01). Tolerancia según el paciente: 92% “buena” o “excelente” en el grupo de tratamiento vs. 93% con placebo. Tolerancia según el médico: 96% “buena” o “excelente” en el grupo de tratamiento vs. 94% con placebo.

Efectos adversos: 4 en grupo de tratamiento y 3 en placebo. Ninguno fue juzgado grave y todos se resolvieron espontáneamente. Retiradas: 3 en grupo de tratamiento (1 por efecto adverso, 1 por falta de eficacia) y 7 en placebo (2 por efectos adversos, 1 por violación de protocolo, 2 por falta de eficacia y 2 por abandono). Conclusiones: El tratamiento con parches de diclofenaco aplicado localmente en la rodilla dolorosa es más eficaz que placebo mejorando el dolor y la funcionalidad de los pacientes con los mismos efectos adversos que placebo.

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Ottilinger 2003[14] Alemania ECA, DC, PC Multecéntrico, multinacional (4) Jadad: 5 Calidad: Moderada

(1) Etelnac gel 1% (90 mg) (2) Etelnac gel 0,3% (27 mg) (3) Etelnac gel 0,1% (9 mg) (4) Placebo 3 g de Gel, 3 veces al día, 4 semanas

N=237 (n1=57; n2=59; n3=59; n4=59) C. inclusión: artrosis sintomática de una o ambas rodillas; diagnóstico según criterios ACR; dolor a la presión de la rodilla; consentim iento escrito. C. exclusión: otra terapia concomitante (fisioterapia, infiltraciones, analgésicos, etc.); artrosis secundaria; otra enfermedad reumática; artrosis de rodilla; infiltraciones o condroprotectores en los 3 últimos meses; contraindicación para AINE o paracetamol; embarazo o lactancia;

Análisis ITT (134 pacientes) Dolor EAV 0-100 en la semana precedente al final del estudio: grupo 1=34.84±24.0; grupo2=37.14±23.5; grupo 3=39.39±22.1 y grupo placebo=37.97±22.3). Diferencia de medias (IC95%) Eltenac 0.1% vs placebo -6.16 (-20.50 a 8.17); Eltenac 0.3% vs placebo -10.23 (-24.57 a 4.12) y Eltenac 1% vs placebo -10.85 (-25.32 a 3.62). Índice de gravedad de Lequesne: ofreción una diferencia entre gel 1% y 0,3% vs placebo de p<0.1. Puntuación Jezek, Examen clínico, Valoración global de paciente e investigador, Tiempo en caminar 20 m, Fuerza de flexión y extensión de la rodilla (N), Umbral de dolor con dolorímetro (N): no mostraron diferencias significativas frente a placebo.

3 pacientes se perdieron tras la primera exploración (2 en grupo 1 y 1 en grupo 2); 10 se perdieron durante el estudio (1 en los grupos 1 y 2; 5 en grupo 3 y 3 en placebo). Por falta de eficacia abandonó 1 en el grupo 3 y por reacciones adversas 1 en el grupo 1 y otro en placebo. Se produjeron 102 violaciones del protocolo (27, 25, 22, y 28, en los grupos del 1 al 4 respectivamente) la mayoría por no aplicar la cantidad adecuada de gel. Efectos adversos: 17 eventos en 16 de 237 pacientes: 4 reacciones locales relacionadas con el tratamiento (2 en gel 1% y 2 en placebo). Conclusiones: no hay diferencias en la eficacia de cualquier concentración de eltenac frente a placebo en cuanto a la reducción del dolor o el índice de Lequesne. Limitaciones: demasiadas violaciones de protocolo; excesivo efecto placebo.

Rovensky 2001[17] República Eslovena ECA, DC, PC, grupos paralelos, Centro único Jadad: 5 Calidad: Excelente

(1) Ibuprofeno 200 mg (2) Placebo 3-4 g de crema, 3 veces al día, 7 días

Población elegible: 115 (15 no cumplen criterios de inclusión). N=100 (n1=50; n2=50). C. inclusión: ambos sexos, 40-75 años, artrosis sintomática de una o ambas rodillas, criterios diagnósticos de la ACR, dolor al movimiento 40-100 EAV; índice de Lequesne 5-13 (moderado-severo); consentimiento informado. C. exclusión: artrosis secundaria; IMC =30; enfermedad dolorosa crónica de cadera o tobillo; diátesis alérgica, asma bronquial o hipersensibilidad a AINE; eczema cutáneo; fisioterapia. No se permitió ningún tratamiento tópico, intraarticular o sistémico con AINE, analgésicos o DMARD.

Análisis ITT Reducción del dolor al movimiento EAV al final del estudio: 41,7 ± 15,3 en grupo 1 vs. 52 ± 16,8 en el placebo (p<0,0001). Media de cambio de dolor al movimiento desde basal a la última observación: de -24,3 mm en el grupo de tratamiento vs. -12 mm en el placebo; diferencia entre grupos de -12,3 (IC 95% 17,9 a -6,6). Media de cambio de dolor en reposo desde basal a la última observación: -15,7 mm en grupo 1 vs. -3,5 de placebo; diferencia entre grupos de -12,2 (IC 95% -17,3 a -7,1). Media de cambio de dolor a la presión desde basal a la última observación: -15,7 en grupo 1 vs. -8,3 en grupo placebo; diferencia entre grupos -7,5 (IC95% -13,5 a -1,5). Tasa de alivio de dolor al movimiento, dolor en reposo y dolor a la presión por EAV a los 30 y 60 min de aplicación de la crema: No hubo diferencias a los 30 y 60 minutos tras la 1ª administración ni a los 4 días. Mejoría del índice de Lequesne: Reducción de -2,8 en grupo 1 vs. -1,2 en placebo; diferencia entre grupos de -1,6 (IC 95% -13,5 a -1,5). Valoración total de eficacia por pacientes e investigadores: 60% de los pacientes consideró “bueno” o “muy bueno” el tratamiento vs. 26% de pacientes y 28% de investigadores en grupo placebo. Las diferencias fueron con p=0,001.

1 evento adverso en grupo de tratamiento (moderada-grave cistopieitis) juzgado no atribuible con el tratamiento y ninguno en placebo. Valoración total de la seguridad por pacientes e investigadores: “muy buena” en el 90% de los casos para ambos grupos de tratamiento. 3 retiradas en grupo placebo por uso de fármacos no permitidos. Conclusiones: el tratamiento con crema de ibuprofeno 200 mg, 3 veces al día es más eficaz que placebo para disminuir el dolor y la incapacidad de los pacientes con artrosis de rodilla de una forma bastante segura.

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van Haselen, 2000[21] Gran Bretaña ECA, DC Jadad 5 Calidad: Moderada

(1) SRL gel (2) Piroxicam gel 0,5% Crema 1 g, 3 veces al día; 4 semanas SRL contiene ingredientes homeopáticos: symphytum officinale, rhus tixicodendron y ledun palustre.

N=184 (n1=91; n2=89). 3 no fueron elegidos C. inclusión: 18-86 años, artrosis sintomática de rodilla confirmada por radiología (al menos dolor moderado); si tomaban AINE y/o analgésicos tenían que ser a dosis estable en el último mes. C. exclusión: piroxicam oral en el los 7 días antes o en cualquier moemento durante el ensayo; uso previo de prioxicam gel; otra patología osteoarticular distinta a la artrosis; trastornos cutáneos en la zona de aplicación; hipersensibilidad significativa a los AINE o a Rhus toxicodendron; artrosis grave que requiere prótesis; clase funcional IV de Steinbroker.

Análisis ITT Dolor al caminar en las 24 horas previas medido por EAV: se produjo una reducción de 16,5 mm ± 25 en el grupo SRL y de 8,1 ± 26 en grupo piroxicam; diferencia entre grupos de 8,4 mm (IC 95% 0,8 a 16). Dolor a la palpación según escala de Ritchie: no hubo diferencias entre grupos Nº de comp de paracetamol: no hubo diferencias entre los grupos. Valoración total por el paciente y el médico en una escala de 6 puntos: se obtuvieron diferencias entre los grupos. Alivio semanal obtenido según EAV

No tiene un análisis completo de poder estadístico y el ensayo fue interrumpido antes de tiempo por problemas administrativos. Hubo diferencias en el cumplimiento de ambos grupos (SRL sobrecumplimiento y piroxicam infracumplimiento). En 3 pacientes del grupo piroxicam no se obtuvieron todas las medidas de desenlace. Retiradas: 3 en grupo piroxicam (1 no comenzó tratamiento, 1 efecto adverso y 1 pérdida) y 6 en el grupo SRL (3 no comenzaron el tratamiento, 1 efecto adverso y 2 pérdida). Conclusiones: El empleo de gel homeopático es tan efectivo como el de piroxicam.

Grace 1999[7] Canadá ECA, DC, PC, grupos paralelos Jadad 5 Calidad excelente

(1) Diclofenaco 2% organogel de lecitina (2) Placebo con organogel de lecitina 2,5 g de gel, vía tópica 3 veces al día, 2 semanas Cotratamiento: rescate con paracetamol en el periodo de lavado Esquema de aleatroizacón por computadora

N=74 C inclusión: Edad >35 años; artrosis sintomática radiológica que requiera tratamiento; más de 3 meses de evolución; analítica dentro de ± 10% valor de referencia. C. Exclusión: artrosis fase 4; abuso de alcohol o drogas actual o reciente; enfermedad psicológica seria; embarazo o lactancia; edad fértil sin uso de método anticonceptivo fiable; historia significativa de alergia; corticoides o inyecceiones de hialurónico en la rodilla diana en el mes previo o durante el ensayo; hipersensibilidad a AINE; enfermedad cutánea local; sustitución protésica previa en la rodilla diana; en fisioterapia durante las 2 semanas previas o habían interrumpido anticipadament o estaban comenzando durante el ensayo; los que hayan donado sangren en los 56 días previos o se han sometido a múltiples muestras de sangre en los 30 días previos; problemas con el lenguaje o el idioma; enfermedad intercurrente significativa, evento adverso o cirugía durante el ensayo o posible tosicidad.

ITT Los grupos fueron iguales al comienzo del estudio. No hubo diferencias entre placebo y tratamiento en el WOMAC agregado pero sí en l as subescalas de dolor: -16.5 ± 15,2 vs -4.5 ± 22,5 (p=0.05) en el grupo de tratamiento y placebo respectivamente. Subescala de rigidez: -8.6 ±20.1 vs. -1.5 ± 19 (p=0,05). Función física: -11.9 ± 13,4 vs. -3,2 ± 17,7 (p=0,05) No hubo diferencias en el SF36, ni en la valoración global del tratamiento por parte del médico y el paciente

70 completaron el ensayo; 2 pacientes del grupo placebo no completaron todas las visitas, 1 paciente del grupo placebo salió del estudio por violación de protocolo y 1 del grupo de tratamiento por rash a los 5 días.la retirada. 1 paciente de grupo activo tuvo rash que requirió retirada. Efectos adversos: no hubo diferencias. Grupo activo 6 casos (4 rash, 1 nausea y calmbres, 1 caso de hirsutismo) y en placebo 9 casos (5 rash, 2 nauseas, 1 parestesias, 1 prurito). Conclusión: diclofenaco en gel de lecitina es más eficaz que placebo para reducir ligeramente el dolor y mejorar la capacidad física de los pacientes con artrosis sintomática de rodilla sin efectos tóxicos significativos. Limitaciones: excesivo efecto placebo.

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Kilminster 1999[9] Gran Bretaña ECA, Simple ciego, Cruzado Jadad: 2 Calidad: Moderada

(1) Diclofenaco sódico spray 17,5-35 mg seguido de Diclofenaco comercial gel 20-40 mg (2) Diclofenaco comercial gel 20-40 mg seguido de Diclofenaco sódico spray 17,5-35 mg Gel o spray, 3 veces al día, 7 días Periodo de lavado entre ambos tratamientos: 7 días

N=43 (n1=21; n2=18). C. inclusión: 18-75 años, artrosis sintomática de rodilla confirmada por radiología (al menos dolor moderado); si tomaban AINE y/o analgésicos tenían que ser a dosis estable en el último mes. C. exclusión: hipersensibilidad a diclofenaco, aspirina o cualquier AINE, propilenglicol o isopropil alcohol; trastornos cutáneos en la zona de aplicación; uso de ropas oclusivas de la rodilla de forma rutinaria; uso de reparados tópicos en la rodilla; no poder realizar los procedimientos del estudio; antecedentes de úlcera gástrica o duodenal; embarazo o lactancia.

Análisis ITT Dolor en la rodilla más sintomática por escala de Likert 0-4 cada día de forma global: Media de 7 días de 1,88 en el grupo gel vs. 2,3 en el periodo de lavado (p=0,00018) y vs. Grupo spray de 1,80 (p=0.4); del grupo spray vs. Periodo de lavado (p=0,00012). Instrumento de valoración global del dolor (SPI): en la valoración de la intensidad del dolor en la primara mitad de la semana se aprecia que no se produjo mejoría en gel vs. lavado (p=0.18); pero sí del spray vs. Lavado (p=0,0001) y de spray vs. Gel (p=0,003). En la valoración de la 2ª mitad de la semana de tratamiento no hubo diferencias entre gel y spray pero sí frente a lavado (p=0,001).

Eventos adversos: dolor leve gastrointestinal en 1 casos; el resto probablemente no relacionados con el tratamiento (no se detalla). Conclusiones: diclofenaco tópico es eficaz contra el dolor producido por la artrosis de rodilla. El spray parece actuar más rápidamente que el gel. Limitaciones: no usa placebo, no enmascara la medicación, simple ciego; no detalla los eventos adversos; no detalla las pérdidas.

Waikakul 1997[22] Tailandia ECA, Simple ciego, no PC Jadad: 3 Calidad moderada

(1) Ketoprofeno 1 g gel alcohólico (2) Diclofenaco 1 g emulgel Gel, 4 veces al día, 4 semanas

N=85 (n1=43; n2=42) C. inclusión: artrosis de rodilla estadio I-III; ambulatorios ; C. exclusión: enfermedad cutánea; hipersensibilidad a AINE.

Puntuación de rodilla de Golberg: 57 ± 16,4 basal vs. 96,2 ± 4,5 a las 4 semanas en el grupo 1 (0,001) y 69,2 ± 15,8 basal vs. 94 ± 8,4 en el grupo 2 (0,001). No hubo diferencias en la cantidad de paracetamol consumida como rescate. No hubo diferencias en la evaluación total del paciente en cuanto a eficacia y seguridad entre grupos.

Ningún paciente abandonó el estudio ni sufrió eventos adversos graves. Conclusiones: El tratamiento tópico con ketoprofeno y diclofenaco es igualmente efectivo y seguro para mejorar la puntuación de rodilla por el método de Golberg pacientes con artrosis leve-moderada de rodilla. Limitaciones: No usa placebo; simple ciego, no describe el método de aleatorización ni enmascaramiento, no describe los efectos adversos no graves.

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Sandelin J 997[18] Finlandia y Suecia ECA, DC, PC, grupos paralelos Jadad: 4 Calidad moderada

(1) Etelnac gel 1% 30 mg, 3 veces al día + 1 comp de placebo 2 veces al día (2) Diclofenaco 50 mg/comp 2 veces al día + gel placebo 3 veces al día. (3) Placebo en gel y comp aplicado del mismo modo. Vía tópica y oral 4 semanas de tratamiento

N=290 (n1=126; n2=82; n3=82) 3 abandonos por motivos no médicos antes de la semana 1 y 6 excluidos por enfermedad articular distinta a la artrosis C inclusión: artrosis confirmada radiológicamente con dolor la mayoría de los días en el mes precedente. C. exclusión: Artrosis de rodilla ISK-score >14.; enfermedad ósea y/o articular que interfiera con los resultados: enfermedad neurológica o mecánica que afecte de forma significativa a la funcionalidad de las piernas; prótesis de cualquier clase en las piernas o síntomas de artrosis en las caderas que pueda influir en el ISK-score; tratamiento de corticoides en infiltraciones o vía sistémica; modificadores de la enfermedad; infiltración de cualquier fármaco en la rodilla en los últimos 4 meses; consumo de AAS o cualquier otro AINE o paracetamol en los 2 últimos días (4 para AINE de acción larga); administración tópica de AINE o esteroides en la última semana; fisioterapia o recomendación de ortesis en la última semana; trastornos hematológicos; hipersensibilidad a ANE; disfunción hepática o renal clínicamente relevante; úlcera gástrica y/o duodenal; embarazo o lactancia; contraindicación o interacción con diclofenaco.

Análisis ITT en 281 pacientes (n1124; n2=78; n3=79) Dolor total según el paciente en la semana previa valorado por EAV (0-10): 28± 21, 30±19 y 32±24 en la 4ª semana en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente (no significativo). ISK-score basado en Índice de Lequesne: 6.3±3, 7±3.6 y 7.4±4.2 en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. Eficacia total según el paciente (ninguna, ligera, moderada, buena): favoreció a diclofenaco Eficacia total según el médico (ninguna, ligera, moderada, buena): bueno 18% etelnac, 30% diclofenaco y 11% placebo (p=0,008).

Orientada a una sola pregunta, la asignación aleatoria fue adecuada, se controló el cumplimiento del tratamiento. Los grupos eran similares al comienzo del tratamiento. Se aleatorizaron 5 pacientes en contra de protocolo con ISK >14. Eventos adversos: 90 pacientes (23% considerados relacionados con tratamiento). Reacciones gastrointestinales en 6%, 13.4% y 7.3% respectivamente en los grupos 1, 2 y 3(p=0.09). Reacciones cutáneas en 13%, 1.2% y 6.1%, respectivamente (p=0.005). Conclusiones: el uso tópico de etelnac no tiene ninguna eficacia frente a placebo y se asocia con mayor número de reacciones cutáneas locales. Limitaciones: Se aleatorizaron 5 pacientes en contra de protocolo. El grupo 1 (etelnac) tenía menor intensidad de dolor que placebo al comienzo del estudio aunque esta diferencia no fue significativa. El efecto placebo registrado es muy alto.

Koenen 1996[10] Doble ciego, multicéntrico

(1) DMSO 10% 4 g (2) Diclofenaco 1,16% gel Vía tópica, 3 veces al día, 3 semanas

N=121 Artrosis activa de rodilla

Endpoint: Cambios de dolor en movimiento, de dolor en reposo y un índice de gravedad de la artrosis según la EULAR.

Eventos adversos fueron reacciones locales. Los pacientes encontraron que la tolerancia fue muy buena en ambos grupos. Conclusiones: ambos produjeron un alivio significativo en la calidad del vida del índice de gravedad.

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Dreiser 1993[5] ECA, PC, DC, grupos paralelos Reino Unido Jadad 5 Calidad excelente

(1) Hidroxietilpirrolidina parche 180 mg (2) Placebo parche 1 parche en la rodilla, 2 veces al día, 15 días. Se permitió paracetamol 500 mg de rescate a partir del 4º día.

N=155 (n1=78; n2=77) C. inclusión: no hospitalizados, artrosis femoro-tibial y/o femoropatelar diagnosticada radiológicamente; síntomas en una sola rodilla; dolor EAV =40 mm. C. exclusión: antiartrósicos o condroprotectores en los 3 meses previos; corticoides en los 6 meses previos; AINE en los 4-8 días previos;

Ambos grupos eran similares al comienzo del estudio Reducción media de dolor espontáneo EAV entre los días 0 y 15 de 33,7 ± 2,1 en el grupo de tratamiento vs. 22,4 ± 2,2 en el placebo (p<0,002). Cambio medio Índice de Lequesne entre los días 0 y 15 de 5 ± 0,5 en el grupo de tratamiento vs. -2,8 ± 0,4 en placebo (p<0,001). Autoevaluación del estado f ísico según escala del 1 al 5 puntos (muy malo, malo, regular, bueno, muy bueno): pasó de 2,6 ± 0,07 en el día 0 hasta 3,7 ± 0,09 en el día 15 en los del grupo de tratamiento vs. 2,4 ± 0,07 y 3 ± 0,11 respectivamente en el grupo placebo. Número de despertares nocturnos: 9,8 en tratamiento vs. 23,3 (p<0,005). Eficacia global según investigador y paciente en escala de 5 puntos (excelente, buena, mediana, escasa, nula): excelente o buena 64% y 71% de los tratados vs. el 23% y 27% del placebo (p<0,001) según los investigadores y pacientes, respectivamente. Tolerancia general y local en la escala anterior: excelente en 62 y buena en 15 por los investigadores en el grupo de tratamiento. Excelente en 53 y buena en 19 según los investigadores en el grupo placebo. Según los pacientes, a tolerancia fue excelente en 59 y buena 18 del grupo de tratamiento. Y excelente en 51 y 18 respectivamente en el grupo placebo. La ingesta de paracetamol fue menor en los del grupo de tratamiento que en placebo (p<0,005).

Retiradas: 13 [1 en grupo de tratamiento porque temía sufrir y 12 en el grupo placebo (9 ineficacia; 1 edemas; 1 traslado]. Efectos adversos: 5 (1 en grupo de tratamiento y 4 en placebo). Solo 1 paciente del grupo placebo abandonó el estudio por edema debajo del parche. Otro paciente tuvo nauseas en el grupo placebo pero cedió con primperan. Los restantes 3 pacientes tuvieron picor o quemazón que desapareció espontáneamente. Conclusiones: los parches de hidroxietilpirrolidina aplicados 2 veces al día es más eficaz e igualmente seguro que placebo para mejorar el dolor y funcionalidad de los pacientes con artrosis sintomática de rodilla.

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Dickson 1991[4] ECA, DC, grupos paralelos Jadad: 4 Calidad mala

(1) Piroxicam gel 0,5% 1 g tópico + placebo oral de ibuprofno 3 veces al día (2) Ibuprofeno 400 mg 3 veces al día + Gel placebo tópico. Duración 4 semanas Paracetamol hasta 4 g diarios de rescate en periodo de lavado y durante el ensayo.

N=235 (n1=117; n2=118) Se han contado las pérdidas C. inclusión: 18-86 años; artrosis leve de rodilla bien documentada. C. exclusión: uso de AINE en los 7 días precedentes o durante el estudio; problemas en la piel de la rodilla; alergia conocida a AINE; antecedentes de enfermedad gastrointestinal; anticoagulantes o litio; embarazo o lactancia.

No ITT. Los grupos eran iguales al comienzo del estudio Percepción del dolor en escala de 9 puntos (0 ninguno y 9 intolerable) por el pacientes durante el movimiento pasivo, total durante la noche, capacidad para ponerse de pie desde una silla sin ayuda, capacidad para levantarse del suelo y para la realización de las tareas: se produjo con ambos tratamientos un mejoría del 20-50% pero no se registraron diferencias entre grupos. Suplemento analgésico: no hubo diferencias en el consumo de analgésicos de rescate. La impresión total de la eficacia en los pacientes reportaron una excelente o buena respuesta en el 64% de los pacientes del grupo 1 y en el 60% del grupo2. Lo médicos opinaron lo mismo en el 56% y 57%, respectivamente. Médicos y pacientes estimaron que la tolerancia total fue extraordinariamente buena (sin eventos adversos o solo leves). En los pacientes, solo el 5% del grupo 1 y el 2% del grupo 2 se quejaron de eventos adversos significativos, pero ninguno consideró que sobrepasara los beneficios. En los médicos fue del 7% y 4% respectivamente y el 3% y el 4% consideró que los efectos adversos sobrepasaron los beneficios.

31 pacientes (26%) de grupo 1 y 27 (23%) del grupo 2 experimentaron efectos adversos: 13% de gastrointestinales (nauseas, diarreas) en grupo 1 y 9,3% en el grupo 2. 7,7% de retiradas por efectos adversos en el grupo 1 y 6% en el grupo 2. SNC (cefalea, mareos) 6% de grupo 1 El análisis solo se hizo con 196. Se excluyeron 39 pacientes (16 e grupo 1 y 23 en el grupo 2) por: abandono 20; violación del protocolo 15, pérdida de seguimiento 3 y datos insuficientes 1. Conclusiones: el uso del piroxicam tópico es igualmente eficaz que el de ibuprofeno oral con similares efectos adversos. Limitaciones: criterios de inclusión poco especificados. No se hizo análisis por ITT. Se produjeron muchas pérdidas.

Algozzine 1982[1] USA ECA, DC, PC, grupos paralelos Jadad 4 Calidad Mala

(1) Salicilato de trolamina 10% (2) Placebo indistinguible Vía tópica, 4 veces diarias 7 días de duración

N=26 C. inclusión: artrosis sintomática de rodilla primaria confirmada radiológicamente; al menos dolor moderado al ingreso. C. exclusión: salicilatos durante los 2 días previos o durante el estudio. Se permitieron los AINE si su patología estaba estable en el mes precedente. No se permitió ningún otro analgésico. No se permitieron infiltraciones en las 6 semanas previas. No se permitó terapia fisica.

No ITT Dolor según escala descriptiva (0=ninguno; 1=leve; 2=moderado; 3=grave): no se registraron diferencias entre trolamina y placebo. Dolor según escala numérica (0 a 10): no se registraron diferencias entre trolamina y placebo. Dolor a la palpación escala descriptiva): no se registraron diferencias entre trolamina y placebo. Eficacia según el paciente: no se registraron diferencias entre trolamina y placebo. Eficacia según el examinador: no se registraron diferencias entre trolamina y placebo. Rigidez en inutos: no se registraron diferencias entre trolamina y placebo. Grado de actividad medida por pdómetro: no se registraron diferencias entre trolamina y placebo. Grado de inflamación medida a nivel de la rótula: 1± 11 vs -8±12 (p=0.009) en trolamina vs. Placebo, respectivamente. 8 pacientes prefirieron trolamina, 6 placebo y 11 ninguno.

Pérdidas: 1 (forúnculo en la rodilla contralateral). Conclusiones: el uso de salicilato de trolamina no tiene eficacia clínica. Limitaciónes: se permitió la toma de AINE. El número de pacientes es demasiado pequeño.

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Estudios excluidos

Autor, año Causa de exclusión

Lin 2004[12] Metaanálisis que incluye ECA sobre diversos tipos de artrosis.

Kozanoglu 2003[11]

Incluye 2 modalidades terapéuticas (fonoforesis y AINE tópicos) aplicadas de forma conjunta con un diseño que no permite valorar el efecto de cada una de ellas por separado.

Heineman 2001[8]

Revisión de la literatura sobre los AINE tópicos en comparación con los orales

Shimojo 1999[19]

Idioma japonés

Rosenstein 1999[15]

Revisión sobre los AINE tópicos en las enfermedades reumáticas

Moore 1998[13]

Metaanálisis que incluye ECA de AINE tópicos para el tratamiento del dolor osteomuscular agudo o crónico pero no analiza de forma específica la artrosis de rodilla.

Koenen 1996[10]

Compara Diclofenaco con DMSO sin placebo

Eberhardt 1995[6]

No prueba la eficacia de AINE sino de DMSO. Idioma Alemán.

Roth 1995[16]

El ensayo clínico incluye artrosis en cualquier localización

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7.4. Descripción general del los estudios incluidos:

Todos los estudios incluidos son ensayo clínicos aleatorizados que evalúan el empleo de AINE aplicados de forma tópica de diferentes formas, cremas, geles o parches sobre la rodilla más sintomática como consecuencia de la artrosis. La calidad de los estudios es excelente o moderada y el grado de recomendación en todos ellos de A, basándose en evidencias de nivel 1b. No se ha hallado ninguna evaluación sistemática dirigida exclusivamente al tratamiento de la artrosis de rodilla con estos productos, ya que todas las encontradas incluyen diferentes patologías.


En general, la gran mayoría de los ensayos clínicos aquí revisados encuentran que los AINE son eficaces para reducir el dolor y mejorar la funcionalidad de los pacientes con artrosis de rodilla sin los efectos adversos generales que tiene la vía oral. No obstante, 1 ensayo clínico aleatorizado halló que piroxicam tópico no solo no es más eficaz que ibuprofeno oral sino que es más tóxico ya que causó más reacciones locales.

Solo 3 estudios no demuestran ninguna acción de los AINE tópicos frente a placebo[1;14;18] pero estos coinciden con tener problemas de diseño.

Por tanto, las evidencias parecen apoyar la eficacia de los AINE tópicos con un grado de recomendación A y un nivel de evidencia 1b.

79

Referencias

1. Algozzine GJ, Stein GH, Doering PL, Araujo OE, Akin KC: Trolamine salicylate cream in osteoarthritis of the knee. JAMA 1982; 247: 1311-3.

2. Bookman AA, Williams KS, Shainhouse JZ: Effect of a topical diclofenac solution for relieving symptoms of primary osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial. CMAJ 2004; 171: 333-8.

3. Bruhlmann P, Michel BA: Topical diclofenac patch in patients with knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, controlled clinical trial. Clin Exp Rheumatol 2003; 21: 193-8.

4. Dickson DJ: A double-blind evaluation of topical piroxicam gel with oral ibuprofen in osteoarthritis of th knee. Curr Ther Res 1991; 49: 199-207.

5. Dreiser RL, Tisne-Camus M: DHEP plasters as a topical treatment of knee osteoarthritis--a double-blind placebo-controlled study. Drugs Exp Clin Res 1993; 19: 117-23.

6. Eberhardt R, Zwingers T, Hofmann R: [DMSO in patients with active gonarthrosis. A double-blind placebo controlled phase III study]. Fortschr Med 1995; 113: 446-50.

7. Grace D, Rogers J, Skeith K, Anderson K: Topical diclofenac versus placebo: a double blind, randomized clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1999; 26: 2659-63.

8. Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC: Oral versus topical NSAIDs in rheumatic diseases: a comparison. Drugs 2000; 60: 555-74.

9. Kilminster, S. G. and Mould, G. P. Comparison of diclofenac spray and gel on knee joints of patients with osteoarthritic pain . Clinical Drug Investigation 18(5), 345-354. 99.

10. Koenen, N. J., Haag, R. F., Bias, P., and Rose, P. Percutaneous therapy of activated osteoarthritis of the knee - Comparison between DMSO and diclofenac. Munchener Medizinische Wochenschrift 138(31-32), 534-538. 96.

11. Kozanoglu E, Basaran S, Guzel R, Guler-Uysal F: Short term efficacy of ibuprofen phonophoresis versus continuous ultrasound therapy in knee osteoarthritis. Swiss Med Wkly 2003; 133: 333-8.

12. Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M: Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2004; 329: 324

13. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ: Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 1998; 316: 333-8.

14. Ottillinger B, Gomor B, Michel BA, Pavelka K, Beck W, Elsasser U: Efficacy and safety of eltenac gel in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2001; 9: 273-80.

15. Rosenstein ED: Topical agents in the treatment of rheumatic disorders. Rheum Dis Clin North Am 1999; 25: 899-918, viii.

16. Roth SH: A controlled clinical investigation of 3% diclofenac/2.5% sodium hyaluronate topical gel in the treatment of uncontrolled pain in chronic oral NSAID users with osteoarthritis. Int J Tissue React 1995; 17: 129-32.

17. Rovensky J, Micekova D, Gubzova Z, et al: Treatment of knee osteoarthritis with a topical non-steroidal antiinflammatory drug. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study on the efficacy and safety of a 5% ibuprofen cream. Drugs Exp Clin Res 2001; 27: 209-21.

80

18. Sandelin J, Harilainen A, Crone H, Hamberg P, Forsskahl B, Tamelander G: Local NSAID gel (eltenac) in the treatment of osteoarthritis of the knee. A double blind study comparing eltenac with oral diclofenac and placebo gel. Scand J Rheumatol 1997; 26: 287-92.

19. Shimojo, H., Kaneko, M., Saito, H., Onuma, Y., and Yamashita, K. Clinical evaluation of felbinac patch (SELSPOT) on osteoarthritis of the knee: Clinical comparative study versus commercially available patch. Japanese Pharmacology & Therapeutics 27(10), 63-74. 99.

20. Trnavsky K, Fischer M, Vogtle-Junkert U, Schreyger F: Efficacy and safety of 5% ibuprofen cream treatment in knee osteoarthritis. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Rheumatol 2004; 31: 565-72.

21. van Haselen RA, Fisher PA: A randomized controlled trial comparing topical piroxicam gel with a homeopathic gel in osteoarthritis of the knee. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 714-9.

22. Waikakul S, Penkitti P, Soparat K, Boonsanong W: Topical analgesics for knee arthrosis: a parallel study of ketoprofen gel and diclofenac emulgel. J Med Assoc Thai 1997; 80: 593-7.

81

8. PREGUNTA 6. ¿Son eficaces los opioides en el tratamiento de la artrosis de rodilla?. Rafael Ariza-Ariza y Blanca Hernández-Cruz.

8.1. Criterios de inclusión de estudios

- Tipo de estudios: ensayos clínicos randomizados, doble ciego y controlados que tuvieran, al menos, un brazo de tratamiento con opioides. Se incluyeron estudios de estas características en los que el brazo de tratamiento con opioides se comparó con un grupo control (placebo u otra intervención farmacológica diferente de los opioides) y también aquellos que comparaban fármacos opioides entre sí o diferentes formas farmacéuticas de un mismo fármaco. Otros tipos de estudios (simple ciego, no randomizados, abiertos, sin comparador, retrospectivos, etc) no fueron considerados en esta revisión.

- Tipo de participantes: pacientes de cualquier edad con artrosis de rodilla o, al menos, que dentro de la población de estudio se incluyeran pacientes con gonartrosis.

- Tipo de intervenciones: al menos uno de los brazos de tratamiento del estudio debía estar constituido por fármacos opioides.

- Tipo de desenlace: de forma preferente se consideraron las variables relacionadas con el dolor, las cuales incluyeron un amplio abanico de diferentes medidas usadas en los estudios incluidos (escalas visuales analógicas, escalas tipo Likert de intensidad y alivio del dolor, subescala de dolor del cuestionario WOMAC, etc). De manera secundaria, también se describieron otras variables de desenlace usadas como medidas de eficacia tales como subescalas de rigidez y función física del WOMAC, medidas de calidad de sueño o valoraciones globales por médico y paciente. Asimismo, se consideraron los abandonos en cada brazo de tratamiento de los diferentes estudios y la frecuencia y tipo de eventos adversos.


Se realizó una búsqueda computerizada en la base de datos MEDLINE desde 1966 hasta Agosto del 2004 sin restricción de lenguaje ni de tipo de publicación. Se utilizaron las palabras clave “opioids and osteoarthritis” y “opioids and knee osteoarthritis” y, posteriormente, se repitió la búsqueda sustituyendo “osteoarthritis” por “arthrosis” y “opioids” por “narcotics”. A continuación se limitó la búsqueda a los tipos de publicación “clinical trial” (CT) y “randomized controlled trial” (RCT.). La búsqueda utilizando la palabra “arthrosis” localizó un mayor número de referencias que con “osteoarthritis”. Por el contrario, la utilización de la palabra “narcotics” en lugar de “opioids” no amplió el número de referencias. En la tabla se presenta el número de referencias obtenido con cada estrategia.

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Estrategia Número de citas

1. Opioids and arthrosis 358

2. Opioids and osteoarthritis 112

3. 1 con límite: clinical trial 79


5. 1 con límite: randomized controlled trial 48


7. Opioids and knee arthrosis 33

8. Opioids and knee osteoarthritis 7


10. 8 con límite clinical trial 4



A partir de los artículos de los que se obtuvo el texto completo (ver más adelante), se realizó una búsqueda manual basada en las referencias bibliográficas de los mismos con el fin de identificar artículos que no hubieran aparecido en la búsqueda computerizada.

8.3. Selección de artículos

Tomando en consideración el título del artículo, ninguna de las referencias no clasificadas como CT o RCT correspondían a estudios que cumplieran criterios para su inclusión en esta revisión. Aquellas clasificadas como CT o RCT fueron cuidadosamente revisadas en virtud de su título y del abstract (excepto en unos pocos casos en que éste no estaba disponible). En un primer escalón, se seleccionaron 30 artículos que, aparentemente, podrían cumplir los criterios de inclusión en esta revisión, de los cuales se solicitó su texto completo. A continuación se tabulan las principales características de los artículos incluidos en esta revisión.

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8.4. Tablas de Evidencia

8.4.1. Estudios con la combinación tramadol/paracetamol

Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios

Emkey R, Rosenthal N, Shu-Chen W, Jordan D, Kamin M, for the CAPPS-114 Study Group. Efficacy and safety of Tramadol/Acetaminophen tablets (Ultracet) as add-on therapy for osteoarthritis pain in subjetsreceiving a COX-2 nonsteroidal anti-inflammatory drug: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol 2004; 31:150-6.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of tramadol 37.5 mg/acetaminophen325 mg combination tablets (tramadol/APAP) as add-on therapy for subjects with osteoarthritis (OA) pain inadequately controlled by COX-2 nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID). METHODS: This 91-day, multicenter, randomized,double-blind, placebo-controlled trial enrolled subjects with symptomatic OA for >/= 1 year who experienced at least moderate pain [visual analog scale (VAS)score >/= 50/100 mm] despite treatment with stable doses of celecoxib (>/= 200mg/day) or rofecoxib (>/= 25 mg/day). Tramadol/APAP or matching placebo was titrated to 4 tablets/day on Day 10 and thereafter as needed up to 8tablets/day. The primary efficacy measure was final VAS score; secondary measures included final pain relief rating scores, subject/investigator overall medication assessments, rate and time to discontinuation due to lack ofefficacy, and selected quality-of-life/physical functioning scores. RESULTS: Of 307 subjects randomized, 306 taking celecoxib (56.5%) or rofecoxib (43.5%) were included in the intent-to-treat population (n = 153 tramadol/APAP, 153 placebo). Mean final VAS scores for tramadol/APAP plus COX-2 NSAID were significantly lower than placebo plus COX-2 NSAID (41.5 vs 48.3; p = 0.025) and mean final pain relief rating scores were significantly higher (p = 0.002). Subjects taking tramadol/APAP showed significant improvements compared with placebo in subject/investigator medication assessments, as well as in the WOMAC Physical Function and the Medical Outcome Study Short Form-36 Role-Physical measures. The most common treatment-related adverse events for tramadol/APAP were somnolence (6.5%), nausea (4.6%), and constipation (3.3%). Mean tramadol/APAP dose was 4.1 tablets (154 mg tramadol/ 1332 mg APAP). CONCLUSION: Tramadol 37.5 mg/APAP 325 mg combination tablets were effective and safe as add-on therapy with COX-2 NSAID for treatment of OA pain.

Ensayo clínico multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo: - Pacientes con artrosis de rodilllas

(77.5%) o caderas con dosis estable de celecoxib o rofecoxib.

- Tramadol 37.5mg/paracetamol 325 mg o placebo añadidos al coxib. Titulación hasta 4 tabs/día y después según necesidades (max. 8 tabs/día).

- 13 semanas de duración. - EVA dolor. - Alivio dolor (Likert). - Valoración global de paciente (Likert). - WOMAC, SF-36.

Escala de Jadad: 4. No se describió el procedimiento de randomización. 307 pacienes randomizados. Diferencias significativas favorables a tramadol/paracetamol en EVA dolor, alivio dolor, valoración global del paciente, subescala de función física del WOMAC, dominio de rol físico del SF-36 y abandonos por falta de eficacia. Porcentaje de abandonos entre 25 y 30% en ambos grupos, 13% por EA en el grupo de T/P. La dosis media de tramadol/paracetamol fue 154/1332 mgs. Las diferencias, aunque significativas fueron pequeñas y su significación clínica no es clara. Conclusión: la combinación tramadol/paracetamol añadida a coxib es eficaz (superior a placebo) en el tratamiento de pacientes con artrosis y dolor a pesar del uso de coxibs..

Mullican WS, Lacy JR. Tramadol/acetaminophen combination tablets and codeine/acetaminophen combination capsules for the management of chronic pain: a comparative trial. Clin Ther 2001; 23:1429-45.

BACKGROUND: Opioid/acetaminophen (APAP) combination analgesics are widely prescribed for the relief of moderate pain. Tramadol is a synthetic analgesic that has been shown to be effective both alone and in combination with APAP. OBJECTIVE: The purpose of this study was to compare the efficacy and tolerability of tramadol/APAP tablets with codeine/APAP capsules. METHODS: This 4-week, randomized, double-blind, parallel -group, active-control, double-dummy, multicenter trial compared tramadol/APAP (37.5 mg/325 mg) with codeine/APAP (30 mg/300 mg) for the management of chronic nonmalignant low back pain, osteoarthritis (OA) pain, or both in adults. Pain relief (scale, 0 = none to 4 =complete) and pain intensity (scale, 0 = none to 3 = severe) were measured 30 minutes and then hourly for 6 hours after the first daily dose each week. Patients and investigators assessed the efficacy (scale, 1 = poor to 5 = excellent) of each medication, and patients recorded daily doses of study and rescue medications. RESULTS: A total of 462 patients (mean age, 57.6 years) were randomly assigned to treatment, with 112 (24%) reporting chronic low back pain, 162 (35%) reporting OA pain, and 188 (41%) reporting both low back and OA pain; 309 patients (67%) received tramadol/APAP and 153 (33%) received codeine/APAP. Pain relief and changes in pain intensity were comparable from day 1, as early as 30 minutes after the first dose, and lasted for at least 6 hours. Total pain relief scores (11.9 for tramadol/APAP; 11.4 for codeine/APAP) and sum of pain intensity differences (3.8 for tramadol/APAP; 3.3 for codeine/APAP) were also comparable throughout. Overall assessments of efficacy by patients (mean score 2.9 in each treatment group) and investigators (mean score 3.0 for tramadol/APAP, 2.9 for codeine/APAP) were similar for the 2 treatment groups. Equivalent mean doses (3.5 tablets or capsules daily) and maximum daily doses (5.5 tablets or 5.7 capsules) were used in the 2 treatment groups. The overall incidence of adverse events was comparable, with a significantly higher proportion of patients in the codeine/APAP group reporting somnolence (24%

Ensayo clínico multicéntrico, randomizado, doble ciego, no controlado con placebo: - Pacientes con dolor lumbar o

asociado a artrosis (64% y 67% artrosis de rodillas en los 2 grupos de tratamiento).

- Tramadol 37.5 mg/paracetamol 325 mg o codeína 30 mg/paracetamol 300 mg, 1-2 tabs/caps cada 4-6 horas, máximo 10 al día (8 en >75 años). Se permitió ibuprofeno 400 mg/4-6 horas como rescate.

- 4 semanas de duración - Alivio del dolor (Likert): suma de las

mediciones horarias de alivio

Escala de Jadad: 5 462 pacientes randomizados. No se encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos de tratamiento. La dosis media de T/P fue de 131/1133 mg y de C/P de 105/1054 mg/día. La frecuencia de abandonos fue similar en ambos grupos (20 y 21%), algo inferior a las cifras habituales en estudios con opioides. Los abandonos por EA también fueron similares (12 y 14%). La principal objeción es que no hubo ningún comparador no opioide por lo que el estudio no aporta evidencia sólida de eficacia de ninguno de los 2 tratamientos. Las variables de desenlace usadas son algo confusas. Conclusión: la combinación tramadol/paracetamol es tan eficaz como la combinación codeína/paracetamol en el

84


[37/153] vs 17% [54/309], P = 0.05) or constipation (21% [32/153] vs 11% [35/309], P < 0.01) and a larger proportion of patients in the tramadol/APAP group reporting headache (11% [34/309] vs 7% [11/153], P = 0.08). CONCLUSION: The results of this study suggest that tramadol/APAP tablets (37.5 mg/325 mg) are as effective as codeine/ APAP capsules (30 mg/300 mg) in the treatment of chronic nonmalignant low back pain and OA pain and are better tolerated.

- Intensidad del dolor (Likert): suma de las diferencias con respecto a la basal

alivio del dolor lumbar y asociado a la artrosis.

Silverfield JC, Kamin M, Shu-Chen W, Rosenthal N for the CAPPS-105 Study Group. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment of osteoarthritis flare pain: a multicenter, outpatient, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, add-on study. Clin Ther 2002; 24:282-97.

BACKGROUND: In a flare of osteoarthritis (OA) pain, increasing the dose of standard anti-inflammatory or routine analgesic drugs may not be practical because of an increased incidence of side effects. In patients achieving inadequate pain relief from traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or cyclooxygenase (COX)-2-selective inhibitors, it may be appropriate to add an analgesic agent with a different mechanism of action, thereby targeting multiple components of the pain pathway. OBJECTIVE: The addition of tramadol/acetaminophen tablets to existing therapy was compared with the addition of placebo in the treatment of OA flare pain. METHODS: This was a multicenter, outpatient, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, add-on study. Patients received 1 or 2 tramadol/acetaminophen (37.5 mg/325 mg) tablets QID or matching placebo for 10 days in addition to ongoing NSAID or COX-2-selective inhibitor therapy. The primary outcome measures were average daily pain intensity and average daily pain relief scores from days 1 through 5. RESULTS: Three hundred eight patients were randomized to tramadoUacetaminophen (n = 197) or placebo (n = 111) and were followed for up to 10 days. Patients had a mean (+/-SD) age of 60.1 +/- 9.87 years, and were predominantly female (71.8%) and white (87.7%). Their mean (+/- SD) pain visual analog score at baseline was 73.2 +/- 11.8 mm, and their mean pain intensity score was 2.4 +/- 0.5 (on a scale from 0 = none to 3 = severe). Average daily pain intensity and pain relief scores were significantly improved with tramadol/acetaminophen compared with placebo on the primary assessment of efficacy from days 1 through 5 (both, P < 0.001) and on the assessment of efficacy from days I through 10 (both, P < 0.001) Tramadol/acetaminophen was significantly superior to placebo on the patients' and physicians' overall assessments of medication (both, P < 0.001) and on 3 of 4 subscales (pain [P = 0.004], physical function [P = 0.013], and overall [P = 0.008]) of the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index Questionnaire. The most common treatment-emergent adverse events with tramadol/acetaminophen were nausea, vomiting, and dizziness. No serious adverse events were reported in the tramadol/acetaminophen group. CONCLUSION: In this study, addition of tramadol/acetaminophen to NSAID or COX-2-selective inhibitor therapy was well tolerated and effective in the treatment of OA flare pain.

Ensayo clínico multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo: - Pacientes de 35-75 años con artrosis

de rodillas (78%) o caderas, tomando AINEs o coxibs a dosis estables, con brote de dolor en los 2-5 últimos días.

- Tramadol 37.5 mg/paracetamol 325 mg o placebo, 1-2 tabs QID (mínimo 4, máximo 8 al día según necesidades).

- 10 días de duración - Intensidad y alivio del dolor (Likert) - WOMAC

Escala de Jadad: 3. La asignación de tratamiento, aunque aleatoria, fue secuencial. Por la lectura del artículo no queda garantizada la ocultación de la secuencia de asignación. 308 pacientes randomizados. Diferencias significativas favorables a tramadol/paracetamol en intensidad y alivio del dolor y en el WOMAC global y las subescalas de dolor y función física. Hubo un 14% de abandonos en el grupo de T/P (12.7% por EA) y un 5% (todos por EA) en el grupo placebo. El estudio es de corta duración y la frecuencia de abandonos fue baja Conclusión: la combinación tramadol/paracetamol añadida a AINEs o coxibs es eficaz (superior a placebo) en el control del brote doloroso de pacientes con artrosis en tratamiento con AINEs o coxibs.

85

8.4.2. Estudios con tramadol


Adler L, McDonald C, O´Brien C, Wilson M. A comparison of once-daily tramadol with normal release tramadol in the ttreatment of pain in osteoarthritis. J Rheumatol 2002; 29:2196-9.

OBJECTIVE: To compare the efficacy and tolerability of once daily (OD) tramadol tablets with normal release tramadol capsules (50 mg) taken 3 or 4 times daily in a multicenter, double blind, double dummy parallel study. METHODS: Patients with moderate to severe pain due to osteoarthritis (OA) were recruited from general practice. Following a titration period of a week, patients were assessed over one month for the analgesic efficacy and tolerability of the test medications. RESULTS: Both treatments were shown to be effective. There was no difference between treatments and both produced good pain control as shown by clinically relevant decreases from baseline pain scores, low escape medication use, and sleep disturbance. The efficacy of the OD tramadol over the 24 h dosing interval was confirmed by the low sleep disturbance, absence of "end of dose" effects in morning pain scores, and low escape medication use. Of the 279 patients recruited, 140 withdrew, mostly because of adverse events. The adverse event profiles were typical of opioids and were similar for both treatments. CONCLUSION: Tramadol OD was at least as effective and well tolerated as normal release tramadol in the management of OA pain. However, OD tramadol offers the advantage of a reduced dosing regimen, which is especially valuable in the elderly population.

Ensayo clínico multicéntrico, randomizado, doble ciego, no controlado con placebo: - Pacientes con artrosis de columna

vertebral, caderas o rodillas - Tramadol de liberación extendida (OD)

o tramadol normal (N). Titulación de 7-10 días hasta 4 niveles de dosis: 150, 200, 300, 400 mg/día (nivel óptimo cuando no se requerían mas de 2 gr/día de paracetamol).

- 4 semanas de duración, ajuste de dosis en la semana 2, 4 gr/día de paracetamol perrmitidos.

- EVA dolor por la mañana y por la noche

Escala de Jadad: 3. No se explicó el procedimiento de randomización y la mayoría de los abandonos no se incluyeron en el análisis de eficacia. 279 pacientes randomizados. La EVA se redujo en los 2 grupos sin diferencias significativas entre ellos. 27% de abandonos en la fase de titulación y en torno al 30% en el resto del estudio. El reporte de resultados fue insuficiente. No se realizó análisis de intención de tratar No existió comparador diferente de tramadol, por lo que no se obtiene evidencia sólida de eficacia. Conclusión: tramadol OD es tan efectivo como tramadol N en el tratamiento del dolor de la artrosis.

Bodalia B, McDonald CJ, Smith KJ, O´Brien C, Cousens L. A comparison of the pharmacokinetics, clinical efficacy, and tolerability of once-daily tramadol tablets with normal release tramadol capsules. J Pain Symptom Manage 2003; 25:142-49.

This report describes a pharmacokinetic study and a clinical study of three different formulations of oral tramadol: once-daily tramadol tablets 150 and 200 mg, and normal release tramadol capsules 50 mg 8-hourly. The randomized, open-label, crossover pharmacokinetic study included 22 subjects. The three treatments showed equivalent mean systemic availability of tramadol. The mean relative systemic availabilities (90% confidence intervals) for the once-daily tablets 150 mg and the once-daily tablets 200 mg versus the normal release capsules were 89.6 (83.3-95.8)% and 90.5 (84.6-96.8)%, respectively. The values for the once-daily tablet 150 mg versus the once-daily tablet 200 mg were 99.0 (92.6-105.9)%. The randomized, double-blind, double-dummy, crossover clinical study included 134 patients with moderate osteoarthritic pain. The three treatments showed similar efficacy; they all reduced patients' pain scores from baseline and there were no significant treatment differences in pain scores during treatment. The three treatments were also well tolerated.

Ensayo clínico multicéntrico, randomizad, doble ciego, no controlado con placebo, cruzado: - Pacientes con artrosis de columna

vertebral, caderas o rodillas - Tramadol de liberación extendida (OD)

150 mg una vez al día, tramadol OD 200 mg una vez al día o tramadol normal (N) 50 mg 3 veces al día.

- 5-8 días de duración. Diseño cruzado, cada paciente 3 períodos, 6 posibles secuencias

- EVA dolor a diferentes horas del día

Escala de Jadad: 4. No se describieron adecuadamente los abandonos ni queda claro si se incluyeron o no en el análisis de eficacia. 134 pacientes randomizados. Hubo mejoría de la EVA con los 3 tratamientos sin diferencias significativas entre los mismo. El porcentaje de abandonos estuvo en torno al 20%. Los abandonos por EA fueron significativamente menores con tramadol OD 150 mg que con tramadol N. No hubo ningún comparador diferente de tramadol por lo que l única evidencia sólido es que no hay diferencias entre los 3 preparados. Conclusión: tramadol OD 150 mg y 200 mg y tramadol 50 3 veces al día son igualmente efectivos en el tratamiento del dolor asociado a la artrosis

Roth SH. Efficacy and safety of tramadol HC1 in breakthrough musculoskeletal pain

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of tramadol as adjunctive therapy in patients with musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis (OA) who experienced breakthrough pain while taking a nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID). METHODS: This single center, parallel, placebo controlled, 2 phase study was conducted in adults who experienced breakthrough OA pain while undergoing stable NSAID therapy. In a 24 h open label phase, patients took 100 mg of tramadol

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo: - Pacientes mayores de 40 años con

Escala de Jadad: 3. No se describió el procedimiento de randomización. El cegamiento parece inadecuado ya que la fase abierta previa de tramadol facilita la identificación del tratamiento en la fase doble ciega.

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attributed to osteoarthritis. J Rheumatol 1998; 25:1358-63.

followed by 50 mg every 6 h (total 250 mg) in addition to their daily NSAID regimen. Supplemental analgesics were prohibited. Patients who met entry criteria and were wi lling to continue therapy were randomized to a 13 day double blind phase of adjunctive therapy with tramadol (50-100 mg every 4-6 h as needed for pain) or placebo; NSAID therapy was continued. The primary efficacy endpoint was the time to exit from the study because of therapeutic failure (i.e., insufficient pain relief or an inability to perform activities of daily living). RESULTS: The time to exit from the study because of insufficient pain relief tended to be longer in the tramadol group (250 mg/day) compared with the placebo group (p = 0.066). At the end of the double blind phase, pain at rest was significantly less severe in tramadol treated patients (p = 0.046). In addition, severity of pain on motion tended to be less severe in tramadol treated patients (p = 0.059). General severity of current pain and ability to perform activities of daily living were not significantly different with tramadol or placebo. Patients' overall assessment of therapy (p = 0.022) and investigator's rating of global improvement (p = 0.004) were significantly better with tramadol than with placebo. CONCLUSION: Tramadol may have a role as adjunctive treatment for breakthrough pain in patients receiving NSAID therapy for musculoskeletal pain attributed to OA.

artrosis en tratamiento con AINEs a dosis estable con un brote de dolor (53% en rodillas) en los 2-5 días previos

- Fase abierta con tramadol 2 caps de 50 mg y después 1 cap/6 horas. A continuación fase doble ciega con tramadol 50 mg 1-2 caps/6 horas (máximo 8 al día) o placebo.

- 2 semanas de duración - Desenlace principal: tiempo hasta la

salida del estudio por falta de eficacia. Variables secundarias: intensidad del dolor en reposo, movimiento y en la evaluación (Likert), valoraciones globales de médico y paciente.

63 pacientes incluidos, 42 randomizados. Dosis media de tramadol/placebo 5 caps. Abandonos por fallo terapéutico 16% tramadol vs 46% placebo, tiempo al abandono ligeramente superior con tramadol (p= 0.0066). Las puntuaciones finales de dolor en reposo y movimiento (p borderline) y valoraciones de médico y paciente fueron significativamente favorables a tramadol. El reporte de las variables es confuso y no permite conocer con exactitud la magnitud del efecto del tramadol. La fase abierta inicial elimina 1/3 de pacientes que podrían haber alterado el resultado final. Conclusión: tramadol puede tener un papel como tratamiento coadyuvante de los brotes de dolor en pacientes con artrosis que toman AINEs.

Schnitzer TJ, Kamin M, Olson WH. Tramadol allows reduction of naproxen dose among patients with naproxen-responsive osteoarthritis pain. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1999; 42:1370-77.

OBJECTIVE: To demonstrate that in patients receiving naproxen for the pain of osteoarthritis (OA), the addition of tramadol will allow a reduction in the naproxen dosage without compromising pain relief. METHODS: This trial consisted of a 5-week open-label run-in and an 8-week double-blind phase. Patients with at least moderate pain (> or =40 mm on a 100-mm visual analog scale) of OA of the knee after a 1-week medication washout were treated with naproxen 500 mg/day for 1 week. Patients whose pain scores were reduced to <20 mm were discontinued. The remaining patients received naproxen 1,000 mg/day for 3 weeks. Tramadol 200 mg/day was added during the third week. Patients were then randomized in a double-blind manner to continue tramadol 200 mg/day or to begin placebo in addition to naproxen. Randomization was stratified based on response to naproxen 1,000 mg/day. During the double-blind phase, the naproxen dose was reduced by 250 mg every 2 weeks. The primary efficacy end point was the minimum effective naproxen dose (MEND). The MEND was defined as 250 mg above the naproxen daily dosage at which pain relief was no longer adequate. Patients discontinuing the double-blind phase of the study for reasons other than lack of efficacy were assigned a MEND equal to the last naproxen dose received. If the effect of treatment between the responder and nonresponder groups was statistically different, the difference in the MEND was assessed separately within the groups. RESULTS: Of 236 patients randomized (mean age 61 years; 147 females), 90 were stratified as naproxen responders and 146 as naproxen nonresponders. There was a significant difference (P = 0.040) in the treatment effect between the naproxen responders and nonresponders, thus demonstrating a difference in the way responders and nonresponders react to a decrease in naproxen dosage after the addition of tramadol. Among naproxen responders, the MEND was significantly lower in patients receiving tramadol (n = 36) than in patients receiving placebo (n = 54), 221 mg versus 407 mg, respectively (P = 0.021). For the naproxen nonresponders, the mean MEND was 419 mg in the tramadol group and 396 mg in the placebo group (P = 0.706). CONCLUSION: In patients with painful OA of the knee responding to naproxen 1,000 mg/day, the addition of tramadol 200 mg/day allows a significant reduction in the dosage of naproxen without compromising pain relief.

Ensayo clínico multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo - Pacientes >40 años con artrosis de

rodillas tratados con dosis estables de AINEs

- Fase abierta de 4 semanas con naproxen y en la última semana titulación tramadol hasta 200 mg/día.

- Randomización estratificada por respuesta o no a naproxeno atramadol 200 mg/día o placebo con reducción progresiva de la dosis de naproxeno.

- Variable principal: dosis mínima eficaz de naproxeno

Escala de Jadad: 3. No se describieron los abandonos ni el procedimiento de cegamiento 381 pacientes incluidos, 241 randomizados, el 50% de los abandonos en la fase abierta ocurrieron en la fase de titulación con tramadol. Dosis mínima eficaz de naproxeno de 221 mg (tramadol) vs 407 mg (placebo, p= 0.021) en los respondedores a naproxeno y 419 vs 396 mg (ns) en los no respondedores. Diseño muy complicado. Resultados aplicables sólo a una situación muy concreta. Alta tasa de abandonos al introducir tramadol. Conclusión: en pacientes con artrosis de rodillas que responden a naproxeno, la adición de 200 mg/día de tramadol permite una reducción significativa de la dosis de naproxeno sin compromiso en el alivio del dolor.

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8.4.3. Estudios con la combinación codeína (o dihidrocodeína)/paracetamol

Además del estudio Mullican 2001, ya presentado, se describe otro artículo.

Referencia Abstract Tipo de estudio Comentario

Boissier CH, Perpoint B, Laporte-Simitsidis S, et al. Acceptability and efficacy of two associations of paracetamol with a central analgesic (dextroprpoxyphene or codeine): comparison in osteoarthritis. J Clin Pharmacol 1992; 32:990-5.

A double-blind randomized parallel group trial was undertaken to compare the acceptability and efficacy of 2 forms of analgesic treatment, DI-Antalvic (Houde Laboratories, Puteaux, France) (30 mg dextropropoxyphene and 400 mg paracetamol per capsule) and Efferalgan-Codeine (UPSA Laboratories, Rueil Malmaison, France)(30 mg codeine and 500 mg paracetamol per tablet) prescribed for 1 week at doses of 6 capsules/day and 6 tablets/day, respectively, in 141 outpatients with active osteoarthritis of the knee or hip. The principal aim of the trial was concerned with acceptability, with efficacy as its secondary aim. The principal trial criterion was defined as overall assessment of acceptability by the patient at the end of the trial (success or failure) or by treatment dropouts because of an adverse effect (failure). Comparability of the groups was confirmed before any treatment regarding the physical characteristics of the patients, characteristics of osteoarthritis, and the initial level of pain and functional consequences of pain. Results show that the analgesic efficacy of the treatment was similar, but that the acceptability of Efferalgan-Codeine was significantly worse than that of DI-Antalvic: 53% failure with Efferalgan-Codeine versus 29% failure with DI-Antalvic (P = .005). Other trials of the same type would seem necessary (comparison of lower doses, other types of pain) before being able to generally extrapolate such findings.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, no controlado con placebo - Pacientes con artrosis de caderas o

rodillas (61.7%) - Codeína 30 mg/paracetamol 500 mg o

dextropropoxifeno 30 mg/paracetamol 400 mg, 2 tabs/caps 3 veces al día.

- Duración: 6 días - Desenlace principal: valoración del

paciente del éxito o fallo del tratamiento (en virtud de su eficacia y tolerancia, en ambos casos buenas o malas). EVA y Likert de dolor.

Escala de Jadad: 3. No se describieron los abandonos. Hay dudas sobre el cegamiento. 141 pacientes randomizados. Porcentaje de éxito significativamente mayor cn D/P que con C/P. Abandonos por EA significativamente más frecuentes con C/P que con D/P. Variables de eficacia analgésica sin diferencias significativas. No existió comparador no opioide por lo que no se deriva evidencia sólida de eficacia de los tratamientos. Conclusión: la eficacia analgésicas de los 2 tratamientos fue similar pero la aceptabilidad de D/P fue mejor.

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8.4.4. Estudios con codeína (o dihidrocodeína)


Arkinstall W, Sandler A, Goughnour B, Babul N, Harsanyi Z, Darke AC. Efficacy of controlled release codeine in chronic non-malignant pain: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Pain 1995; 62:169-78.

Treatment decisions for the use of opioid analgesics in chronic non-malignant pain are based primarily on survey data, as evidence from well-controlled clinical trials has been lacking. Forty-six patients with chronic non-malignant pain were enrolled in a randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of controlled-release (CR) codeine. Following a 3-7-day diary familiarization period, patients were randomly assigned to 7 days of treatment each with CR codeine q12h or placebo. The CR codeine dose was determined from the consumption of acetaminophen+codeine in the 7 days preceding the study. During both phases, breakthrough pain was treated with acetaminophen+codeine every 4 h as required. Pain intensity was assessed at 08:00 h and 20:00 h using a visual analogue scale (VAS) and a 5-point categorical scale, and rescue analgesic consumption was recorded at the time of use. Thirty patients (17 female, 13 male; mean age: 55.1 +/- 13.4 years) completed the study and were treated with a mean daily CR codeine dose of 273 +/- 78 mg (range: 200-400 mg). CR codeine treatment resulted in significantly lower overall VAS pain intensity scores (35 +/- 18 vs. 49 +/- 16, P = 0.0001), categorical pain intensity scores (1.7 +/- 0.6 vs. 2.2 +/- 0.6, P = 0.0001), and in pain scores by day of treatment and by time of day. Daily rescue analgesic consumption was significantly lower on CR codeine, relative to placebo treatment (3.6 +/- 3.5 vs. 6.1 +/- 3.2 tablets/day, P = 0.0001). There was also a significant reduction in the Pain Disability Index (PDI) on CR codeine, compared to placebo (25.0 +/- 7.7 vs. 35.1 +/- 8.2, P = 0.0001). Patients' and investigators' blinded treatment preference was significantly in favor of CR codeine, relative to placebo (73% vs. 10%, P = 0.0160 and 80% vs. 7%, P = 0.0014, respectively). The incidence of nausea was significantly higher on CR codeine than on placebo (32.6% vs. 11.9%, P = 0.013). Ninety-three percent of patients completing the study requested long-term, open-label treatment with CR codeine. Pain intensity scores at the completion of 19 weeks of long-term evaluation were comparable to those during the double-blind CR codeine treatment. We conclude that treatment with CR codeine results in reduced pain and pain-related disability in patients with chronic non-malignant pain.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado: - Pacientes con dolor crónico de origen

no canceroso (13% dolor en rodillas) - Codeína de liberación controlada 100,

150 o 200mg/12 horas o placebo. - Dosis de codeína según el consumo

de codeína/paracetamol en los 7 días previos.

- 2 períodos de tratamiento de 7 días (diseño cruzado).

- EVA dolor, intensidad del dolor (Likert), Pain Disability Index

Escala de Jadad: 3. Aunque se describieron los abandonos no se realizó análisis de intención de tratar. El procedimiento de enmascaramiento no fue descrito. 46 pacientes incluidos, solo 30 en el análisis de eficacia. Diferencias significativas favorables a codeína en EVA de dolor, intensidad de dolor en escala Likert, Pain Disability Index, consumo de la medicación de rescate y preferencia del paciente e investigador. Aunque hubo una fase abierta de 19 semanas en la que se mantuvieron los índices de dolor en los pacientes con codeína, el estudio en su fase doble-ciega es de muy corta duración. Conclusión: la codeína de liberación controlada reduce el dolor y la discapacidad asociada al dolor en pacientes con dolor crónico de origen no canceroso.

Peloso PM, Bellamy N, Bensen W, et al. Double blind randomized placebo control trial of controlled release codeine in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol 2000; 27:764-71.

OBJECTIVE: Pain is the cardinal feature of osteoarthritis (OA), and with advancing disease there is loss of function and increasing pain even at times of joint rest. Few studies have evaluated the role of opioid analgesics in treating the pain of OA. METHODS: This randomized, double blind, parallel group study compared the efficacy and safety of a 12 hourly controlled release codeine formulation (Codeine Contin) with placebo in patients with chronic pain due to OA of the hips and/or knees. The 4 week treatment period, following an analgesic washout phase of 2-7 days, included weekly clinic evaluations, at which the dose was escalated as appropriate, and daily patient diary completion. Pain (daily), stiffness, and physical function (weekly) were assessed using the multidimensional, self-administered WOMAC (visual analog scale version) questionnaire. RESULTS: Sixty-six eligible patients completed the study. The mean initial and final daily doses of controlled release codeine were 50 mg every 12 h at baseline and 159 mg every 12 h at the final assessment. All variables in the efficacy analysis indicated superiority of controlled release codeine over placebo. The WOMAC pain scale showed an improvement of 44.8% over baseline in the controlled release codeine group compared with 12.3% taking placebo (p = 0.0004). For the WOMAC stiffness and physical function scales the improvements over baseline on controlled release codeine were 47.7% and 49.3%, respectively compared with 17.0% and 17.0%, respectively, with placebo (p = 0.003; p = 0.0007). Controlled release codeine was also significantly better than placebo on measures of sleep quality and requirement for supplemental acetaminophen. CONCLUSION: Single entity controlled release codeine is an effective treatment for pain due to OA of the hip or knee.

Ensayo clínico multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo: - Pacientes >35 años con artrosis en

tratamiento con AINEs, paracetamol u opioides en los 3 meses previos. Brote doloroso tras lavado

- Codeína de liberación controlada/12 horas o placebo. Inicio con 100 mg/día y escalada semanal hasta un máximo de 200 mg/12 horas. Paracetamol hasta 650 mg 3 veces al día como rescate.

- 4 semanas de duración - EVA dolor, WOMAC, valoraciones

globales de médico y paciente (Likert).

Escala de Jadad: 2. No se realizó análisis de intención de tratar y no se describieron los procedimientos de randomización y cegamiento. 103 pacientes randomizados. Diferencias significativas favorables a codeína en todas las variables. Dosis media final de codeína de 159+/-52 mg/12 horas. Porcentaje de abandonos en torno al 35%. EA significativamente más frecuentes con codeína. Estudio con variable de desenlace adecuadas y claramente reportadas. La principal limitación es que los resultados se refieren sólo a los completadores. Conclusión: la codeína de liberación retardada es un tratamiento efectivo para el alivio del dolor en pacientes con artrosis de rodillas o caderas.

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8.4.5. Estudios con oxycodona


Caldwell JR, Hale ME, Boyd RE, et al. Treatment of osteoarthritis pain with controlled release oxycodone or fixed combination oxycodone plus acetaminophen added to nonsteroidal aniinflammatory drugs: a double-blind, randomized, placebo controlled trial. J Rheumatol 1999; 26:862-9.

OBJECTIVE: To compare the efficacy and safety of controlled release oxycodone given every 12 h around the clock with immediate release oxycodone-acetaminophen (APAP) given 4 times daily for osteoarthritis (OA) pain. METHODS: Adults (n=167) with moderate to severe OA pain despite regular use of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) entered open label titration for 30 days with immediate release oxycodone qid; 107 qualified for randomization to double blind, parallel group treatment for 30 days with placebo, controlled release oxycodone, or immediate release oxycodone-APAP. RESULTS: Following titration with immediate release oxycodone, mean (SE) pain intensity (0, none to 3, severe) decreased from 2.44 (0.04) to 1.38 (0.05) (p=0.0001), and quality of sleep (1, very poor; 5, excellent) improved from 2.58 (0.08) to 3.57 (0.07) (p=0.0001). Mean dose was about 40 mg/day. Pain intensity and quality of sleep were significantly improved in both active groups compared with the placebo group (p< or =0.05) during the double blind trial. Pain intensity and sleep scores were comparable in both active groups during double blind treatment. Nausea (p=0.03) and dry mouth (p=0.09) were less common with controlled release oxycodone than immediate release oxycodone-APAP. CONCLUSION: Controlled release oxycodone q12h and immediate release oxycodone-APAP qid, added to NSAID, were superior to placebo for reducing OA pain and improving quality of sleep. The active treatments provided comparable pain control and sleep quality. Controlled release oxycodone was associated with a lower incidence of some side effects.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo: - Pacientes con artrosis y dolor

moderado/severo pese a tratamiento con dosis estables de AINEs en el último mes.

- Oxycodona de liberación controlada (CR) tabs 10 mg/12 horas, oxycodona de liberación inmediata (IR) + paracetamol tabs5/325 mgs 4 veces al día o placebo. Fase previa abierta de titulación con oxycodona IR para fijar la dosis de oxycodona (entre 20 y 60 mg/día).

- Duración de 30 días. - Intensidad del dolor (Likert) y calidad

de sueño (Likert)

Escala de Jadad: 5 167 pacientes incluidos, 107 randomizados. La intensidad del dolor se redujo significativamente en la fase abierta de titulación. En la fase doble ciega, el dolor aumentó en todos los grupos, siendo este aumento significativamente mayor en el grupo del placebo que en los de oxycodona. Destaca la alta tasa de abandonos (>30%) en la fase de titulación; en la fase doble ciega dicha tasa fue algo menor con oxycodona CR. La calidad del sueño fue mejor con oxycodona que con placebo y mejor con oxycodona CR que con oxycodona IR + paracetamol. El estudio proporciona evidencia de que en pacientes con artrosis que han obtenido alivio del dolor con oxycodona, la continuación del tratamiento con oxycodona CR u oxycodona + paracetamol se asocia con un aumento del dolor significativamente menor que con placebo Conclusión: los autores concluyen que oxycodona CR y oxycodona IR + paracetamol son superiores a placebo en el alivio del dolor de pacientes con artrosis tratados con AINEs

Roth SH, Fleischmann RM, Burch FX, et al. Around-the-clock, controlled-release oxycodone therapy for osteoarthritis-related pain. Placebo-controlled trial and long-term evaluation. Arch Intern Med 2000; 160:853-60.

BACKGROUND: Although opioid analgesics have well-defined efficacy and safety in treatment of chronic cancer pain, further research is needed to define their role in treatment of chronic noncancer pain. OBJECTIVE: To evaluate the effects of controlled-release oxycodone (OxyContin tablets) treatment on pain and function and its safety vs placebo and in long-term use in patients with moderate to severe osteoarthritis pain. METHODS: One hundred thirty-three patients experiencing persistent osteoarthritis-related pain for at least 1 month were randomized to double-blind treatment with placebo (n = 45) or 10 mg (n = 44) or 20 mg (n = 44) of controlled-release oxycodone every 12 hours for 14 days. One hundred six patients enrolled in an open-label, 6-month extension trial; treatment for an additional 12 months was optional. RESULTS: Use of controlled-release oxycodone, 20 mg, was superior (P<.05) to placebo in reducing pain intensity and the interference of pain with mood, sleep, and enjoyment of life. During long-term treatment, the mean dose remained stable at approximately 40 mg/d after titration, and pain intensity was stable. Fifty-eight patients completed 6 months of treatment, 41 completed 12 months, and 15 completed 18 months. Common opioid side effects were reported, several of which decreased in duration as therapy continued. CONCLUSIONS: Around-the-clock controlled-release oxycodone therapy seemed to be effective and safe for patients with chronic, moderate to severe, osteo-arthritis-related pain. Effective analgesia was accompanied by a reduction in the interference of pain with mood, sleep, and enjoyment of life. Analgesia was maintained during long-term treatment, and the daily dose remained stable after titration. Typical opioid side effects were reported during short- and long-term therapy.

Ensayo clínico multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo: - Pacientes con artrosis con dolor

moderado/severo - Oxycodona CR 10 mg/12 horas u

oxycodona CR 20 mg/12 horas o placebo. AINEs permitidos si los tomaban a dosis estables.

- 2 semanas de duración, seguidas de una fase abierta de 12 meses

- Intensidad del dolor (Likert), calidad de sueño, Brief Pain Inventory

Escala de Jadad: 3. No todos los pacientes incluidos se consideraron en el análisis de eficacia. El procedimiento de randomización no fue descrito. 133 pacientes randomizados. Diferencias significativas favorables a los 2 grupos de oxycodona en la intensidad del dolor y a oxycodona 20 mg/12 horas en Brief Pain Inventory. Alta tasa de abandonos (54%, 43%, 60%, respectivamente para los 3 grupos); esto y el inadecuado análisis de intención de tratar resta validez a las conclusiones del estudio. Conclusión: oxycodona CR es eficaz en el alivio del dolor asociado a artrosis.

90

8.4.6. Estudios con morfina intraarticular


Likar R, Schafer M, Paulak F, et al. Intraarticular morphine analgesia in chronic pain patients with osteoarthritis. Anesth Analg 1997; 84:1313-17.

Controlled clinical studies have shown that local administration of morphine can significantly relieve acute postoperative pain. This analgesic effect is long-lasting (up to 48 h) and is mediated by peripheral opioid receptors. Experimental evidence shows that analgesic effects of peripheral opioids and the density of opioid receptors on peripheral sensory nerves increase with the duration of painful inflammatory processes. This study examines the analgesic effects of 1 mg of morphine injected into the arthritic knee joints of two groups of chronic pain patients (n = 23) suffering from osteoarthritis. Using a randomized, double-blind cross-over design, patients received either an intraarticular injection of morphine and intravenous saline (Group A, n = 13) or an intraarticular injection of saline and intravenous morphine (Group B, n = 10) during Phase I. Seven days later, patients crossed over to the opposite treatment (Phase II). During Phase I, intraarticular morphine resulted in significantly greater pain relief than intraarticular saline, and this effect was present at rest as well as during movement. The analgesic effect was surprisingly long-lasting and extended into Phase II, a carry-over effect that prevented the analysis of Phase II. No side effects were reported. The treatment of arthritic pain by peripherally acting opioids may be a promising alternative to currently available medications that have serious side effects.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, cruzado, controlado: - Pacientes> 50 años con artrosis de

rodillas - Morfina 1 mg en 5 ml de solución

salina i.a. + 5 ml de sol. Salina i.v. o 5 ml de sol. Salina i.v. + 1 mg de morgina en 5 ml de sol. Salina i.v. A los 7 días se repitieron los tratamientos de forma cruzada.

- Escala numérica y EVA de dolor, McGill Pain Questionnaire

Escala de Jadad: 2. Los abandonos no se incluyeron en el análisis de eficacia. No se describieron los procedimientos de randomización y seguimiento. 23 pacientes randomizados. Reducción significativa con de la escala numérica y EVA con la morfina i.a. El efecto se prolongó más allá de los 7 días por lo que los resultados de la 2ª fase no fueron valorables. No se reportaron EA. No se comprende la razón de la administración de morfina i.v. Conclusión: la morfina i.a. demostró un efecto analgésico significativamente mayor que el de la solución salina en pacientes con artrosis de rodillas

Stein A, Yassouridis A, Szopko C, Helmke K, Stein C. Intraarticular morphine versus dexamethasone in chronic arthritis. Pain 1999; 83:525-32.

Intraarticular morphine inhibits pain after knee surgery without overt toxicity. This study examined intraarticular morphine in chronic arthritis. We undertook a randomized double-blind comparison between intraarticular morphine (3 mg), dexamethasone (4 mg) and saline (3 ml) in 44 patients with chronic inflammatory arthritis or osteoarthritis of the knee. Pain (the primary outcome measure) was assessed at rest and during activity for 6 days using a visual analog scale (VAS) and the McGill pain questionnaire. Before drug injections and on day 6 synovial leukocyte counts (the secondary outcome measure) were taken. During the first 6 h after injection both morphine and dexamethasone significantly reduced VAS and pain rating indices (PRI) in comparison to saline. Both substances also produced a significant reduction of PRI compared to saline during the subsequent 5 days. No patient displayed untoward side effects. Synovial leukocyte counts were lower after morphine than after saline. In conclusion, intraarticular morphine produces analgesia of similar magnitude to dexamethasone and it may have antiinflammatory actions in chronic arthritis.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo: - Pacientes con artritis reumatoide o

artrosis (criterios ACR) - Morfina 3 mg en 3 ml de sol. Salina

i.a. o dexametasona 4 mg en 3 ml de sol. Salina i.a. o 3 ml de sol. Salina i.a.

- Seguimiento de 6 días. Permitida medicación de rescate (AAS 300 mg, ibuprofeno 800 mg, diclofenaco 200 mg).

- EVA de dolor en reposo y en movimiento

Escala de Jadad: 2. No se explicaron los abandonos ni el procedimiento de randomización. Aunque se dice que las soluciones eran indistinguibles no se especifica si la persona que inyectaba era diferente de la que evaluaba por lo que el cegamiento no se pude valorar adecuadamente. 28 pacientes con artrosis de rodillas y 24 con AR randomizados. Diferencias significativas en las EVAs de reposo y movimiento a las 6 horas en los grupos de morfina y dexametasona con respecto a placebo, sin dferencias entre los 2 tratamientos activos. A los 6 días las EVAs fueron mas bajas con dexametasona y, sobre todo, con morfina que con placebo pero sin significación estadística. Los grupos no fueron comparables en la basal, aunque se ajustó en el análisis. Conclusión: la morfina i.a. produjo una analgesia similar a la dexametasona y superior al placebo en pacientes con artrosis de rodilla y AR.

91

8.4.7. Estudios con morfina oral


Caldwell JR, Rapoport RJ, Davis JC, et al. Efficacy and safety of a once-daily morphine formulation in chronic, moderate-to-severe osteoarthritis pain: results from a randomized, placebo-controlled, double-blind trial and an open-label extension trial. J Pain Symptom Manage 2002; 23:278-91.

A randomized, 4-week, double-blind trial followed by an open-label extension trial assessed the efficacy and safety of a once-daily, extended-release morphine formulation (Avinza (previously referred to as Morphelan)) in 295 patients with chronic, moderate-to-severe osteoarthritis pain who had failed to obtain adequate pain relief with NSAIDs and acetaminophen. Participants received one of four treatments: Avinza 30 mg once daily (QAM or QPM), MS Contin(R) 15 mg twice daily, or placebo twice daily. Patients (n =181) received Avinza QAM or QPM during the 26-week open-label extension trial and could increase their dose to optimize pain control. Avinza and MS Contin reduced pain and improved several sleep measures versus placebo. Analgesic efficacy was comparable between Avinza and MS Contin; however, Avinza QAM demonstrated greater improvements in overall quality of sleep. The most common adverse events were constipation and nausea. The majority of AEs occurred at a similar incidence among the active treatment groups.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, cruzado, controlado: - Pacientes> 40 años con artrosis de

caderas o rodillas - Morfina lib. Extendida 30 mg por la

mañana o 30 mg por la tarde o morfina lib. controlada15 mg/12 horas o placebo.

- 4 semanas de duración, seguidas de una fas abierta de 26 semanas

- WOMAC, calidad de sueño.

Escala de Jadad: 4. No se explicó el procedimiento de randomización. 295 pacientes randomizados. Todas las variables mejoraron de forma similar en los 3 grupos de morfina pero sólo hubo diferencias significativas respecto al placebo en la subescala de dolor del WOMAC. La calidad del suelo también fue significativamente mejor con morfina y mejor con la morfina matutina que con la morfina en 2 dosis. Alta tasa de abandonos en los 3 grupos de morfina (cercana y en uno de los grupos superior al 40%). Conclusión: la morfina, tanto de liberación extendida como controlada, fue superior al placebo en el alivio del dolor y la mejora de calidad del sueño.

Moulin DE, Lezzi A, Amireh R, Sharpe WKJ, Boyd D, Merskey J. Randomised trial of oral morphine for chronic non-cancer pain. Lancet 1996; 347:143-7.

BACKGROUND: The use of opioid analgesics for chronic non-cancer pain is controversial. Some surveys report good pain relief and improvement in performance while others suggest a poor outcome with a propensity to psychological dependence or addiction. METHODS: We undertook a randomised double-blind crossover study to test the hypothesis that oral morphine relieves pain and improves the quality of life in patients with chronic regional pain of soft tissue or musculoskeletal origin who have not responded to codeine,anti-inflammatory agents, and antidepressants. Morphine was administered as a sustained-release preparation in doses up to 60 mg twice daily and compared with benztropine (active placebo) in doses up to 1 mg twice daily over three-week titration, six-week evaluation, and two-week washout phases. Pain intensity, pain relief, and drug liking were rated weekly and psychological features, functional status, and cognition were assessed at baseline and at the end of each evaluation phase. FINDINGS: After dose titration in the 46 patients who completed the study, the mean daily doses of drugs were morphine 83.5 mg and benztropine 1.7 mg. On visual analogue scales, the morphine group showed a reduction in pain intensity relative to placebo in period I (p = 0.01) and this group also fared better in a crossover analysis of the sum of pain intensity differences from baseline (p = 0.02). No other significant differences were detected. INTERPRETATION: In patients with treatment-resistant chronic regional pain of soft-tissue or musculoskeletal origin, nine weeks of oral morphine in doses up to 120 mg daily may confer analgesic benefit with a low risk of addiction but is unlikely to yield psychological or functional improvement.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado y cruzado: - Pacientes con dolor crónico no

canceroso (solo 9 con dolor de caderas y/rodillas).

- Morfina de lib. Prolongada 60 mg/12 horas o benztropina (placebo activo que simula algunos EA de la morfina) 1 mg/12 horas.

- Diseño cruzado: fases de titulación 3 semanas, evaluación 6 semanas y lavado 2 semanas

- EVA dolor, McGill Pain Questionnaire, Sickness Impact Profile.

Escala de Jadad:3. Los abandonos después de la fase de titulación no se describieron como tampoco el procedimiento de randomización. 61 pacientes incluidos. Diferencias favorables a la morfina en la intensidad del olor con efecto “carryover” en la intensidad media semanal. No se reportan valores concretos. Escaso número de pacientes con artrosis de rodillas. Conclusión: la morfina tiene efecto analgésico en pacientes con dolor crónico de origen musculosesquelético.

92

8.4.8. Estudios con otros opioides


Fancourt GJ, Flavell-Matts SG. A double-blind comparison of meptazinol versus placebo in chronic rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Curr Med Res Opin 1984; 9:184-91.

A double-blind, placebo-controlled, between-patient evaluation of the analgesic properties of oral meptazinol was carried out in 60 patients suffering from chronic pain due to rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Patients were allocated, at random, to receive either 200 mg meptazinol every 3 to 6 hours as required or identical matching placebo for a total period of 72 hours. Data from 57 patients (30 on meptazinol, 27 on placebo) were suitable for analysis. Pain intensity in five major categories was assessed using a 4-point verbal rating scale by a clinician before the first dose and at the end of the trial period. Patients performed a self-assessment of pain prior to taking the first dose and subsequently at 2,4,24, 48 and 72 hours using 100 mm visual analogue scales and verbal rating scales. The clinician-rated pain scores showed no significant difference between the two groups in initial pain intensity. After 72-hours' treatment , there was a significant (p less than l.01) reduction in pain intensity after 2 hours which was maintained throughout the trial period. There was no significant reduction in pain intensity inpatients taking placebo. Visual analogue scale scores and pain intensity difference scores showed significantly (p less than 0.01) greater reduction in pain intensity at all time points in the meptazinol- treated patients. A significantly greater number of patients in the placebo treatment group required additional analgesics medication and the average daily intake of tablets over the 24 to 48-hour trial period was significantly greater in the placebo treatment group. The average daily intake of meptazinol was 3.8 tablets and 4.5 tablets in the placebo-treated group (p<0.01). No significant diference existed between the treatment groups in the incidence of adverse events reported. These events were all of a minor nature and principally involved with the gastro-intestinal system. Side-effects were reported in 16 (53%) meptazinol-treated patients and 12 (44%) placebo-treated patients. The main side-effects reported were nausea, indigestion ,and dizziness. The overall efficacy of each treatment was scored by the clinician on visual analogue scales based on his own observations, the patient´s comments and the incidence of adverse events. There was a significant difference between the two treatments and meptazinol was considered to be more effective than placebo (p<0.001).

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo: - Pacientes hospitalizados con dolor

crónico por artrosis. - Meptazinol 1 tab de 200 mg cada 3-6

horas según necesidades o placebo - 72 horas de duración. - Valoraciones del dolor por el médico

(en reposo, a la presión, al movimiento) en forma de variable categórica (ninguno…) y por el paciente (EVA, Likert)

Escala de Jadad: 2. No se describieron las causas de los 2 abandonos ni se incluyeron en el análisis. Los procedimiento de randomización y cegamiento no fueron explicados. 60 pacientes incluidos. Mejorías significativas en todas las variables en el grupo de meptazinol con respecto al placebo. La ingesta de tabletas fue significativamentemenor en el grupo de meptazinol en el período 24-48 horas. Estudio de muy corta duración. Los resultados no fueron reportados adecuadamente, la mayoría se presentan gráficamente sin informar los datos con exactitud. Conclusión: meptazinol fue superior al placebo en el alivio del dolor en pacientes con dolor crónico asociado a artrosis.

Flavell-Matts SG, Ward PJ. A double blind comparison of meptazinol versus pentazocine in chronic rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Br J Clin Pract 1980; 34:286-9.

A double blid crossover comparison of the analgesics properties of meptazinol (200 mg orally) and pentazocine (50 mg orally) in 60 chronic rheumatoid or osteoarthritic patients shows no significan difference between treatments. A low incidence of side effects was noted particularly for meptazinol. Vomiing occurred more than twice as frequently after pentazocine than it did after meptazinol. Three patients withdrew due to side effects caused by pentazocine.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, cruzado: - Pacientes de 45-65 años con artritis

reumatoide o artrosis - Meptazinol 200 mg/6 horas vs

pentazocina 50 mg/6 horas - 2 períodos de 7 días, diseño cruzado - Alivio del dolor (Likert), preferencia

del paciente

Escala de Jadad: 2. No se describieron adecuadamente los abandonos ni los procedimientos de randomización y cegamiento. 60 pacientes incluidos, 5 abandonaron. No se encontraron diferencias significativas entre los 2 tratamientos. Estudio sin comparador no opioide. Reporte de los desenlaces y resultados insuficiente. Conclusión: meptazinol y pentazocina mostraron similar efecto analgésico aunque la incidencia de EA fue mayor con pentazocina.

93


.-Salzman RT, Brobyn RD. Long-term comparison of suprofen and propoxyphene in patients with osteoarthritis. Pharmacology 1983; 27 (suppl 1):54-64.

The analgesic efficacy and safety of suprofen, 200 mg q.i.d., and propoxyphene, 65 mg q.i.d., were compared in 114 patients with chronic pain due to osteoarthritis. Both analgesic agents decreased pain intensity after only 1 week of treatment and considerable pain relief was apparent by week 2 to week 3 of treatment. These beneficial effects persisted with long-term therapy and improvement continued throughout the 24-week treatment period. Overall, the response to suprofen and propoxyphene was good to excellent in most of the patients treated. Long-term administration of suprofen was at least as well tolerated as that of propoxyphene. Only 24% (13 of 55) of suprofen-treated patients and 34% (20 of 59) of propoxyphene-treated patients discontinued therapy, primarily due to gastrointestinal complaints. It was concluded that suprofen, 200 mg q.i.d., is comparable in terms of efficacy to propoxyphene, 65 mg q.i.d., in relieving pain due to osteoarthritis.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, paralelo: - Pacientes con dolor por artrosis o

transtornos musculosesqueléticos. - Suprofen 200 mg o propoxifeno 65

mg, en ambos casos 4 veces al día. - 24 semanas de duración - Intensidad y alivio del dolor (Likert)

Escala de Jadad: 2. No se realizó análisis de intención de tratar. No se explicaron la randomización y el cegamiento. 114 pacientes, 2grupos de 57 correspondientes a los 2 investigadores. Los 2 grupos no fueron comparables y no se combinaron sus resultados. En ambos casos, no hubo diferencias significativas entre los 2 tratamientos. Interesante por mantenerse el doble ciego a largo plazo pero con muchos problemas metodológicos. Se obtiene evidencia de eficacia del propoxifeno frente a un control no opioide, aunque no usado en la actualidad. Conclusión: suprofén es comparable a propoxifeno en el alivio del dolor asociado a la artrosis.

Van Cauwenberge H, Ruhwiedel M, Albert A, Franchimont P. Comparative study of tilidine-naloxone and pentazocine in knee and hip osteoarthritis. Int J Clin Pharm Res 1992; XII (1):1-9.

Fifty patients, twenty-five suffering from severe knee osteoarthritis and twenty-five from acute hip osteoarthritis, received pentazocine or a new preparation of tilidine-naloxone for a period of 2 weeks, in a double-blind study. The two drugs were found to have the same efficacy and tolerance in both diseases with a minor but not statistically significant superiority for tilidine-naloxone. Similar quantities of drugs were taken over the study period, while patients were allowed to take as many as 8 capsules per day to relieve pain. There were quite equivalent side-effects and no marked changes in laboratory tests.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado: - Pacientes con artrosis de rodillas

(50%) o caderas - Tilidina-naloxona o pentazocina hasta

un máximo de 8 caps/día - Duración de 2 semanas. - Valoración categórica del dolor en

diversas circunstancias (andar, reposo..) y al iniciar el movimiento y nocturno en una escala de 21 puntos.

Escala de Jadad: 1. El estudio no se describió como randomizado, aunque parece deducirse que sí lo fue. No se describieron abandonos, randomización ni cegamiento. 25 pacientes con artrosis de rodillas. Sin diferencias significativas entre ambos tratamientos excepto en el porcentaje de cambio de la escala de 21 puntos de dolor al iniciar el movimiento (favorable a tilidina-naloxona). La ingesta de cápsulas en la 1ª semana fue algo mayor en el grupo de tilidina-naloxona. Estudio de baja calidad. No se reportaron las dosis utilizadas. Conclusión: ambos tratamientos tuvieron eficacia analgésica con cierta tendencia favorable a tilidina-naloxona.

94

8.4.9. Estudios excluidos y causa de exclusión

Referencia Tipo de estudio Comentarios (causa de exclusión)

Ruoff GE. Slowing the initial tritation rate of tramadol improves tolerability. Pharmacotherapy 1999; 88-93

Estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo de 2 semanas de duración. Tramadol titulado hasta 200 mg/día vs placebo en pacientes con dolor articular crónico

La variable principal de desenlace fue la tolerancia de diferentes regímenes de titulación de tramadol.

Vlak T. Tramadol in the treatment of rheumatic diseases-comparative study. Reumatizam 1996; 43:1-10.

Estudio comparativo de tramadol 100 mg/12 horas con AINEs y paracetamol en pacientes con AR, artrosis y dolor lumbar

Artículo original en croata. En el abstract no se describe como randomizado ni doble ciego.

Wilder-Smith CH, Hill L, Spargo K, Kalla A. Treatment of severe pain from osteoarthritis with slow -release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAID´s: a randomised study comparing analgesia, antinocepcion and gastrointestinal effects. Pain 2001; 91:23-31.

Estudio randomizado, simple ciego, paralelo, no controlado con placebo. Tramadol 100 mg/12 horas vs dihidrocodeína 60 mg/12 horas en pacientes con artrosis en lista de espera para prótesis de cadera o rodilla.

Estudio simple ciego, los investigadores conocían la asignación de tratamiento. Calidad muy baja (escala de Jadad 0).

Andrews CJ, Cohen L, Crail RB, Douch G, Sheldon MG, Wray KAA. A trial of Fortagesic and Paramol 118 in osteoarthritis. J Int Med Res 1976; 4:432-4.

Estudio randomizado, simple ciego, cruzado de 2 semanas de duración (1 semana cada tratamiento) realizado en 55 pacientes con dolor moderado por artrosis. Paracetamol 500 mg + dihidrocodeían 10 mg o paracetamol 500 mg + pentazocina 15 mg, 2 tabs/ no menos de 4 horas (áximo 8 al día). Variable principal EVA de dolor.

Estudio simple ciego, no cumplió criterios de inclusión en la revisión. Sin diferencias significativas entre los tratamientos.

Vlok GJ, Van Vuren JP. Comparison of a standard ibuprofen treatment regimen with a new ibuprofen/paracetamol/codeine combination in chronic osteoarthritis. S Afr Med J 1987; 17(suppl 1):4-6.

Estudio prospectivo, doble ciego y cruzado realizado en 28 pacientes con artrosis. Ibuprofeno 200 mg + paracetamol 250 mg + codeína 10 mg vs ibuprofeno 200 mg

No se pudo tener acceso al artículo completo. En el abstract no se desribió el estudio como randomizado. El tratamiento combinado produjo mayor alivio del dolor que el ibuprofeno sólo.

Murphy JE, Donald JF, Layes-Molla A. Analgesic efficacy and acceptability of fenoprofen combined with paracetamol and compared with dihydrocodeine tartrate in general practice. J Int Med Res 1978; 6:375-80.

Estudio randomizado, simple ciego, realizado en pacientes con dolor asociado a diferentes enfermedades reumáticas incluyendo artrosis. Fenprofén 200 mg + paracetamol 500 mg vs dihidrocodeína 30 mg, en ambos casos 3-4 veces al día durante 4-14 días.

Estudio simple ciego, no cumplió criterios de inclusión en la revisión. El tratamiento combinado mostró mayor efecto analgésico que la dihidrocodeína

95

Referencia Tipo de estudio Comentarios (causa de exclusión)

Rooney GI. Successful use of a moderate analgesic (Fortagesic) in the symptomatic treatment of osteoarthritis. J Int Med Res 1979; 7:77-82.

Estudio randomizado, simple ciego de 2 semanas de duración, realizado en 67 pacientes con artrosis y dolor severo a pesar de tratamiento con AINEs. Paracetamol 500 mg + pentazocina 15 mg 2 tabs 3 veces al día vs naproxeno 250 mg 2 veces al día. Intensidad de dolor, EVA, clase funcional.

Estudio simple ciego, no cumplió criterios de inclusión en la revisión. El efecto analgésico fue significativamente más rápido con el tratamiento combinado. En el resto de variables hubo tendencia favorable paracetamol/pentazocina sin diferencias significativas.

Wheathley D. Analgesisc properties of fluproquazone. Rheumatol Rehab 1982; 21:98-100.

Estudio randomizado simple ciego que comparó las propiedades analgésica de fluprocuazona con las de la combinación paracetamol/dextropropoxifeno en pacientes con lesiones de partes blandas oartrosis.

Estudio simple ciego, no cumplió criterios de inclusión en la revisión. Ambos tratamientos produjeron alivio del dolor sin diferencias significativas.

96

8.5. Conclusiones y grado de recomendación.

1. La combinación tramadol/paracetamol (37.5/325 mgs, entre 4 y 8 tabs al día) añadida a antiinflamatorios no esteroideos es eficaz en el alivio del dolor de pacientes con artrosis que presentan dolor importante o brote de dolor a pesar de realizar tratamiento con dichos antiinflamatorios. Nivel de evidencia Ib. Grado de recomendación A (2 ensayos clínicos)

2. Tramadol 50 mgs (1-2 caps/6 horas) añadido a antiinflamatorios no esteroideos es eficaz a corto plazo en el tratamiento del brote doloroso de pacientes con artrosis que realizan tratamiento con dichos antiinflamatorios. Nivel de evidencia Ib. Grado de recomendación A (1 solo ensayo clínico).

3. Tramadol 200 mg/día permite una reducción significativa de la dosis de naproxeno en pacientes con artrosis de rodilla respondedores a naproxeno sin compromiso en el alivio del dolor. Nivel de evidencia Ib. Grado de recomendación A (1 solo ensayo clínico).

4. La codeína de liberación controlada o retardada (a dosis de entre 100 y 200 mg/12 horas) es eficaz a corto plazo en el alivio del dolor de pacientes con artrosis de cadera y rodilla o con dolor crónico de origen no canceroso. Nivel de evidencia Ib (2 ensayos clínicos). No se establece grado de recomendación porque ambos estudios no alcanzaron un nivel de calidad suficiente, principalmente debido a que no se realizó análisis de intención de tratar.

5. La oxycodona de liberación retardada (10 o 20 mg/12 horas) es eficaz a corto plazo en el alivio del dolor de pacientes con artrosis. Nivel de evidencia Ib (1 ensayo clínico). No se establece grado de recomendación ya que el estudio no alcanzó un nivel adecuado de calidad, principalmente por un inadecuado análisis de intención de tratar unido a una elevada tasa de abandonos.

6. Tanto la oxycodona de liberación retardada (10 mg/12 horas) como la combinación oxycodona de liberación inmediata + paracetamol (5/325 mgs, 4 veces al día) son superiores a placebo en mantener el alivio del dolor provocado por el uso previo de oxycodona de liberación inmediata. Nivel de evidencia Ib. Grado de recomendación A (1 ensayo clínico).

7. La morfina administrada por vía intraarticular a dosis de 1 o 3 mg es eficaz a corto plazo en el alivio del dolor de pacientes con artrosis de rodilla y, en el caso de la dosis de 3 mg, de eficacia similar a la dexametasona. Nivel de evidencia Ib (2 ensayos clínicos). No se

97

establece grado de recomendación por la baja calidad de los estudios (problemas de comparabilidad basal, no inclusión de abandonos y pequeño tamaño de muestra).

8. La morfina de liberación extendida o controlada a dosis de 30 mg/día es eficaz en el alivio del dolor en pacientes con artrosis de cadera o rodilla. Nivel de evidencia Ib. Grado de recomendación A (1 ensayo clínico). Dosis mayores (60 mg/12 horas) también son eficaces

en pacientes con dolor musculoesquelético crónico, si bien el porcentaje de pacientes con artrosis de rodillas incluidos en el estudio fue muy bajo. Nivel de evidencia Ib. Grado de recomendación A (1 ensayo clínico).

9. En estudios realizados hace más de 20 años meptazinol 200 mg/3-6 horas y propoxifeno 65 mg 4 veces al día demostraron, respectivamente, eficacia superior al placebo y comparable a la de un antiinflamatorio no disponible en la actualidad, suprofén, en el alivio del dolor en pacientes con artrosis. Nivel de evidencia Ib (1 ensayo clínico para cada fármaco). No se establece grado de recomendación debido a la baja calidad de los estudios disponibles.

98

9. PREGUNTA 7. ¿Los SYSADOAs (sulfato de glucosamina, codroitín sulfato y diacereína): a) son efectivos en el control del dolor de la artrosis de rodilla?; b) reducen las necesidades de analgésicos y/o AINES?; y c) son efectivos en el control de la progresión de la artrosis de rodilla? (progresión radiológica y a prótesis de rodilla)? Ana Ortiz y Miguel Angel Abad

Las respuestas a la pregunta 7 se hacen de forma especifica para cada uno de los agentes mencionados en el enunciado. La pregunta original incluia también al ácido hialurónico, pero no se incluye en esta revisión porque ya se considera de forma independiente en la Pregunta 9. En el apartado 9.1. se presenta la revision del Sulfato de Glucosamina, en el 9.2. del Condroitin Sulfato, y en el 9.3. de la Diacereina.

9.1. Sulfato de Glucosamina.

9.1.1. Criterios de inclusión de los estudios

Tipo de estudios: Ensayos clínicos, controlados y randomizados y/o ensayos clínicos controlados.

Tipo de participantes: Pacientes con artrosis primaria de rodilla.

Tipo de intervención: Tratamiento con sulfato de glucosamina oral.

Control: Placebo ó AINEs

Tipo de medidas de desenlace:

- Medidas recomendadas en el documento final de la tercera conferencia OMERACT1:

- Valoración del dolor (escala analógico-visual).

- Valoración de función física: índice de Lequesne y cuestionario WOMAC.

- Valoración global de la enfermedad evaluada por el enfermo.

- Técnica radiológica (radiografía simple) si el estudio es de más de un año.

- Otras medidas con menor grado de recomendación, aunque de interés para la pregunta:


- Consumo de analgésicos y/o AINEs.

1 Altman R, Brandt K, Hochberg M, Moskowitz R, Bellamy N, Bloch DA y col. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis: recommendations from a task force of the Osteoarthritis Research Society. Osteoarthritis Cartilage 1996;4:217-43.

99

9.1.2. Estrategia de búsqueda

En PubMed (basándose en la estrategia utilizada para la identificación de ensayos clínicos en GUIPCAR2).

Estrategia Resultados

46 #35 AND #39 AND #45 169

45#40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 19339

44 Glucosamine [MESH] 9443

43 n-acetyl-d-glucosamine[mh] OR n-acetyl-d-glucosamine [tw] 3392

42 n-acetylglucosamine[mh] OR n-acetylglucosamine [tw] 6145

41 Acetylglucosamine[mh] OR acetylglucosamine [tw] 7694

40 Glucosamine[mh] OR glucosamine [tw] 15047

39 #36 OR #37 OR 38 354696

38 Osteoarthr*[tw] OR osteoarthrosis OR arthrosis OR gonarthrosis 174393

37 Degenerative arthritis [tw] 680

36 "osteoarthritis"[MESH] 23809

35 #33 AND #34 2423342

34 English[la] OR spanish[la] 11524956

33 #31 NOT #32 2886921

32 Animal[mh] NOT (animal[mh] AND human [mh]) 2780718

31 #8 OR #24 OR #30 3641267

30 #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 3407365

29 Control*[tw] OR prospective*[tw] OR volunteer*[tw] 2114540

28 Prospective studies[mh] 173958

27 Follow -up studies[mh] 284178

26 Evaluation studies[mh] 488370

25 Comparative study[mh] 1116424

24 #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 732209

23"research design"[mh] 179932

22 Random*[tw] 344888

21 Placebo*[tw] 98638

20 Placebos[mh] 22900

19 trebl* mask*[tw] 1

18 tripl* mask*[tw] 91

17 doubl* mask*[tw] 2545

16 singl* mask*[tw] 2412

15 trebl* blind* [tw] 2

14 tripl* blind*[tw] 754

13 doubl* blind*[tw] 95168

12 singl* blind*[tw] 22505

11 clinical trial* [tw] 183736

10 clinical trials[mh] 154869

9 clinical trial[pt] 382074

2 Grupo GuIPCAR. Guía de Pracica Clínica para el manejo de la artriis reumatoide en España.Sociedad Española de Reumatología. Madrid 2001

100

8 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 272626

7 double-blind method[mh] 77408

6 single-blind method[mh] 8123

5 random allocation[tw] 51339

4 random allocation[mh] 50876

3 randomized controlled trial*[tw] 40973

2 randomized controlled trials[mh] 32886

1 randomized controlled trial[pt] 188589

En EMBASE: no fue posible por falta de acceso a la base.

En Cochrane Library:

#1glucosamine OR acetylglucosamine OR n-acetylglucosamine OR n-acetyl-d-glucosamine) - 133 documentos encontrados

#2 osteoarthritis or (degenerative next arthritis) or osteoarthr* or osteoarthrosis or arthrosis or gonarthrosis) - 2581 documentos encontrados

#3 #1 AND #2 50 documentos encontrados

Base de Datos Cochrane de revisiones sistemáticas (1 de 1528)

Bandolera (1 de 276)

The Cochare Database of systematic reviews (2 de 2201)

Protocolos (2 de 1441)

Database of Abstracts of reviews of effects (5 de 4645)

Abstracts of quality assessed systematic reviews (5 de 3845)

The Cochrane Register of Controlled Cinical trials (39 de 405580)

About The Cochrane collaboration (2 de 85)

Búsquedas manuales:

En abstracts de la EULAR de 2003 y 2004

En abstracts del ACR de 2002 y 2003.

Se seleccionaron dos abstracts

Bibliografía de los artículos seleccionados.

Se seleccionó un artículo que no se había localizado en las búsquedas de PubMed y Cochrane Library

101

9.1.3. Clasificación de la calidad de los estudios

Se evaluó la calidad de los estudios: 1. Según una escala publicada y validada por Jadad3. Esta escala incluye

valoración de la randomización, el procedimiento doble ciego y la descripción de los abandonos. La puntuación posible oscila entre 0 (la peor) y 5 (la mejor).

2. Según las guías de evaluación de la literatura médica de ensayos clínicos4. 3. Los metaanálisis fueron valorados según un formulario adaptado para

GUIPCAR basado en el índice de calidad científica de Oxman5 para artículos de revisión de 0 (menor calidad) a 7 (mayor calidad).

9.1.4. Clasificación del grado de evidencia

Según los niveles del NHS.

9.1.5. Selección de los estudios

Tras la lectura del título y abstract de los 169 artículos de la búsqueda bibliográfica se eligieron 25 que aparentemente cumplían los criterios de inclusión. De estos 25 artículos se localizaron 24, siendo excluidos 11 tras su lectura por no cumplir estos criterios. Es decir fueron incluidas 14 referencias. Uno de los artículos incluidos, el nº 12, no pudo ser localizado y no disponía de abstract.

De la búsqueda en la Cochrane Library (50 documentos) se leyeron las referencias y se excluyeron aquellos artículos que no cumplían criterios de inclusión y los que ya habían sido identificados previamente en la busqueda de PubMed. Siendo la selección final:

?? Bandolera (1 de 276) 1. Excluido al ser un artículo de revisión ?? The Cochrane Register of Controlled Cinical trials:

?? Se seleccionaron 21 artículos de los cuales: ?? 16 estaban incluidos en PubMed (11 elegidos y 5 no elegidos), ?? 5 no estaban incluidos en PubMed:

?? 3 fueron excluidos por no cumplir criterios. ?? 2 no estaban publicados (nº 20 y 21, siendo los autores los mismos

que el número 10, por lo que probablemente se trate de informes preliminares).

?? DARE: se seleccionnaron 3 artículos: ?? 1 ya incluido en la selección de PubMed (artículo nº 8)

3 Jadad A, Moore A, Carrol D et al. Assessing the quality of reports of randomized trials: is blinding necessary? Control Clinical Trial 1996; 17: 1-12)

4 Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ. User’s guide to the medical literatura. II. How to use an article about therapy or prevention. JAMA 1993;270:2598-2601 y 271:59-63.

5 OxmanAD, Guyatt GH, Validation of an index of quality of reviews artiocles. J Clin Epidemiol 199; 44: 1271-9

102

?? y otros dos que se excluyeron tras leerlos y no cumplir criterios de inclusión

De la búsqueda en los abstracts de los congresos del ACR de los años 2002 y 2003 y de la EULAR de los años 2003 y 2004 se seleccionaron un abstract del ACR 2002 y otro de la ACR 2003

En resumen las referencias seleccionadas fueron

PubMed 14 ( una no localizada)

Cochrane 2 ( no publicadas)

Abstracts a congresos 2

Lectura bibliografia 1 ( no localizada)

Se identificaron, por lo tanto, 14 ensayos clínicos, de los que se localizaron 10, no fueron localizados 2, no publicados 2 y un ensayo clinico en forma de abstract. Se localizaron además 3 metaanalisis y un estudio de seguimiento de uno de los ensayos clínicos.

La calidad metodológica de los ensayos clínicos incluidos fue buena, ya que según escala de Jadad: 6 articulos tenían la máxima puntuación (calidad 5), 2 calidad 4 y 2 calidad 3. La evaluación de los metaanálisis fue en uno de 7, otro de 3 y otro menor de 3, aunque este último evaluaba sobre todo calidad científica global de los artículos, no su efecto..

.

103

9.1.6. Tablas de evidencia

Estudios incluidos

Búsqueda en Pub MED Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios 1 Arch Intern Med. 2003 Jul 14;163(13):1514-22. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Cucherat M, Henrotin Y, Reginster JY

OBJECTIVE: To assess the structural and symptomatic efficacy of oral glucosamine sulfate and chondroitin sulfate in knee osteoarthritis through independent meta-analyses of their effects on joint space narrowing, Lequesne Index, Western Ontario MacMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC), visual analog scale for pain, mobility, safety, and response to t reatment. METHODS: An exhaustive systematic research of randomized, placebo-controlled clinical trials published or performed between January 1980 and March 2002 that assessed the efficacy of oral glucosamine or chondroitin on gonarthrosis was performed using MEDLINE, PREMEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Current Contents, BIOSIS Previews, HealthSTAR, EBM Reviews, manual review of the literature and congressional abstracts, and direct contact with the authors and manufacturers of glucosamine and chondroitin. Inclusion, quality scoring, and data abstraction were performed systematically by 2 independent reviewers who were blinded to sources and authors. Conservative approaches were used for clear assessment of potential efficacy. RESULTS: Our results demonstrated a highly significant efficacy of glucosamine on all outcomes, including joint space narrowing and WOMAC. Chondroitin was found to be effective on Lequesne Index, visual analog scale pain, mobility, and responding status. Safety was excellent for both compounds. CONCLUSIONS: Our study demonstrates the structural efficacy of glucosamine and indistinguishable symptomatic efficacies for both compounds. Regarding the relatively sparse data on glucosamine and joint space narrowing and the absence of data on structural effects of chondroitin, further studies are needed to investigate the relationship among time, dose, patient baseline characteristics, and structural efficacy for an accurate, disease-modifying characterization of these 2 compounds.

Metaanálisis Incluye las referencias incluidas de esta tabla nº 2, 3, 5, 7, 9 y 14 y otro articulo no hallado en busqueda ( nº 1) de los artículos encontrrados en busqueda de bibliografia de artículos seleccionados

Indice de calidad científica 6-7. Conclusión: existen diferencias significativas a favor de glucosamina en las variables WOMAC, índice de Lequesne, dolor en EAV, movilidad. Asimismo existen datos significativos sobre la eficacia estructural de glucosamina, basandose en dos de los ensyos clinicos nº2 y nº7

2 Arch Intern Med. 2002 Oct 14;162 (18):2113-23. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, Machacek S, Giacovelli G, Rovati LC.

BACKGROUND: Conventional symptomatic treatments for osteoarthritis do not favorably affect disease progression. The aim of this randomized, placebo-controlled trial was to determine whether long-term (3-year) treatment with glucosamine sulfate can modify the progression of joint structure and symptom changes in knee osteoarthritis, as previously suggested. METHODS: Two hundred two patients with knee osteoarthritis (using American College of Rheumatology criteria) were randomized to receive oral glucosamine sulfate, 1500 mg once a day, or placebo. Changes in radiographic minimum joint space width were measured in the medial compartment of the tibiofemoral joint, and symptoms were assessed using the algo-functional indexes of Lequesne and WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities). RESULTS: Osteoarthritis was of mild to moderate severity at enrollment, with average joint space widths of slightly less than 4 mm and a Lequesne index score of less than 9 po ints. Progressive joint space narrowing with placebo use was -0.19 mm (95% confidence interval, -0.29 to -0.09 mm) after 3 years. Conversely, there was no average change with glucosamine sulfate use (0.04 mm; 95% confidence interval, -0.06 to 0.14 mm), with a significant difference between groups (P =.001). Fewer patients treated with glucosamine sulfate experienced predefined severe narrowings (>0.5 mm): 5% vs 14% (P =.05). Symptoms improved modestly with placebo use but as much as 20% to 25% with glucosamine sulfate use, with significant final differences on the Lequesne index and the WOMAC total index and pain, function, and stiffness subscales. Safety was good and without differences between groups. CONCLUSION: Long-term treatment with glucosamine sulfate retarded the progression of knee osteoarthritis, possibly determining disease modification.

Ensayo clinico randomizado doble ciego multicentrico - glucosamina 1500 mg/día vs placebo Atrosis de rodilla (criterios ACR) Grado radiologico Kellgren and Lawrence ( 53% grado II y 47% grado III) 202 pacientes 3 años de duración Valoran:

. Cambios radiológicos

. WOMAC

. indice funcional de Lequesne.

. Efectos adversos

Incluido en el metaanalisis Archives Internal Medicine 2003 (artículo nº1) Calidad: excelente. Jadad: 5 Conclusión: glucosamina es superior a placebo en todas las variables estudiadas

3 Rheumatology (Oxford). 2002 Mar;41(3):279-84.

OBJECTIVES: A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of the relative effectiveness of glucosamine sulphate and placebo in managing pain in osteoarthritis (OA) of the knee. METHODS: Eighty patients with OA of the knee were recruited from a rheumatology out-patient clinic and received either glucosamine sulphate 1500 mg daily for 6 months or dummy placebo. The primary outcome measure was patients' global assessment of pain in the affected knee. RESULTS: Area

Ensayo clinico randomizado doble ciego - glucosamina 1500 mg/día vs placebo Artrosis de rodilla (criterios Kellgren) Grado radiologico (60% grado II o III Kellgren and

Incluido en el Metaanalisis Archives Internal Medicine 2003 (artículo nº1)

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Búsqueda en Pub MED Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of glucosamine sulphate as an analgesic in osteoarthritis of the knee. Hughes R, Carr A.

outcome measure was patients' global assessment of pain in the affected knee. RESULTS: Area under the curve analysis for the primary outcome measure showed no difference between placebo and glucosamine [mean difference 0.15 mm, 95% confidence interval (CI) -8.78 to 9.07]. The placebo response was 33%. There was a statistically significant difference between groups in knee flexion (mean difference 13 degrees, 95% CI -23.13 to -1.97), but this difference was small and could have been due to measurement error. CONCLUSIONS: As a symptom modifier in OA patients with a wide range of pain severities, glucosamine sulphate was no more effective than placebo.

radiologico (60% grado II o III Kellgren and Lawrence) 80 pacientes 6 meses de duración Valoran:

. WOMAC

. Dolor EAV

. Cuestionario Mc Gill de dolor

. Medicación de rescate

. Movilidad: rango de flexión

. Efectos adversos

Jadad: 5 Conclusión: No existen diferencias entre los dos grupos respecto a WOMAC, dolor EAV, cuestionario McGill, medicación de rescate y efectos adversos. Si cambios significativos a favor de glucosamina respecto a grados de flexión (pero los cambios son más pequeños que los mínimos detectables usando un goniometro)

4 Osteoarthritis Cartilage. 1994 Mar;2(1):61-9. Glucosamine sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. Muller-Fassbender H, Bach GL, Haase W, Rovati LC, Setnikar I.

Glucosamine sulfate is able to stimulate proteoglycan synthesis by chondrocytes and has mild anti-inflammatory properties. In clinical trials, glucosamine sulfate was more effective than placebo in controlling the symptoms of osteoarthritis (OA). In order to better characterize this therapeutic activity, we conducted a randomized, double-blind, parallel-group study of glucosamine sulfate 500 mg t.i.d. vs ibuprofen 400 mg t.i.d., orally for 4 weeks. The study included 200 hospitalized patients with active OA of the knee, symptoms for at least 3 months and a Lequesne's index of at least 7 points. Patients were evaluated weekly. Response was defined as a reduction in the Lequesne's index by at least 2 points if the enrollment value was higher than 12 points, or by at least 1 point if the enrollment value was 12 or less points, together with a positive overall assessment by the investigator. The improvement tended to be sooner under ibuprofen (48% responders vs 28% after the 1st treatment week; P = 0.06, Fisher's Exact test), but there was no difference from the 2nd week onward, with a success rate of 52% in the ibuprofen group and of 48% in the glucosamine group (P = 0.67) at the end of treatment. The average Lequesne's index at enrollment was around 16 points and decreased by over 6 points in both groups, again with the above described trend. On the other hand, 35% of patients on ibuprofen reported adverse events, mainly of gastrointestinal origin, vs 6% adverse events with glucosamine (P < 0.001, Fisher's Exact test). The number of adverse event related drop-outs was different between the two groups (7% vs 1%, respectively; P = 0.035). Glucosamine sulfate was therefore as effective as ibuprofen on symptoms of knee OA. These data confirm glucosamine sulfate as a safe symptomatic Slow Acting Drug for OA.

Ensayo clinico randomizado doble ciego - glucosamina 1500 mg/día vs ibuprofeno 1200mg/día Artrosis de rodilla (Criterios clinicos y radiológicos de Lequesne) 200 pacientes hospitalizados 4 semanas de duración Valoran:

. Indice funcional de Lequesne.

. Valoración del investigador

. Seguridad.

Incluido en el Metaanalisis Cochrane (artículo nº 6) Jadad 5 Conclusión: no existen diferencias significativas respecto al índice de Lequesne. Los efectos secundarios son más frecuentes en el grupo de ibuprofeno

5 Osteoarthritis Cartilage. 1994 Mar;2(1):51-9. Glucosamine sulfate in osteoarthritis of the knee. Noack W, Fischer M, Forster KK, Rovati LC, Setnikar

Glucosamine sulfate is a drug used for the treatment of osteoarthritis (OA), based on its pharmacological and metabolic activities on the cartilage and chondrocytes, complemented by mild anti-inflammatory properties and a favorable pharmacokinetic profile. The aim of this study was to define the activity and safety of glucosamine sulfate on the symptoms of patients with OA, using a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel-group study design. The study included 252 outpatients with OA of the knee (Lequesne's criteria), radiological stage between I and III, and Lequesne's severity index of at least 4 points and symptoms for at least 6 months. Patients were treated with either placebo or oral glucosamine sulfate 500 mg t.i.d. for 4 weeks, with weekly, with weekly clinic visits. Responders to treatment were defined as patients with a reduction of at least 3 points in the Lequesne's index with a positive overall assessment by the investigator. The Lequesne's index was 10.6 +/- 0.45 S.E.M. points in both groups at the start of the study. This decreased to 7.45 +/- 0.5 points in the treatment group (average 3.2) and 8.4 +/- 0.4 points in the placebo group (average 2.2) (P < 0.05, Student's t-test). The responder rate in the evaluable patients was 55% with glucosamine (N = 120) vs 38% with placebo (N = 121). These proportions were 52% vs 37% in an intention-to-treat analysis (P = 0.014 and 0.016, respectively; Fisher's Exact Test). The medications were well tolerated throughout the study, with no difference between the glucosamine and placebo treated groups. It is concluded that glucosamine sulfate may be a safe and effective symptomatic Slow Acting Drug for OA.

Ensayo clinico randomizado doble ciego multicentrico

- glucosamina 1500 mg/día vs placebo Artrosis de rodilla (Criterios de Lequesne) Estadio radiológico (estadio I o II 72%) 252 pacientes 4 semanas de duración Valoran:


. Valoración del investigador

. Seguridad.

Incluido en el Metaanalisis archves Internal Medicine 2003 (artículo nº1), JaAMA 2000 (artículo nº 8) y revisión Cochrane (artículo nº6) Jadad 4 Conclusión: existen diferencias significativas respecto al indice de Lequesne y valoración del investigador a favor del grupo de glucosamina. No existen diferencias significativas respecto a la seguridad.

105

Búsqueda en Pub MED Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios

6 Cochrane Database Syst Rev. 2001;(1): CD002946. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Towheed TE, Anastassiades TP, Shea B, Houpt J, Welch V, Hochberg MC. .

BACKGROUND: Osteoarthritis (OA) is the most common form of arthritis, and it is often associated with significant disability and an impaired quality of life. OBJECTIVES: To review all randomized controlled trials (RCTs) evaluating the effectiveness and toxicity of glucosamine in osteoarthritis (OA). SEARCH STRATEGY: We searched MEDLINE, Embase, and Current Contents up to November 1999, and the Cochrane Controlled Trials Register. We also wrote letters to content experts, and hand searched reference lists of identified RCTs and pertinent review articles. SELECTION CRITERIA: Relevant studies met the following criteria: 1) RCTs evaluating the effectiveness and safety of glucosamine in OA, 2) Both placebo based and comparative studies were eligible, 3) Both single blinded and double-blinded studies were eligible. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Data abstraction was performed independently by two investigators and the results were compared for degree of agreement. Gotzsche's method and a validated tool (Jadad 1995) were used to score the quality of the RCTs. Continuous outcome measures were pooled using standardized mean di fferences. Dichotomous outcome measures were pooled using Peto Odds Ratios. MAIN RESULTS: Collectively, the 16 identified RCTs provided evidence that glucosamine is both effective and safe in OA. In the 13 RCTs in which glucosamine was compared to placebo, glucosamine was found to be superior in all RCTs, except one. In the four RCTs in which glucosamine was compared to an NSAID, glucosamine was superior in two, and equivalent in two. REVIEWER'S CONCLUSIONS: Further research is necessary to confirm the long term effectiveness and toxicity of glucosamine therapy in OA. Most of the trials reviewed only evaluated the Rotta preparation of glucosamine sulfate. It is not known whether different glucosamine preparations prepared by different manufacturers are equally effective in the therapy of OA.

Metaanalisis. Es un metaanalisis de eficacia de glucosamina en artrosis, independientemente de la via de administración y del tipo de localización de la artrosis. De los articulos de las busquedas realizadas en PubMed se incluyen (nº 4, 5, 10, 11, 12, 13, 14) y los excluidos (9, 10, 11) .

Indice de calidad cientifica: 4 Conclusión: existe buena evidencia de que la glucosamina es efectiva y segura en le tratamiento de la artrosis

7 Lancet. 2001 Jan 27;357(9252):251-6. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E, Bruyere O, Giacovelli G, Henrotin Y, Dacre JE, Gossett C.

BACKGROUND: Treatment of osteoarthritis is usually limited to short-term symptom control. We assessed the effects of the specific drug glucosamine sulphate on the long-term progression of osteoarthritis joint structure changes and symptoms. METHODS: We did a randomised, double-blind placebo controlled trial, in which 212 patients with knee osteoarthritis were randomly assigned 1500 mg sulphate oral glucosamine or placebo once daily for 3 years. Weightbearing, anteroposterior radiographs of each knee in full extension were taken at enrolment and after 1 and 3 years. Mean joint-space width of the medial compartment of the tibiofemoral joint was assessed by digital image analysis, whereas minimum joint -space width--ie, at the narrowest point--was measured by visual inspection with a magnifying lens. Symptoms were scored by the Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) osteoarthritis index. FINDINGS: The 106 patients on placebo had a progressive joint-space narrowing, with a mean joint-space loss after 3 years of -0.31 mm (95% CI -0.48 to -0.13). There was no significant joint-space loss in the 106 patients on glucosamine sulphate: -0.06 mm (-0.22 to 0.09). Similar results were reported with minimum joint-space narrowing. As assessed by WOMAC scores, symptoms worsened slightly in patients on placebo compared with the improvement observed after treatment with glucosamine sulphate. There were no differences in safety or reasons for early withdrawal between the treatment and placebo groups. INTERPRETATION: The long-term combined structure-modifying and symptom-modifying effects of gluosamine sulphate suggest that it could be a disease modifying agent in osteoarthritis.

Ensayo clinico randomizado doble ciego multicentrico - glucosamina 1500 mg/día vs placebo Atrosis de rodilla (criterios ACR) Grado radiologico Kellgren and Lawrence (70% grado II y 30% grado III) 202 pacientes 3 años de duración Valoran:

. Cambios radiológicos

. WOMAC

. Empleo de medicación de rescate

. Efectos adversos

Incluido en el metaanalisis Archives Internal Medicine 2003 (artículo nº1) Jadad: 4 Conclusión: glucosamina es superior a placebo respecto a cambios radiológicos y WOMAC (global y en subescalas de dolor y función). No hubo diferencias significativas respecto al uso de medicación de rescate ni en los efectos adversos

8 JAMA. 2000 Mar 15;283(11):1469-75. Glucosamine and chondroitin for

CONTEXT: Glucosamine and chondroitin preparations are widely touted in the lay press as remedies for osteoarthritis (OA), but uncertainty about their efficacy exists among the medical community. OBJECTIVE: To evaluate benefit of glucosamine and chondroitin preparations for OA symptoms using meta-analysis combined with systematic quality assessment of clinical trials of these preparations in knee and/or hip OA. DATA SOURCES: We searched for human clinical trials in MEDLINE (1966 to June 1999) and the Cochrane Controlled Trials Register using the terms osteoarthritis, osteoarthrosis, degenerative arthritis, glucosamine, chondroitin, and glycosaminoglycans. We also manually searched review articles, manuscripts, and supplements

Metaanálisis Evalua la calidad de los ensayos clínicos de glucosmina. No da datos claros sobre eficacia

Indice de calidad cientifica menor de 3. Aunque dado que evalua la calidad de los ensayos clínicos y no su efecto, no responde bien a nuestras preguntas.

106

Búsqueda en Pub MED Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT.

glycosaminoglycans. We also manually searched review articles, manuscripts, and supplements from rheumatology and OA journals and sought unpublished data by contacting content experts, study authors, and manufacturers of glucosamine or chondroitin. STUDY SELECTION: Studies were included if they were published or unpublished double-blind, randomized, placebo-controlled trials of 4 or more weeks' duration that tested glucosamine or chondroitin for knee or hip OA and reported extractable data on the effect of treatment on symptoms. Fifteen of 37 studies were included in the analysis. DATA EXTRACTION: Reviewers performed data extraction and scored each trial using a quality assessment instrument. We computed an effect size from the intergroup difference in mean outcome values at trial end, divided by the SD of the outcome value in the placebo group (0.2, small effect; 0.5, moderate; 0.8, large), and applied a correction factor to reduce bias. We tested for trial heterogeneity and publication bias and stratified for trial quality and size. We pooled effect sizes using a random effects model. DATA SYNTHESIS: Quality scores ranged from 12.3% to 55.4% of the maximum, with a mean (SD) of 35.5% (12%). Only 1 study described adequate allocation concealment and 2 reported an intent-to-treat analysis. Most were supported or performed by a manufacturer. Funnel plots showed significant asymmetry (P< or =.01) compatible with publication bias. Tests for heterogeneity were nonsignificant after removing 1 outlier trial. The aggregated effect sizes were 0.44 (95% confidence interval [CI], 0.24-0.64) for glucosamine and 0.78 (95% CI, 0.60-0.95) for chondroitin, but they were diminished when only high-quality or large trials were considered. The effect sizes were relatively consistent for pain and functional outcomes. CONCLUSIONS: Trials of glucosamine and chondroitin preparations for OA symptoms demonstrate moderate to large effects, but quality issues and likely publication bias suggest that these effects are exaggerated. Nevertheless, some degree of efficacy appears probable for these preparations.

9 West J Med. 2000 Feb;172(2):91-4. Randomized, controlled trial of glucosamine for treating osteoarthritis of the knee. Rindone JP, Hiller D, Collacott E, Nordhaugen N, Arriola G.

OBJECTIVE: To determine the effectiveness of glucosamine in reducing pain from osteoarthritis of the knee. DESIGN: Randomized, double-blind parallel trial of glucosamine 500 mg three times daily or a placebo for 2 months. SETTING: Veterans Affairs Medical Center, Prescott, AZ. PARTICIPANTS: Ninety-eight patients aged 34 to 81 being treated for osteoarthritis of the knee. MAIN OUTCOME MEASURES: Pain intensity both at rest and while walking as assessed by a visual analog scale at baseline and after 30 and 60 days of treatment. RESULTS: Forty-nine patients were randomly allocated to each group. There was no statistical difference between the two groups in scores on the visual analog scale at 30 days for resting (mean [SD] score placebo group 3.5 [2.7] vs 3.3 [2.4] glucosamine group, P = 0.66) or walking (5.1 [2.6] vs 5.3 [2.4], P = 0.69); there was also no difference at 60 days for resting (3.4 [2.5] vs 3.2 [2.5], P = 0.81) or walking (4.9 [2.2] vs 4.9 [2.8], P = 0.90). There was also no statistical difference between groups in the mean change from baseline in scores on the visual analog scale (mean [SD] change for walking at 60 days placebo group -1.5 [2.5] vs glucosamine group -1.4 [3.0], P = 0.77). Two participants taking glucosamine and 4 taking placebo withdrew from the study due to adverse side effects (P = 0.67). CONCLUSION: Glucosamine was no bett r than placebo in reducing pain from osteoarthritis of the knee in this group of patients.

Ensayo clinico randomizado doble ciego - glucosamina 1500 mg/día vs placebo Atrosis de rodilla Grado radiologico Kellgren and Lawrence (50-58% grado I o II) 114 pacientes (96% hombres) 2 meses duración Valoran:

. Dolor EAV.

. Efectos adversos

Incluido en el metaanalisis Archives Internal Medicine 2003 (artículo nº1) Jadad: 5. Conclusión: no existen diferencias significativas respecto a las variables estudiadas

10 94: J Rheumatol. 1999 Nov;26(11):2423-30. Effect of glucosamine hydrochloride in the treatment of pain of osteoarthritis of the knee.

OBJECTIVE: Glucosamine products have been used extensively for the management of pain in osteoarthritis (OA). We investigated the efficacy of the hydrochloride salt of glucosamine on pain and disability in knee OA. METHODS: At Week -2, subjects were examined, randomized, and instructed to take only prescribed acetaminophen for pain. At Week 0 patients were examined, prescribed acetaminophen, and either placebo or glucosamine hydrochloride (glucosamine). At Week 4 the prescriptions for acetaminophen and placebo or glucosamine were renewed. At Weeks 4 and 8, patients returned diaries and unused medications, and were examined. The WOMAC questionnaire was administered at Weeks -2, 0, and 8. After completing the randomized 8 week trial, subjects were offered known glucosamine hydrochloride capsules in an 8 week open label trial, with followup telephone survey after the 8 week open label trial. RESULTS: The primary endpoint (statistically significant difference in WOMAC pain score between Week 0 and Week 8) was not met. However, positive trends were noted for the glucosamine group in 23 of 24 WOMAC questions. A significant difference was noted from Week 5 through Week 8 in the knee examination (p = 0.026) and in the response to a daily diary pain question (p = 0.018). However, responding to the question, "Are you better than at the start of the trial?", 40% of placebo and only 49% of

Ensayo clinico randomizado doble ciego - glucosamina 1500 mg/día vs placebo Atrosis de rodilla 118 pacientes 8 semanas de duración con otras 8 semanas de seguimiento Valoran:

. WOMAC.

Incluido en el metaanalisis JAMA (artículo nº 8) y Cochrane (artículo nº 6) Jadad 3 Conclusión: no existen diferencias significativas respecto a WOMAC, uso de paracetamol, efectos adversos, examen físico. Existe tendencia a mejoría a favor del grupo glucosamina en el diario del dolor ,

107

Búsqueda en Pub MED Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios Houpt JB, McMillan R, Wein C, Paget-Dellio SD.

the question, "Are you better than at the start of the trial?", 40% of placebo and only 49% of glucosamine subjects answered in the affirmative (p = 0.58). At the end of the randomized trial, 34% of placebo and 47% of glucosamine subjects believed that they had been given glucosamine. After the end of the 8 week open label trial, 77% of the subjects were still taking glucosamine, although now obliged to pay for commercially available products. CONCLUSION: There was no significant difference in pain reduction between the glucosamine hydrochloride and placebo groups as measured by WOMAC. However, the secondary endpoints of cumulative pain reduction as measured by daily diary and knee examination were favorable, suggesting that glucosamine hydrochloride benefits some patients with knee OA.

. Diario de dolor

. Mejoría en el examen físico

. Uso de paracetamol

. Efectos adversos

a favor del grupo glucosamina en el diario del dolor , pero no dan significancia estdistica.

11 Arzneimittelforschung. 1998 May;48(5):469-74. Efficacy and safety of glucosamine sulfate versus ibuprofen in patients with knee osteoarthritis. Qiu GX, Gao SN, Giacovelli G, Rovati L, Setnikar I.

OBJECTIVE: To characterize the usefulness of glucosamine sulfate in the treatment of patients with osteoarthritis (OA). DATA SOURCES AND STUDY SELECTION: Pertinent citations were identified via a MEDLINE search (January 1975-March 1997). Only trials available in the English language involving human subjects, OA, and glucosamine sulfate were selected for review. DATA SYNTHESIS: OA is the most common form of arthritis and represents a major cause of morbidity and disability in the elderly. The main symptom of OA is pain and most of the commonly prescribed medications (e.g. acetaminophen, nonsteroidal antiinflammatory drugs) have been targeted at relieving the pain. Some of these medications have serious adverse effects and do not necessarily change the natural course of the disease. Glucosamine sulfate, a nutritional supplement, has recently emerged as an alternative treatment option for patients with OA. The beneficial effects of this chondroprotective agent have been reported to reverse or at least stop the progression of the disease without inducing serious adverse effects. Limited data from short-term human trials suggest that glucosamine sulfate administered orally, intravenously, intramuscularly, and intraarticularly may produce a gradual and progressive reduction in joint pain and tenderness, as well as improved range of motion and walking speed. Results of the trials have also shown that glucosamine has produced consistent benefits (> 50% overall improvement in symptom scores) in patients with OA and that, in some cases, it may be equal or superior to ibuprofen in controlling symptoms. CONCLUSIONS: There is evidence that glucosamine sulfate may provide pain relief, reduce tenderness, and improve mobility in patients with OA. Most of the current data, however, are derived from the European and Asian literature and there are no studies supporting the use of this agent in the US. The studies published to date have been done in small numbers of patients; adequate long-term trials examining the safety, efficacy, and optimal dosage requirements of glucosamine sulfate are lacking. Most of the available clinical data are difficult to interpret due to serious deficiencies in study design. Furthermore, studies evaluating the appropriate place of glucosamine sulfate in the therapeutic armamentarium of OA remain to be done.

Ensayo clinico randomizado doble ciego multicentrico - glucosamina 1500 mg/día vs ibu profeno 1200 mg/día Atrosis de rodilla 178 pacientes 6 semanas de duración Valoran:

. Dolor de rodilla ( reposo, movimiento)

. Inflamación de rodilla

. Mejoría según evaluador

. Efectos adversos

Incluido Cochrane (artículo nº 6) Jadad: 4 Conclusión: no existen diferencias significativas entre los dos grupos respecto al dolor, mejoría de inflamación y mejoría según evaluador. Aunque existe tendencia a mayor eficacia en todas las variables en el gupo de glucosamina. No existen diferencias significativas respecto a efectos adversos

12 Curr Med Res Opin. 1982;8(3):145-9. Double-blind clinical evaluation of the relative efficacy of ibuprofen and glucosamine sulphate in the management of osteoarthrosis of the knee in out-patients. Lopes Vaz A.

A double-blind trial was carried out in 40 out-patients with unilateral osteoarthrosis of the knee to compare the efficacy and tolerance of oral treatment with 1.5 g glucosamine sulphate or 1.2 g ibuprofen daily over a period of 8 weeks. Pain scores decreased faster during the first 2 weeks in the ibuprofen than in the glucosamine treatment group. Although the rate of decrease was slower, the reduction in pain scores was continued throughout the trial period in patients an glucosamine and the difference between the two groups turned significantly in favour of glucosamine at Week 8. No significant differences were observed in swelling or any of the other parameters monitored. Tolerance was satisfactory with both treatments, with only minor complaints being reported by 2 patients on glucosamine compared with 5 patients on ibuprofen.

Ensayo clínico randomizado doble ciego - glucosamina 1500 mg/día vs ibu profeno 1200 mg/día Atrosis de rodilla 40 pacientes 8 semanas de duración Valoran:

. Dolor articular (escala 0-3)

. Inflamación de rodilla


Incluido Cochrane ( artículo nº 6) Jadad: 3 Conclusión: existe diferencia a favor de glucosamina respecto al dolor, no diferencias respecto a inflamación

13

108

Búsqueda en Pub MED Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios Curr Med Res Opin. 1980;7(2):110-14. Double-blind clinical evaluation of oral glucosamine sulphate in the basic treatment of osteoarthrosis. Pujalte JM, Llavore EP, Ylescupidez FR.

The efficacy and tolerance of oral glucosamine sulphate were tested against placebo in a prospective double-blind trial in 20 out-patients with established osteoarthrosis. Two capsules of either glucosaminene sulphate (250 mg) or placebo were administered 3-times daily over a period of 6 to 8 weeks. Articular pain, joint tenderness and restricted movement were semi-quantitatively scored 1 to 4 every 3 days, and individually averaged over the treatment period (overall composite score). Possible side-reactions were similarly scored upon positive questioning of the patients. Haematology, erythrocyte sedimentation rate, urine analysis and X-rays were recorded before and after treatment. Significant alleviation of symptoms was associated with the use of the active drug at the prescribed dose. Similarly, patients given glucosamine sulphate experienced earlier alleviation of symptoms compared with those who had placebo. The use of glucosamine sulphate also resulted in a significantly larger proportion of patients who experienced lessening or disappearance of symptoms within the trial period. No adverse reactions were reported by the patients treated with glucosamine, and no variation in laboratory tests was recorded.

Ensayo clinico randomizado doble ciego - glucosamina 1500 mg/día vs placebo Atrosis de rodilla 20 pacientes 8 semanas de duración Valoran:

. Dolor de rodilla (escala 1-4)

. Inflamación (escala 1-4)

. Sensibilidad articular (escala 1-4)

. Restrición de movimiento (escala 1-4)


. Efectos adversos

Incluido Cochrane ( artículo nº6) Jadad 4 Conclusión: existe diferencia a favor de glucosamina respecto al dolor de rodilla, inflamación y sensibilidad articular. No diferencias respecto a restricción de moviemientos y efectos adversos.

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Estudios excluidos (y causa de exclusión)

Búsqueda en la Pub Med Referencia Abstract Tipo de estudio comentarios 1 Menopause. 2004 Mar-Apr;11(2):138-43. Glucosamine sulfate reduces osteoarthritis progression in postmenopausal women with knee osteoarthritis: evidence from two 3-year studies. Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC, Deroisy R, Olejarova M, Gatterova J, Giacovelli G, Reginster JY.

OBJECTIVE: To investigate the effect of glucosamine sulfate on long-term symptoms and structure progression in postmenopausal women with knee osteoarthritis (OA). DESIGN: This study consisted of a preplanned combination of two three-year, randomized, placebo-controlled, prospective, independent studies evaluating the effect of glucosamine sulfate on symptoms and structure modification in OA and post-hoc analysis of the results obtained in postmenopausal women with knee OA. Minimal joint space width was assessed at baseline and after 3 years from standing anteroposterior knee radiographs. Symptoms were scored by the algo-functional WOMAC index at baseline and after 3 years. All primary statistical analyses were performed in intention-to-treat, comparing joint space width and WOMAC changes between groups by ANOVA. RESULTS: Of 414 participants randomized in the two studies, 319 were postmenopausal women. At baseline, glucosamine sulfate and placebo groups were comparable for demographic and disease characteristics, both in the general population and in the postmenopausal women subset. After 3 years, postmenopausal participants in the glucosamine sulfate group showed no joint space narrowing [joint space change of +0.003 mm (95% CI, -0.09 to 0.11)], whereas participants in the placebo group experienced a narrowing of -0.33 mm (95% CI, -0.44 to -0.22; P < 0.0001 between the two groups). Percent changes after 3 years in the WOMAC index showed an improvement in the glucosamine sulfate group [-14.1% (95%, -22.2 to -5.9)] and a trend for worsening in the placebo group (5.4% (95% CI, -4.9 to 15.7) (P = 0.003 between the two groups). CONCLUSION: This analysis, focusing on a large cohort of postmenopausal women, demonstrated for the first time that a pharmacological intervention for OA has a disease-modifying effect in this particular population, the most frequently affected by knee OA.

Es un análisis post-hoc de los 2 artículos incluidos (nº 2 y nº 7)

2 Can Fam Physician. 2003 Dec;49:1632-4. Short report: ibuprofen versus glucosamine sulfate. Treating osteoarthritis pain. Nowlan C, Wetmore S.

No disponible

Es un ensayo clinico controlado

Incluye distintos tipos de artrosis, no solo artrosis de podilla

3 Osteoarthritis Cartilage. 2003 Jan;11(1):1-5. Correlation between radiographic severity of knee osteoarthritis and future disease progression. Results from a 3-year prospective, placebo-controlled study

OBJECTIVE: To investigate the relationship between baseline radiographic severity of knee osteoarthritis (OA) and the importance of long-term joint space narrowing. DESIGN: Sub-analysis from a three-year randomized, placebo-controlled, prospective study, of 212 patients with knee OA, recruited in an osteoarthritic outpatient clinic and having been part of a study evaluating the effect of glucosamine sulfate on symptom and structure modification in knee OA. MATERIAL AND METHODS: Measurements of mean joint space width (JSW), assessed by a computer-assisted method, were performed at baseline and after 3 years, on weightbearing anteroposterior knee radiographs. RESULTS: In the placebo group, baseline JSW was significantly and negatively correlated with the joint space narrowing observed after 3 years (r=-0.34, P=0.003). In the lowest quartile of baseline mean JSW (<4.5mm), the JSW increased after 3 years by (mean (S.D.)) 3.8% (23.8) in the placebo group and 6.2% (17.5) in the glucosamine sulfate group. The difference between the two groups in these patients with the most severe OA at baseline was not statistically significant (P=0.70). In the highest quartile of baseline mean JSW (>6.2mm), a joint space narrowing of 14.9% (17.9) occurred in the placebo group after 3 years while patients from the glucosamine sulfate group only experienced a

Es un analisis post-hoc de un artículo incluido ( nº 7)

110

evaluating the effect of glucosamine sulfate. Bruyere O, Honore A, Ethgen O, Rovati LC, Giacovelli G, Henrotin YE, Seidel L, Reginster JY.

narrowing of 6.0% (15.1). Patients with the most severe OA at baseline had a RR of 0.42 (0.17-1.01) to experience a 0.5mm joint space narrowing over 3 years, compared to those with the less affected joint. In patients with mild OA, i.e. in the highest quartile of baseline mean JSW, glucosamine sulfate use was associated with a trend (P=0.10) towards a significant reduction in joint space narrowing. CONCLUSION: These results suggest that patients with the less severe radiographic knee OA will experience, over 3 years, the most dramatic disease progression in terms of joint space narrowing. Such patients may be particularly responsive to structure-modifying drugs. Copyright 2003 OsteoArthritis Research Society International. Published by Elsevier Science Ltd.

4 Osteoarthritis Cartilage. 2002 Nov;10(11):836-7. Published meta-analyses of pharmacological therapies for osteoarthritis. Towheed TE

No disponible

Editorial

5 Scand J Rheumatol. 2002;31(1):13-6. Radiologic features poorly predict clinical outcomes in knee osteoarthritis. Bruyere O, Honore A, Rovati LC, Giacovelli G, Henrotin YE, Seidel L, Reginster JY.

OBJECTIVES: To assess the impact of radiographic severity and progression on pain and disability. METHODS: Measurements of mean joint space width (JSW), narrowest join space (NJS) point and assessment of symptoms by the WOMAC questionnaire were performed at baseline and after three years in 212 subjects over 50 years with primary knee OA. RESULTS: At baseline, JSW and NJS were not significantly correlated with the scores recorded for the WOMAC global index or its pain, stiffness or function subscales. A statistically significant correlation was observed between the joint space narrowing over three years and the changes observed in the pain subscale of the WOMAC during the same period. The three-year changes in the global WOMAC index in patients within the lowest and the highest quartiles of mean joint space width at baseline showed, in both cases, a statistically (p<0.05) significant favorable difference between patients treated with glucosamine sulphate and those having received placebo. CONCLUSION: Radiographic and clinical progressions of the disease are significantly associated but the clinical relevance of the association is questionable.

Es un analisis post-hoc de un artículo incluido ( nº 7)

6 J Am Osteopath Assoc. 2001 Jun;101(6):339-44. Oral polymeric N-acetyl-D-glucosamine and osteoarthritis. Rubin BR, Talent JM, Kongtawelert P, Pertusi RM, Forman MD, Gracy RW.

Many patients with arthritis are using alternative modes of therapy, including nutritional supplements, to treat their arthritis. Most patients never tell their doctors that they are taking alternative medications, and few doctors even ask about such activities. Over-the-counter supplements are expensive and consume large amounts of patients' healthcare dollars. Glucosamine has been widely touted as being an effective arthritis treatment. The authors designed and undertook a study to test the efficacy of a polymer of N-acetyl-D-glucosamine (NAG), or POLY-Nag, in a double-blind, placebo-controlled study in patients with osteoarthritis. Results indicate that POLY-Nag may be useful in treating patients with osteoarthritis.

Es un ensayo clínico

No da datos, se estudian datos de biodisponibilidad

111

7 J Fam Pract. 2001 May;50(5):394. Does glucosamine sulfate affect progression of symptoms and joint structure changes in osteoarthritis? Carter IR.

No disponible

Es un POEMS

8 Can Fam Physician. 2001 Feb;47:275-7. Do glucosamine and chondroitin treat the symptoms of osteoarthritis? Edelist DD, Evans MF.

No disponible

Es una revisión de un articulo incluido (nº 8)

9 Arzneimittelforschung. 1994 Jan;44(1):75-80. Efficacy and safety of intramuscular glucosamine sulfate in osteoarthritis of the knee. A randomised, placebo-controlled, double-blind study. Reichelt A, Forster KK, Fischer M, Rovati LC, Setnikar I.

Glucosamine sulfate (Dona, CAS 29031-19-4) is a drug used in the treatment of osteoarthritis. When orally given, it is more effective than placebo and at least as effective as non-steroidal anti-inflammatory drugs in relieving osteoarthritis symptoms. The aim of this multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group study was to assess the efficacy and safety of glucosamine sulfate intramuscularly given on the same parameters. 155 out-patients with knee osteoarthritis (Lequesne's criteria), radiological stage between I and III, Lequesne's severity index of at least 4 points and symptoms for at least 6 months, were treated with i.m. glucosamine sulfate (or placebo) 400 mg twice a week for 6 weeks. Clinic visits were performed at enrol lment, after a 2-week baseline, at weekly intervals during treatment and 2 weeks after drug discontinuation. Responders to treatment were considered those patients with a reduction of at least 3 points in the Lequesne index, together with a positive overall judgement by the investigator. The Lequesne index was slightly over 10 points in average in both groups at the beginning of treatment. A significant decrease in the index was observed for glucosamine compared to placebo (3.3 vs. 2.0 points in average, respectively; p < 0.05, Student's t-test). The responder rate in the evaluable patients was 55% with glucosamine (n = 73) and only 33% (n = 69) with placebo (p = 0.012, Fisher's Exact Test). According to the intention-to-treat approach, considering also drop-outs, these proportions were 51% vs. 30% (p = 0.015).(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

Es un ensayo clinico controlado,

Excluido por via de administración intramuscular

10 Pharmatherapeutica. 1981;2(8):504-8. Glucosamine sulphate: a controlled clinical investigation in arthrosis.

Efficacy and tolerance of a new preparation of pure glucosamine sulphate, in injectable and oral form, were investigated in 30 patients with osteoarthrosis. Two groups of in-patients with chronic degenerative articular disorders received daily for 7 days either 400 mg glucosamine sulphate or a piperazine/chlorbutanol combination by intravenous or intramuscular injection. During the 2 following weeks, the patients receiving glucosamine had oral glucosamine capsules (6 x 250 mg daily); the other group had placebo. Efficacy was tested by semi-quantitative scoring of pain at rest and during active and passive movements, as well as limitation of articular function, before and after 7 and 21 days of treatment. Patients were positively



112

investigation in arthrosis. D'Ambrosio E, Casa B, Bompani R, Scali G, Scali M.

questioned daily for possible intolerance symptoms. Haematology, circulatory data and urine analysis were tested before and after treatment. During both initial parenteral treatments, each symptom significantly improved, but to a faster and greater extent in the group treated with glucosamine. During the maintenance period, a further improvement was recorded in the patients treated with glucosamine, whereas in those on placebo the symptom scores increased almost to the pre-treatment level. This was considered the major difference between basic therapy, such as with glucosamine, as purely symptomatic treatment. Clinical and biological tolerance were excellent with both treatments, and no definitely drug-re lated complaints were recorded. It is suggested that parenteral and/or oral treatment with pure glucosamine sulphate should be considered as basic therapy for the management of primary or secondary degenerative osteoarthrosis disorders.

11 Curr Med Res Opin. 1980;7(2):104-9. Glucosamine sulphate for the management of arthrosis: a controlled clinical investigation. Crolle G, D'Este

No disponible



12 J Med Assoc Thai. 1984 Jul;67(7):409-18. Clinical trial of glucosamine compounds for osteoarthrosis of knee joints. Vajranetra P.

NO DISPONIBLE

POR LO QUE PONE EN REGISTRO PUBMED UN ENSAYO CLINICO

NO LOCALIZADO

113

Búsqueda en abstracts a congresos 1 Five-year Follow-up of Patients from a Previous 3-year Randomised, Controlled Trial of Glucosamine Sulfate in Knee Osteoarthritis Olivier Bruyere1, Stephanie Compere1, Lucio C. Rovati2, Giampaolo Giacovelli2, Rita Deroisy1, Jean-Yves Reginster1. 1Bone and Cartilage Research Unit, University of Liege, Liege, Belgium; 2Rotta Research Laboratorium, Monza (MI), Italy

Purpose: Patients previously participating in a 3-year randomised, placebo-controlled, double-blind trial of glucosamine sulfate (GS) in knee OA (Lancet 2001;357:251-256) were invited for a follow-up evaluation. Methods: Out of the original 212 patients, 177 (91 previously on GS and 86 on placebo) could participate in a telephone or clinic interview on OA-related joint surgery occurring after the end of the study. The 101 patients who accepted a clinic visit (58 from the GS and 43 from the placebo groups, respectively) were also administered the WOMAC and SF-36 questionnaires, as well as a questionnaire on the use of health resources during the previous year; when possible, a knee radiograph was taken according to the conventional standing A-P technique used at the time of the trial for the assessment of minimum joint space narrowing (JSN). Results: The mean duration of follow-up after the study was 5 years (min 3.8, max 8.0). Patients from the two former groups were comparable for OA medication history, mainly consisting of NSAIDs and/or analgesic use after the end of the study. There were twice as many patients from the placebo group that underwent OA-related lower limb joint surgery during the follow-up, 17 vs. 9 with GS [p=0.06; RR=0.52 (95% CI: 0.23-1.06)], mainly represented by total joint replacement (12 patients vs. 7, respectively, p=0.18). Mean (SE) JSN from enrolment in the former trial to follow-up was significantly larger in patients who had taken placebo, -0.69 (0.14) mm vs. -0.29 (0.12) mm with GS (p=0.018), and twice as large from end of trial to follow-up [-0.47 (0.13) mm vs. -0.26 (0.13) mm, respectively]. Patients from the former GS group still exhibited a 20 (5)% decrease from pre-trial WOMAC total scores, compared with a 22 (15)% worsening with placebo (p=0.06), with a significant difference in the function subscale [-21 (5)% vs. +31 (16)% (p=0.029)] whose end of study improvement with GS had stabilized during the follow-up. All SF-36 scores were higher in the former GS group, with a significant difference from placebo on social function, role physical, pain and general health. The pharmacoeconomic questionnaire suggested that patients previously on GS had used less health resources (drugs, visits and procedures) during the year prior to the follow-up visit. Conclusions: Previous 3-year treatment with GS for knee OA reduced the need for joint surgeries compared with placebo during an average further follow-up of 5 years, induced a significantly slower progression in joint structure changes, a long-lasting symptomatic effect, a better quality of life and a lower recourse to health resources.

ACR 2003 Es un seguimiento del artículo nº 7 en el que evaluan cirugía relacionada con artrosis de rodilla en un seguimiento a 5 años,. También evaluan WOMAC y SF 36.

Concluye que los pacientes del grupo glucosamina tienen menos progresión, aunque valor de p no es significativo. La progresion se mide como necesidad de cirugía articular

2 Multicenter Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Glucosamine Discontinuation Trial in Osteoarthritis Jolanda Cibere1, John M Esdaile1, Anona Thorne2, Joel Singer2, Jacek A Kopec1, Janice Canvin3, David B Robinson3, Janet Pope4, Paul Hong4, Eric Grant5, Mirela Ionescu6, A Robin Poole6

1Arthritis Research Centre of Canada, Vancouver, BC, Canada2University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada3University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada4University of Western Ontario, London, ON, Canada5Dalhousie University, Saint John, NB, Canada6Shriners Hospitals for Children, McGill University, Montreal, PQ, Canada

Objective: To determine the efficacy of glucosamine sulfate (GS) in knee osteoarthritis (OA). Methods: The study was a multicenter 24-week randomized double-blind placebo-controlled GS discontinuation trial. Subjects were included if they met the ACR criteria for OA, had osteophytes on x-ray, were using GS, and had had at least moderate relief of knee pain after starting GS. Chondroitin users were excluded. Based on a computer-generated randomization list, subjects received GS study tablets at the same dose as prior to the study or placebo (PL) at an equivalent dose. Treatment was continued for 24 weeks or until disease flare, whichever occurred first. The primary outcomes were the proportion of subjects with disease flare in the 2 groups (using chi square test) and the time to flare (using survival analysis). Disease flare was defined as either the subject's perception of persistent worsening of symptoms with a concomitant increase in WOMAC pain on walking by at least 20mm (0-100 scale), or a worsening in the physician global assessment by at least 1 grade (1-5 scale). Secondary outcomes included analgesic medication use, pain, function and total WOMAC scores, and physician global assessment. Results: The intent-to-treat analysis included 137 subjects (71 GS, 66 PL), who had had moderate (62%) or marked (38%) improvement in knee pain with prior GS, were aged 40-88 yrs (mean 64), had median baseline WOMAC pain on walking of 13mm (range 0-78mm), median OA duration of 3.3 yrs (range 0 - 29 yrs), and median duration of GS use of 1.5 yrs (range 0.1 - 7 yrs). At study onset, GS dose was 1500mg in 64%, 1000mg in 29%, and 500mg in 7% of patients. The 2 treatment groups were balanced at baseline except for sex (GS 44%, PL 70% females) and OA radiographic severity (GS 46%, PL 64% Kellgren-Lawrence grade 2). The proportion of patients who developed a flare in the GS and PL groups was 43% and 42%, respectively (p=0.98). After adjustment for sex and OA severity at baseline, the risk of disease flare was minimally and non-significantly reduced in the GS compared to PL

ACR 2002 Es un ensayo clinico doble ciego de 24 semanas Artosis de rodilla (criterios ACR) 137 pacientes El tratamiento se continua hasta la 24semanao hasta brote de enfermedad (cualquiera de ellos)

Evaluan : . Proporción de pacientes con brote . Dolor . WOMAC . Uso de medicación de rescate . Valoración global del médico

No existen diferencias en ninguna de las variables

114

group (hazard ratio 0.8, 95% CI 0.5-1.4, p=0.57). Analgesics were used equally frequently in the GS and PL groups (73% versus 77%, p=0.80). There were no significant differences in other secondary outcomes: WOMAC pain (p=0.88); WOMAC function (p=0.92); total WOMAC (p=0.96); and physician global assessment (p=0.43). Conclusion: Even among OA knee patients with moderate to marked subjective improvement with prior glucosamine use, this study provides no evidence of benefit from continued use of glucosamine.

Busqueda en bibliografia de artículos seleccionados Referencia Abstract Tipo de estudio comentarios

1. Osteoarthritis Cartilage, 1997 ;5:72 The clinicla profile of glucosamine sulfae as a selective symptom modifying drug in osteoarthritis: current data and perspectives Rovati LC

No localizado

Incluido en metaanalisis de JAMA (artículo nº 8) y metaanalisi de Archives of internal Medicine (articulo nº 1)

115


Búsqueda en la Cochrane Library Referencia Abstract Tipo de estudio comentarios

1 ID: CN-00297976 TI:GAG for osteoarthritis of the knee--a prospective study. [Hebrew] AU:Debi R, Robinson D, Agar G, Halperin N SO:Harefuah YR:2000 Mar 15 VL:138 NO:6 PG:451-3, 518

AB:Osteoarthritis results from progressive catabolic loss of cartilage proteoglycans due to imbalance between synthesis and degradation. The availability of glucosamine, an intermediate in mucopolysaccharide synthesis, can be rate-limiting for proteoglycan production in cartilage tissue culture. 57 patients suffering from osteoarthritis of the knee were randomized into a group treated for 4 weeks with daily i.v. glucosamine sulfate (GS) together with 800 mg chondroitin sulfate, and a placebo group. Knee pain at rest, on movement and on palpation, as well as range of knee motion were then recorded. In the GS group, there was significant reduction of clinical symptoms (p < 0.01), but no significant reduction in the placebo group. Physicians' assessment of tenderness and range of motion were significantly in favor of the GS group (p < 0.01). In those treated with glycosamine there were no adverse reactions and no changes in laboratory blood tests. We conclude that GS can be considered the drug of choice for prolonged treatment of osteoarthritis. KY:Adult; Aged; Aged, 80 and over; Chondroitin Sulfates[Therapeutic Use]; Glucosamine[Therapeutic Use]; Glycosaminoglycans[Therapeutic Use]; Knee Joint; Middle Age; Osteoarthritis[Drug Therapy] [Physiopathology]; Placebos; Prospective Studies; Range of Motion, Articular

Es un ensayo clinico

Excluido por que la via de administración es intravenosa

2 ID: CN-00424215 TI:Glucosamine sulfate and chondroitin sulfates for degenerative joint disease. AU:Debi R, Robinson D, Agar G, Halperin N SO:Harefuah YR:2000 VL:138 NO:6 PG:451-453+518

AB:Osteoarthritis results from progressive catabolic loss of cartilage proteoglycans due to imbalance between synthesis and degradation. The availability of glucosamine, an intermediate in mucopolysaccharide synthesis, can be rate-limiting for proteoglycan production in cartilage tissue culture. 57 patients suffering from osteoarthritis of the knee were randomized into a group treated for 4 weeks with daily IV glucosamine sulfate (GS) together with 800 mg chondroitin sulfate, and a placebo group. Knee pain at rest, on movement and on palpation, as well as range of knee motion were then recorded. In the GS group, there was significant reduction of clinical symptoms (p<0.01), but no significant reduction in the placebo group. Physicians' assessment of tenderness and range of motion were significantly in favor of the GS group (p<0.01). In those treated with glycosamine there were no adverse reactions and no changes in laboratory blood tests. We conclude that GS can be considered the drug of choice for prolonged treatment of osteoarthritis.

Es un ensayo clinico

Excluido por que la via de administración es intravenosa

3 IDCN-00189246 TI:Therapeutic activity of oral glucosamine-sulfate in osteoarthrosis: A placebo-controlled double-blind investigation AU:Drovanti A, Bignamini AA, Rovati AL SO:CLIN THER YR:1980 VL:3 NO:4 PG:260-272

AB:Eighty inpatients with established osteoarthrosis received either 1.5 gm of glucosamine sulfate or placebo daily, in three divided oral doses, for 30 days. Articular pain, joint tenderness and swelling, and restriction of active and passive movements were scored at one-week intervals, as were possible side reactions. Hematologic analysis, urine analysis, and occult blood in feces were recorded before and after treatment. Samples of articular cartilage from two patients of each group and from one healthy subject were submitted to scanning electron microscopy after the end of treatment. All symptoms decreased in both groups. The patients treated with glucosamine sulfate experienced a reduction in overall symptoms that was almost twice as large (73% vs. 41%) and twice as fast (time to reduce symptoms by 50%: 20 days vs. 36 days) as those who had placebo. The improvement of autonomous mobility was relatively less, compared to improvement in the other symptoms, for patients with placebo; with glucosamine sulfate, on the contrary, the improvement was as great and as fast as that of the other symptoms. Thus a direct action of glucosamine sulfate on the cartilage is hypothesized. This hypothesis is supported by the findings of electron microscopy. The patients who had placebo showed a typical picture of established osteoarthrosis. Those who had glucosamine sulfate showed a picture more similar to healthy cartilage. It is concluded that glucosamine sulfate tends to rebuild the damaged cartilage, thus restoring articular function in most chronic arthrosic patients.

Ensayo clinico comparado con placebo

Excluido, en revisión Cochrane, indica que la artrosis es en multiples localizaciones Incluido en la revisión Cochrane (artículo nº 6)

116

4 ID:DARE-20025286 TI:Glucosamine therapy compared to ibuprofen for joint pain AU:Ruane R, Griffiths P SO:British Journal of Community Nursing YR:2002 VL:7(3) PG:148-152

No disponible

Es una minirevisión de artículos incluidos de PubMed nº 11 y nº 13

Exlcuido es una revisión de otros artículos

5 ID:DARE-970656 TI:A systematic review of randomized controlled trials of pharmacological therapy in osteoarthritis of the knee, with an emphasis on trial methodology AU:Towheed T E, Hochberg M C SO:Seminars in Arthritis and Rheumatism YR:1997 VL:26(5) PG:755-770

No disponible

La revisión no incluye glucosamina

Excluido no habla de glucosamina

6 TI:Effect of Glucosamine Hydrochloride in the Treatment of Pain of Osteoarthritis of the Knee AU:Houpt, J. B. McMillan R. Paget-Dellio D. Russell A. and Gahunia H. K. SO:Unpublished YR:1998

No disponible

Probablemente sea un informe preliminar de artículo nº 10 de los incluidos en la búsqueda de PubMed

7 TI:Open trial of Glucosamine Hydrochloride (Arthroid) in the Treatment of Pain of Osteoarthritis of the Knee AU:Wein, C. R. Houpt J. B. McMillan R. Russell A. and Gahunia H. K. SO:Unpublished YR:1998

No disponible

Probablemente sea un informe preliminar de artículo nº 10 de los incluidos en la búsqueda de PubMed

117

9.1.7. Conclusiones y grado de recomendación

Eficacia en el control de los síntomas

La glucosamina es eficaz en casi todos los ensayos clínicos en el control sintomático de la artrosis, con excepción de los artículos nº 3 y nº 9. Esta eficacia es valorada mediante distintas variables: dolor por EAV, índice de Lequesne, WOMAC y movilidad. En el metaanálisis, que incluye los dos artículos en los que no es eficaz, el análisis indica que la glucosmina es eficaz en el control de los síntomas de la artrosis de rodilla.

Por lo tanto podemos concluir que la glucosamina es eficaz en el control sintomático de la artrosis de rodilla con un grado de recomendación A nivel de evidencia 1a.

Eficacia en la reducción de las necesidades de analgésicos o AINEs

Este dato se estudia en tres de los ensayos incluidos (nº 3, 7 y 10) y en un abstract a congreso (nº 1), no existiendo en ninguno de ellos diferencias significativas en el uso de analgesia de rescate. Por tanto, podemos concluir que la glucosamina no reduce la necesidad de analgesia de rescate con un grado de recomendación A nivel de evidencia 1B.

Eficacia en el control de la progresión radiológica

Este dato se estudia en dos de los ensayos (nº 2 y nº 7) y se evalúa en el metaanálisis nº 1, siendo las concluyendo que la glucosamina es efectiva en el control de la progresión radiológica. No obstante, ésto sólo sería así en el grupo de pacientes con características similares a los de los ensayos clínicos incluidos grado de recomendación A nivel de evidencia 1a.

Eficacia en el control de la evolución a prótesis de rodilla

Sólo se evalua en un estudio (nº 1 abstracts a congresos) que es un estudio de seguimiento a 5 años de los pacientes del estudio nº 7, en el que concluye que la necesidad de prótesis es menor en el grupo de glucosamina. Dado que es un abstract, que no se dispone de todos los datos y que la p que se indica no es significativa podemos concluir que no existe evidencia (por falta de estudios) de que la glucosamina sea eficaz en el control de la evolución a prótesis de rodilla.

118

9.2. Condroitín Sulfato.




Tipo de intervención: Tratamiento con condroitín sulfato. Las dosis de empleadas oscilan de 800 a 2000 mg/día, con pautas muy variadas desde un año de tratamiento continuo a pautas cíclicas con períodos de tratamiento alternando con períodos de igual duración sin tratamiento. La pauta más aceptada en los últimos estudios es 800 mg/día con períodos de tres meses de tratamiento y tres de descanso. Control: placebo.



- Valoración del dolor (escala analógico-visual)










#35 AND #39 AND #43 129

#40 OR #41 OR #42 11468

Chondroitin[ MeSH] 6353

chondroitin [mh] OR chondroitin [tw] 11468

chondroitin sulfate[mh] OR chondroitin sulfate [tw] 6673

#36 OR #37 OR 38 354696

osteoarthr*[tw] OR osteoarthrosis OR arthrosis OR gonarthrosis 174393

degenerative arthritis [tw] 680

1 Altman R, Brandt K, Hochberg M, Moskowitz R, Bellamy N, Bloch DA y col. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis: recommendations from a task force of the Osteoarthritis Research Society. Osteoarthritis Cartilage 1996;4:217-43. 2 Grupo GUIPCAR. Guía de Practica Clínica para el manejo de la artriis reumatoide en España.Sociedad Española de Reumatología. Madrid 2001.

119

"osteoarthritis"[MESH] 23809

#33 AND #34 2423342

english[la] OR spanish[la] 11524956

#31 NOT #32 2886921

animal[mh] NOT (animal[mh] AND human [mh]) 2780718

#8 OR #24 OR #30 3641267

#25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 3407365

control*[tw] OR prospective*[tw] OR volunteer*[tw] 2114540

prospective studies[mh] 173958

follow -up studies[mh] 284178

evaluation studies[mh] 488370

comparative study[mh] 1116424

#9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 732209

"research design"[mh] 179932

random*[tw] 344888

placebo*[tw] 98638

placebos[mh] 22900

trebl* mask*[tw] 1

tripl* mask*[tw] 91

doubl* mask*[tw] 2545

singl* mask*[tw] 2412

trebl* blind* [tw] 2

tripl* blind*[tw] 754

doubl* blind*[tw] 95168

singl* blind*[tw] 22505

clinical trial* [tw] 183736

clinical trials[mh] 154869

clinical trial[pt] 382074

#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 272626

double-blind method[mh] 77408

single-blind method[mh] 8123

random allocation[tw] 51339

random allocation[mh] 50876

randomized controlled trial*[tw] 40973

randomized controlled trials[mh] 32886

randomized controlled trial[pt] 188589 - En EMBASE: no fue posible por falta de acceso a la base. - En Cochrane Library:

#1. ((chondroitin next sulfate) or chondroitin) 153 #2. (osteoarthritis or (degenerative next arthritis) or osteoarthr* or osteoarthrosis or arthrosis or gonarthrosis) 263 #3 #1 AND #2 40

La Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (1 de 1778). Es la revisión de glucosamina.

Bandolera (1 de 282). Es la revision de glucosamina

120

Database of Abstracts of Reviews of Effects (3 de 4795)

The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (34 de 415918) - Búsquedas manuales:

- En abstracts de la ACR de 2003 y 2004 - En abstracts del EULAR de 2003 y 2004. - Bibliografía de los artículos seleccionados.


Se evaluó la calidad de los estudios: - Según una escala publicada y validada por Jadad3 . Esta escala incluye valoración de

la randomización, el procedimiento doble ciego y la descripción de los abandonos. La puntuación posible oscila entre 0 (la peor) y 5 (la mejor).

- Según las guías de evaluación de la literatura médica de ensayos clínicos4.

Los metaanálisis fueron valorados según un formulario adaptado para GUIPCAR basado en el índice de calidad cientifica de Oxman5 para artículos de revisión de 0 (menor calidad) a 7 (mayor calidad).

9.2.4. Clasificación de los grados de evidencia

Según los niveles del NHS


De la estrategia de búsqueda en PubMed (129 artículos) fueron leídos todos los títulos y abstracts y se seleccionaron 12 para leer, por indicar el título o abstract que podrían responder a la pregunta, de los cuales 2 no han podido ser localizados.

De la búsqueda en la base de datos de la Cochrane Library (37 artículos) se seleccionaron 10 al no estar presentes en la búsqueda llevada a cabo en PubMed, de los que 2 estaban repetidos y se rechazaron otros 9 por estar ya seleccionados en dicha búsqueda. De los 10 artículos seleccionados, 4 no han podido ser localizados.

De la búsqueda en los abstracts de los congresos del ACR y de la EULAR de los años 2003 y 2004 se seleccionaron dos abstracts del ACR 2003 y tres de la EULAR 2003.

Finalmente se analizaron 3 metaanálisis, 1 comentario a dichos metaanálisis y 10 ensayos clínicos, de los cuales 8 estaban incluidos en uno o más de los 3 metaanálisis (además de los abstracts del ACR 2003 y de la EULAR 2003).

3 Jadad A, Moore A, Carrol D et al. Assessing the quality of reports of randomized trials: is blinding necessary? Control Clinical Trial 1996; 17: 1-12). 4 Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ. User’s guide to the medical literatura. II. How to use an article about therapy or prevention. JAMA 1993;270:2598-2601 y 271:59-63. 5 OxmanAD, Guyatt GH, Validation of an index of quality of reviews artiocles. J Clin Epidemiol 199; 44: 1271-9

121


Estudios incluidos

Búsqueda en PubMed


1 Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, DeVathaire F, Piperno M, Mailleux E, Fioravanti A, Matoso L, Vignon E.

Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo.

Osteoarthritis Cartilage. 2004 Apr;12(4):269-76.

OBJECTIVE: To investigate the efficacy and tolerability of a 3-month duration, twice a-year, Intermittent treatment with oral chondroitin sulfate (CS) in knee osteoarthritis (OA) patients. DESIGN: A total of 120 patients with symptomatic knee OA were randomized into two groups receiving either 800mg CS or placebo (PBO) per day for two periods of 3 months during 1 year. Primary efficacy outcome was Lequesne's algo-functional index (AFI); secondary outcome parameters included VAS, walking time, global judgment, and paracetamol consumption. Radiological progression was assessed by automatic measurement of medial femoro-tibial joint space width on weight-bearing X-rays of both knees. Clinical and biological tolerability was assessed. RESULTS: One hundred and ten of 120 patients were included in the ITT analysis. AFI decreased significantly by 36% in the CS group after 1 year as compared to 23% in the PBO group. Similar results were found for the secondary outcomes parameters. Radiological progression at month 12 showed significantly decreased joint space width in the PBO group with no change in the CS group. Tolerability was good with only minor adverse events identically observed in both groups. CONCLUSION: This study provides evidences that oral CS decreased pain and improved knee function. The 3-month intermittent administration of 800mg/day of oral CS twice a year does support the prolonged effect known with symptom-modifying agents for OA. The inhibitory effect of CS on the radiological progression of the medial femoro-tibial joint space narrowing could suggest further evidence of its structure-modifying properties in knee OA.

Ensayo clínico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico.

. Condroitín sulfato 800 mg/día, 3 meses tratamiento y 3 descanso/placebo. . 120 pacientes.

- Artrosis de rodilla con grado rx de Kellgren y Lawrence I-III. - 1 año de duración. - Valoran:

. Lequesne (primario).

. Dolor (VAS).

. Tiempo para caminar 20 m.

. Valoración por médico y paciente.

. Consumo paracetamol.

. Pinzamiento radiológico.

. Efectos adversos. - Resultados: condroitin sulfato:

. Mejor Lequesne.

. Mejor VAS de dolor.

. Mejor valoración global.

. Menor pinzamiento (con reservas).

Calidad: Excelente. Jadad: 4 (aunque describen abandonos no especifican motivos). Es un ensayo clínico que valora artrosis de rodilla. No analiza la cantidad de analgésicos consumidos, aunque en M y M sí habla de que recoge el dato. Conclusión: condroitín sulfato es eficaz a la dosis de 800 mg/día cada 3 meses. Creen que puede ser modificador de la enfermedad (aunque problemas técnicos con las rx les impide afirmarlo).

2 Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Cucherat M, Henrotin Y, Reginster JY.

Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis.

Arch Intern Med. 2003 Jul 14;163(13):1514-22

OBJECTIVE: To assess the structural and symptomatic efficacy of oral glucosamine sulfate and chondroitin sulfate in knee osteoarthritis through independent meta-analyses of their effects on joint space narrowing, Lequesne Index, Western Ontario MacMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC), visual analog scale for pain, mobility, safety, and response to treatment. METHODS: An exhaustive systematic research of randomized, placebo-controlled clinical trials published or performed between January 1980 and March 2002 that assessed the efficacy of oral glucosamine or chondroitin on gonarthrosis was performed using MEDLINE, PREMEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Current Contents, BIOSIS Previews, HealthSTAR, EBM Reviews, manual review of the literature and congressional abstracts, and direct contact with the authors and manufacturers of glucosamine and chondroitin. Inclusion, quality scoring, and data abstraction were performed systematically by 2 independent reviewers who were blinded to sources and authors. Conservative approaches were used for clear assessment of potential efficacy. RESULTS: Our results demonstrated a highly significant efficacy of glucosamine on all outcomes, including joint space narrowing and WOMAC. Chondroitin was found to be effective on Lequesne Index, visual analog scale pain, mobility, and responding status. Safety was excellent for both compounds. CONCLUSIONS: Our study demonstrates the structural efficacy of glucosamine and indistinguishable symptomatic efficacies for both compounds. Regarding the relatively sparse data on glucosamine and joint space narrowing and the absence of data on structural effects of chondroitin, further studies are needed to investigate the relationship among time, dose, patient baseline characteristics, and structural efficacy for an accurate, disease-modifying characterization of these 2 compounds.

Metaanálisis Incluye los estudios: - Referencias 4, 8, 9, 10, 27 y 29. - L’Hirondel JL. Lit Rheumatol 1992;14:77-84. - Pavelka K. Lit Rheumatol 1999;24:21-30.

Índice de calidad científica: 7. Conclusiones: - El condroitin ha demostrado eficacia en la mejoría funcional (índice de Lequesne), del dolor (VAS) y de la movilidad. - Se necesitan más estudios paa confirmar el efecto sobre la estructura del cartílago.

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Búsqueda en PubMed


3 Towheed TE.

Published meta-analyses of pharmacological therapies for osteoarthritis Osteoarthritis Cartilage. 2002 Nov;10(11):836-7.

No disponible.

Es un comentario que analiza los metaanálisis de las referencias 5 y 6.

4 Mazieres B, Combe B, Phan Van A, Tondut J, Grynfeltt M.

Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study.

J Rheumatol. 2001 Jan;28(1):173-81.

OBJECTIVE: To assess the efficacy and safety of chondroitin sulfate (CS) 1 g/day per os compared to placebo, in a double blind, randomized, parallel group study, with 3 months treatment followed by a 3 month posttreatment period, in patients with femorotibial osteoarthritis (OA). METHODS: The main criterion was the functional handicap assessed by Lequesne's algofunctional index (AFI). Secondary efficacy criteria were: self-assessed pain with activity and at rest, self-assessed impact of OA on daily living, patient and physician assessed overall change in patient state since the previous visit, and daily NSAID and analgesic consumption, all evaluated monthly. The main analysis was performed on the intent-to-treat (ITT) population at treatment endpoint compared to baseline (Day 0). RESULTS: The ITT efficacy data set comprised 130 patients (63 in CS group and 67 in placebo group). At treatment endpoint, the AFI showed greater but nonsignificant improvement in the CS than in the placebo group. Improvement became significant (p = 0.02) in the completer population (n = 114). In the ITT population, all variables tended towards greater improvement in the CS than the placebo group. In the completer population, pain at rest also significantly decreased in the CS group compared to the placebo group (p = 0.03), and, one month after treatment, CS had a significantly higher persistent effect than placebo on the AFI (p = 0.01), pain with activity (p = 0.001), physician assessed patient state (p = 0.05), and most other efficacy criteria. Adverse event rates did not differ significantly. CONCLUSION: We observed a trend towards efficacy of CS 1 g/day compared to placebo with good tolerability after 3 month treatment, and persistent efficacy one month posttreatment. Further investigations are required to confirm this trend.

Incluído en el metaanálisis de la referencia 2.

5 McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA. 2000 Mar 15;283(11):1469-75.

CONTEXT: Glucosamine and chondroitin preparations are widely touted in the lay press as remedies for osteoarthritis (OA), but uncertainty about their efficacy exists among the medical community. OBJECTIVE: To evaluate benefit of glucosamine and chondroitin preparations for OA symptoms using meta-analysis combined with systematic quality assessment of clinical trials of these preparations in knee and/or hip OA. DATA SOURCES: We searched for human clinical trials in MEDLINE (1966 to June 1999) and the Cochrane Controlled Trials Register using the terms osteoarthritis, osteoarthrosis, degenerative arthr itis, glucosamine, chondroitin, and glycosaminoglycans. We also manually searched review articles, manuscripts, and supplements from rheumatology and OA journals and sought unpublished data by contacting content experts, study authors, and manufacturers of glucosamine or chondroitin. STUDY SELECTION: Studies were included if they were published or unpublished double-blind, randomized, placebo-controlled trials of 4 or more weeks' duration that tested glucosamine or chondroitin for knee or hip OA and reported extractable data on the effect of treatment on symptoms. Fifteen of 37 studies were included in the analysis. DATA EXTRACTION: Reviewers performed data extraction and scored each trial using a quality assessment instrument. We computed an effect size from the intergroup difference in mean outcome values at trial end, divided by the SD of the outcome value in the placebo group (0.2, small effect; 0.5, moderate; 0.8, large), and applied a correction factor to reduce bias. We tested for trial heterogeneity and publication bias and stratified for trial quality and size. We pooled effect sizes using a random effects model. DATA SYNTHESIS: Quality scores ranged from 12.3% to 55.4% of the maximum, with a mean (SD) of 35.5% (12%). Only 1 study described adequate allocation concealment and 2 reported an intent-to-treat analysis. Most were supported or performed by a manufacturer. Funnel plots showed significant asymmetry (P< or =.01) compatible with publication bias. Tests for heterogeneity were nonsignificant after removing 1 outlier trial. The aggregated effect sizes were 0.44 (95% confidence interval [CI], 0.24-0.64) for glucosamine and 0.78 (95% CI, 0.60-

Metaanálisis.

Incluye los estudios: - Referencias 9, 29, 10, 8 y 27. - L’Hirondel JL. Lit Rheumatol 1992;14:77-84. - Kerzberg EM. Scand J Rheumatol 1987;16:377-380. - Blotman FL. Osteoarthritis Cartilage 1993;1:68. - Conrozier T. Lit Rheumatol 1992;14:69-75.

Es un metaanálisis sobre calidad de ensayos clínicos aunque no hace metaanálisis de resultados. Conclusiones: - El condroitin ha demostrado efectos moderados-grandes, pero los estudios tienen problemas metodológicos que han podido llevar a una sobrevaloración de dichos efectos por lo que recomiendan más estudios. - En cualquier caso puede tener algún efecto sobre los síntomas y es seguro.

123

Búsqueda en PubMed


0.95) for chondroitin, but they were diminished when only high-quality or large trials were considered. The effect sizes were relatively consistent for pain and functional outcomes. CONCLUSIONS: Trials of glucosamine and chondroitin preparations for OA symptoms demonstrate moderate to large effects, but quality issues and likely publication bias suggest that these effects are exaggerated. Nevertheless, some degree of efficacy appears probable for these preparations.

6 Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS. A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol. 2000 Jan;27(1):205-11.

OBJECTIVE: To examine the efficacy of chondroitin sulfate (CS) in the treatment of osteoarthritis (OA) on the basis of a metaanalysis of controlled clinical trials. METHODS: After personal, Medline, and Embase searches, a decision tree analysis of the available publications was performed, with respect to types of joint involvement studied, study designs, numbers of patients enrolled, and variables analyzed. The Lequesne index and pain rating on visual analog scale (VAS) were considered the main variables. Of a total of 16 publications found, 7 trials of 372 patients taking CS could be enrolled into the metaanalysis. Although all selected studies claimed to be randomized, double blind designs in parallel groups, it should be noted that CS was given along with analgesics or nonsteroidal antiiflammatory drugs, making required dosage of comedication an important factor. RESULTS: Following patients to 120 or more days, CS was shown to be significantly superior to placebo with respect to the Lequesne index and pain VAS. Pooled data confirmed these results and showed at least 50% improvement in the study variables in the CS group compared to placebo. CONCLUSION: CS may be useful in OA, but further investigations in larger cohorts of patients for longer time periods are needed to prove its usefulness as a symptom modifying drug in OA.

Metaanálisis

Incluye los estudios: - Referencias 8, 9, 10, 11, 27, 28 y 29. - Bahous. Swiss Med 1991;13:31-34. - Crivelli. Gazette Med 1987;6:78-82. - Gross. TW 1983;33:4238-44. - Jenoure. Gazette Med 1986;7:70-9. - L’Hirondel JL. Lit Rheumatol 1992;14:77-84. - Leeb. Wien Med Wschr 1996;146:609-14. - Osterwalder. Gazette Med 1990;7:687-90. - Thilo. TW Schweiz 1988;11:813-7. - Wang Lit Rheumatol 1992;14:85-9.

Índice de calidad científica: 3. Conclusiones: - El condroitin ha demostrado eficacia clínica relevante y estadísticamente significativa sobre el dolor y la capacidad funcional. - Aunque no se pudo estudiar adecuadamente la reducción en el consumo de analgésicos y AINEs, en los siete estudios más relevantes se describe una disminución estadísticamente significativa. Condroitin puede ser útil para el tratamiento de la artrosis.

7 Uebelhart D, Thonar EJ, Delmas PD, Chantraine A, Vignon E. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarthritis Cartilage. 1998 May;6 Suppl A:39-46.

The aim of this study was to assess the clinical, radiological and biological efficacy and tolerability of the SYSADOA, chondroitin 4- and 6-sulfate (CS, Condrosulf, IBSA, Lugano, Switzerland), in patients suffering from knee osteoarthritis. This was a 1-year, randomized, double-blind, controlled pilot study which included 42 patients of both sexes, aged 35-78 years with symptomatic knee OA. Patients were treated orally with 800 mg chondroitin sulfate (CS) per day or with a placebo (PBO) administered in identical sachets. The main outcome criteria were the degree of spontaneous joint pain and the overall mobility capacity. Secondary outcome criteria included the actual joint space measurement and the levels of biochemical markers of bone and joint metabolism. This limited study confirmed that chondroitin sulfate was well-tolerated and both significantly reduced pain and increased overall mobility capacity. Treatment with CS was also associated in a limited group of patients with a stabilization of the medial femoro-tibial joint width, measured with a digitized automatic image analyzer, whereas joint space narrowing did occur in placebo-treated patients. In addition, the metabolism of bone and joint assessed by various biochemical markers also stabilized in the CS patients whereas it was still abnormal in the PBO patients. These results confirm that oral chondroitin 4- and 6-sulfate is an effective and safe symptomatic slow-acting drug for the treatment of knee OA. In addition, CS might be able to stabilize the joint space width and to modulate bone and joint metabolism. This is the first preliminary demonstration that a SYSADOA might influence the natural course of OA in humans.

Incluído en metaanálisis de las referencias 2, 5 y 6.

8 Bucsi L, Poor G.

Efficacy and tolerability of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow -acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis.

Patients with osteoarthritis (OA) of the knee were treated with chondroitin sulfate (CS, Condrosulf, IBSA, Lugano, CH) in a randomized, double-blind, placebo-controlled study, performed in two centres. The efficacy and tolerability of oral CS capsules 2 x 400 mg/day vs placebo was assessed in a 6-month study period. Patients with idiopathic or clinically symptomatic knee OA, with Kellgren and Lawrence radiological scores I-III, were included in this trial. Clinical controls were performed at months 0, 1, 3 and 6. Eighty patients completed the 6-month treatment period. Lequesne's Index and spontaneous joint pain (VAS) decreased constantly in the CS group; on the contrary, slight variations of the scores were reported in the placebo group. The walking time, defined as the minimum time to perform a 20-meter walk, showed a statistically significant constant reduction only in the CS group. ANOVA with repeated measures showed a statistically significant difference in favor of the CS group for these three parameters. During the study, patients belonging to the placebo group reported a higher paracetamol consumption, but this consumption was not statistically different between the two treatment groups. Efficacy judgements were significant in favor of the CS group. Both treatments were very well tolerated. All these results strongly suggest that chondroitin sulfate acts as a symptomatic slow-acting drug in knee OA.

Incluído en los metaanálisis de las referencias 2, 5 y 6

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Osteoarthritis Cartilage. 1998 May;6 Suppl A:31-6.

9 Bourgeois P, Chales G, Dehais J, Delcambre B, Kuntz JL, Rozenberg S.

Efficacy and tolerability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vs chondroitin sulfate 3 x 400 mg/day vs placebo. Osteoarthritis Cartilage. 1998 May;6 Suppl A:25-30.

This multicenter randomized, double-blind, controlled study was performed to compare the efficacy and tolerability of chondroitin sulfate (CS, Condrosulf, IBSA, Lugano, CH) 1200 mg/day oral gel vs CS 3 x 400 mg/day capsules vs placebo, in patients with mono or bilateral knee osteoarthritis (Kellgren and Lawrence radiographic score grade I to III). A total of 127 patients, 40 of whom were treated with CS 1200 mg/day, 43 with CS 3 x 400 mg/day and 44 with placebo, were included in the statistical analysis of this 3-month treatment study. In the CS groups, Lequesne's Index and spontaneous joint pain (VAS) showed a significant reduction of clinical symptoms (P < 0.01 for both parameters), while only a slight reduction was observed in the placebo group (P = ns for Lequesne's Index and P < 0.05 for VAS). The physician's and patient's overall efficacy assessments were significantly in favour of the CS groups (P < 0.01). The treatment carried out with the three formulations was very well tolerated. In conclusion, these results indicate that CS favours the improvement of the subjective symptoms, improving the joint mobility. An additional consideration is that the efficacy of 1200 mg CS as a single daily dose does not differ from that of 3 x 400 mg daily doses of CS for all the clinical parameters taken into consideration.

Incluído en los metaanálisis de las referencias 2, 5 y 6

10 Morreale P, Manopulo R, Galati M, Boccanera L, Saponati G, Bocchi L.

Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis.

J Rheumatol. 1996 Aug;23(8):1385-91.

OBJECTIVE: To assess the clinical efficacy of chondroitin sulfate (CS) in comparison with the nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID) diclofenac sodium (DS) in a medium/longterm clinical study in patients with knee osteoarthritis (OA). METHODS: This was a randomized, multicenter, double blind, double dummy study. 146 patients with knee OA were recruited into 2 groups. During the first month, patients in the NSAID group were treated with 3 x 50 mg DS tablets/day and 3 x 400 mg placebo (for CS) sachets; from Month 2 to Month 3, patients were given placebo sachets alone. In the CS group, patients were treated with 3 x 50 mg placebo (for diclofenac) tablets/day and 3 x 400 mg CS sachets/day during the first month; from Month 2 to Month 3, these patients received only CS sachets. Both groups were treated with 3 x 400 mg placebo sachets from Month 4 to Month 6. Clinical efficacy was evaluated by assessing the Lequesne Index, spontaneous pain (using the Huskisson visual analog scale), pain on load (using a 4 point ordinal scale), and paracetamol consumption. RESULTS: Patients treated with the NSAID showed prompt and plain reduction of clinical symptoms, which, however, reappeared after the end of treatment; in the CS group, the therapeutic response appeared later in time but lasted for up to 3 months after the end of treatment. CONCLUSION: CS seems to have slow but gradually increasing clinical activity in OA; these benefits last for a long period after the end of treatment.

Incluído en el metaanálisis de la referencia 6

125

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Referencia Abstract Tipo de estudio comentarios

11 Mathieu P

Radiological progression of internal femoro-tibial osteoarthritis in gonarthrosis. Chondro-protective effect of chondroitin sulfates ACS4-ACS6.

Presse Medicale 2002 Sep 14;31(29):1386-90

OBJECTIVE: To confirm the structure-modulating properties of ACS4-ACS6 in gonathrosis by measuring the modifications in minimum joint space width, the mean thickness and the mean surface of the cartilage in internal femorotibial function. METHOD: This was a double blind prospective study versus placebo including 300 symptomatic patients with internal femorotibial gonathrosis. The measurements were made with a semi-automatic method validated from digitalized radiological images taken at two years in each patient. RESULTS: There was an equal number of dropouts in the 2 groups (40 in the ACS4-ACS6 group and 41 in the placebo group). After 2 years, there was a significant difference, with worsening of the affection in the placebo group. In the group treated with ACS4-ACS6, there was no significant variation in all the radiological parameters, which remained remarkably stable. When comparing the 2 groups, the statistical analysis revealed a significant difference in the ACS4-ACS6 group with maintenance of the cartilage analyzed, not only in the intent-to-treat patients but also in the per protocol population. CONCLUSION: ACS4-ACS6 is superior to the placebo with regard to the stabilization of minimum joint space width of the internal femorotibial articular space, the mean thickness and the surface.

Estudio prospectivo doble ciego. Condroitin 800 mg/día versus placebo.

. Condroitín sulfato 800 mg/día

. 300 pacientes. - Artrosis fémoro-tibial interna. - 2 años de duración. - Valoran:

. Pinzamiento.

. Aplanamiento cóndilo femoral. - Resultados: condroitin sulfato superior a placebo en estabilización del pinzamiento y aplanamiento.

Calidad: Excelente. Jadad: 4. Conclusión: condroitin sulfato superior a placebo en estabilización del pinzamiento y aplanamiento.

12 Conrozier T Anti-arthrosis treatments: efficacy and tolerance of chondroitin sulfates (CS 4&6)]. Presse Medicale 1998; 27(36):1862-5

CHONDROPROTECTIVE DRUGS: Long-acting chondroprotective drugs have a symptomatic effect. They are only effective in subjects with osteoarthritis and have no pure pain relieving effect. They act within several weeks, improve functional manifestations and have a remnant effect. CHONDROITIN SULFATES 4&6: CS 4&6 are glycosaminoglycans which participate in the matrix structure of cartilage. They are well absorbed after oral intake. They have a dose-dependent inhibitor effect in vitro on proteoglycan and collagen catabolism and have been shown to stimulate matrix synthesis. Several clinical studies have demonstrated the chondroprotective efficacy of CS 4&6 in osteoarthritis involving the hip, knee and finger joints. OSTEOARTHRITIS OF THE KNEE: A controlled randomized double-blind study versus placebo was conducted in 104 patients with femorotibial osteoarthritis. The objective was to demonstrate that CS 4&6 given orally in a sequential regimen at the dose of 800 mg/d has a beneficial effect both in terms of clinical manifestations and in terms of the anatomic progression in patients with osteoarthritis of the knee. The main efficacy criteria was the Lequesne functional score. After 1 year of treatment with CS 4&6, the functional impairment was reduced by approximately 50%, a significant improvement over placebo for all clinical criteria. Tolerance was excellent or good in more than 90% of the cases. A STRUCTURE MODULATOR: This study suggests that chondroitin sulfates act as structure modulators as shown by the improvement in the interarticular space visualized on the x-rays of patients treated with CS 4&6.

Incluído en metaanálisis de las referencias 2 y 5.

13 Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM

Chondroitin sulfate: S/DMOAD (structure/disease modifying anti-osteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA.

Osteoarthritis & Cartilage 1998;6(Suppl A):37-8

A total of 119 patients were included in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in order to assess the S/DMOAD properties in OA of chondroitin sulfate (CS 4&6, 3 x 400 mg/day, Condrosulf IBSA, Lugano, CH). Posteranterior roentgenographies of the interphalangeal (IP) joints were carried out at the start of the study and at yearly intervals. This enabled the investigators to document the radiological progression of the anatomical lesions in the pathological finger joints over a 3-year period. It was shown that the progression of OA in the IP finger joints in an individual can be determined by the evolution of his finger joints through previously described anatomical phases: 'N' (not affected), 'S' (classical OA), 'J' (loss of joint space), 'E' (erosive OA) and 'R' (remodeled joint). Structure/disease-modifying anti-OA drug (S/DMOAD) properties were searched for by assaying the number of patients developing OA in previously normal IP joints ('N' > 'S'), or progressing through the described anatomical phases of the disease ('S' > 'J', 'S' > 'E', 'J' > 'E', 'S' > 'R', 'J' > 'R', 'E' > 'R'). In the CS 4&6 group we observed a significant decrease in the number of patients with new 'erosive' OA finger joints. This result is particularly important since OA of the finger joints becomes a clinical problem (pain, functional loss) when 'S' joints progress to 'J' and especially 'E' phases. During and after these 'E' phases, joints will remodel and show the nodular deformities characteristic of Heberden's and Bouchard's nodes. Treated patients were protected against erosive evolution.

Incluído en metaanálisis de la referencia 6.

126



14 Mazieres B, Loyau G, Menkes CJ, Valat JP, Dreiser RL, Charlot J, Masounabe-Puyanne A

Chondroitin sulfate for the treatment of coxarthrosis and gonarthrosis. A prospective, multicenter, placebo-controlled, double-blind trial with five months follow -up.

Rev Rhum Mal Osteo-articulaires 1992;59(7-8):466-472

One hundred twenty patients with osteoarthritis of the knees and hips were entered into a randomized, placebo-controlled, double-blind trial designed to evaluate the effectiveness of chondroitin sulfate (Structum). The three-month treatment phase was followed by a two-month treatment-free phase to allow evaluation of carry-over effects. The main endpoint was use of nonsteroidal antiinflammatory drugs (expressed as mg of diclofenac equivalent). At completion of the three-month treatment phase, patients taking chondroitin sulfate (4 capsules/day) were using significantly less NSAIDs; this decrease persisted throughout the two-month treatment-free follow-up phase. The other parameters studied including visual analog scale assessment of pain, the Lequesne pain-function index, and overall patient and physician assessments, all showed a similar significant tendancy. Tolerance was outstanding and no patients required premature withdrawal. These findings indicate that chondroitin sulfate is useful for the treatment of osteoarthritis, both as an agent slowly effective against symptoms and to reduce the need for NSAIDs. The carry-over effect of the drug suggests that intermittent administration may be appropriate.

Incluído en metaanálisis de las referencias 2, 5 y 6.

127


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Referencia Tipo de estudio comentarios

15 Leffler CT, Philippi AF, Leffler SG, Mosure JC, Kim PD.

Glucosamine, chondroitin, and manganese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Mil Med. 1999 Feb;164(2):85-91.

OBJECTIVE: A 16-week randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial of a combination of glucosamine HCl (1,500 mg/day), chondroitin sulphate (1,200 mg/day), and manganese ascorbate (228 mg/day) in degenerative joint disease (DJD) of the knee or low back was conducted. METHODS: Thirty-four males from the U.S. Navy diving and special warfare community with chronic pain and radiographic DJD of the knee or low back were randomized. A summary disease score incorporated results of pain and functional questionnaires, physical examination scores, and running times. Changes were presented as a percentage of the patient's average score. RESULTS: Knee osteoarthritis symptoms were relieved as demonstrated by the summary disease score (-16.3%; p = 0.05), patient assessment of treatment effect (p = 0.02), visual analog scale for pain recorded at clinic visits (-26.6%; p = 0.05) and in a diary (-28.6%; p = 0.02), and physical examination score (-43.3%; p = 0.01). Running times did not change. The study neither demonstrated, nor excluded, a benefit for spinal DJD. Side effect frequency was similar to that at baseline. There were no hematologic effects. CONCLUSIONS: The combination therapy relieves symptoms of knee osteoarthritis. A larger data set is needed to determine the value of this therapy for spinal DJD. Short-term combination therapy appears safe in this setting.

No localizado

16 Oliviero U, Sorrentino GP, De Paola P, Tranfaglia E, D'Alessandro A, Carifi S, Porfido FA, Cerio R, Grasso AM, Policicchio D, et al.

Effects of the treatment with matrix on elderly people with chronic articular degeneration. Drugs Exp Clin Res. 1991;17(1):45-51.

Clinical trials have been conducted to evaluate the effectiveness of Matrix in osteoarthritis, mainly as regards the advantages offered by its physiological mechanism of action. The experiment, lasting 6 months, was performed on two hundred patients in four different Hospital Departments and one University Center. The results showed a considerable improvement both in pain and in mobility. No relevant side effects were found; only 3% of patients, with oral administration, noticed slight nausea and found it necessary to interrupt treatment.

No localizado

128



17 Nasonova VA, Alekseeva LI, Arkhangel'skaia GS, Davydova AF, Karmil'tseva EA, Kogan KM, Mazurov VI, Rebrov AP, Riabitseva OF, Shemerovskaia TG, Shmidt EI, Iakushin SS, Soldatov DG

Results of the multicenter clinical trial of structum preparation in Russia.

Terapevticheskii Arkhiv 2001;73(11):84-7

AIM: To study clinical effectiveness and tolerance of structum in patients with osteoarthrosis (OA) of the knee joints (KJ) and hip joints (HJ) in a multicenter open randomised trial. MATERIAL AND METHODS: A 6-month trial of effectiveness and tolerance of structum has been performed in 9 medical centers and included outpatients (males and females) with KJ OA or HJ OA satisfying the OA diagnostic criteria of the American Rheumatology College, having x-ray stage I-III according to Kellgren-Lawrence with manifest pain, a total functional Leken index from 4 to 11, regular intake of non-steroid antiinflammatory drugs (NAID) for 30 days in the last 3 months. Consent was obtained from each patient. 192 patients received structum, 363 matched patients served control. Structum was given per os for 3 weeks in a dose of 1.5 g/day then in a dose 1.0 g/day up to 6 months. The patients continued on NAID. The patients' examination was performed in the beginning of the study, at its months 3 and 6. RESULTS: Leken index in HJ and KJ OA significantly fell after 3 months of structum treatment. Up to month 6 it fell still further (p < 0.05). After 6 months of treatment pain syndrome relieved both at rest and movement, pain at rest disappeared fully in 57% of NJ OA patients and 46% of HJ OA patients, for movement pain it was 17 and 13%, respectively. During the treatment NAID intake was less required in both groups (p < 0.05) while 55% of patients in both groups could discontinue NAID after 6 months of the treatment. Tolerance of the drug was rather good, side effects were mild. CONCLUSION: Structum (chondroitin sulphate) is an effective drug for treatment of KJ and HJ OA: it relieves pain, preserves and improves articular function, allows to reduce or discontinue NAID, is well tolerated.

No localizado

18 Uebelhart D, Knussel O, Theiler R Efficacy and tolerability of oral avian chondroitin sulfate in painful knee osteoarthritis. Schweizerische Medizinische Wochenschrift 1999;129(33):1174

No disponible No localizado

19 Alekseeva LI, Benevolenskaia LI, Nasonov EL, Chichasova NV, Kariakin AN

Structum (chondroitin sulfate)--a new agent for the treatment of osteoarthrosis.

Terapevticheskii Arkhiv 1999;71(5):51-3

:AIM: To study efficiency and tolerance of Structum in gonarthrosis patients as well as duration of its effect after discontinuation. MATERIALS AND METHODS: 100 patients with femorotibial gonarthrosis aged 45 years and older entered an open randomised trial. They had knee joint arthrosis satisfying diagnostic criteria OA ACR at stage II-III according to Kellgren-Lawrence with pain syndrome. Walking pain intensity was > or = 30 mm by the visual analogue scale (VAS), Leken total functional index > or = 4 and < or = 11. Antiinflammatory drugs (AI) were regularly taken for 30 days for the 3 pretreatment months. 50 patients of the study group received Structum and ibuprofen (1200 mg/day) for 6 months. 50 patients of the control group received ibuprofen only. The two groups were followed up for 3 months. Clinical examination was made monthly. RESULTS: There were significant differences between the groups by the Leken's index (p < 0.005), VAS, pain, daily AI drug requirement. Structum proved more effective. Tolerance was good. Side effects were observed only in two patients (diarrhea and nausea). In the control group, side effects made 15 patients to discontinue the treatment. CONCLUSION: Structum is a new effective drug against gonarthrosis which reduces pain, improves joint function. It is well tolerated and allows to diminish the dose of AI drugs. The response to Structum persisted for 3 months after the treatment.

No localizado

20 Anonymous

European multicenter study on effectiveness of

No disponible No localizado

129



chondroitin sulfate in gonarthrosis: a new look at biochemical and radiologic results. Presse Medicale 2000 Sep;29(27 Suppl):15-8

Búsqueda en abstracts a congresos

D. I. A. Nemes1, M. Dragoi1, A. Ghita1, A. Totorean2, A. Gogulescu3

Therapeutical medical options in eledery moderate knee osteoarthritis Nº abstract: 412 (EULAR 2003)

Background: Osteoarthritis presents an impressive growth of morbidity, especially among old people in this “joint and bone decade”, leading to a dramatic decrease in the patient's life quality. Objectives: The analysis of complex medical attendance options in eldery moderate knee osteoarthritis Methods: In a 1 year period we have studied 28 eldery pacients (16 women and 12 men), aged between 60 and 75 years (on an average of 68,5 years), with similar physical features and clinical and radiological diagnosis of moderate knee osteoarthritis. Each pacient benefit by 4 periods of 20 daily session/year of special rehabilitation programe. They have been devided in 4 study groups (each with 4 women and 3 men) , each following also a different “specific drug therapy” (potential structure-modifying anti-osteoarthritis drugs): *first group(decrease in cartilage degradation): intraarticular Glucocorticoids-Diprophos 1 ampulla/week, 4 weeks, followed by 1 ampulla/month * second group (viscosupplementation and anti- apoptotic effect): intraarticular Sodium hyaluronate -Ostenil 1 ampulla/month. *third group(single chondroprotection):oral Glucosamine sulfate-Dona, 1500mg/day,4 weeks, followed by a 4 pause brake and so on. *fourth group(multiple chondroprotection): oral Glucosamine sulfate- Arthroflex G 4caps/day, 4caps/day, 6 weeks-6 weeks therapeutical pause followed by Chondroitin sulfate- Arthroflex C 4caps/day, 6 weeks-6 weeks therapeutical pause and so on Pacients´ complex and global assesment comprise: the primary end point who was the change in joint space width (medial femuro-tibial), measured by digital image analysis, over 1 year using weight-bearing standardized radiographs; secondary end point were pain and walking changes, monitorized by an average scale of Visual Aanlogue Scale (VAS) and Tinetti walking&balance scale, with reverse quotation (0= impossible to perform/extremely painful) at the beginning of the therapy and at the end of the each rehabilitation session; the third end point was to establish a correlation between baseline joint space width of the medial compartment of the femuro-tibial joint and the clinical impact or progerssion disease under therapy, regarding the fact that all pacients had similar physical features, same disease form and stage and beneffit from identical rehabilitation therapy to fight functional disbalance. Results: In all groups there was reduced the progression of joint space narrowing,significant in group 2 and 4( gr.1:-0,47mm; gr.2:-0,13mm; gr.3:-0,21mm; gr.4:-0,15mm). Pain, walking and balance improvements have been seen in the first period mainly in group 1 and 2, but at the end of the study significant and similar results in group2 and 4. A statistically significant correlation was observed beetwen thw joint space narrowing over the 1 year period and the changes in global clinical and functional status (gr.1: r=-0,31 and p =0,0014 ; gr. r=-0,24 and p =0,044; gr. r=-0,29 and p =0,0017; gr.4 r=-0,26 and p =0,037 ) Conclusion: This complex medical approach (pharmacologic and nonpharmacologic stanadardized therapy) for eldery patients with moderate knee osteoarthritis is a real help for presearving their functional abilities in order to perform the daily routine. The results the presence of correlation between baseline joint space width narrowing and the clinical impact and radiographic progression of the disease under “specific therapy” (potential structure-modifying anti-osteoarthritis drugs). The drugs with more complex action (viscosupplementation and anti- apoptotic effect/ multiple chondro-protection) provide a better long-term relief of symptoms and improvement of radiographic disease progression.

28 pacientes. Artrosis moderada Cuatro grupos: 1- corticoides intraarticulares 2- ácido hialurónico intraarticular 3- glucosalina 4- glucosalina + condroitin Valoran: - cambio en espacio articular - eficacia:

- VAS dolor - dolor al caminar

- correlación cambio Rx/función

Mejoría de la clínica y la progresión radiográfica en los grupos 2 y 4.

J. Vergés1, E. Montell1, G. Martínez1, C. Coronas1, P. Du Souich2

Chondroitin sulfate (cs) complies with the therapeutic response criteria recently proposed by the oarsi

Background: Recently the OARSI (Osteoarthritis Research Society International) Standing Committee for Clinical Trials developed a response criteria initiative for osteoarthritis treatment. Within this framework, it was postulated that the responder criteria for knee OA using an oral NSAID would be a 45% reduction in pain with a minimum decrease of 20 normalized units (NU) (i.e. 200 mm on a 100 mm VAS). Besides, said pain reduction is at least 20% superior than placebo. Objectives: CS is an effective symptomatic slow acting drug for the treatment of OA (SYSADOA) which provides additional advantages to NSAIDs such as safety and carry-over effect. The aim of this study is to verify that, despite being a SYSADOA , CS complies with the clinical response criteria proposed by the OARSI for NSAIDs for the treatment of KOA. Methods: A study has been conducted evaluating the efficacy of chondroitin sulfate (Condro·san®/Condrosulf®) in various randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials including patients with KOA. The effect of CS on Lequesne Index, Huskisson VAS and pain on load have been evaluated with a computer-assisted

Estudio que analiza la eficacia de condroitín sulfato en distintos estudios.

Condroitin sulfato cumple los criterios de respuesta FARSI para AINEs

130


proposed by the oarsi for knee ostearthritis (koa) treatment Nº abstract: 442 (EULAR 2003)

non-linear curve fitting using the Emax model (1). This methodology allows to predict the maximal effect attainable (Emax). Results: With daily doses of 800 mg of CS for 90 days, predicted Emax indicates that baseline values of Lequesne’s Index, Huskisson’s VAS and pain on load score could be reduced by 80 to 100%. Therefore, CS provides a reduction of pain much higher than 45%. CS also complies with the second criterion proposed by the OARSI, for it reduces Huskisson VAS from 70 to 30 NU (reduction of 40 NU). Besides, CS presents a response 50% higher than placebo, which is around 25%. This last result is even higher than the one described by the OARSI for NSAIDs in the symptomatic treatment of KOA. Conclusion: CS complies with the response criteria for NSAIDs proposed by the OARSI for the symptomatic treatment of KOA. References: (1) du Souich P, Vergés J. Simple approach to predict Emax when plasma concentrations are not available or are dissociated from the effect, as illustrated with chondroitin sulfate data. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2001; 70 (1): 5-9.

L. K. A. N. T. H. Chivukula1, H. K. Hussain1

Long term study of chondroprotectives in o.a.knee Nº abstract: 444 (EULAR 2003)

Background: Background : There is no curative treatment for O.A but with a advent of time more and more modalities of drugs and devices setting in initially, paracetamol was used as pain relieving agent, but later replaced as given a prolonged treatment with selective Cox II inhibitor with Chondroprotective function like Rofecoxib are tried. Now Chondroprotectives like glucosamine hydrochloride, glucosamine hydrochloride + chondroitin sulfate, are in current use, in the initial phase as symptoms modifying and later long term used as Chondroprotective drugs, off let the devices are in, low molecular Hyaluronic acid as a Chondroprotection .All three above mentioned pharmacological agents definitely control pain and also Chondroprotective to a greater extent in grade II and III O.A Knee and Hip. Objectives: Objective : To evaluate the structure modifying effects of Chondroprotectives glucosamine hydrochloride and glucosamine hydrochloride + chondroitin sulfate. Glucosamine hydrochloride is an early symptom and long term structure modifying agent.Chondroitin sulfate is also a symptom and structure modifying drug. Methods: This was a randomized study a continuation of early study 5280 patients with O.A knee,1162 were male and 4184 were female (3260 out of them were post menopausal), who divided into 2 groups, 1st group with glucosamine hydrochloride 500 mg I.T.I.D. and 2nd group with glucosamine hydrochloride 750 mg+ chondroitin sulfate 600 I.T.I.D. for a period of 2 Years. Weight bearing antero posterior radiographs of each knee were taken at enrolment and at yearly intervals standardising patient positioning and radiographic procedure. Joint space width (JSW) at the narrowest point was measured visually by a 0.1 mm graduated magnifying glass according to a validated technique. The clinical efficacy was evaluated by assessing Lequesne index , spontaneous pain using the ( Huskisons visual analog scale) , pain on load (using 4 point ordinal scale ) and paracetamol consumption. Results: The results quite convincingly depict the structure modifying both drugs on clinical and radiological mapping with some varied efficacy variation. Conclusion: The structure modifying effects of both drugs glucosamine hydrochloride and glucosamine hydrochloride + chondroitin sulfate are well established by measuring the height of the cartilage by standard radiograph. The symptom free interval after stopping the drug is also well plotted for comparison. This study concludes both drugs are definitely structure modifying but combination seems to be better option than used individually. References: will be discussed along with the text

Estudio randomizado 5280 pacientes Dos grupos: - Glucosamina - Glucosamina + condroitin Valoran: - Pinzamiento articular - Índice de Lequesne. - Dolor - Consumo de paracetamol

Conclusiones: ambas drogas modifican la estructura y el efecto parece ser mayor si se combinan.

Florent F. Y. Richy1, Olivier Bruyère1, Olivier Ethgen1, Michel Cucherat2, Jean-Yves Reginster1.

Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitine sulfate in osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis

Nº abstract: 467 (ACR 2003)

PURPOSE: To assess the structural and symptomatic efficacy of oral glucosamine sulfate (GS) and chondroitin 4&6 sulfate (CS) versus placebo in knee osteoarthritis through independent meta-analyses of their effect on joint space narrowing (JSN), Lequesne index (LI), visual analogical scale for pain (VAS), safety and responders. METHODS: An exhaustive systematic search of the relevant data has been performed, using Medline, Premedline, Embase, Cochrane Database of Systematic Reviews, Current Contents, Biosis Previews, Healthstar, EBM reviews, manual review of the literature and congresses abstracts, direct contact with the authors and manufacturers of GS and CS. Time range was (Jan 1980;Feb 2001). Selection of the studies and quality assessment were performed blindly by 2 reviewers. Publication bias was investigated. Meta-analysis on continuous outcomes and dichotomous ones was performed using conservative models and expressed as standardized mean differences (effect-size, ES) or odds ratios/relative risks. Statistical association (pass) between treatment and change of an output was reached at p<0.05, homogeneity at p>0.1. Statistics were performed using Comprehensive Meta-Analysis software. RESULTS AND CONCLUSIONS: We kept 14 trials out of 35 for our statistical analysis (6 GS and 8 CS). Quality scores of the selected studies ranged from 60 to 100 % with a mean (SD) of 76.6 % (16.7%). Our results showed a highly significant efficacy for GS on joint space narrowing: ES=0.40, pass<0.0001, phom=0,91. We couldn't obtain sufficient data for this particular assessment for CS. There was no statistical difference between the symptomatic efficacy of GS and CS for the considered outcomes (Mann-Whitney U: 1<12<19). Regarding to Lequesne index: ES=0.4 (0.29; 0.51), p ass<0.0001, phom=0.68. Regarding to VAS for pain assessment: ES=0.5 (0.37; 0.63), p ass<0.0001, random model. Mobility was also significantly improved: ES=0,59, pass=0.0007. Global odds ratio for being a

VER REFERENCIA 2 DE LA BÚSQUEDA EN PUBMED


131



responder to treatment in function of the allocated GS/CS or placebo was 2.67 (2; 3.56), pass<0.0001, phom=0.32. The associated risk delta and number needed to treat were respectively 21% (0.16;0.26) and 4.62. Safety was assessed by the global odds ratio of the number of adverse events in function of allocated GS/CS or placebo. OR=0.81 (0.56;1.17), pass=0.29, phom=0.89. Funnel plot showed little asymmetry. Our data demonstrates structural efficacy for glucosamine and suggested it for CS. Nevertheless, the relative lack of data in this research field limits the power of this analysis, mainly for CS. The symptomatic effects and the excellent tolerance of the compounds are pointed. Further studies are needed to investigate the action model of these compounds and the relationship between structural and symptomatic changes, in order to place them precisely in the management of osteoarthritis.

Beat A. Michel1, Gerold Stucki2, Hansjoerg Haeuselmann3, Diana Frey1, Florent De Vathaire4, Eric Vignon5, Pius Bruehlmann1, Daniel Uebelhart1.

Retardation of knee joint space narrowing through chondroitin 4&6 sulphate

Nº abstract: 82 (ACR 2003)

BACKGROUND: Chondroitin 4&6 sulphate (CS) is widely used in the treatment of osteoarthritis (OA). While symptomatic relief appears to be achieved, little is known about the long-term effects of this substance on OA progression. METHODS: Randomized, placebo-controlled clinical trial over 2 years. 300 patients with knee OA were randomly assigned 800 mg CS or placebo once daily for 2 years. Joint space narrowing as assessed by mean and minimal joint space width of the femorotibial target joint was the pr imary outcome parameter. Weight bearing posteroanterior radiographs of the knees flexed to about 20° (Schuss technique) were performed at entry and after 2 years. Assessment of digitized images was done by automatic analysis. Pain of the target knee joint was the secondary outcome parameter as assessed with use of the WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index). RESULTS: Of 341 patients screened, 300 entered the study and were included in the intention-to-treat analysis. The 150 patients on placebo had a progressive joint-space narrowing significantly larger than that found in the 150 patients on CS (placebo: change in mean and minimum joint space width –0.14 mm SD (0.05) and –0.07 mm (0.05) versus CS: 0.0 mm (0.04) and 0.05 mm (0.04), respectively; p <0.05). In this cohort pain levels at entry were rather low and did not change significantly during the 2 year study period. The degree of joint-space loss was not related to the pain level at entry. CONCLUSIONS: CS may retard osteoarthritis progression in patients with OA of the knee.

Ensayo clínico randomizado y controlado con placebo. 2 años 300 pacientes Valoran:

- pinzamiento - dolor - WOMAC

Conclusión: condroitin sulfato retrasa la progresión radiológica

132



Teniendo en cuenta los tres metaanálisis que incluyen algunos estudios en común y otros aislados se puede considerar que el condroitín sulfato es un fármaco eficaz en el control del dolor y en la mejoría funcional de pacientes con artrosis de rodilla.

Por lo tanto podemos afirmar que el empleo de condroitín sulfato es eficaz en el control de los síntomas de la artrosis de rodillas con un grado de recomendación A nivel de evidencia 1a.


Este aspecto se valora específicamente en el metaanálisis de Leeb. Si bien hace referencia a la imposibilidad de generalizar los resultados de este dato, hace referencia a que en los siete estudios que valora, se encuentra una disminución estadísticamente significativa en el consumo de AINEs y analgésicos.

Por lo tanto podemos afirmar que el empleo de condroitin sulfato reduce el consumo de analgésicos o AINEs con un grado de recomendación A, nivel de evidencia a.


Se analiza este aspecto en las referencias 1 y 13 (estudios de calidad excelente y Jadad 4).

Podemos afirmar que el empleo de condroitin sulfato controla la progresión radiológica de la artrosis de rodilla con un grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b, con la salvedad de que en el estudio 1 los mismos autores analizan los posibles sesgos por la técnica empleada para hacer las radiografías. Por lo tanto, estos grados de recomendación y nivel de evidencia serían aplicables en caso de pacientes con características similares a los de dicho ensayo clínico.


Ninguno de los estudios encontrados analiza este aspecto.

133

9.3. Diacereína




Tipo de intervención: Tratamiento con diacereína a dosis de 100 mg/día. Control: placebo.




- Valoración de función física: indice de Lequesne y cuestionario WOMAC.









#36 AND #40 AND #47 16

#41 OR #42 OR #43 OR #44 OR #45 OR #46 118

diacetylrheine [mh] OR diacetylrheine [tw] 0

diacetylrhein [mh] OR diacetylrhein [tw] 97

diacerheine [mh] OR diacerheine [tw] 4

diacerhein [mh] OR diacerhein [tw] 37

diacereine [mh] OR diacereine [tw] 3

diacerein [mh] OR diacerein [tw] 47

#37 OR #38 OR #39 174540

osteoarthr* [tw] OR osteoarthrosis OR arthrosis OR gonarthrosis 174337

degenerative arthritis [tw] 679

1 Altman R, Brandt K, Hochberg M, Moskowitz R, Bellamy N, Bloch DA y col. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis: recommendations from a task force of the Osteoarthritis Research Society. Osteoarthritis Cartilage 1996;4:217-43. 2 Grupo GUIPCAR. Guía de Practica Clínica para el manejo de la artriis reumatoide en España.Sociedad Española de Reumatología. Madrid 2001.

134

osteoarthritis [MESH] 23801

#34 AND #35 2461880

english [la] OR spanish [la] 11519425

#31 NOT #33 2945576

animal [mh] NOT (animal [mh] AND human [mh]) 2779548

animal [mh] NOT (animal [mh] AND human [mh] 0

#8 OR #24 OR #30 3746544

#25 OR #26 OR # 27 OR #28 OR #29 3514683

control* [tw] OR prospective* [tw] OR volunteer* [tw] 2112930

prospective studies [mh] 173879

follow -up studies [mh] 284033

evaluation studies [mh] 487916

comparative study [mh] 1115623

#9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 731549

research design [mh] 179794

random* [tw] 344546

placebo* [tw] 98563

placebos [mh] 22887

trebl* mask* [tw] 1

tripl* mask* [tw] 91

doubl* mask* [tw] 2540

singl* mask* [tw] 2412

trebl* blind* [tw] 2

tripl* blind* [tw] 754

doubl* blind* [tw] 95112

singl* blind* [tw] 22493

clinical trial* [tw] 183587

clinical trials [mh] 154659

clinical trial [pt] 381837

#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 272349

double-blind method [mh] 77376

single-blind method [mh] 8119

random allocation [tw] 51296

random allocation [mh] 50833

randomized controlled trial* [tw] 40841

randomized controlled trials [mh] 32760

randomized controlled trial [pt] 188488 - En EMBASE: no fue posible por falta de acceso a la base. - En Cochrane Library: diacerein, diacereine, diacereina, diacherein, diachereine,

diacetylrhein. - Búsquedas manuales:

- En abstracts de la ACR de 2003 y 2004 - En abstracts del EULAR de 2003 y 2004. - Bibliografía de los artículos seleccionados.

135


Se evaluó la calidad de los estudios: - Según una escala publicada y validada por Jadad3 . Esta escala incluye valoración de

la randomización, el procedimiento doble ciego y la descripción de los abandonos. La puntuación posible oscila entre 0 (la peor) y 5 (la mejor).

- Según las guías de evaluación de la literatura médica de ensayos clínicos4

Los metaanálisis fueron valorados según un formulario adaptado para GUIPCAR basado en el índice de calidad cientifica de Oxman5 para artículos de revisión de 0 (menor calidad) a 7 (mayor calidad).

9.3.4. Clasificación de los grados de evidencia



De la estrategia de búsqueda en PubMed (16 artículos) fueron leídos todos los títulos y abstracts y se seleccionaron siete para leer, por indicar el título o abstract que podrían responder a la pregunta. De entrada se excluyeron dos de estos siete estudios seleccionados por imposibilidad para localizarlos. Tras leer los artículos se excluyeron dos más por tratarse de artrosis de cadera y otros dos por tratarse de artrosis de cadera y rodilla, sin diferenciarse los resultados para las dos localizaciones.

De la búsqueda en la base de datos de la Cochrane (10 artículos) se seleccionaron cinco al no estar presentes en la búsqueda llevada a cabo en PubMed y se rechazaron otros cinco por estar ya seleccionados en dicha búsqueda. De los cinco artículos seleccionados, tres no han podido ser localizados, uno se ha excluido por tratarse de artrosis sin especificar localización y uno por tratarse de artrosis de rodilla y cadera y no diferenciar los resultados.

De la búsqueda en los abstracts de los congresos del ACR y de la EULAR de los años 2003 y 2004 se seleccionaron un abstract del ACR 2003 y otro de la EULAR 2003. Tras hacer una búsqueda por autor de los autores de estos abstract se encontró la referencia 2.

Finalmente se analizaron dos estudios (además del abstract de la EULAR 2003): los dos de calidad excelente y con una puntuación de Jadad de 5 en uno de ellos y de 4 en el otro.

3 Jadad A, Moore A, Carrol D et al. Assessing the quality of reports of randomized trials: is blinding necessary? Control Clinical Trial 1996; 17: 1-12). 4 Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ. User’s guide to the medical literatura. II. How to use an article about therapy or prevention. JAMA 1993;270:2598-2601 y 271:59-63. 5 OxmanAD, Guyatt GH, Validation of an index of quality of reviews artiocles. J Clin Epidemiol 199; 44: 1271-9

136


Estudios incluidos

Búsqueda en PubMed


1 Pelletier JP, Yaron M, Haraoui B, Cohen P, Nahir MA, Choquette D, Wigler I, Rosner IA, Beaulieu AD.

Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee: a double-blind, placebo-controlled trial. The Diacerein Study Group.

Arthritis Rheum. 2000 Oct;43(10):2339-48.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of diacerein, a drug with interleukin-1beta--inhibitory activity in vitro, in patients with knee osteoarthritis (OA). METHODS: A total of 484 patients fulfilling the American College of Rheumatology criteria for knee OA were enrolled in this 16-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel study group with 3 diacerein dosages of 50 mg/day, 100 mg/day, and 150 mg/day (administered twice daily). RESULTS: In the intent-to-treat population, 100 mg/day diacerein (50 mg twice daily) was significantly superior (P < 0.05) to placebo using the primary criterion (visual analog scale [VAS] assessment of pain on movement). Significant improvement (P < 0.05) was also observed for the secondary criteria, which included the Western Ontario and McMaster Universities OA Index (WOMAC), the WOMAC subscores, and the VAS assessment of handicap. In patients treated with diacerein dosages of 50 mg/day and 150 mg/day, favorable but not significant results were observed for the primary criterion. The best daily dosage of diacerein, calculated from the effect on the VAS assessment of pain on movement, was 90.1 mg. In the per-protocol population, the analysis of the primary criterion showed significant dose-dependent differences (P < 0.05) between each of the 3 diacerein dosages and the placebo. No differences were observed among the 3 diacerein groups. A significantly higher incidence (P < 0.05) of adverse events (AEs), as well as a higher rate of dropoout due to AEs, was observed in patients treated with 150 mg/day diacerein versus those treated with placebo, 50 mg/day diacerein, or 100 mg/day diacerein. Mild-to-moderate transient changes in bowel habits were the most frequent AEs, increasing with the dosage. CONCLUSION: Diacerein, a drug for the treatment of OA, was shown to be an effective treatment for symptoms in patients with knee OA. Taking into account both efficacy and safety, the optimal daily dosage of diacerein for patients with knee OA is 100 mg/day (50 mg twice daily).

Ensayo clínico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico.

. Diacereína: 50, 100 o 150 mg/día o placebo + analgésicos. . 484 pacientes.

- Artrosis de rodilla con grado rx de Kellgren y Lawrence I, II o III. - 4 meses de duración. - Valoran:

. Dolor en movimiento (VAS) (primario). . WOMAC. . Discapacidad en VAS. . Valoración por médico y paciente. . Inflamación. . Rigidez matutina. . Grados de flexión. . Efectos adversos.

- Resultados: diacereína (100 mg/día): . Mejor VAS de dolor. . Mejor WOMAC. . Mejor VAS de incapacidad. . Mejor valoración médico y paciente. . Mejor movilidad

respecto a placebo.

Calidad: Excelente. Jadad: 4. Es un ensayo clínico que valora artrosis de rodilla. No analiza la cantidad de analgésicos consumidos, aunque en M y M sí habla de que recoge el dato. Conclusión: diacereína es eficaz en el control de los síntomas. La dosis eficaz es 100 mg/día.

2 Pham T, Le Henanff A, Ravaud P, Dieppe P, Paolozzi L, Dougados M.

Evaluation of symptomatic and structural efficacy of a new hyaluronic acid (HA) compound, (NRD101), compared to diacerein and placebo in a one-year randomised controlled

OBJECTIVE: To evaluate long-term efficacy of 3 iterative (every 3 months) courses of 3 weekly intra-articular (IA) injections of NRD 101 in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis (OA). METHODS: Patients: Patients > 50 years with painful (VAS > 30 mm) and radiological medial knee OA (JSW > 2mm). Study design: One-year prospective, multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Patients were randomly assigned into 3 patients groups: group 1: 3 courses of 3 IA injections of HA + oral placebo; group 2: IA injections of saline solution + diacerein 100 mg/d; group 3: IA injections of saline solution + oral placebo. Collected variables at baseline and during the study. Demographic data; Symptomatic criteria: Pain, Lequesne's index, patient's global, percentage of painful days; Primary structural criterion: Joint space width (JSW). Statistical analysis: Intention-to-treat analysis for symptomatic variables and completer analysis for structural variables. Efficacy criteria: Changes in pain VAS, joint space narrowing (JSN) and percentage of progressors (JSN > 0.5mms). RESULTS: The baseline characteristics of the 301 randomized patients were similar between the 3 groups. There was a clinically relevant improvement in pain VAS (- 33.9+/-27.3, n=301), but without any difference between the 3 groups (p=0.96). Despite this symptomatic improvement, there was deterioration in JSW (-0.09 +/- 0.55 mm, n=277, p=0.01), but without any difference between the 3 groups (p=0.82). The percentages of progressors were 17.7, 18.9 and 20.3% (p=0.90), in group 1, 2 and 3 respectively. CONCLUSION: This study showed a weak but statistically significant structural deterioration over a one-year period, together with clinically relevant symptomatic improvement in patients receiving oral drug and iterative IA injections. However, this

Ensayo clínico prospectivo, randomizado, doble ciego, multicéntrico.

. Grupo 1: hialurónico (3x3) + placebo oral . Grupo 2: placebo + diacereina 100 mg/día . Grupo 3: placebo + placebo oral. . 301 pacientes.

- Artrosis de rodilla (criterios ACR, con interlínea interna > 2 mm. - Valoran:

. Eficacia: . Índice de Lequesne. . Dolor (VAS)

Calidad: Excelente. Jadad: 5. Conclusión: encuentran mejoría en los síntomas sin haber diferencia entre placebo, ácido hialurónico, diacereina y placebo. Se produce deterioro del espacio articular sin diferencias entre los tres grupos.

137

Búsqueda en PubMed


randomised controlled study in symptomatic knee osteoarthritis.

Ann Rheum Dis. 2004 Aug 26 [Epub ahead of print]

study failed to demonstrate any symptomatic and/or structural effect for both this new AH compound and diacerein.

. Valoración global paciente.

. % días con dolor.

. Pinzamiento en radiografía. . Efectos adversos.

- Resultados: no diferencias en los tres grupos en la mejoría de los parámetros de eficacia. Deteriioro del espacio articular igual en los tres.

138


Búsqueda en PubMed


3 Chantre P, Cappelaere A, Leblan D, Guedon D, Vandermander J, Fournie B. Efficacy and tolerance of Harpagophytum procumbens versus diacerhein in treatment of osteoarthritis. Phytomedicine. 2000 Jun;7(3):177-83.

Este artículo no ha podido ser localizado pero es el mismo estudio que la referencia 4.

4 Leblan D, Chantre P, Fournie B. Harpagophytum procumbens in the treatment of knee and hip osteoarthritis. Four-month results of a prospective, multicenter, double-blind trial versus diacerhein. Joint Bone Spine. 2000;67(5):462-7.

Ensayo clínico, randomizado, doble ciego, multicéntrico. Valora artrosis de rodilla y cadera sin diferenciar los resultados.

5 Fagnani F, Bouvenot G, Valat JP, Bardin T, Berdah L, Lafuma A, Bono I, Eschwege E, Dreiser RL. Medico-economic analysis of diacerein with or without standard therapy in the treatment of osteoarthritis. Pharmacoeconomics. 1998 Jan;13(1 Pt 2):135-46.

Ensayo clínico prospectivo, randomizado, abierto, multicéntrico.

Valora artrosis de rodilla y cadera sin diferenciar los resultados.

6 Kay AG, Griffiths LG, Volans GN, Grahame R. Preliminary experience with diacetylrhein in the treatment of osteoarthritis. Curr Med Res Opin. 1980;6(8):548-51.

No localizado

7 Dougados M, Nguyen M, Berdah L, Mazieres B, Vignon E, Lequesne M; ECHODIAH Investigators Study Group. Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip. Arthritis Rheum. 2001 Nov;44(11):2539-47.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo.

Excluido por ser de cadera.

8 Nguyen M, Dougados M, Berdah L, Amor B. Diacerhein in the treatment of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum. 1994 Apr;37(4):529-36.

Ensayo clínico randomizado, doble ciego y controlado con placebo.

Excluido por ser de cadera.

139

Estudios excluidos (y causa de exclusión) Búsqueda en la Cochrane Library


9 Carrabba M, Mele G, Chevallard M, Angelini M.

Diacereine: an original approach in the treatment of degenerative and/or extra-articular rheumatism.

Minerva Medica 1987;78(3):179-85.

71 patients with variously located osteoarthrosis or primary fibromyalgic syndrome were treated with oral diacereine (DAR). The case series was accumulated in successive periods and may be divided into three groups. An "open" test on DAR (100 mg/die for 4 weeks) was conducted on the first group of 31 arthrosis patients. On the second group of 20 other arthrosis patients a "double-blind, cross-over" test was carried out using DAR (100 mg/die) and naproxene (500 mg/die) both for 2 weeks. The third group of 20 patients with fibromyalgia was treated with DAR alone: 100 mg/die 5 days a week for 12 weeks. The efficacy of the treatment was judged on the basis of the following parameters: rest pain, pressure pain, pain on active and passive movement, and functional limitation. In the first group a positive therapeutic effect was noted in 20 cases (68.9%). There were side effects (moderate diarrhea) in 3 patients 2 of whom suspended treatment. In the second group, DAR and naproxene had an almost identical effect. However 7 patients (36.8%) expressed a preference for DAR, 9 (47.4%) expressed no preference and only 3 (15.8%) preferred naproxene. Side effects were encountered in 3 patients treated with naproxene (2 cases of epigastralgia and pyrosis and 1 case of dyspnea so marked as to require suspension of treatment) and in 3 treated with DAR (modest diarrhea). In the third group, a positive therapeutic effect was noted in 68.4% of the patients with fibromyalgia with a 15% incidence of side effects consisting of slight abdominal pain (diarrhea caused suspension of treatment in 1 case only). Blood chemical parameters were studied in all three groups and no alterations attributable to the treatment were found. The obtained result suggests that the new drug is effective and well tolerated in the envisaged indications.

Estudio abierto, salvo una rama, una parte del estudio.

Valora artrosis sin especificar localización y sin diferenciar los resultados.

10 Lequesne M, Berdah L, Gerentes I.

Efficacy and tolerance of diacerhein in the treatment of gonarthrosis and coxarthrosis.

Revue du Praticien 1998;48(17 Suppl):S31-5.

No disponible

No localizado No localizado

11 Anonymous.

Manifestations fonctionnelles de l'arthrose: les points-cles de l'efficacite clinique de la diacerheine.

Presse Medicale 1998; 27(25): 1302-4

No disponible

Ensayo clínico, randomizado, doble ciego, multicéntrico.

Valora artrosis de rodilla y cadera sin diferenciar los resultados.

12 Valat JP

Pragmatic study of

No disponible


140

diacerhein: results on clinical signs, quality of life and medico-economic costs.

Revue du Praticien 1997 ; 47(17 Suppl) : S39-45

13 Marcolongo R, Fioravanti A, Adami S, Tozzi E, Mian M, Zampieri A

Efficacy and tolerability of diacerhein in the treatment of osteoarthrosis

Curr Ther Res, Clin Exp 1988; 43(5): 878-887.

The study included 95 patients, with radiological stage II or III arthrosis, and was designed to evaluate the efficacy and tolerability of diacerhein (DAR). Patients wre divided into two groups, on the basis of the joints involved: one group included 46 patients with gonarthrosis, and the second group included 49 patients with coxarthrosis. After a washout period, patients were given either two 50-mg tablets of DAR or two 375-mg tablets of naproxen daily, for two months; at the end of this period, a placebo-treatment period continued for another two months. Significant improvement was found in all variables studied (spontaneous pain, night pain, pain on passive or active movement, tenderness under pressure): all were quantified on a point scale, with both regimens, but no significant differences were detected between them. Adverse reactions were limited to epigastric pain in six patients who were receiving naproxen and diarrhea and stomach pains in six patients receiving DAR. The results of the present trial confirm the efficacy of DAR in the treatment of osteoarthrosis; this efficacy is generally manifested later than that of naproxen, but is of longer duration. Also, the tolerability of DAR was extremely good, and this is a highly important characteristic for a drug that is destined to be used in the therapy of a chronic degenerative pathology.


141


N. M. Shuba2, V. M. Kovalenko1, T. D. Voronova2, O. P. Bortkevich1, N. V. Slavskaya2

Efficacy of treatment of knee osteoarthritis by preparation diacerein within 12 months.

Nº abstract: 420 (EULAR 2003)

Background: The osteoarthritis (OA) of knee joints is the main reason of working capacity loss among the persons of elderly age. Diacerein is a symptomatic agent inhibiting production of interleukin 1ß and metalloproteases, that may reduce cartilage destruction. Diacerein is a slowly working preparation for treatment of OA. Numerous randomized double-blind placebo or NSAIDs controlled studies testify, that the treatment by diacerein significantly reduces a pain, as well as invalidization of the OA patients in comparison with a placebo. The initial effect of diacerein is delayed in comparison with NSAIDs, however becomes similar, in 4-8 weeks. Objectives: To compare efficacy and safety of diacerein vs NSAID (meloxicam) in the treatment of knee osteoarthritis. Methods: 50 female patients in the age of 48-70 years with defined OA of knee joints (criteria ACR) with Ro-stage I-II by Kellgren were included in the given study. To 30 patients diacerein in a dose 100 mg per day (1st group) was prescribed, 20 patients took NSAID (meloxicam) in a dose 7,5 mg per day (2nd group). The estimation of treatment efficacy was carried out 1 time in 2 weeks within 1 month, and then monthly within 12 months. For estimation of a painful syndrome there was used VAS, while of functional activity - WOMAC-index, and also dynamic X-ray examination of changes in knee joints. All patients of the 1st group, if they required, used simple analgetics. Results: In the group of patients receiving diacerein after only 2 weeks the analgetic effect (by VAS) was significant, but statistically less (p>0,1), than in group receiving meloxicam. After 4 weeks the analgetic effect in diacerein group statistically did not differ from those in meloxicam group. By evaluation of VAS-parameters, WOMAC, X-ray of knee joints after 12 months, there was revealed in group of the patients receiving diacerein, with appreciable decrease of a painful syndrome, right up to its absence (in 17 patients from 30), recovery of joints•f functional activity, and also deceleration of joint space narrowing in comparison with meloxicam group. It is necessary to note, that in diacerein group the effect was kept after the treatment discontinuance within 1-1,5 years (by our observations), that demonstrates the presence of prolonged action of diacerein.The side effects in patients receiving diacerein were not registered (except diarrhea in 6 patients from 30 within the first 3-5 days, that passed without prescribing the additional therapy in a few days). Conclusion: Hence, taking into account positive clinical effects and safety of diacerein, it may be recommended as a long-acting medication for treatment of OA of knee joints as effective analgetic medication, as well as having a protective effect as concerns the disease progression

- No especifica tipo de estudio: ¿abierto? . Diacereína 100 mg/día + analgésicos. . Meloxicam: 7.5 mg/día.

- Artrosis de rodilla grado I-II de Kellgren. - 12 meses de duración. - Valoran:

. Dolor en VAS.

. WOMAC.

. Rx dinámicas

. Efectos adversos. - Resultados:

. A las 2 semanas: efecto significativo de diacereína en dolor aunque menor ª meloxicam. . A las 4 semanas: efecto similar. . A los 12 meses: efecto significativo sobre dolor, funcionalidad y pinzamiento articular. . El efecto se mantiene al 1-1.5 años de suspender la medicación.

Conclusión: recomiendan la diacereína como tratamiento a largo plazo de la artrosis de rodilla por sus efectos analgésicos y porque detiene la progresión de la enfermedad

Thao Pham1, Anne Le Henanff2, Philippe Ravaud3, Paul Dieppe4, Sylvie Brin5, Laurence Paolozzi2, Maxime Dougados2.

Lack of Symptomatic and Structural Efficacy of a New Hyaluronic acid (HA) Compound (NRD101), When Compared to Diacerein and Placebo in a One-year Controlled Study in Symptomatic Knee Osteoarthritis

Nº abstract: 1825 (ACR 2003) VER REF. PUBMED

Objective To evaluate long-term symptomatic and structural efficacy of 3 iteratives (every 3 months) courses of 3 weekly intra-articular (IA) injections of NRD 101 over a 1 year-period in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis (OA). Patients and methods Patients: Patients > 50 years with painful (VAS>30 mm) and radiological medial knee OA (JSW>2mm). Study design: Prospective, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study with 3 patients groups: group 1: 3 courses of 3 IA injections of HA + oral placebo; group 2: IA injections of saline solution (SS) + diacerein 50 mg twice daily; group 3: IA injections of SS + oral placebo. Collected variables at baseline and during the study: Demographic data; Symptomatic criteria: Pain, Lequesne's index, patient's global, % of painful days; Structural criteria: Joint space width (JSW), KL grade, and osteophytes score, on antero-posterior X-rays of extended knee joints, with constant and reproducible foot position at baseline and final visits or at the end of the follow-up. Films were analyzed using the mean value from 2 observers unaware of the treatment and of the X-rays sequence. Statistical analysis Intention-to-treat analysis (LOCF technic) for the symptomatic variables and only completer analysis for the structural variables. Primary efficacy criteria: Changes between baseline and final visit in pain VAS and joint space narrowing (JSN) in mm but also in % of progressors (JSN>0.5mm). Results Of 406 screened patients, 301 were considered eligible and randomized (131, 85 and 85 patients in group 1, 2 and 3 respectively). The baseline characteristics were not different between the 3 groups. The % of completers was 93.9, 94.1, 92.9% in group 1, 2, 3 respectively. During this one-year study, there was a clinically relevant improvement in pain VAS (-33.9±27.3, n=301), but without any statistically significant difference between the 3 groups (p=0.97). Despite this symptomatic improvement, there was a statistically significant deterioration in the JSW (-0.09±0.55 mm, n=277, p=0.01), but without any statistically significant difference between the 3 groups (p=0.82). The % of progressors were 17.6, 18.9 and 20.3% (p=0.89), in group 1, 2 and 3 respectively. We did not found any statistically significant difference between the 3 groups for the secondary criteria. Conclusion This study showed a weak but statistically significant structural deterioration over a one-year follow-up period, together with clinically relevant symptomatic improvement in patients receiving oral drug and iterative IA injections. However, this study failed to demonstrate any symptomatic and/or structural effect for both this new AH compound and diacerein.

- Estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado, doble ciego y controlado con placebo:

. Grupo 1: hialurónico intraarticular (3x3) + placebo.

. Grupo 2: salino intraarticular + diacereína (100 mg/día). . Grupo 3: salino intraarticular + placebo.

- Artrosis de rodilla: . VAS dolor > 30 mm. . Pinzamiento < 2 mm.

- 12 meses de duración. - Valoran:

. Dolor en VAS.

. Lequesne.

. Valoración paciente.

. % días con dolor.

. Espacio articular.

. Grado de Kellgren-Lawrence.

. Osteofitos. - Resultados:

. Mejoría del dolor sin diferencias significativas.

. No diferencias en parámetros radiológicos.

Conclusión: no demuestran mejoría clínica ni radiológica con ninguno de los dos fármacos empleados.

142



Si tenemos en cuenta los dos estudios seleccionados podemos concluir que dichos estudios muestran resultados contradictorios por lo que no se puede emitir una conclusión a este respecto.

Dado el escaso número de pacientes estudiados en la referencia 2 y la división de los mismos en tres brazos, uno con placebo y los otros dos con dos fármacos diferentes, sería necesaria la realización de un metaanálisis de los dos estudios para poder obtener conclusiones.

Aunque la EULAR da un grado de recomendación A tipo b1, dicha recomendación es anterior a la publicación de la referencia 2.


De los dos estudios seleccionados, en la referencia 1 se hace alusión a la cantidad de analgésicos consumidos en material y métodos, pero luego este dato no se incluye en el análisis.

Por lo tanto, no es posible extraer conclusiones sobre este punto.


De los dos estudios seleccionados, sólo se analiza este aspecto en la referencia 2 (estudio de calidad excelente y Jadad 5). En este estudio se produce un deterioro radiológico similar en los tres grupos estudiados (que incluye un grupo en tratamiento con placebo y otro con diacereína).

Por lo tanto se puede concluir que diacereína no es efectiva en el control de la progresión radiológica de la artrosis de rodilla con un grado de recomendación A con un nivel de evidencia 1b. No obstante, ésto sólo sería así en los pacientes con características similares a los de dicho ensayo clínico ya que se trata de un único estudio en el que, además, la variable “pinzamiento del espacio articular” no es una variable primaria.


Ninguno de los estudios encontrados analiza este aspecto.

1 Jordan KM, Arden NK, Doherty M, Bannwarth B, Bijlsma JW, Dieppe P, Gunther K, Hauselmann H, Herrero-Beaumont G, Kaklamanis P, Lohmander S, Leeb B, Lequesne M, Mazieres B, Martin-Mola E, Pavelka K, Pendleton A, Punzi L, Serni U, Swoboda B, Verbruggen G, Zimmerman-Gorska I, Dougados M; Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials ESCISIT. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1145-55.

143

10. PREGUNTA 8 ¿Existen evidencias sobre la efectividad de la combinación de paracetamol y/o AINES con SYSADOAs orales o intra-articular? (en el control de síntomas y de la estructura de la artrosis de rodilla). Santiago Muñoz Fernández


Puesto que no se esperaba que se encontraran un número grande de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que valoraran la efectividad de dicha combinación, en un principio la búsqueda no se limitó a tan sólo ECA. Se intentaron también buscar series abiertas, estudios retrospectivos, incluso revisiones relevantes de literatura acerca del tema por reconocidos expertos y publicadas en revistas de impacto para valorar, a su vez, sus referencias.

Se buscaron ensayos con pacientes con artrosis de rodilla, aunque esperando que no hubiera muchos, se consideraron también aquellos realizados con otros tipos de artrosis. El tipo de intervención debía ser el tratamiento con SYSADOAs (glucosamina, condroitín sulfato, ácido hialurónico, diacereína u otros) en conjunto con paracetamol y/o AINEs, comparado con SYSADOAs sólo, paracetamol sólo y/o AINEs sólo. Aunque era deseable que tuvieran unas medidas de desenlace mínimas para la inclusión del estudio (escalas analógicas de dolor, cuestionarios específicos como WOMAC o Lequesne, etc.), no se excluyeron estudios de menor calidad, con la recogida de un número menor de variables.


Se han examinado las revisiones del grupo musculoesquelético de la Librería Cochrane, encontrándose 3 metaanálisis que se han revisado para este trabajo.

Búsqueda de embase:

Estrategia Resultado

exp OSTEOARTHRITIS/ 6283

exp NSAID/ 109851

ACETAMINOPHEN.mp. or exp ACETAMINOPHEN/ 16169

SYSADOA.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

13

HYALURONIC ACID.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

5108

DIACEREIN.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

33

DIACEREINE.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

0

DIACEREINA.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

4

CONDROITIN SULPHATE.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, 3

144

device manufacturer, drug manufacturer name]

CHONDROITIN SULPHATE.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

475

GLUCOSAMINE SULPHATE.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

16

GLUCOSAMINE.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

2331

1 and (2 or 3) and (4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12) 345

Búsqueda de medline:

(Osteoarthritis [MeSH Terms]) AND (SYSADOA [Title/Abstract] OR glucosamine [Title/Abstract] OR condroitin sulphate [Title/Abstract] OR chondroitin [Title/Abstract] OR diacerein [MeSH Term] OR diacereine [Title/Abstrac] OR diacereina [Title/Abstract] OR Hyaluronic acid [MeSH Term] OR doxiciclin*[Title/Abstract]) AND (NSAID [MeSH] OR Nonsteroidal Antiinflammatories[Title/Abstract] OR Acetaminophen [MeSH Term])……84 citas

De las 84 referencias de Medline, 33 estaban duplicadas con las encontradas en EMBASE. La suma total de referencias valoradas fue de 400 (345 de Embase, 51 no duplicadas de Medline, 3 metaanálisis de la Librería Cochrane y una referencia localizada manualmente).

10.3. Descripción de los estudios seleccionados

En general, se han encontrado muy pocas referencias relacionadas con la pregunta en concreto. De las 400, se eliminaron por el título 155 (137 de Embase y 18 de Medline), se eliminaron tras leer el resumen 222 (192 de Embase y 30 de Medline) y se seleccionaron para su análisis 23 referencias de las cuáles tan sólo se encontraron 3 ensayos que trataran de responder a la pregunta en cuestión. Uno de ellos no se ha podido analizar por estar publicado en Japonés, otros dos son ECA doble o simple ciego de calidad de Jadad 3 y 0. Estos dos ensayos son con ácido hialurónico.

Entre las 23 referencias se encuentran también dos ensayos más, de baja calidad y graves deficiencias metodológicas aleatorizados y abiertos del mismo grupo de autores que comparan la evolución radiológica y clínica de la artrosis erosiva de manos tratada con condroitín sulfato y naproxeno frente a naproxeno sólo. Aunque la pregunta se refería a la artrosis de rodilla, debido a la escasa evidencia disponible, se ha decidido mostrar sus resultados.

145


Estudios incluidos


Adams ME, Osteoarthritis Cartilage 1995; 3:213. Canadá. Ensayo simple ciego, alteatorizado, controlado, multicéntrico. Financiado por Biomatrix Inc. CALIDAD (escala de Jadad): 0

AINEs solos (grupo 1) vs Hylan GF 20 sólo (grupo 2) Vs Hylan GF 20+AINEs (grupo 3).

Los AINEs son los que los pacientes solían tomar (no especifica cuáles). En el grupo 1 se acompañan de artrocentesis sin infiltración. En los grupos 2 y 3 se ponen inyecciones intrarticulares semanales de 2 ml de Hylan GF 20. Duración del estudio: 26 semanas.

N total: 102. Grupo 1: 34, grupo 2: 31, grupo 3: 37.

Criterios de inclusión: Hombres o mujeres de 18 a 75 años, con artrosis de rodilla grados 1 a 3 con afectación uni o bicompartimental que cumplan al menos 4 de 6 criterios: 1) VSG<30,2) FR<1:160; 3) rigidez matutina<30m., 4) crepitación en la movilización activa, 5)dolor a la palpación de los márgenes articulares y 6) ausencia de otras enfermedades reumáticas.

Criterios de exclusión: otra enfermedad seria, depresión, neurosis, sinovitis aguda o derrame significativo, obesos (>30 de IMC), deformidad en varo o valgo importante (>15º), embarazadas, fértiles sin contracepción eficaz, tto con corticoides concomitante, cirugía o infiltraciones en los 3 meses previos.

Análisis por intención de tratar. ANOVA para variables continuas. Chi cuadrado para variables dicotómicas. T test pareado para valorar la eficacia comparando las variables antes y después del tratamiento en cada grupo.

RESULTADOS: Todas las variables mejoraron estadísticamente en los 3 grupos con respecto a sus basales en la semana 12 (con p<0,01). Los resultados entre los grupos en esta semana fueron homogéneos.

En la semana 26 se encontró que el dolor en reposo y nocturno era significativamente mejor en el grupo 3 (Hylan+AINE, p<0,05) que en el grupo 2 (hylan). Todas las variables de dolor (con el movimiento, en reposo, nocturno, limitación de actividad y valoración global) fueron significativamente mejores en el grupo 3 que en el 1 (AINEs solo) con p< 0,05). No se encontraron diferencias en la semana 26 entre grupo 1 y 2.

6 acontecimientos adversos: uno en el grupo de AINEs solo (no se especifica qué pasó), dos accidentes no relacionados con la medicación y 3 efectos locales por las inyecciones que motivó la suspensión del tratamiento en un caso.

CONCLUSIONES: No se encontraron diferencias en la eficacia entre hylan y AINEs. El grupo de Hylan + AINE parece ser superior en algunas variables (dolor en reposo y nocturno) al grupo de hylan sólo y es superior en todas las variables respecto al grupo de AINEs sólo.

LIMITACIONES: los pacientes conocían el tratamiento (simple ciego). No sabermos los AINEs que consumían los pacientes. No se describe método de aleatorización.

1 Autor, año, país, diseño del estudio, calidad, financiación. 2 Fármaco/ dosis /vía y duración del estudio. 3 N total, n por grupos, criterios de inclusión y exclusión. 4 Métodos estadísticos (IC 95%, p, NNT, OR, RR), tipo de análisis (ITT, PP), resultado: Grupo 1—Grupo 2—p /CI 95% 5 Acontecimientos adversos, retiradas, conclusiones, limitaciones

146


Petrella RJ. Arch Intern Med 2002;162:292. Canadá. ECA doble ciego y controlado con placebo. Financiado por Bioniche Life Sciences Inc. CALIDAD (Escala de Jadad): 3

3 grupos: hialuronato sódico (2 ml, 10 mg/ml) intrarticular + placebo oral (grupo 1), Hialuronato sódico + diclofenaco/misoprostol oral (75 mg/200 ?g cada 12 h) (grupo 2), placebo intrarticular (2 ml de salino)+diclofenaco/misoprostol oral. Grupo 4 control con placebo oral e intrarticular 12 semanas.

N total: 120. 12 excluídos. N Grupo 1=25, Ngrupo2=29, Ngrupo3=26 y Ngrupo4=28. CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Artrosis de rodilla unicompartimental medial y unilateral grado 1 a 3 con dolor mayor de 3 cms en EAV de dolor de reposo en la visita basal.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: Historia previa de intolerancia previa a AINEs, hemorragia GI, úlcera péptica, alergia al pollo, consumo de productos de herborario o de sulfato de glucosamina, inyecciones intrarticulares de hialurónico o corticoides en 6 meses previos.

Análisis por intención de tratar.

ANOVA, Chi cuadrado, análisis de covarianza de medidas repetidas.

RESULTADOS: Todas las variables de los 3 grupos de tratamiento mejoraron significativamente en la semana 4 (p<0,05) respecto a sus valores basales. En el grupo 4 control, la discapacidad y el dolor en r eposo también mejoraron significativamente en la semana 4 respecto a su valor basal (p<0,05). En la semana 12, la diferencia de las variables de dolor fue significativamente mayor en el grupo 2 (hialurónico+AINEs) respecto a la 4 (p=0,005) permaneciendo sin diferencias en el resto de grupos. En la semana 12, los grupos de hialurónico (1 y 2) mostraron diferencias mayores que en la 4 (p<0,05) en la discapacidad..

AA: dos dispepsias

Retiradas: una pérdida de seguimiento, los dos AA mencionados, uno que no cumplió el protocolo terapéutico y 8 se retiraron sin motivo tras la aleatorización.

CONCLUSIONES: El AINE y el AH mejoran significativamente respecto al placebo en la semana 4. LA mezcla de AINE y AH mejora aún más a las semana 12 en algunas variables (no es consistente la mejoría en todas).

LIMITACIONES: los resultados de la semana 12 no se muestran claramente. Sería deseable un análisis que compara los grupos entre sí, no sólo los resultados de cada grupo con su valor basal.

Roveta G. Int J Tissue React 2002; 24:29. Italia. ECA abierto y controlado con AINE. No financiado. CALIDAD (Escala de Jadad): 0

Grupo A: Naproxeno 500 mg/d. GRUPO B: Naproxeno 500 mg+Condroitín sulfato 800 mg/día. Dos años de duración.

N total: 24, 12 por grupo.

Crit. INCLUSIÓN: Artrosis de manos con, al menos, una articulación IFD o IFP con una erosión.

Crit. EXCLUSIÓN: Otras enfermedades metabólicas o inflamatorias, úlcera péptica, enfermedad seria hepática, renal o cardíaca.

Análisis observacional, radiológico y evolutivo de los grupos.

Prueba de Mann-Whitney.

RESULTADOS: El grupo B presenta significativamente menos erosiones al año y a los dos años que el grupo A (p<0,05) aunque en ambos se incremente el número de erosiones.

No se informa de AA. No parece haber retiradas del ensayo.

CONCLUSIONES: El tratamiento concomitante con CS y Naproxeno no para la evolución de las erosiones en la artrosis erosiva de manos pero se asocia a un incremento significativamente menor de las mismas respecto al naproxeno sólo.

LIMITACIONES: Ensayo con graves deficiencias metodológicas, no ciego.

147


Roveta G. Drugs Explt Clin Res 2004; 30:11. Italia. ECA abierto y controlado con AINE. No financiado. CALIDAD (Escala de Jadad): 0

Grupo A: Naproxeno 500 mg/d. GRUPO B: Naproxeno 500 mg+Condroitín sulfato 800 mg/día. Dos años de duración.

N total: 24, 12 por grupo.

Crit. INCLUSIÓN: Artrosis sintomática y erosiva de IFD o IFP de las manos.

Crit. EXCLUSIÓN: Otras enfermedades metabólicas o inflamatorias, úlcera péptica, enfermedad seria hepática, renal o cardíaca.

Análisis observacional, clínico, radiológico y evolutivo de los grupos.

Prueba de Mann-Whitney.

RESULTADOS: Ambos grupos evolucionan en el número de erosiones, nódulos de Heberden, de Bouchard, valoración del paciente y médico, especialmente al segundo año pero, sin embargo, el grupo B tiene una significativa y menor evolución del nº de erosiones al 1º y 2º año (p=0,01 y 0,001), del nº de nódulos de Heberden al 2º año (p=0,01), del nº de nódulos de Bouchard al 1º año (p=0,05) y de las escalas de valoración del médico y paciente al 2º año (p=0,01 y 0,05)

No se informa de AA. No parece haber retiradas del ensayo.

CONCLUSIONES: El tratamiento concomitante con CS y Naproxeno no para la evolución de las erosiones, ni de los nódulos de Heberden y Bouchard en la artrosis erosiva de manos pero se asocia a un incremento significativamente menor de las mismas varfiables respecto al naproxeno sólo.

LIMITACIONES: Ensayo con graves deficiencias metodológicas, como el anterior. No se dan los datos de las variables, solo el valor de las “p” de las diferencias estadísticas. No ciego. N baja.

148

Estudios excluidos

Autor, año Causa de exclusión

Towheed TE 2001 Metaanálisis de ECA para evaluar la eficacia y seguridad del sulfato de glusosamina en la artrosis. Se compara con placebo o AINEs. No existe ningún grupo de comparación que incluya paracetamol y/o AINE al sulfato de glucosamina.

Towheed TE 2003 Metaanálisis de ECA para evaluar la eficacia y seguridad del paracetamol frente a placebo o AINEs en el tratamiento de la artrosis. No hay grupos en los que añadan al paracetamol un SYSADOA.

Watson MC, 2000 Metaanálisis de ECA que trata de determinar si existe alguna diferencia en la eficacia de algún AINE en particular para el tratamiento de la artrosis. No se incluyen datos de AINE+SYSADOA.

Leeb BF, 2000 Metaanálisis de ECA para evaluar la eficacia del condroitín sulfato en el tratamiento de la artrosis frente al placebo. No hay grupos de comparación que valoren la combinación de éste fármaco con paracetamol y/o AINE.

Marshall KW, 2000 Revisión de la literatura acerca del tratamiento con ácido hialurónico en la artrosis de rodilla. Fue seleccionado para examinar sus referencias. No se ha seleccionado ninguna de ellas.

Aggarwal A, 2004 Revisión sistemática de la literatura para determinar la eficacia del ácido hialurónico en la artrosis de rodilla. No valora la combinación AINEs y/o paracetamol con el hialurónico. Se seleccionó para examinar sus referencias que no aportan nada para responder a la pregunta.

Altman RD, 2000 Guías ACR del tratamiento médico de la artrosis de cadera y rodilla. Seleccionado para examinar sus referencias, que no aportan más información para responder a la pregunta.

Brandt KD, 2000 Revisión de la literatura acerca de la evidencia disponible que sustenta el tratamiento con ácido hialurónico en la artrosis de rodilla. Seleccionado para examinar sus referencias, que no aportan más información para responder a la pregunta.

Deal CL, 1999 Revisión completa de la literatura acerca del papel del sulfato de glucosamina, el condroitín sulfato y el colágeno en el tratamiento de la artrosis. Seleccionado para examinar sus referencias, que no aportan más información para responder a la pregunta.

Dieppe P, 2003 Revisión de la literatura que discute cómo y cuándo tratar la artrosis de rodilla. Seleccionado para examinar sus referencias, que no aportan más información para responder a la pregunta.

Felson DT, 2000 Revisión importante de la literatura publicada en Ann Inter Med acerca del tratamiento de la artrosis de rodilla. Seleccionado para examinar sus referencias, que no aportan más información para responder a la pregunta.

Houpt JB, 1999 ECA controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad del sulfato de glucosamina en la artrosis de rodilla. Aunque en el resumen se menciona al paracetamol, en el artículo se detalla que se usa como medicación de rescate y no hay grupo de comparación del sulfato de glucosamina con paracetamol.

Jordan KM, 2003 Recomendaciones EULAR 2003 para el manejo de la artrosis de rodilla. Seleccionado para examinar sus referencias, que no aportan más información para responder a la pregunta.

McAlindon TE, 2000

Metaanálisis de ECA cuyo objetivo es evaluar la eficacia de la glucosamina y el condroitín sulfato en el tratamiento de la artrosis. No hay grupos de comparación que valoren el SYSADOA con paracetamol y/o AINE.

Reginster JY, 2003 Revisión de la literatura acerca del tratamiento con ácido hialurónico en la artrosis de rodilla. Fue seleccionado para examinar sus referencias. No se ha seleccionado ninguna de ellas.

Toda Y, 2002 Artículo que no se ha podido evaluar por estar en Japonés. En el resumen, se mencionan grupos de comparación AINE+hialurónico y AINE+glucosmina o condroitín que no parecen tener mejores resultados que AINEs sólos.

Towheed TE, 2002 Comentario editorial muy instructivo sobre metaanálisis publicados sobre terapéutica de la artrosis. Seleccionado para examinar sus referencias, se seleccionó la número 16 (Leeb BF, 2000) que también se ha valorado y excluido finalmente.

Uthman I, 2003 Revisión de la literatura acerca del tratamiento intrarticular (con ácido hialurónico o corticoides) en la artrosis de rodilla. Fue seleccionado para examinar sus referencias. No se ha seleccionado ninguna de ellas.

Wang CT, 2004 Metaanálisis para valorar la eficacia y seguridad del ácido hialurónico intrarticular en el tratamiento de la artrosis de rodilla. No hay grupo de comparación al que añada paracetamol y/o AINE.

149

10.5. Conclusiones de la revisión

1. La evidencia acerca de la efectividad de la combinación de paracetamol y/o AINEs con SYSADOAs orales o intra-articular en el control de síntomas y de la estructura de la artrosis de rodilla es muy escasa.

2. La combinación de ácido hialurónico con AINEs resulta más eficaz que los AINEs sólos y, en algunas variables (relacionadas con el dolor, especialmente nocturno y en reposo), es también más eficaz que el ácido hialurónico sólo. Grado de la evidencia 1B. Grado de recomendación A

3. No se han encontrado evidencias al respecto con otros SYSADOAs ni con la combinación de éstos con paracetamol.

4. Existen dos ensayos del mismo grupo de autores que, con graves deficiencias metodológicas, muestran que las erosiones radiológicas y el numero de nódulos de Heberden y de Bouchard de la artrosis erosiva de manos evolucionan en menor grado, con significación estadística, con el tratamiento combinado de condroitín sulfato y naproxeno respecto al naproxeno sólo. Grado de la evidencia 2B. Grado de la recomendación: C.

5. Dado que muchos de los SYSADOAs de que disponemos actualmente basa su eficacia, al menos en parte, en el ahorro de analgésicos y AINEs, sería necesario aclarar mediante más ensayos bien diseñados si la combinación de estos tres tipos de fármacos (SYSADOAs+AINEs y/o paracetamol u otros analgésicos) presenta alguna ventaja para el manejo del paciente con artrosis.

150

Referencias

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Lequesne, M.; Mazieres, B.; Martin-Mola, E.; Pavelka, K.; Pendleton, A.; Punzi, L.; Serni, U.;

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152

11. PREGUNTA 9. ¿Son todos los ácidos hialurónicos (en función del peso molecular): a) igual de efectivos en control del dolor y estructura de una articulación artrósica?; b) igual de seguros? (Revisar las pautas y dosis estudiadas (infiltraciones 1, 3, 5, 7 etc) y cada cuanto se repiten los ciclos de tratamiento). Claudia Alejandra Pereda

11.1. Consideraciones iniciales

El lugar que ocupa el tratamiento Intra-articular con Ácido Hialurónico (Hyaluronan) en la osteoartritis está aún por definir. Poco se conoce sobre su real mecanismo de acción y eficacia. Su uso clínico esta basado en que siendo un componente habitual del líquido sinovial, su concentración se encuentra muy disminuida en los pacientes con artrosis7,14. Esto produciría una reducción en las propiedades reológicas del fluido articular que podría restituirse con su aplicación exógena21.

Si bien fue aceptada por la Food and Drug Administration (FDA), como parte del arsenal terapéutico en osteoartritis, la EULAR en 1998, lo hizo con limitaciones30. En este sentido, pocos habían sido los estudios en los que se evidenciaban resultados concluyentes. Sin embargo, desde entonces, se han venido desarrollado compuestos con pesos moleculares crecientes y distinta frecuencia de aplicación.

La siguiente tabla da cuenta de la variedad y número de preparados diferentes de Hyaluronan existentes en la actualidad:

Marca y año de Introducción al Mercado

Compañia Peso molecular (kDa) Unidad (ml) Nº aplicaciones (1 ciclo)

Artz®/Artzal ®1987 Seikagaku (Japón) 600-1.200 2 3-5

Healon Biotrics (USA) 2.000 2 2

Hyalgan ®-1988 Fidia (Italia) 500-730 2 3-5

Synvisc ®-1992 Genzyme (USA) 7.000+gel 2 3

NRD 101®- Roussel (Japon) 1.8-2.000 2.5 5

Orthovisc ® Anika (USA) 1.7-2.000 2 3

Adant® Meijí Seika (Japon) 600-1.200 2.5 5

Arthrum® LCA (Francia) 2.000 2 3

Hyalart® Fidia (Italia) 500-730 2 3-5

Ostenil® Chemedica (Suiza) 1.200 2 3.5

153


La revisión bibliográfica se realizó utilizando como base de datos en Internet a Medline Pubmed, Cochrane Library , Google trip database y los abstracts del American College of Rheumatology (ACR) 2003.No se utilizó EMBASE por imposibilidad de acceso.

Estrategia de búsqueda en Pubmed Resultados

“Hyaluronic Acid” {MeSH} 7815

“Hyaluronic Acid”-All Fields-Randomized Controlled Trial, Human 238

“Osteoarthritis {MeSH}-Randomized Controlled Trial, Human 1073

#2 and #3-Randomized Controlled Trial, Human 43

#4 and Efficacy 23

# 4 and Safety 10

#4 and Molecular Weight 10

Estrategia de búsqueda en Pubmed 2

Osteoarthritis and Hyaluronic- limit: meta-analysis 4

Estrategia de búsqueda en Cochrane Library

Hyaluronic Acid and Osteoarthritis 0

Hylan and Osteoarthritis 20

Hyaluronan and Osteoarthritis 21

Estrategia de búsqueda en tridatabase

Hylan and osteoarthitis 22

Además se investigó en los abstracts de la ACR 2003 destacando 4 artículos.


Tipos de resultados:

- Variables clínicas:

o Dolor en reposo (Escala análoga visual o Likert)

o Dolor en actividad (Escala análoga visual o Likert)

o Funcionalidad: Lequesne index

o WOMAC index

- Tolerancia

- Pesos moleculares

Tipos de estudios: Ensayos clínicos aleatorizados y Meta-análisis

154


Se evaluaron un total de 45 estudios . En las tres primeras bases de datos, eliminado los que no estaban redactados en Ingles o no eran ensayos clínicos nos quedaron 43 artículos a revisar. De estos , para el análisis final quedaron 11, eliminando los artículos incluidos en distintos meta-análisis y los anteriores a 2003 basándonos en la publicación de meta-análisis de Lo y colaboradores.

Estudios incluidos - Ensayos Clínicos Aleatorizados-Efectividad y Seguridad –Hyaluronan

Referencia Jadad Fuente Población elegible Intervención (A= Activo vs =Control)/objetivo Conclusión Comentarios

Carborn D et al, 2004

3 Medline 216 pacientes con diagnóstico de Osteoartritis según criterio ACR (123 mujeres/93 varones)

ECA: multicéntrico, cegamiento simple con grupo paralelo. (A) Hylan G-F 20 (Synvisc®) 2ml /Intraarticular 1 / semana por 3 semanas (C) Triamcinolona(TH) Hexacetonide 2ml /Intraarticular 40mg 1 unica aplicación.. Se autorizó uso de actaminofeno, analgésicos y AINES con washout de al menos 24 horas. Objetivo: Eficacia y tolerabilidad de Hylan G-F 20 vs TH a través de WOMAC, VAS dolor. 26 semanas

A las 26 semanas, Hylan G-F 20 tuvo un efecto beneficioso durante un período de tiempo mayor que TH, y por ende sería de uso preferente sobre TH en el tratamiento crónico de OA de rodilla. Ambas medicaciones fueron bien toleradas con un perfil similar de efectos adversos.

Efectividad: Los efectos beneficiosos de Hylan se observaron 1 semana más tarde que TH y tuvieron mayor duración que TH.(WOMAC). El VAS de dolor reportado por paciente en semana 12 y 26 fue significativamente mayor que TH (p< 0.0001). También se observó dicha diferencia en la evaluación del investigador Tolerancia: No hubo diferencias significativas entre los EA de ambas medicaciones. Artralgia, cefalea y edema en el sitio de inyección fueron los más frecuentes.

Raynauld Jp et al; 2002

5 Medline 255 pacientes con diagnóstico radiológico de OA de rodilla

ECA: Los pacientes fueron randomizados a 2 diferentes grupos (A) Cuidado apropiado con Hylan G-F 20. Hylan fue aplicado 1/semana por 3 semanas (127 pacientes) (C) Cuidado apropiado sin Hylan G-F 20 (128 pacientes). Se entiende como cuidado apropiado a: uso de analgésicos, AINES, inyecciones de corticoides, medidas de soporte, como educación, pérdida de peso, aplicación de calor-frío en la articulación, artroscopia y reemplazo articular. Objetivo: Efectividad a través de : WOMAC Likert 3.0(dolor, envaramiento y funcionalidad)-2dario: también de efectividad, pero utilizando distintas combinaciones de WOMAC Likert 3.0

El uso de Hylan G-F 20 con un régimen de cuidado apropiado, es beneficioso en la OA de rodilla . La seguridad fue buena con pocos efectos adversos.

Efectividad: AC+H fue significativamente superior a AC en todos los outcomes primarios y secundarios. AC+H mostró un 26% de mejoría en WOMAC y más del 20% manifestó mejoría significativa (p<0.0001). Tolerancia: En el grupo AC+H los EA fueron subdivididos en aquellos a las 48 horas de la inyección y aquellos fuera de las 48 horas. 57 eventos fueron relacionados con el procedimiento invasivo a las 48 horas. En el grupo AC primaron los efectos GI (140 vs 109) p:0.043 y los efectos severos GI: 22 vs 5 (p<0.003).

155

Referencia Jadad Fuente Población elegible Intervención (A= Activo vs =Control)/objetivo Conclusión Comentarios

Pham et al, 2004

5 Medline 301 Pacientes con diagnóstico de OA por VAS (<30) y criterio radiológico

ECA: multicéntrico, placebo control. (A) Nuevo Ácido Hialurónico (NRD101) Intraartricular 1/semana por 3 semanas. (A)diacereina 50mg/día) (C) Inyecciones de Sol salina 1/semana por 3 semanas y placebo oral. Los pacientes fueron randomizados en 3 grupos. (1) 3 cursos de acido hialuronico +placebo oral (2) Sol salina 3 cursos+diacereina oral-(3) Sol salina 3 cursos + placebo oral. Objetivo: Evaluar eficacia de acuerdo a criterio sintomático: Dolor, Índice de Lequesne, % de días de dolor en los pacientes. Y a criterio estructural: espacio intra-articular y score de osteofitos.

El estudio no pudo demostrar mejoría tanto sintomática como estructural, en pacientes recibiendo Hialurónico y diacereína.

Efectividad: Durante 1 año de estudio hubo un progresivo deterioro del ancho del espacio articular (-0.09+/-0.55mm n:277 p:0.01) sin diferencias estadísticas entre los 3 grupos (p:0.082). Hubo una mejoría clínica que no alcanzó significancia estadística. No se valoró seguridad

Day R et al, 2004

4 Medline 240 pacientes entre 40-75 años con diagnóstico de osteoartritis radiológico leve a moderado.

ECA: multicéntrico (A) Hyaluronan sódico 25 mg/2.5 ml 1/semana durante 5 semanas (ARTZ®). (C) Buffer 2.5 ml 1/semana durante 5 semanas Objetivo: Eficacia y seguridad del Hyaluronan (HA) en OA de rodilla mediante el uso de WOMAC.

A las 13 semanas, HA fue significativamente más efectivo que control en el tratamiento de OA de rodilla. La seguridad de HA a lo largo del estudio fue buena sin reportes de efectos adversos serios.

Efectividad: Dolor y envaramiento medido por WOMAC, fue significativamente menor en el grupo HA (p<0.05). Sin embargo la disabilidad por WOMAC no alcanzó criterio estadístico. No hubo diferencia significativa en la valoración global del médico y del paciente Tolerancia: No hubo efectos adversos significativos. El más común fue dolor en el sitio de inyección (16 vs.13)

156

Estudios incluidos: Meta-análisis

Detalles del estudio Método Intervenciones Resultados Conclusiones

Chen-Ti Wang Taiwan 2004 Metanalysis. Financiación Bureau of National health Insurance, Taiwan Calidad++

Estrategia de busqueda: MEDLINE y EMBASE (base de datos) desde Enero de 1966 a Diciembre 2001 y La Cochrane Controllesd Trials Register. Ejemplares de las siguientes publicaciones: Artritis & Rheumatism, British Journal of Rheumatology, Journal of Rheumatology y Acta Orthopaedica Scandinavica publicados entre Enero de 1970 y Diciembre de 2001. Las referencias citadas en las revisiones fueron también revisadas. La búsqueda se restringió al idioma inglés. Los trials no publicados aun, no se revisaron. Búsqueda de términos: “Osteoarthritis” y “hyaluronic acid” Estudios aceptados: Randomizados, cegamiento doble o simple Controlados con placebo. Se comparó siempre inyección intraarticular de acido hialurónico con inyección intraarticular de placebo Se partió de 647 potenciales estudios y fueron incluidos finalmente 20 estudios Calidad del estudio: Se efectuó mediante un checklist de 28 puntos.

Población: Artrosis de rodillas: 1647 rodillas (818 tratadas con hialurónico y 829 tratadas con placebo) Todos los estudios difirieron en diseño del estudio, característica de los pacientes, criterios de inclusión y exclusión. Se dividió en 2 subgrupos al total de la población: 1-Aquellos que utilizaron acido hialuronico (cross-linked: Synvisc) y Ac. hialurónico no cross-linked 2- Aquellos que tenían más o menos de 65 años Outcomes Dolor con actividad Dolor en reposo Función Tolerancia

Intervenciones En todas las intervenciones evaluadas y en los todos los tipos de estudios incluidos se observó una diferencia significativa a favor de Ácido Hialurónico (sin diferencia entre cross-linked y no cross linked)en los 3 principales outcomes. Aquellos pacientes menores de 65 años tuvieron mejores resultados con la intervención que en los mayores de 65. Hyaluronan presenta pocos efectos adversos

Efectos Adversos -Seguridad Pocos efectos adversos, 3 (rodillas) (1 con cross-liked hialurónico , y 2 con no cross-linked), consistiendo en dolor e inflamación, en todos los estudios. Conclusiones Ácido Hialurónico tiene eficacia terapéutica y es segura en su aplicación Limitaciones La gran heterogeneidad de los estudios evaluados. Particularmente en la estimación de la eficacia. Los estudios simple ciego o con pocos pacientes (de menor calidad), tendieron a mostrar mejores resultados con acido hialurónico que los multicéntricos y los de doble cegamiento. Además los estudios patrocinados por la industria tendieron a mostrar menos efec tos adversos.

Lo GH. Estados Unidos Año 2003 Financiación Grant del NIH Calidad ++

Estrategia de busqueda: MEDLINE (1966 a Febrero de 2003). Cochrane controlled Trials Register. Búsquedas manuales, que tuvieran criterios de inclusión. Rheumatic Journals como: Arthritis & Rheumatism, Osteoarthritis and Cartilage y Journal of Rheumatology. Abstracts de Meetings científicos desde 1986 a 2002. Términos utilizados: (“osteoarthritis, osteoarthrosis or degenerative arthritis) y Hyalgan, Synvisc, hyaluronic acid, Artzal, Suplasyn, BioHy u Orthovisc) Estudios aceptados: 22 estudios fueron aceptados de 57 potenciales. De ellos, 19 fueron publicados como manuscritos en revistas científicas Calidad del estudio: Se incluyeron estudios randomizados con cegamiento simple o doble, que tuvieran al menos 2 meses de seguimiento y con un dropout < 50% El Cochrane Q test evaluaba heterogenucidad y el funnel plot e Egger test para valorar vicios de publicación. Estudio más reciente: 2003

Población: De los 22 estudios, se evaluaron un total de 2927 pacientes (2949 rodillas) y finalmente, 2584 rodillas se incluyeron en el análisis. El rango general de dropout fue de 12.4%. 17 de los 22 estudios tuvieron sponsor en la Industria Farmacéutica. El estudio más pequeño consistió de 24 pacientes, y el más grande, de 408. Outcomes: Dolor Global Knee pain score (análogo visual o escala de Likert) Dolor de rodilla al caminar (análogo visual o escala de Likert) WOMAC Lequesme index Dolor de rodilla durante actividades distinta a la caminata.

Intervenciones Todas las intervenciones fueron acido hialurónico intraarticular vs placebo intraarticular. 12 estudios incluyeron ac. Hialurónico de PM 615 4 estudios incluyeron PM 900 1 estudio PM 1000 1 estudio PM 2000 1 estudio PM 3000 y 3 estudios PM 6000

Efectos Adversos -Seguridad- No se evalúa3.1 ConclusionesAc Hialurónico intra-articular tiene un pequeño efecto en el tratamiento de la osteoartritis de rodilla.3.2 LimitacionesLos criterios diagnósticos son muy variables de un estudio al ot ro.La heterogeneidad de los estudios fue muy grande según el el Cochrane Q test <0.01. Además el tamaño del efecto se consideró insignificante (0.32 95% CI, 0.17-0.47; P<0.01)Dada la heterogeneidad de los estudios, tampoco se pudo establecer si los estudios con Hialurónico de alto peso moleculartenía mayores efectos que los de peso molecular bajo.

157

Detalles del estudio Método Intervenciones Resultados Conclusiones

Espallargues Año: 2003 Revisión Calidad + Financiación Industria Farmacéutica

Medline (1966 a 1999) EMBASE (1988-1999) Health star (1976-1999) Current Contents(1999) y la Cochrane Library (1999) Sistema de evaluación de la calidad de estudios Escala Chalmers (0 peor score-1 mejor score)

Se valoraron 14 estudios –1735 pacientes con osteoartritis de rodillas Intervenciones 4 estudios: Hylan G-F vs.placebo intra-articular 3 estudios: Hylan G-F 20 vs. AINES 1 estudio: HylanG-F vs. Hyaluronan de menor peso molecular 4 estudios: Hylan G-f vs. No control 2 estudios: Hylan G-F en múltiples cursos

Los estudios Hylan vs. placebo mostraron una disminución del dolor (VAS). Los estudios que compararon Hylan vs. AINES mostraron al menos un beneficio similar. La inyección de Hylan demostró ser más efectiva que vs. otros productos hyaluronan de menor peso molecular, en la reducción de dolor. Pero hay que interpretarlo con preocupación por el pequeño tamaño de la muestra

Los efectos adversos con Hylan G-F 20 fueron infrecuentes. Solo un 0-8.3% de los pacientes los reportaron. No hubo eventos sistémicos reportados , excepto por algunos gastrointestinales. Algunos estudios reportaron hemorroides y parestesias Conclusiones: Tratamiento con Hylan mejora el dolor en OA de rodillas y mejora la función de rodillas en el corto tiempo. No hay datos concluyentes sobre los beneficios de múltiples cursos de Hylan. Limitaciones No se valoró los posibles tendencias/vicios de publicación. Las diferencias entre los estudios tampoco se reportaron

Autor: Maheu E Año 2002 Diseño (RS/Revisión narrativa) Calidad + Financiación No da cuenta

Búsqueda de literatura No se especifican años revisados ni bases de datos Sistema de evaluación de la calidad de estudios No se describe

Población (describir)Un total de 24 estudios con Hyalgan ® fueron revisados Intervenciones 9 estudios : Hyalgan® Intra-articular vs. Placebo intra-articular 6 estudios: Hyalgan ®intra-articular vs. Corticoides intra-articular. 3 estudios: Hyalgan ®intra-articular en sitios distinto a rodillas 1 estudio: Hyalgan®intra-articular vs. AINE 5 estudios : Hyalgan ®intra-articular valorando efecto

Los datos clínicos sugieren que hay evidencia suficiente para apoyar su eficacia en comparación a placebo. 6 estudios compararon vs. Corticoides intra-articulares, 3 de ellos fueron abiertos. Si bien todos los estudios apoyan la eficacia del Hyalgan ®, se necesitan estudios a largo plazo y con mayor número de pacientes. En relación a antinflamatotios no esteroides, hyaluronan parece ser al menos igual de efectivo Su aplicación en sitios distintos a rodilla fue efectuados en Ensayos clinicos no controlados y por ende con poco rigor científico. Se sugiere que ciclos de 3 inyecciones son tan efectivos como 5.

Efectos adversos (describir)No se han registrado efectos adversos severos. 13 pacientes de todos los estudios abandonaron el tratamiento Conclusiones (describir) Hyalgan ® necesita de estudios de mayor población y duración para aclarar su real efectividad, su óptimo régimen y esquema de aplicación Limitaciones Se han incluido todos los estudios disponibles,algunos de los cuales eran abiertos y otros sin control

Autor: Bellamy N Año:2003 Revisión Financiación Cochrane Todos los estudios que integran la revisión son financiados por la Industria. Calidad: +

Búsqueda de literatura (bases de datos y años revisados) Utilizando la metodología de la Cochrane se efec tuaron búsquedas en : EMBASE, Medline, Current Contents, Cochrane Controlled Trials Register. Sistema de evaluación de la calidad de estudios Se valoró por los criterios de Jadad a través de 2 revisores. La calidad metodológica promedio de los estudios fue de 4.2/5 Tablas de evidencia ----

Población (describir)El tamaño de la muestra por estudio osciló entre 30 y 165 pacientes

Todos los estudios difirieron en metodología . Sin embargo, heterogeneidad fue poco significativa entre 1-4 semana, siendo superior entre la 5-13 semana. P<0.00001. Se valoraron sobre OARSI y OMERACT.

Efectos adversos (describir) Conclusiones (describir) Hylan G-F 20 es eficaz en el tratamiento de la OA de rodilla. Limitaciones La calidad promedio de los 5 estudios fue óptima.

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Se está llevando a cabo un protocolo de revisión sistemática a través de la Cochrane Review, encabezado por Bellamy y col, cuyo objetivo

consiste en valorar todos los estudios de viscosuplementación con los distintos tipos de Hyaluronan existentes37. Incluye a pacientes > de 18 años, con diagnóstico de OA de rodillas basado en: a- clasificación de la ACR, b-algoritmo de Altman, c-detallada información clínica o radiológica. Los tipos de viscosuplementación , se compararán con placebo, solución salina, tratamiento activo. Los outcomes formarán parte las variables del OMERACT III: 1- Dolor, 2-valoración global del paciente, 3-imágenes articulares (duración: 1 año o más).

Efectos adversos incluirán: Infección, rotura de aguja, hipersensibilidad, molestias en el sitio de inyección, inflamación dolor, deserción por toxicidad y número de abandonos.

Principales ECAs Referentes a Efectividad y Tolerancia de Ácido Hialurónico contenidos en meta-análisis

Referencia Jadad Fuente Población elegible Intervención (A= Activo vs C=Control) Conclusión Comentarios

(Huskinsson EC et al.1999)

3 Medline 100 pacientes ambulatorios con dg de OA en 1 o ambas rodillas de acuerdo a ARA.

ECA: cegamiento simple. (n=50) (A) Hyalgan (20mg/2ml): 1 aplicación IA semanal x 5 semans vs. (n=50) (C) sol. Salina IA 1 aplicación semanal por 3 semanas. Objetivo 1ario: Dolor al caminar por VAS y función de rodilla por Lequesne Index. Objetivo 2dario: dolor de rodilla en reposo (VAS 100mm), dolor articular, e inflamación (escala 4 puntos: nada, leve, moderado y severo), envaramiento matinal, impresión global del paciente en escala de 4 puntos : excelente, bueno, pobre o ineficaz). Satisfacción del paciente, disminución del dolor y efecto antinflamatorio

Un curso de 5 inyecciones (1/semana), es efectivo, superior a placebo en pacientes con OA de rodilla y que persiste por 6 meses.

Efectividad: Una significativa diferencia fue encontrada en el VAS para dolor al caminar, en la semana 5 y a los 6 meses (P:0.0087 y P:0.0049) El index de L equesne fue favorable a HA (P:0.03) persistiendo hasta el 2do mes. En los parámetros secundarios: No hubo diferencias significativas en: dolor de reposo, dolor articular, envaramiento matinal. En la impresión global, y en satisfacción del paciente hubo diferencia significativa a favor de HA al 6to mes (p:0.012 y 0.006) En eficacia antinflamatoria, en el VAS, hubo diferencia significativa al 6to mes (p<0.011). En los demás parámetros no hubo diferencias significativas. Las reacciones adversas más frecuentes fueron locales en el sitio de inyección

Petrella RJ et al 2002

4 Medline 120 pacientes con dg de OA en 1 rodilla de acuerdo a

ARA

ECA: doble ciego. (A)Hialuronato 2ml IArticular (10mg/ml) PM: desconocido .1 vez por semana por 3 semanas+placebo (n=25), (A) Hialuronato 2ml (10mg/ml) 1 vez por semana por 3 semanas + NSAIDS (n=29), (A) NSAIDS + Sol Salina 2ml Iarticular 1 vez por semana por 3 semanas (n=26) y (C)Sol salina 2ml I articular 1 vez por semana por 3 semanas + placebo (n=28). Objetivo 1ario: Dolor de reposo (VAS y WOMAC) y Dolor activo (caminar y WOMAC) Todos los pacientes recibieron instrucciones de efectuar un programa de 10 min/día de ejercicios de resistencia en casa.

Para el dolor de reposo, hialuronato (3 inyecciones/ 1 /semana) es tan efectivo como NSAIDS. Para el dolor en actividad, hialuronato (igual dosis) parece superior a placebo solo o a NSAIDS solo.

Efectividad: Una disminución de dolor de reposo mostraron los 3 grupos a excepción de placebo total , una mejoría significativa (p<0.05) a las 4 semanas de tto.(WOMAC). Utilizando el VAS, los 4 grupos mostraron reducción significativa del dolor (p<0.05). No hubo reducción de dolor desde la semana 4 -12. En cuanto al dolor activo: Igualmente los 3 primeros grupos mostraron un a diferencia significativo p<0.05 (WOMAC) a las 4 semanas. Hialuronato + NSAIDS fue el único que mostró alguna mejoría de semana 4 a 12.

Bayramoglu M et al 2002

3 Medline 37 pacientes ambulatorios con dg de OA de rodilla de

acuerdo a presencia de osteofitos en compartimiento

medial o lateral y dolor en actividad diaria

ECA piloto: doble ciego. (A) Hialuronan(othovisc®) 1/semana por 3 semanas + terapia física (n=16). (A) Hylan (SInvisc®) 1/semana por 3 semanas + terapia física (n=15) y (C) terapia fisica 3 semanas (n=15). Objetivo 1ario: Investigar la eficacia de 2 preparaciones de Ac Hialurónico de distinto peso molecular sumado a un programa de terapia física en pacientes con OA de rodilla de acuerdo al Índice de severidad de osteoartritis (ISK) y al score de fortalecimiento muscular

A corto y largo plazo, (3 semanas y 3 meses) hubo reducción en el ISK en los 3 grupos y no hubo fortalecimiento muscular significativo

Efectividad: Hialuronan , Hylan y PT mostraron mejoría significativa :12.4/9.1 (P<0.01), 12.8/8.6 (P <0.003) , 11.6/9.3 (p<0.012) respectivamente en ISK a las 3 semanas y 12.4/7.6 (p<0.01), 12.8/8.6 (p<0.004) y 11.6/9.4 (p<0.04). No hubo diferencias en el score de fortalecimiento muscular Comentario: limitaciones, estudio piloto. No están expresados los pesos moleculares de los productos.

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Wobig M et al, 1999

4 Medline 70 pacientes mayores de 18 años, con dg de OA de rodilla de acuerdo a los criterios de Larsen (I-III)

ECA doble ciego (A) Hylan G -F 20 1/semana por 3 semanas. (A) LMW HA 1/semana por 3 s emanas Objetivo: Comparar tolerabilidad, eficacia y Viscosidad y elastoviscocidad de un acido hialurónoco de alta Viscosidad (Hylan G-F 20) con otra de baja Viscosidad (hyaluronan(LMW HA)

A lo largo de 12 semanas, se observó que Hylan G -F 20 fue significativamente más elastoviscoso y más efectivo que el LMW, inyectada en rodillas con OA. La mejoría de los síntomas estaría directamente relacionada a la elastoviscocidad del material de tratamiento.

Efectividad: La mejoría del dolor de acuerdo al VAS fu e superior en Hylan G -F 20 (62 a 67 mm) mientras que con LMW fue de (46 a 51mm) P<0.05. Esta mejoría se evidenció también a las 12 semanas.

En el caso de dolor dependiente de peso: a las 3 semanas

hubo una tendencia no significativa hacia Hylan G-F 20,

que pasó a ser significativa en la semana 8 (P<0.05).

Tolerabilidad: 2 efectos adversos se observaron en el grupo de viscosidad elevada: sinovitis de rodilla, y el segundo dolor al doblar la rodilla. 1 efecto adverso se observó en el LMW HA: dolor en la rodilla infiltrada.. No hubo efecto adverso sistémico en ninguno de los dos grupos.

Tamir E et al, 2001

2 Medline 49 pacientes con OA de acuerdo a los criterios de

Altman y confirmado radiológicamente por los

criterios de Kelgren y Lawrence

Estudio Abierto , prospectivo, cegamiento simple, randomizado, controlado : (A) Bio Hy TM (10mg/ml), un hialuronato de alto peso molecular (3MDA, vía fermentación bacteriana) 1/semana por 5 semanas. (C) Fosfato salino 2ml 1/semana por 5 semanas. Objetivo : Eficacia de Hialurónico de alto peso molecular en función de: dolor, envaramiento, actividad física de acuerdo al “Outcomes Data Evaluation and Management System (MODEMS) y tolerancia.

A 20 semanas, BioHy TM logró una tendencia a la mejoría de los parámetros estudiados no estadísticamente significativo.

Efectividad: Dolor al caminar tanto en superficie plana, como al subir escaleras o en la posición de pie, o en reposo, durante las 20 semanas tendió a disminuir en el grupo Bio Hy TM. Tolerancia: No hubo efecto adverso sistémico en ningún paciente. 29 pacientes(18: hialurónico y 11 contro: se quejaron de dolor relacionado al sitio de inyección. 1 solo episodio de sinovitis (Hialurónico) Estudio que marca tendencia, sin ser estadísticamente significativo.

Wobig M et al, 1998

4 Medline 1110 pacientes con diagnóstico de OA según criterio de Larsen (I-III)

ECA: (A) Hylan G -F 20 (2ml) 1/semana por 3 semanas (C) Sol. Fisiológica (2ml) 1/semana por 3 semanas Objetivo : Eficacia de Hylan G -F 20 en: Dolor en bipedestación, dolor de reposo nocturno, reducción de dolor durante los más dolorosos movimientos de las rodillas y pérdida de actividad mientras efectúa tareas dificultosas. (VAS score 1 -100)

A 26 semanas, Hylan G -F 20 produjo una mejoría significativa, en las 6 v ariables estudiadas.

Efectividad: Dolor en bipedestación: Tanto la valoración del médico, como la del paciente resultaron en 56% y 47% de ausencia de dolor a las 12 semanas. Dolor en reposo nocturno: La diferencia entre ambos grupos fue estadísticamente significativa en las semanas 12 y 26 (p<0.005). Pérdida de actividad: La diferencia en ambos grupos fue estadísticamente significativa desde la semana 1 a la 26 (P<0.001). La reducción de dolor con movimientos fue estadísticamente significativa desde la semana 2 hasta la 12 (P<0.001) Tolerancia: No hubo reportes de efectos adversos sistémicos. Solo 3 reportes: dolor, calambres en gemelos y hemorroides.

Altman et al, 1998

3 Medline 495 pacientes con diagnóstico de OA según

ACR

ECA: (A) Hyalgan (2ml) 1/semana/5 semanas + placebo oral (tableta diaria por 26 semanas) (A)Naproxeno 500mg /2 veces al día por 26 semanas + inyección subcutánea de Lidocaina/1/semana /5 semanas. (C) Inyección subcutánea de Lidocaina inicial + Sol salina 2ml/1/semana por 5 semanas + placebo oral (tableta/2 veces al día por 26 semanas). Objetivo : 1ario: Dolor experimentado durante una caminata de “50 pies” valorado en un VAS 10 cm (escala) 2dario: WOMAC Osteoarthritis Index por VAS y valoración categórica del dolor.

5 cursos de Hyalgan produjo un alivio del dolor y mejoría en las funciones del paciente tan efectivo y bien tolerado como el tratamiento con naproxeno por 26 semanas y con menos efectos adversos

Sponsoreado por Compañía Farmacéutica Efectividad: Pacientes que recibieron HA tuvieron menos dolor comparado con placebo (desde semana 5 a la 26). En todos los outcomes secundarios. HA tendió a ser superior Seguridad: Dolor en el sitio de inyección fue reportado más frecuentemente en el grupo HA.EA gastrointestinales fueron predominantes en el grupo naproxeno. HA tuvo pocos efectos adversos.

160


Brandt et al, 2000

3 Medline 226 pacientes con diagnóstico de OA según ACR y/o Kelgreen GII-III

ECA: (A) Orthovisc (2ml)-15mg/ml (alto peso molecular:1.0 a 2.9 millones Da) 1/semana por 3 semanas (C) Sol salina (2ml) 1/semana por 3 semanas. Se autorizó unicamente el uso de acetaminofenom como analgésico. Objetivo: Dolor, envaramiento, y dificultad funcional valorado por:(Western Ontario t Mc MasterUniversities Index Questionnaire WOMAC y el Index Knee pain) después de un paseo de 50 pies)

Hialuronato de sodio es bien tolerado y produce una tendencia de mejoría clínica de los síntomas en pacientes con osteoartritis leve y/o moderada de la rodilla y cuyo dolor en la rodilla contralaterales relativamente modesto

Efectividad: Para todos los endpoints, no hubo diferencia significativas entre hialuronato y sol.salina, pero sí fue significativa al comparar con baseline. Hubo en determinadas semanas(7-11-15 y 27) diferencias significativas a favor de hialuronato en lo que respecta a Western Notario y Mc Master University Index.58% de los pacientes en hialuronato mostró 5U de mejoría vs 40% en el grupo de sol. Salina (<0.05). No hubo mejoría en rodilla contralateral. Tolerancia: No hubo efectos adversos serios en ninguno de los grupos. En hialuronato, los más comunes fueron: artralgias en la rodilla infiltrada, inflamación local, o equimosis. Estudio marca tendencia.

Leopold et al, 2003

5 Medline 100 pacientes con dg de OA con criterio RX (se

valoró compartimientos::medial,

tibiofemoral y femoropatelar y se estimó

el peor de todos)

ECA: (A) Hylan G-F 20 (2 ml /16mg) 1/semana por 3 semanas (A) Betametasona sódica (2ml) 1 sola vez Objetivo : testear la hipótesis de que no habría diferencia significativa entre Hylan G-F 20 y betametasona sódica en términos de mejoría de dolor o de la función. Valoración: WOMAC, VAS, knee society rating system

Luego de 6 meses de seguimiento, por costo-beneficio, No consideran al tratamiento con Hylan G-F 20 como de 1era línea para el tratamiento de osteoartritis, en aquellos pacientes que son pasibles de recibir inyecciones intra-articulares.

Efectividad: Si bien hubo diferencias significativas entre el nivel basal y los 6 meses con respecto al tratamiento con corticoides (p<0.01) WOMAC y (p<0.01) VAS en varones; hialurónico (p<0.01)WOMAC y (p<0.05) VAS en varones y en Mujeres únicamente observable con hialurónico valorado por WOMAC (p<0.01). No hubo diferencias significativas entre ambos grupos Tolerancia: 1 solo paciente en el grupo Hylan tuvo una artritis 2daria a la infusión y no hubo efectos adversos en el grupo corticoide. 24% de los pacientes en el grupo Hylan se retiraros por ineficacia y un 16% en el grupo corticoide. Buena calidad de estudio!!!!

Graf J et al, 1993

2 Medline 60 pacientes con diagnóstico de

osteoartritis

ECA cegamiento simple: (A) Acido Hialurónico (PM:500-730kDa) (20mg/2ml) 1/semana por 7 semanas (A) ester acido polisulfurico mucopolisacárido 50mg /ml -2/semana por 13 semanas Objetivo: estudio orientado a valorar eficacia y tolerancia de ambos productos en la osteoartritis de rodilla. Valoración: Escala funcional de Larson: 0-77 puntos

Luego de 6 semanas Hialurónico fue superior a MPA en efectividad.

Efectividad: El cambio más significativo fue en la reducción de dolor . En HA la escala inicial de dolor era de 14.1(5.8 SD) se redujo a 2.2(5.5 SD) al final del estudio, mientras que MPA, la escala inicial era de 16.2 (5.5SD) y se redujo a 2.5 (6.0 SD) al final del estudio. La función articular, rango de movilidad mejoraron por igual en ambos tratamientos.El score de Larson mejoró significativamente en ambos tratamientos, sin embargo hubo una diferencia significativa en el score de cambio entre ambos a favor del HA (p<0.02) al final del estudio. Tolerancia: 1 solo paciente en HA se perdió el seguimiento y uno en el de MPA. Limitaciones: faltó método de cegamiento, y de aleatorización.

Henderson EB et al, 1994

4 Medline 91 pacientes con diagnóstico de

osteoartritis de acuerdo al criterio Rx de Kelgreen y

Lawrence

ECA: (A) Hyalgan (PM:750.K Dalton) (20mg/2ml) 1/semana por 5 semanas (C) Sol salina 2ml 1/semana durante 5 semanas Objetivo: Determinar seguridad y eficacia de inyecciones intraarticulares de hialurónico de alto peso molecular en osteoartritis de rodilla. Valoración : Dolor de reposo, dolor en movimientos activos, dolor en movimientos pasivos, dolor a la presión horizontal y vertical por VAS.

La administración de Hyalgan no ofrece ningún beneficio significativo sobre `placebo e incurre en mayor morbilidad

Efectividad: No hubo diferencia significativa en ninguno de los parámetros valorados. Tolerancia: Los efectos adversos llegaron a 41% del grupo hialurónico y al 22% de placebo y consistió en aumento de dolor y sinovitis Limitación: no se llegó al número de pacientes esperado y se perdió un alto porcentaje de los mismos al final,del estudio

161


Lohmander et al, 1996

3 Medline 240 pacientes entre 40-70 años (106 varones y 134 mujeres) con diagnóstico de osteoartritis (radiológico: 50-100% de obliteración del espació interno tibiofemoral)

ECA: (A) Hyaluronan 25mg (PM 1000kDa) 2.5 ml 1/semana por 5 semanas (intra-articular) (C) Solución salina (vehículo) 2.5 ml 1/semana por 5 semanas. Objetivo: Evaluar los efectos de iny ecciones intra-articulares de hyaluronan en la rodilla con osteoartritis A traves de : index algofuncional de Lequesne, VAS de dolor, rango de movimiento y función.

Los pacientes mayores de 60 años con un índice de severidad mayor o igual a 10, parecen obtener el mejor beneficio de las inyecciones con hyaluronan

Se estratificó a la población de acuerdo a un index algofuncional (Lequésne)y a la edad en 4 grupos: 1-pacientes 40-60 años con index 4-10/ 2-40-60 años con index> 10/ 3-61-75 años con index entre 4-10 4-61-75 años con index >10 Efectividad: El grupo mayor de 60 años mostró una ventaja significativa tanto a nivel de dolor (p<0.008) y actividad (p<0.008)por VAS con hyaluronan. Tolerancia: No hubo efectos adversos severos reportados. El único evento reportado se debió a sinovitis de rodilla (7 en total) infiltrada (5 placebo/2 hyaluronico)

Sin autores citados

--- Medline Artículo de opinión sobre meta-análisis Lo GH y col.

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Raynauld et al, 2003

--- Abstract ACR 2003

195 pacientes con diagnóstico de OA

ECA: (A) Hylan G-F 20 IA (no especifica dosis ni número de aplicaciones.) (B) inyecciones de corticoides (no especifica, dosis, ni tipo ni frecuencia) Objetivo: Efectividad y tolerancia de Hylan GF -20 VS corticoides Criterios: WOMAC

Hylan G-F 20 es más seguro y efectivo que corticoides en el tratamiento de OA de rodilla.

Efectividad: El grupo Hylan fue significativamente mejor en todos (p<0.0001)los meses (12) a excepción del primer mes de valoración . Tolerancia: Hubo 8 reacciones adversas en el grupo Hylan y 5 en el de corticoides Comentario: El abstract no especifica tipo de esteroide utilizado, dosis ni frecuencia. Tampoco dosis y frecuencia de Hylan

Dickson et al, 2001

--- Abstract Cochrane

165 pacientes con diagnóstico de OA

ECA: (A) Hylan G-G 20 1/semana por 3 semanas (A) Diclofenaco 100mg/día + artrocentesis 1 vez por semana por 3 semanas (C) cápsulas de placebo + artrocentesis 1/semana por 3 semanas. Objetivo: efectividad y tolerancia Criterio: WOMAC/Lequesne index

Hylan G-F 20 fue superior a diclofenaco 100mg durante 12 semanas

Efectividad: WOMAC fue significativamente mejor en Hylan vs. control p<0.04 y diclofenaco p<0.03. Lequesne fue favorable a Hylan. Tolerancia: 48% de los pacientes tuvieron EA gastrintestinales en grupo diclofenaco, 22% en el Hylan y 11% en el grupo control

Jones et al, 1995

3 Medline 63 pacientes con osteoartritis bilateral de rodillas

ECA: (A) Ácido Hialurónico (Hyalgan) 20mg IA, 1/semana por 5 semanas. (A) Hexacetónido de Triamcinolona 20mg 1 sola aplicación IA. (C) Sol salina 0.9% IA 1/semana por 4 semanas. (el grupo Triamcinolona consistió de 1 aplicación IA única seguida de 1 aplicación semanal de s.salina por 4 semanas) Objetivo: Evaluar eficacia de Hyalgan vs Triamcinolona en el tratamiento de OA de rodillas. Criterios: escala VAS de dolor y actividad física (evaluado por paciente), duración de envaramiento, rango de movimiento, sinovitis etc.

A 6 meses, si bien hubo tendencia hacia efectividad del Hyalgan, no se pudo demostrar una diferencia significativa entre los grupos.

Efectividad: Durante las primeras 5 semanas no hubo diferencia significativa entre los grupos en ningún parámetro. Se perdieron un gran número de pacientes que habían abandonado AINES al entrar en el es tudio, para volver a tomarlos nuevamente. Tolerancia: No hubo efectos adversos serios en ninguno de los grupos. Comentario: Hubo más de 50% de drop-outs, la mayoría para retomar ingesta de AINES, con lo cual el resultado tiene poca validez científica.

162


Grecomoro et al, 1992

2 Medline 40 pacientes con OA de rodillas de acuerdo a criterio clínico

ECA abierto: (A) Hyalgan 2ml IA (PM: 500-750000) 1/semana por 5 semanas (A) Hyalgan 2ml IA 1/semana por 5 semanas +0.4 mg de fosfato de dexametason solo en la primera inyección Objetivo: Eficacia del uso de de bajas dosis de dexametasona asociada a ácido hialurónico en pacientes con OA de rodilla Escala análoga de dolor VAS, dolor en el día, noche con peso y al caminar.

La asociación terapéutica de ácido hialurónico y bajas dosis de corticoides, potencia notablemente la efectividad clínica de ácido hialurónico.

Efectividad: El efecto beneficioso del tratamiento persistió en ambos grupos pero al día 60 de valoración, el VAS de dolor fue estadísticamente menor en el grupo combinado (Hyalurónico+dexametasona). También la mejoría en la movilidad articular fue mayor en dicho grupo 26% VS 19% respectivamente. Tolerancia: Fue buena en ambos grupos sin registro de efectos adversos. Limitación: Bajo número de pacientes por grupo y corto período de seguimiento.

Karlsson J et al, 2002

5 Medline 246 pacientes > o60 años ECA doble ciego multicéntrico controlado: (A) Hyaluronan 2.5 ml IA (Artzal®) PM: 106 Da 1/semana por 3 semanas. (A) Hyaluronan 2.0ml IA –PM:7*106 Da (Synvisc®)-1/semana por 3 semanas. (C) Sol salina 3ml IA-1/semana por 3 semanas. Objetivo: Comparar eficacia y seguridad de inyecciones intra-articulares de 2 tipos de hyaluronan y placebo en OA de rodillas. Criterios : dolor de reposo, y dolor soporte de peso (VAS) , WOMAC, Lequesne index, SF-36)

3 inyecciones intra-articulares produce una reducción de dolor en todos los outcomes evaluados en WOMAC score, Lequesne index y VAS durante un período de 26 semanas, no habiendo diferencias entre los 2 hyaluronan ni con placebo.

Efectividad: dolor al soporte de peso disminuyó en 20mm a las 26 semanas en los 3 grupos (p<0.001). Lequesne index en 4.5 puntos (p<0.001), también WOMAC. En SF-36, 64% de los tratados con ambos hyaluronan reportaron mejoría sintomática y 62% en el grupo placebo. Tolerancia: 132 pacientes reportaron efectos adversos. Ninguna diferencia fue encontrada entre los grupos. En total hubo 30 reportes de efectos serios, unicamente 5 pacientes discontinuaron. Limitaciones: Desde la semana 39 a la 52, hubo un dro-out del 45%, por lo que en este período del estudio, los resultados no son concluyentes.

Grecomoro G et al, 2001

2 Medline 30 pacientes (12 hombres y 18 mujeres entre 60 y 82 años) con diagnóstico de OA-estadío II-III de Kelgreen.

ECA: Se dividió la población en 2 grupos inicialmente de acuerdo a la presencia o no de sinovitis. A partir de allí en cada grupo se dividió en 2. (A) Hyalart 20mg IA 1/semana por 3 semanas (C) Nimesulide 100mg oral a demanda . (A) Hyalart 20mg IA 1/semana por 3 semanas (C) artrocentesis. Objetivo: Evaluar los posibles cambios en viscosidad de líquido sinovial en pacientes con gonartritis tratados con ácido hialurónico. Criterio: test de viscosidad (“viscosímetro rotatorio”con cilindros tabulares o concént ricos.

Ácido hialurónico de alto peso molecular juega un papel fundamental en el medio ambiemte articular como un regulador homeostático y un estabilizador de membrana.

Efectividad: líquido sinovial se redujo en hidrartrosis. El ácido hialurónicorestauró viscosidad hasta tiempo después de haber terminado el tratamiento. La viscosidad en cavidad articular con artrosis se caracteriza por ser hiperviscosocon incremento en la fricción de las cabezas femorales. El ácido hialurónico reduce esa viscosidad permaneciendo estable por algun tiempo Tolerancia: No se valoró Comentario: Estudio reológico no clínico

Jubb RW et al, 2003

3 Medline 534 pacientes con diagnóstico de OA de rodilla criterio de ACR) provenientes de 17 centros

ECA: multicéntrico, doble ciego, placebo-control (A) Hyalgan (PM: 500-730) 20mg/2ml IA 1 semana por 3 semanas, repitiendo el ciclo cada 4 meses. (C)Sol Salina 2ml IA 1/semana por 3 semanas, repitiendo el ciclo cada 4 semanas. Objetivo: 1ario:efectividad potencial de HA de tipo estructural, monitoreando cambios en el espacio articular con ciclos repetidos de HA en pacientes con OA de rodillas. Criterio: análisis digital de imagen (DIA) de Rx AP de rodillas. 2dario: Dolor en la marcha (VAS), Impresión global de médico y paciente y SF -36

A las 52 semanas, el subgrupo de pacientes con Rx leve recibiendo hialurónico (> espacio articular) tuvo una progresión disminuida, mientras que en pacientes (severos) no se observó beneficio alguno con hialurónico.

Efectividad: Los pacientes fueron divididos entre los que tenían un espacio articular >4.6mm y los que tenían <4.6mm. (cut off mediana de la población). En el subgrupo de > 4.6m el cambio en el espacio articular a las 52 semanas fue significativamente menor p<0.02 comparado al otro grupo. En cuanto al dolor hubo una tendencia favorable hacia HA en todos los pará metros valorados (p<0.059). Tolerancia: 15 pacientes en HA y 5 en placebo fueron drop-outs por EA. El más comúnreacción en el sitio de inyección. 1 paciente de HA murió por IAM.

163


Listrat et al, 1997

3 Medline 39 pacientes con diagnóstico de OA

ECA: controlado. Todos los pacientes de inicio pasaron por artroscopia con un lavaje con 2l de Sol salina. (A) Hyalgan 2ml IA (20mg) PM: 500-730kda i/semana por 3 semanas cada 4 meses (total 9 inyecciones(B) ningún procedimiento invasivo. Objetivo: Evaluar los posibles efectos estructurales potenciales de Hyalgan a través de estudio artroscópico. Clinico: Dolor (VAS), Lequesne index, escala de impacto de Artritis.

1 año de tratamiento cíclico con Hyalgan produjo un enlentecimiento en la progresión estructural de osteoartritis

Efectividad: La valoración artroscópica y radiológica mostró un deterioro en ambos grupos, en menor proporción en el grupo de hialurónico sin alcanzar significancia estadística (p<0.052) Los criterios clínicos valorados mostraron tendencia favorable hacia ac. Hialurónico sin diferencia significativa. Tolerancia: 8 pacientes reportaron efectos adversos en el grupo Hyalgan. En todos los casos el dolor se limitó al momento de la inyección

Dougados M et al, 1993

3 Medline 110 pacientes con diagnóstico de OA con criterio radiológico /ACR

ECA: multicéntrico (A) Hyalectin (PM:500-730kDa) 20mg/2ml 1/semana por 3 semanas (C) vehículo salino 2ml/ 1-semana por 3 semanas. Objetivo: Ef icacia y tolerabilidad del hyalectin en OA de rodilla. Criterios: Dolor en actividad-reposo-(VAS), grado de inflamación por presencia de sinovitis , funcionalidad (Lequesne index)

Hyalectin podría tener un efecto clínico beneficioso en el corto y largo plazo en osteoartritis de rodilla.

Efectividad: Corto tiempo (7 semanas)Hubo una disminución significativa de la presencia de sinovitis en el grupo Hyalectin: 61% vs 41% (P<0.03) y en todos los parámetros a excepción de dolor de reposo. Largo plazo (1 año): La necesidad de artrocentesis fue significativamente menor en el grupo hyalectin (p<0.01) y Lequesne index tambié (p<0.05) Tolerancia: No se registraron reacciones adversos severas. 4 hyalectin: cefalea, fiebre y aftas orales en 2 pacientes y prurito en placebo. Dolor en sitio de inyección en 36 pacientes.

Adams ME et al, 1995

3 Medline 102 pacientes con diagnóstico de OA criterio radiológico Kellgreen-Lawrence I-II o III

ECA: Prospectivo multicéntrico Se dividió a la población en 3 grupos: (A) Hylan G-F 20 2ml/I-articular 1/semana por 3 semanas (A) Hylan G-F 20 2ml/Iarticular 1/semana por 3 semanas +AINe habitual (C) Aine habitual + 3 series de artrocentesis. Objetivo: Efectividad y seguridad en el uso de Ac. Hialurónico. Criterios: Dolor de reposo-movilidad (VAS) severidad de dolor y nivel de actividad

Hylan G-F 20 es seguro y efectivo en el tratamiento de OA de rodilla y puede ser usado tanto solo como en conjunto con antinflamatorios no esteroideos (AINES)

Efectividad: A las 12 semanas todos los grupos mostraron mejoría significativa desde nivel basal. Un test (q-statistic) mostró que Hylan solo fue al menos tan efectivo como Hylan + AINE. A las 26 semanas los 2 grupos recibiendo Hylan fueron significativamente mejor que AINE solo Tolerancia: En 3 pacientes se observaron reacción transitoria después de aplicación de Hylan G-F 20 con restablecimiento.

164


Existe una gran heterogeneidad entre los distintos estudios evaluados con respecto a población, duración y outcomes.

Los meta-análisis y ECAs sugieren Hyaluronan de mayor peso molecular tienen mayor eficacia que los de menor peso molecular sobre los outcomes evaluados.

Recomendación: B, Grado de evidencia: 2a

El ácido hialurónico intra-articular es bien tolerado, con escasos efectos adversos, siendo principalmente dolor en el sitio de aplicación.

Recomendación: A, Grado de evidencia:1b

En cuanto al esquema de administración y el número de ciclos, existe muy poca evidencia al respecto. Un solo estudio demostró que los ciclos de 3 inyecciones intra-articulares(1/semana) tenían el mismo efecto que 5 inyecciones (1/semana). Tampoco hay datos concluyentes que avalen el beneficio de la administración de más de 1 ciclo de Hyaluronan .

Recomendación: C, Grado de evidencia:4

La heterogeneidad expresada entre los distintos estudios hacen que en el presente no hayan datos concluyentes que avalen la utilización de Hyaluronan como tratamiento de primera línea en OA.

Recomendación: B, Grado de evidencia:2a

165

Referencias

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168

12. PREGUNTA 10. Los corticoides intraarticulares: a) ¿Son efectivos en el control sintomático de la artrosis de rodilla?; b) ¿Son perjudiciales para el cartílago articular, entendiendo como tal la progresión radiológica o la necesidad de prótesis de rodilla?; y c) ¿Hay un perfil de pacientes que se beneficie más de su uso?. Ana Ortiz y Miguel Angel Abad

12.1. Criterios de inclusión de los estudios



Tipo de intervención: Tratamiento con corticoides intra-articulares

Control: placebo o estudios que comparen dos corticoides.











En PubMed (basándose en la estrategia utilizada para la identificación de ensayos clínicos

en GUIPCAR2).

Estrategia Resultado

Search #35 AND #38 AND #41 AND #44 89 Search #42 OR #43 584056 Search steroids OR glucocorticoids OR cortisone OR prednisone OR prednisolone OR corticosteroid OR corticosteroids OR hydrocortisone

584056

Search triamcinolone [MESH] OR prednisolone [MESH Terms] OR prednisone [MESH Terms] OR hydrocortisone [MESH Terms]

99276

Search #39 OR #40 9222 Search intraarticular injection[MESH] OR corticosteroid injections[tw] 3330 Search intraarticular [tw] OR intra-articular [tw] 8992 Search #36 OR #37 30108

1 Altman R, Brandt K, Hochberg M, Moskowitz R, Bellamy N, Bloch DA y col. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis: recommendations from a task force of the Osteoarthritis Research Society. Osteoarthritis Cartilage 1996;4:217-43. 2 Grupo GUIPCAR. Guía de Pracica Clínica para el manejo de la artriis reumatoide en España.Sociedad Española de Reumatología. Madrid 2001

169

Search knee[MESH] 6608 Search osteoarthritis[MESH] 23977 Search #33 AND #34 2442062 Search english[la] OR spanish[la] 11587277 Search #31 NOT #32 2907293 Search animal[mh] NOT (animal[mh] AND human [mh]) 2791320 Search #8 OR #24 OR #30 3666445 Search #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 3430522 Search control*[tw] OR prospective*[tw] OR volunteer*[tw] 2130283 Search prospective studies[mh] 175537 Search follow -up studies[mh] 285759 Search evaluation studies[mh] 491656 Search comparative study[mh] 1123802 Search #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23

738700

Search "research design"[mh] 181275 Search random*[tw] 348302 Search placebo*[tw] 99293 Search placebos[mh] 22976 Search trebl* mask*[tw ] 1 Search tripl* mask*[tw] 91 Search doubl* mask*[tw] 2560 Search singl* mask*[tw] 2430 Search trebl* blind* [tw] 2 Search tripl* blind*[tw] 759 Search doubl* blind*[tw] 95780 Search singl* blind*[tw] 22702 Search clinical trial* [tw] 185031 Search clinical trials[mh] 155987 Search clinical trial[pt] 384919 Search #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 275087 Search double-blind method[mh] 77876 Search single-blind method[mh] 8207 Search random allocation[tw] 51630 Search random allocation[mh] 51164 Search randomized controlled trial*[tw] 41610 Search randomized controlled trials[mh] 33386 Search randomized controlled trial[pt] 190173

En EMBASE: no fue posible por falta de acceso a la base.

En Cochrane Library:


osteoarthritis 2297

(intraarticular or intra-articular) 791

(steroids or glucocorticoids or cortisone or prednisone or prednisolone or corticosteroid or corticosteroids or hydrocortisone or triamcinolone or hydrocortisone)

16557

(#1 and #2 and #3) 48

La Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (7 de 1778)

Revisiones Completas (7 de 1527) ninguna cumple criterios

The Cochrane Database of Systematic Reviews (5 de 2016)

Complete reviews (2 de 531) ninguna cumple criterios

Protocols (3 de 1485) no cumplen criterios

Database of Abstracts of Reviews of Effects (1 de 4795)

170

Abstracts of quality assessed systematic reviews (1 de 3995)

The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (31 de 415918)

The Cochrane Methodology Register (CMR) (1 de 5668) es el mismo que Abstracts of quality assessed systematic reviews About the Cochrane Collaboration (2 de 86)

Health Technology Assessment Database (HTA) (1 de 3947)

Excluido viscosuplementacion

12.3 Clasificación de la calidad de los estudios

Se evaluó la calidad de los estudios:

Según una escala publicada y validada por Jadad3. Esta escala incluye valoración de la randomización, el procedimiento doble ciego y la descripción de los abandonos. La puntuación posible oscila entre 0 (la peor) y 5 (la mejor).

Según las guías de evaluación de la literatura médica de ensayos clínicos4

Los metaanálisis fueron valorados según un formulario adaptado para GUIPCAR basado en el índice de calidad científica de Oxman5 para artículos de revisión de 0 (menor calidad) a 7 (mayor calidad)

12.4. Clasificación del grado de evidencia


12.5. Selección de los estudios

De las 89 referencias identificadas en PubMed se escogieron 16. En estas 16 referencias se identificaron tres metaanálisis (artículos nº 3, nº 4 y nº 9) (incluyendo el nº 3 ocho de las referencias identificadas la búsqueda de PubMed y el nº 4 5 de las referencias de PubMed. Tras evalular el metaanálisis nº 9, se observó que era una revisión narrativa. El artículo nº 3 recoge, asi mismo, dos ensayos clínicos no encontrados en las búsquedas de PubMed y Cochrane Library por ser anteriores a 1966.

En la búsqueda en Cochrane Library se eligieron, tras su lectura, 13 referencias: 12 de Central Cochranre register of controlled trials y 1 de DARE. De las12 referencias de Central

3 Jadad A, Moore A, Carrol D et al. Assessing the quality of reports of randomized trials: is blinding necessary? Control Clinical Trial 1996; 17: 1-12)

4 Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ. User’s guide to the medical literatura. II. How to use an article about therapy or prevention. JAMA 1993;270:2598-2601 y 271:59-63.

5 OxmanAD, Guyatt GH, Validation of an index of quality of reviews artiocles. J Clin Epidemiol 199; 44: 1271-9

171

Cochranre register of controlled trials 8 estaban ya identificadas en PubMed, por lo que sólo se escogieron 4 referencias. La referencia de DARE también estaba identificada en PubMed

En la búsqueda de bibliografía seleccionada se encontraron 4 referencias, excluyéndose una tras lectura del abstract por no cumplir criterios de inclusión. Dos de estas referencias (nº 2 y nº 3) estaban incluidas en el metaanálisis localizado en PubMed (nº 3). El otro artículo comparaba dos formulaciones de corticoides.

De las 16 referencias identificadas en PubMed, tres eran metaanálisis, 11 eran ensayos clínicos controlados (8 comparaban con placebo y 2 dos formulaciones distintas de corticoides y 1 era un estudio prospectivo, controlado y randomizado) y 2 eran estudios observacionales que evaluaban el efecto a largo plazo de los corticoides intraarticulares sobre la progresión radiológica (no localizados). La calidad metodológica de los artículos según la escala de Jadad es 4 artículos de calidad 3, 4 artículos de calidad 5 y 1 artículo de calidad 4. El otro artículo no se evaluó por no haberlo localizado

De las 4 referencias de la Cochrane Library, no se localizo ninguna. En 3 de ellas no se puede saber qué tipo de estudio es porque no se dispone del abstract o éste da información insuficiente y, en la otra, el abstract indica que se comparan dos formulaciones distintas de corticoides.

172


Estudios incluidos

Búsqueda en Pub MED Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios 1 Curr Med Res Opin. 2004 Jun;20(6):861-7. Assessment of the efficacy of joint lavage versus joint lavage plus corticoids in patients with osteoarthritis of the knee. Frias G, Caracuel MA, Escudero A, Rumbao J, Perez-Gujo V, del Carmen Castro M, Font P, Gonzalez J, Collantes E.

PURPOSE: Joint lavage (JL), involves the passage of cold sterile 0.9% saline through the knee joint in order to have the fluid reach the inside of the joint capsule. This technique was evaluated as a local treatment for osteoarthritis (OA) of the knee alone (JL) and in combination with intra-articular infiltration with glucocorticoids (JLC). PATIENTS AND METHODS: An overall 299 knees belonging to 205 patients (22% males, 78% females) with a mean age of 67 +/- 8 years and osteoarthritis of the knee of radiological grade II or III on the Kellgren scale were randomised in the ratio of 1:4 into two therapeutic groups, namely: JL (n = 62) and JLC (n = 237). All patients received joint lavage on day 0; in those of the JLC group, joint lavage was followed by infiltration of 40 mg of triamcinolone acetonide. The efficacy of both treatments was assessed by recording the corresponding values for the following variables: pain strength as measured by a visual analogy scale (VAS), effusion, crepitation, restricted motion, of osteoarthritis of the knee. spontaneous pain, pain on pressure, pain on passive motion and pain on active motion; all of these were recorded at the onset of the study, and after 1 and 3 months. RESULTS: There were no significant differences in the values of the variables at the different followup times. Also, pain severity was similar in both treatment groups. Thus, VAS for pain was 7.3 +/- 0.3 for the JL group and 7.1 +/- 0.2 for the JLC group at the onset, and decreased to 3.0 +/- 0.3 in the former and 2.8 +/- 0.2 in the latter after 1 month; the decrease was statistically significant in both cases. After 3 months, the JL and JLC groups had a VAS of 3.5 +/- 0.3 and 3.8 +/- 0.2, respectively. CONCLUSIONS: The results of this work suggest the absence of significant differences between the two treatments, such that both joint lavage alone and with infiltration with corticoids can be concluded as similarly effective for the symptomatic management

Estudio longitudinal prospectivo controlado randomizado De las variables de OMERACT1 sólo incluyen el dolor. Comparan lavado articular más corticoides versus lavado articular

No encuentran diferencias significativas en ninguna de las variables estudiadas. En los dos grupos de tratamiento el dolor disminuye de manera significativa con el tiempo

2 Clin Rheumatol. 2004 Apr;23(2):116-20. Epub 2004 Feb 24. Intra-articular steroids in knee osteoarthritis: a comparative study of triamcinolone hexacetonide and methylprednisolone acetate. Pyne D, Ioannou Y, Mootoo R, Bhanji A.

The aim of this study was to compare the effectiveness of triamcinolone hexacetonide (THA) and methylprednisolone acetate (MPA), given via the intra-articular route at equipotent dosage to patients with symptomatic knee OA with effusion, in a double-blind randomized comparative trial. Consecutive hospital-referred patients who fulfilled the American College of Rheumatology criteria for knee OA (clinical and radiographic) were randomly allocated to receive either THA 20 mg (1 ml) or MPA 40 mg (1 ml). All patients had synovial fluid aspirated from their knee joint at the time of injection. Assessments were made at 0, 3 and 8 weeks by a second operator, thus blinding both patient and assessor. Outcomes measured at each visit were: knee pain in the previous 48 h (expressed on a 100 mm visual analog scale; VAS), stair climb time (SCT) and Lequesne index score (LEQ). Changes in VAS, SCT and LEQ were compared between the groups using a Student's paired t test. Fifty-seven patients were studied (44 female, 13 male) with a mean age of 62.5 years. Both steroids gave significant pain relief (VAS) at week 3 ( p<0.01) but only MPA showed an effect on VAS and LEQ scores at week 8 compared to baseline ( p<0.05). THA was more effective than MPA at pain reduction at week 3 ( p<0.01); this difference was lost at week 8 ( p=0.17). There was no significant difference between the two drugs in functional endpoints (SCT, LEQ) at either 3 or 8 weeks. Both THA and MPA offer at least temporary symptomatic benefit in knee OA. THA is more effective than MPA at week 3, but its effect is lost by week 8. MPA still has an effect at week 8.

Ensayo clínico randomizado doble-ciego. Artrosis de rodilla (criterios ACR) 57 pacientes Duración 24 semanas Intervención: acetato de metilprednisolona 40mg vs hexacetónido de triamcinolona 20 mg Variables estudiadas

. Índice funcional de Lequesne.

. Dolor EAV.

. Inflamación articular Análisis de subgrupo para valorar respuesta en función de presencia de tumefacción articular

Jadad: 4 Conclusión: A las 3 semanas existen diferencias significativas respecto al dolor a favor de hexacetónido de triamcinolona, que no se mantienen a las 8 semanas. No existen diferencias significativas respecto al índice de Lequesne. En análisis de subgrupo (regresión lineal) no existen diferencias significativas en relación a la presencia de inflamación articular

3 BMJ. 2004 Apr

OBJECTIVES: To determine the efficacy of intra-articular corticosteroid injections for osteoarthritis of the knee and to identify numbers needed to treat. DATA SOURCES: Cochrane controlled trials register,

Metaanálisis.

Índice de calidad científica: 6-7.

1 Altman R, Brandt K, Hochberg M, Moskowitz R, Bellamy N, Bloch DA y col. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis: recommendations from a task force of the Osteoarthritis Research Society. Osteoarthritis Cartilage 1996;4:217-43.

173

Búsqueda en Pub MED Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios 10;328(7444):869. Epub 2004 Mar 23. Corticosteroid injections for osteoarthritis of the knee: meta-analysis. Arroll B, Goodyear-Smith

the knee and to identify numbers needed to treat. DATA SOURCES: Cochrane controlled trials register, Medline (1966 to 2003), Embase (1980 to 2003), hand searches, and contact with authors. INCLUSION CRITERIA: Randomised controlled trial in which the efficacy of intra-articular corticosteroid injections for osteoarthritis of the knee could be ascertained. RESULTS: In high quality studies, the pooled relative risk for improvement in symptoms of osteoarthritis of the knee at 16-24 weeks after intra-articular corticosteroid injections was 2.09 (95% confidence interval 1.2 to 3.7) and the number needed to treat was 4.4. The pooled relative risk for improvement up to two weeks after injections was 1.66 (1.37 to 2.0). The numbers needed to treat to get one improvement in the statistically significant studies was 1.3 to 3.5 patients. CONCLUSION: Evidence supports short term (up to two weeks) improvement in symptoms of osteoarthritis of the knee after intra-articular corticosteroid injection. Significant improvement was also shown in the only methodologically sound studies addressing longer term response (16-24 weeks). A dose equivalent to 50 mg of prednisone may be needed to show benefit at 16-24 weeks.

Incluye 8 de los artículos identificados en la búsqueda de PubMed, (nº 5, 6, 7, 10, 11, 14, 15 y 16) y otros dos, que no se encontraron en las búsquedas por ser anteriores al año 1966, incluidos en elegidos por búsqueda bibliográfica de artículos seleccionados (nº 3 ,4)

Conclusión: Los corticoides intraarticulares proporcionan alivio sintomático de los síntomas de artrosis de rodilla acorto plazo (2 semanas)

4 Can Fam Physician. 2004 Feb;50:241-8. Intra-articular steroid injections for painful knees. Systematic review with meta-analysis. Godwin M, Dawes M.

OBJECTIVE: Do intra-articular steroid injections relieve the pain of osteoarthritis (OA) of the knee? DATA SOURCES: MEDLINE, Cochrane, and Internet databases were searched for randomized controlled trials. STUDY SELECTION: Five randomized controlled trials involving 312 patients were found. SYNTHESIS: One week after injection, treated patients were less likely to have continuing pain and had significantly lower scores on a visual analogue scale (VAS) for pain. Three to 4 weeks after injection, treated patients still had significantly less pain, but their VAS scores were no longer significantly lower than scores in the control group. Six to 8 weeks after injection, neither pain reduction nor VAS scores were significantly different between groups. CONCLUSION: Intra-articular corticosteroid injection results in clinically and statistically significant reduction in osteoarthritic knee pain 1 week after injection. The beneficial effect could last for 3 to 4 weeks, but is unlikely to continue beyond that.

Metaanálisis. Incluye 5 de los artículos identificados en la búsqueda de PubMed, (nº 7, 10, 11, 14, 15)

Índice de calidad científica: 3-4. Conclusión: Los corticoides intraarticulares proporcionan alivio sintomático de los síntomas de artrosis de rodilla a corto plazo (3-4 semanas)

5 Rheumatology (Oxford). 2003 Dec;42(12):1477-85. Epub 2003 Jul 16. A randomized placebo-controlled trial of arthroscopic lavage versus lavage plus intra-articular corticosteroids in the management of symptomatic osteoarthritis of the knee. Smith MD, Wetherall M, Darby T, Esterman A, Slavotinek J, Roberts-Thomson P, Coleman M, Ahern MJ.

OBJECTIVE: To assess the efficacy of intra-articular steroid injections following arthroscopy and joint lavage in symptomatic OA of the knee. METHODS: Seventy-seven patients with OA of the knee were randomized to receive either 120 mg methylprednisolone acetate (MPA) or placebo following arthroscopy. Clinical assessments included severity of pain on movement and at rest, stiffness, the presence of joint effusions, range of movement, WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) score and Lequesne functional assessment. The outcome measures were evaluated at baseline and 2, 4, 8, 12 and 24 weeks. Further arthroscopies and synovial biopsies were performed at the time of clinical response and at relapse. RESULTS: An intention-to-treat analysis was performed on 71 patients (38 MPA, 33 placebo). Using the OARSI (Osteoarthritis Research Society International) response criteria, 58% of the steroid group vs 33% of the placebo group (adjusted relative risk = 2.38) (P = 0.004) responded at 4 weeks. At other time points, there were no significant differences between the treatment groups. There were no significant differences between the two treatment groups for pain, stiffness or WOMAC or Lequesne assessments at any time point. CONCLUSIONS: The response to intra-articular corticosteroids following joint lavage is short-lived (2-4 weeks), achievement of an OARSI response criterion being the only difference between the two groups.

Ensayo clínico randomizado doble ciego. Artrosis de rodilla (criterios ACR) 77 pacientes Duración 24 semanas Intervención: acetato de metilprednisolona 120mg + lavado articular versus lavado articular + placebo Variables estudiadas

. WOMAC

. indice funcional de Lequesne.

. Efectos adversos

. Dolor EAV, en reposo y movimiento

. Inflamación articular

. Respuesta OARSI

. Rango de movimiento.

Incluido en metaanálisis (nº 3) Jadad: 5 Conclusión: Respuesta OARSI a las 4 semanas significativa a favor del grupo con corticoides. No existen diferencias significativas para el resto de parámetros

6 Arthritis Rheum. 2003

OBJECTIVE: To evaluate the safety and efficacy of long-term intraarticular (IA) steroid injections for knee pain related to osteoarthritis (OA). METHODS: In a randomized, double-blind trial, 68 patients with

Ensayo clínico randomizado Artrosis de rodilla (criterios ACR)

Incluido en metaanálisis (nº 3)

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Búsqueda en Pub MED Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios Feb;48(2):370-7. Safety and efficacy of long-term intraarticular steroid injections inosteoarthritis of the knee: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Raynauld JP, Buckland-Wright C, Ward R, Choquette D, Haraoui B, Martel-Pelletier J, Uthman I, Khy V, Tremblay JL, Bertrand C, Pelletier JP.

OA of the knee received IA injections of triamcinolone acetonide 40 mg (34 patients) or saline (34 patients) into the study knee every 3 months for up to 2 years. The primary outcome variable was radiologic progression of joint space narrowing of the injected knee after 2 years. Measurements of minimum joint space width were performed by an automated computerized method on standardized fluoroscopically guided radiographs taken with the patient standing and with the knee in a semiflexed position. The clinical efficacy measure of primary interest was the pain subscale from the Western Ontario and McMaster Universities OA Index (WOMAC). Efficacy measures of secondary interest were the total score on the WOMAC, physician's global assessment, patient's global assessment, patient's assessment of pain, range of motion (ROM) of the affected knee, and 50-foot walking time. Clinical symptoms were assessed just before each injection. RESULTS: At the 1-year and 2-year followup evaluations, no difference was noted between the two treatment groups with respect to loss of joint space over time. The steroid-injected knees showed a trend toward greater symptom improvement, especially at 1 year, for the WOMAC pain subscale, night pain, and ROM values (P = 0.05) compared with the saline-injected knees. Using area under the curve analyses, knee pain and stiffness were significantly improved throughout the 2-year study by repeated injections of triamcinolone acetonide, but not saline (P < 0.05). CONCLUSION: Our findings support the long-term safety of IA steroid injections for patients with symptomatic knee OA. No deleterious effects of the long-term administration of IA steroids on the anatomical structure of the knee were noted. Moreover, long-term treatment of knee OA with repeated steroid injections appears to be clinically effective for the relief of symptoms of the disease.

(criterios ACR) 68 pacientes Duración 2 años Intervención: Acetonido de triamcinolona 40mg cada 3 mese s versus placebo (suero salino) Variables estudiadas

. Progresión radiológica

. WOMAC.

. Valoración global paciente

. Valoración global médico

. Dolor EAV

. Rango de movimiento.

Jadad: 5 Conclusión: no existen diferencias significativas respecto a la progresión radiológica entre los dos grupos. Usando el AUC el dolor de rodilla mejora significativamente al comparar corticoides con salino

7 Arthritis Rheum. 1999 Mar;42(3):475-82. Effects of joint lavage and steroid injection in patients with osteoarthritis of the knee: results of a multicenter, randomized, controlled trial. Ravaud P, Moulinier L, Giraudeau B, Ayral X, Guerin C, Noel E, Thomas P, Fautrel B, Mazieres B, Dougados M.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of joint lavage and intraarticular steroid injection, alone and in combination, in the treatment of patients with symptomatic knee osteoarthritis (OA). METHODS: Ninety-eight patients with painful tibiofemoral OA were enrolled in a prospective, randomized, controlled, 2 x 2 factorial-design trial of 6 months' duration. The 4 treatment groups consisted of 1) intraarticular placebo (1.5 ml of 0.9% normal saline), 2) intraarticular corticosteroids (3.75 mg of cortivazol in 1.5 ml), 3) joint lavage and intraarticular placebo, and 4) joint lavage and intraarticular corticosteroid. Outcome measures evaluated at baseline, week 1, week 4, week 12, and week 24 included severity of pain (100-mm visual analog scale [VAS]), global status (100-mm VAS), and Lequesne's functional index. RESULTS: No interaction between steroid injection and joint lavage was demonstrated. Patients who had undergone joint lavage had significantly improved pain VAS scores at week 24 (P = 0.020). In contrast, corticosteroid injection had no long-term effect (P = 0.313); corticosteroid injection was associated with a decrease in pain only at week 1 (P = 0.003) and week 4 (P = 0.020). After week 4, Lequesne's functional index was not significantly improved regardless of the assigned treatment. CONCLUSION: Compared with placebo, both treatments significantly relieved pain but did not improve functional impairment. The effects of the 2 treatments were additive. Cortivazol provided short-term relief of pain (up to week 4). The effects of joint lavage persisted up to week 24.

Ensayo clínico randomizado doble ciego. Artrosis de rodilla (criterios ACR) 98 pacientes Duración 24 semanas Intervención: 4 grupos

. Cortivazol 3.75mg.

. Placebo

. lavado articular + Cortivazol 3.75mg

. lavado articular + placebo Variables estudiadas


. Dolor EAV

. Inflamación articular

. Efectos adversos

. Valoración global paciente

Incluido en metaanaáisis (nº 3 y nº 4) Jadad: 5 Conclusión: Diferencias significativas a favor del grupo de lavado en la variable de dolor a las 24 semanas. La infiltración con corticoide se asocia con una disminución significativa del dolor en la semana 1 y en la semana 4.

8 Rev Med Chil. 1998 Jun;126(6):623-8. [Comparison of the efficacy of intraarticular and intraarterial injections of two betamethasone preparations in patients with osteoarthritis or epicondilytis] [Oksenberg D, Cuchacovich M, Alamo M, Goecke A, Contreras L,

BACKGROUND: Local infiltration with corticoids is a simple therapy for rheumatic disorders devoid of systemic adverse reactions. AIM: To compare the efficacy of two betametasone preparations from two different pharmaceutical laboratories in the treatment of patients with osteoarthritis or epicondylitis. PATIENTS AND METHODS: Fourty patients with knee osteoarthritis and 12 patients with epicondylitis were studied. Using a double blind protocol, one of the two betametasone preparations was used for local infiltration of the lesions. The change in a global score of clinical variables including pain and disability was assessed after 30 days of the infiltration. RESULTS: In patients with osteoarthritis, the global score decreased significantly with both preparations, but no differences were observed between preparations (7.3 +/- 1.8 to 3.9 +/- 2.3 with preparation A and 7.8 +/- 1.9 to 3.6 +/- 2.3 with preparation B). In patients with epicondylitis, pain was also significantly reduced but no differences between preparations was observed (7 +/- 2.1 to 1.4 +/- 2.5 for preparation A and 4.6 +/- 2.8 to 1.2 +/- 1.6 for preparation B). CONCLUSIONS: Local infiltration with both betametasone preparations was equally effective in the treatment of patients with knee osteoarthritis or epicondilytis.

Ensayo doble ciego en 40 pacientes con artrosis de rodilla. Duración 1 mes Intervención: dos formulaciones de betametasona de 2 laboratorios distintos

No disponemos del artículo Conclusión: no existen diferencias entre las dos formulaciones de betametasona.

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Búsqueda en Pub MED Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios Alamo M, Goecke A, Contreras L, Catalan J, Saavedra I, Gaete L, Gatica H. 9 Semin Arthritis Rheum. 1997 Apr;26(5):755-70. A systematic review of randomized controlled trials of pharmacological therapy in osteoarthritis of the knee, with an emphasis on trial methodology. Towheed TE, Hochberg

We systematically reviewed randomized controlled trials (RCTs) of pharmacological therapy in knee osteoarthritis (OA), published between 1966 and August 1994. RCTs were identified by MEDLINE, supplemented by a manual search of reference lists. Qualitative assessment of RCTs was performed using Gotzsche's method; design and analysis features were rated on a scale of 0 (worst) to 8 (best). Heller et al's method was used to compare efficacy of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) in comparative trials. A total of 80 RCTs were analyzed (45 involved NSAIDs, 3 analgesics, 5 intraarticular [IA] steroids, 9 biological agents, including IA hyaluronic acid, and 18 mixed modalities, including topical capsaicin). The median design and analysis scores for all 80 RCTs were 2 and 5, respectively. NSAIDs were superior to placebo in all short-term trials, but in the 32 comparative NSAID trials, only five (16%) found significant differences in efficacy. Heller et al's method identified differences in 14 NSAID comparisons; etodolac (600 mg/day) was superior in five of its nine comparisons. Indomethacin and aspirin were the most toxic NSAIDs. IA steroids were superior to placebo in short-term efficacy (< 1 month). Biological agents were superior to placebo and generally well tolerated over a mean follow-up of 48 weeks. Acetaminophen was superior to placebo and was comparably efficacious to low-dose naproxen and ibuprofen (< 2,400 mg/day). The data support the use of acetaminophen, topical capsaicin, IA steroids, IA hyaluronic acid, and NSAIDs in the treatment of patients with knee OA.

Metaanálisis.

Es una revisión narrativa que incluye la infiltración con además de otros fármacos para la artrosis .Incluye 5 referencias: artículos 14, 15 y 16 de PubMed, otro artículo encontrado en bibliografía de artículos seleccionados (nº 1) y un artículo que compara dos vías de acceso articular

10 Ann Rheum Dis. 1996 Nov;55(11):829-32. Intra-articular corticosteroids are effective in osteoarthritis but there are no clinical predictors of response. Jones A, Doherty

OBJECTIVES: To show whether intra-articular steroid injections are effective in osteoarthritis; to determine factors that predict response; and to determine whether injection has a beneficial effect on muscle strength. METHODS: Double blind, placebo controlled, crossover study in 59 patients with symptomatic osteoarthritis of the knee. Outcome measure-Primary outcome measure: change in visual analogue score for pain at three weeks. Predictors of response analysed using logistic regression with a 15% decrease in pain score at three weeks defining response. RESULTS: Intra-articular methyl prednisolone acetate produced a significant reduction in visual analogue pain score at three weeks compared to both baseline (median change -2.0 mm, interquartile range -16.25 to 4.0) and placebo (median 0.0 mm, interquartile range -9.0 to 6.25). No clinical predictors of response could be identified. Muscle strength was not significantly improved in the short term by intra-articular injection. CONCLUSIONS: Intra-articular corticosteroids are effective for short term relief of pain in osteoarthritis but predicting responders is not possible. There may be a place for their more widespread use.

Ensayo clínico randomizado dobleciego. Artrosis de rodilla 60 pacientes Duración 8 semanas Intervención: acetato de metilprednisolona versus placebo Variables estudiadas

. Dolor EAV . Predictores de respuesta favorable.

Incluido en metaanálisis (nº 3 y nº 4) Jadad: 3 Conclusión: Respuesta a las 3 semanas significativa a favor del grupo con corticoides en la variable de dolor. No hay predictores de respuesta

11 Ann Rheum Dis. 1995 May;54(5):379-81. Intra-articular triamcinolone hexacetonide in knee osteoarthritis: factors influencing the clinical response. Gaffney K, Ledingham J, Perry JD.

OBJECTIVE--To assess the efficacy of a single intra-articular injection of triamcinolone hexacetonide (THA) in knee osteoarthritis (OA) and examine factors which may relate to treatment efficacy. METHODS--Eighty four patients with clinical and radiographic evidence of knee OA were recruited and randomly allocated to receive either THA (20 mg in 1 ml) or placebo (0.9% normal saline, 1 ml). Follow up assessments evaluated the following outcome variables: patient opinion of overall change in the treated knee, visual analogue pain score (VAS), distance walked in one minute (WD), and Health Assessment Questionnaire modified for lower limb function (HAQ). RESULTS--Seventy eight percent of THA and 49% of placebo treated patients reported overall improvement at week 1 (p < 0.05). At week 6, improvement was reported in 57% and 55% of patient groups, respectively. VAS improved in both groups at week 1 (THA, p < 0.001; placebo, p < 0.05) and week 6 (both p < 0.01). Improvement in VAS was significantly greater among THA treated patients at week 1 only (p < 0.01). Subgroup analysis of THA treated patients revealed greater improvement in VAS among patients with clinical evidence of an effusion (p < 0.05), and those who had synovial fluid successfully aspirated at the time of injection (p < 0.01). WD improved in THA treated patients at week 1 (p < 0.001), and in both groups at week 6 (THA, p < 0.001; placebo, p < 0.01). Improvements in HAQ were seen in THA patients only at weeks 1 and 6 (p < 0.05). Regression analysis did not identify any additional clinical, radiographic, or synovial fluid characteristics which influenced the response. CONCLUSIONS--THA provided short term pain relief in knee OA. Increased benefit was associated with both clinical evidence of joint effusion and successful aspiration of synovial fluid at the time of injection.

Ensayo clínico randomizado simple ciego. Artrosis de rodilla 84 pacientes Intervención: Hexacetonido de triamcinolona 20 mg versus placebo Variables estudiadas

. Dolor EAV

. HAQ

Incluido en metaanálisis (nº 3 y nº 4) Jadad: 3 Conclusión: Respuesta a la 1º semana significativa a favor del grupo con corticoides en la variable de dolor. La presencia de inflamación articular y aspiración es un predictor de respuesta favorable

12 Rheumatol Rehabil. 1980

Intra-articular steroid therapy for osteoarthritis of the knee has been reassessed by two placebo-controlled trials of 20 mg of triamcinalone hexacetonide in 48 joints. Steroid injections caused a

Incluido en metaanálisis (nº 3 y nº 4)

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Búsqueda en Pub MED Referencia Abstract Tipo de estudio Comentarios Nov;19(4):212-7. Intra-articular steroids in osteoarthritis. Dieppe PA, Sathapatayavongs B, Jones HE, Bacon PA, Ring EF.

significantly greater reduction in pain and tenderness than placebo, and were preferred by patients. However, the benefits were small and transient. Maximum pain reduction occurred one week after injection, and was accompanied by a fall in the thermographic index suggesting an anti-inflammatory mode of action. Synovial fluid was unafffected by injections, and there was no correlation between synovial fluid cell counts or the radiological grading, and the degree of pain reduction

13 J Rheumatol. 1980 Nov-Dec;7(6):850-6. The efficacy of intraarticular steroids in osteoarthritis: a double-blind study. Friedman DM, Moore ME

Seventeen patients with painful osteoarthritis (OA) of the knee were given an intraarticular injection of corticosteroid while an equal number were given only the suspending vehicle. One wk later the corticosteroid group had significantly less pain than the placebo group but by 4 wk post-injection the difference between the 2 groups was significant. Post-injection flares occurred in both groups suggesting a steroid crystal-induced synovitis was not the cause. Because the additional pain relief afford by the steroid was temporary and the possible deleterious effects of intraarticular steroids, are still debated, their judicious use of OA is advised.

Incluido en metaanálisis (nº 3 )

14 Acta Chir Scand. 1966 Nov;132(5):532-7. Intraarticular prednisolone injection for osteoarthritis of the knee. A double blind test with placebo. Cederlof S, Jonson

No disponible

Incluido en metaanálisis (nº 3 )

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Estudios Excluidos

Búsqueda en PubMed 1 Bull Hosp Jt Dis. 1993 Summer;53(2):45-8. Natural course of osteoarthritis of the knee treated with or without intraarticular corticosteroid injections. Wada J, Koshino T, Morii T, Sugimoto K.

The natural course of primary osteoarthritis of the knee with or without treatment by intraarticular corticosteroid injections was investigated in 446 patients presenting from 1970 to 1973. Sixty-one of these patients were able to be followed up in 1982 and were divided into two groups. One group included 53 patients (82 knees) without corticosteroid injections. The other group had eight patients (14 knees) who received intraarticular steroids (mean number of injections: 25; range:4-78). The standing femorotibial angle at followup in the male patients receiving injections (p < 0.05) was four degrees of greater varus angulation. Radiographic degeneration was more advanced in 11 of the 24 steroid-treated knees (78.6%), and in 43 of the 82 knees without steroid injections (52.4%) (p < 0.01).

Estudio observacional, para comparar el curso natural de artrosis de rodilla en 446 pacientes

No disponemos de artículo

2 Rev Med Chil. 1989 Nov;117(11):1261-6. [Intra-articular treatment of osteoarthrosis of the knee with betamethasone dipropionate and disodium phosphate. Non-controlled, open 5 years' experience] Saffie F, Gordillo H, Gordillo E, Ballesteros

We reviewed the result of treatment of knee osteoarthritis with intraarticular injection of betamethasone derivatives in 100 patients over a 5 year period. Knee involvement was bilateral in 34 of these patients. 1 ml of a mixture of betamethasone dipropionate and betamethasone phosphate was injected intraarticularly in each patient and repeated if needed at 3 week intervals. A total of 496 injections (mean 3.7 per knee, minimum 1 and maximum 18) were performed. Clinical and radiological evaluation before and midway through therapy revealed no side effects. The clinical response in terms of pain, mobility and functional capacity was good. We conclude that the therapy described results in good clinical and functional results over long periods of time in patients with knee osteoarthritis.

Evalúa en un período de 5 años el efecto de infiltraciones intraarticulares de derivados de la betametasona

No disponemos de artículo

Búsqueda en la Cochrane Library (central cochrane register) Referencia Abstract Tipo de estudio comentarios

1 ID:CN-00361140 TI:Is intra-articular depot corticosteroid treatment effective in symptomatic osteoarthritis of the knee joint? [abstract]. AU:Smith M, Weatherall M, Roberts-Thomson P, Ahem M SO:Australian and New Zealand Journal of Medicine YR:2000 VL:30 NO:4 PG:527

AB:Paper presented at the Annual Scientific Meeting of the Australian Rheumatology Association, Hobart, Australia, 2-5 April 2000

No se puede saber No localizado

178

2 ID:CN-00061401 TI:[Treatment of patients with gonarthrosis by intra-articular administration of drugs]. [Russian] TO:Lechenie bol'nykh gonartrozom vnutrisustavnym vvedeniem lekarstv. AU:Popov VV, Bunchuk NV, Apenysheva NP SO:Klinicheskaia Meditsina YR:1989 Apr VL:67 NO:4 PG:104-8

AB:The effectiveness of intra-articular administration of kenalog, hydrocortisone, gordox and polyvinylpyrrolidone to patients with gonarthrosis and concurrent synovitis was studied. Kenalog and hydrocortisone were more effective than placebo, while gordox, polyvinylpyrrolidone and placebo had similar effect. Kenalog and hydrocortisone had nearly the same favourable effect in synovitis. Only one patient treated with gordox had side effects. Signs of synovitis were analysed and its most typical symptoms specified.

No se puede saber con el abstract No localizado

3 Record #24 of 31 ID:CN-00178321 TI:Intra-articular triamcinolone acetonide and methylprednisolone acetate in arthritis. AU:Thorpe P SO:CURR-THER-RES,-CLIN-EXP YR:1985 VL:38 NO:3 PG:513-518

AB:The effectiveness of intra-articular injections of triamcinolone acetonide (10mg/mL) and methylprednisolone acetate (40mg/mL) in osteoarthritis of the knee was compared in a randomized double -blind comparison in forty -four patients. Based on physician and patient assessment of response, both corticosteroids were effective, with peak responses being rated as excellent or good in 63% of patients treated with triamcinolone and in 59% of patients treated with methylprednisolone. The mean duration of effect exceeded thirteen weeks in each group.

Ensayo clinico doble ciego comparando hexacetónido de triamcinolona (10 mg) y acetato de metilprednisolona (40 mg).

No localizado

4 ID:CN-00253575 TI:Intra-articular injections of hydrocortisone, prednisolone, and their tertiary-butylacetate derivatives in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis AU:Zuckner J, Machek O, et al SO:J-Chronic-Dis YR:1958 VL:8 NO:5 PG:637-44

No disponible

No localizado

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Búsqueda en bibliografía de artículos seleccionados

1 Scand J Rheum 1981 :41 : 3-7 Clinical comparison of triamcinolonehexacetate and betamethasone in the treatment of osteoarthritis of the knee Valtonen E.

42 patients with osteoarthrosis with inflammation were included in the study. After randomization and with single-blind technique, they were given intra-articularly in the knee joint either 20 mg of triamcinolonehexacetonide (TH) or 6 mg of the combination betamethasone acetate and betamethasone disodiumphosphate (BM). The patients were studied up to six months after the injection. Initially, week one, two, four and at the time for a possible new injection; pain, local tenderness and joint range were evaluated. At the control in week one, two and four, a general evaluation of effect was also performed. Duration of effect was defined as patient's need of a new injection or other therapy during a six-month period. Results. In the evaluation of effect in local tenderness and pain, TH gave a significant better result already after one week. The improvement in joint range was more pronounced with TH. Also in the general evaluation significantly better results were shown with TH. In general evaluation all patients with TH were considered to improve with two weeks treatment. The duration of effect was significantly longer with TH. After three months five patients in the TH group respectively 12 patients in the BM group needed new therapy. The reported side-effects were not considered to be serious. The investigation has shown that TH gives a pronounced effect and long duration which has resulted in that TH is a preferable drug when long effect is needed in the treatment of osteoarthrosis with concomitant inflammation.

Ensayo clínico simple ciego. Artrosis de rodilla 42 pacientes. 6 meses de seguimiento Intervención: hexacetónido de triamcinolona 20 mg vs combinación de acetato de betametasona y fosfatodisodico de betametasona.

No localizado Conclusiones: (del autor) el hexacetónido de triamcinolona obtiene mejores resultados. Aunque no se puede especificar porque no disponemos del artículo.

2 J Bone Joint Surg 1958 ;40 13 636-43. The value of intra-articular therapy in osteoarthritis of the knee Miller J, White J, Norton T.

No disponible

Incluido en metaanálisis (artículo nº 3) de los incluidos en búsqueda de PubMed

3 Ann Rheum Dis 1960;19:257-261. Intra-articular therapy in osteoarthritis. Comparison of hydrocortisone acetaete an hydrocortisone teriary-butylacetate. WrightV, Chandler G, Morison R, Hartfall S

No disponible

Incluido en metaanálisis (artículo nº 3) de los incluidos en búsqueda de PubMed

Búsqueda en bibliografía de artículos excluidos

1Scand J Rheumatol. 1975;4(3):118-20 Comparative double-blind trial of intra-articular injections of two long-acting forms of betamethasone. Husby G, Kass E, Spongsveen KL

Two injectable betamethasone preparations, betamethasone dipropionate/betamethasone phosphate and betamethasone acetate/betamethasone phosphate were compared in a controlled trial on 22 "matched patient pairs" with rheumatic diseases. The two preparations were injected intra-articularly in knee joints affected by active synovitis. The time until onset of action and the duration of clinically adequate anti-inflammatory effect were recorded. All injections produced clinically significant effects. The interval before recurrence of symptoms varied from 2 days to more than 3 months. The dipropionate form showed statistically significantly longer duration of action. No difference was noted in the time until onset of action. Local side effects were not observed. The double-blind method of clinical evaluation proved useful in comparing duration of action between long-acting corticosteroids

Excluido distintas enfermedades reumáticas

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Los corticoides intraarticulares son eficaces a corto plazo (2-4 semanas) en el control sintomático de la artrosis en la mayoría de los ensayos clínicos. Esta eficacia se mide en el control sintomático del dolor. En los dos metaanálisis, que incluyen todos los artículos incluidos en la búsqueda menos uno que se publico posteriormente, se concluye que son eficaces a corto plazo (2-4 semanas).

Por lo tanto podemos concluir que los corticoides intraarticulares son eficaces en el control sintomático a corto plazo (2-4 semanas) de la artrosis de rodilla con un grado de recomendación A nivel de evidencia 1a.

Perjuicio sobre cartílago articular

Sólo 1 ensayo clínico (nº 6) evalúa el efecto perjudicial sobre el cartílago realizando una evaluación radiológica a los dos años, tras realizar una infiltración trimestral de acetónido de triamcinolona. Existen, además, dos estudios observacionales, que no han sido localizados, en los que se observaba deterioro radiológico.

No se han encontrado estudios que valoren la necesidad de prótesis de rodilla como como medida del efecto perjudicial sobre el cartílago.

Se puede concluir que, basándose en un estudio, no se ha demostrado efecto perjudicial de los corticoides intraarticulares sobre el cartílago con un grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b.

Algún tipo de pacientes se beneficia más de su uso

Existen 3 estudios que evalúan si existe algún grupo de pacientes que se beneficie de la terapia intraarticular con corticoides (nº 2, 10 y 11). En los artículos nº 2 y 10 no encuentran factores predictores de respuesta y en el artículo nº 11 se indica que la presencia de inflamación (derrame articular) es un factor predictivo de respuesta. El artículo nº 2 evalúa dos formulaciones distintas de corticoides y el 10 y 11 acetato de metilprednisolona y hexacetónido de triamcinolona vs placebo. Por tanto, podemos concluir que, aunque existe evidencia disponible, ésta es contradictoria y no se puede hacer ningún tipo de recomendación.

artrosi revisió sistemàtica

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