artritis idiopática juvenil 2013

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Artritis idiopática juvenilA. López López, M.T. García Ascaso, R. Piñeiro Pérez y M.J. Cilleruelo OrtegaReumatología Pediátrica y Enfermedades del Sistema Inmune. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid. España.

ResumenLa artritis idiopática juvenil (AIJ) es una enfermedad crónica definida por la International League of Associations for Rheumatology (ILAR) como la artritis en una o más articulaciones que comienza antes de los 16 años y persiste durante al menos 6 semanas, tras excluir otras causas de artritis. Es la enfermedad reumática más frecuente en niños y una de las enfermedades crónicas más fre-cuentes en la infancia. Su etiología y patogenia no se conoce por completo, aunque los trabajos realizados sugieren una base autoinmune. Los últimos estudios han destacado la importancia de realizar un diagnóstico y tratamiento precoces con el objeto de mejorar los resultados. A pesar de ello, muchos niños continúan con artritis activa en la edad adulta. El tratamiento actual exige un abordaje multidisciplinar. En los últimos años nuevos fármacos biológicos han mejorado el trata-miento de los niños con AIJ.

AbstractJuvenile idiopathic arthritis

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a chronic disease defined by the International League of Associations for Rheumatology (ILAR) criteria as arthritis in one or more joints that begins before the 16th birthday, persists for at least 6 weeks, and excludes all other known conditions. It is the most common rheumatic disease in children and one of the more common chronic illnesses of childhood. The etiology and pathogenesis of JIA is not completely understood, but substantial evidence suggests that the pathogenesis is autoimmune. Outcome studies have underlined the importance of early diagnosis and early aggressive treatment in improving prognosis. Despite this situation, many children with JIA continue to have persistently active arthritis into adulthood. The modern treatment of JIA involves a range of specialists. In recent years, new biologic medications have added significantly to the management of children with JIA.

Palabras Clave:

- Artritis idiopática juvenil

- Enfermedad autoinmune

- Abordaje multidisciplinar

- Fármacos biológicos

Keywords:

- Juvenile idiopathic arthritis

- Autoimmune disease

- Multidisciplinary approach

- Biologic medications

ACTUALIZACIÓN

Concepto

Artritis idiopática juvenil (AIJ) es el término acuñado por la International League of Associations for Rheumatology (ILAR) en 1994 con objeto de uniformar una serie de artritis idiopáticas de comienzo en la infancia y que, desde aproximadamente un cuarto de siglo antes, se venían clasificando de manera dife-rente en Norteamérica (artritis reumatoide juvenil) y Europa (artritis crónica juvenil).

No se trata de una única entidad, sino que incluye diver-sas enfermedades cada una con sus características propias, bajo el denominador común de la presencia de artritis. Para

su diagnóstico es preciso que se cumplan tres premisas: que el comienzo tenga lugar antes de los 16 años de edad, que persista durante al menos 6 semanas y que se hayan excluido otras causas conocidas de artritis.

Formas clínicas

La clasificación actual no es meramente un cambio de deno-minación. Bajo el prisma de una serie de categorías, descrip-tores y criterios de exclusión, se esconde el objetivo último de lograr unos grupos de clasificación homogéneos que per-

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ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL

mitan avanzar en el estudio de estas enfermedades. Además, se encuentra sometido a un proceso continuo de revisión. En este sentido, la clasificación actual es el resultado de la se-gunda revisión consensuada en Edmonton en el año 2001 (tabla 1)1,2.

Es importante, por otra parte, resaltar que la inclusión en una determinada categoría se realiza a los 6 meses de evolución de la enfermedad, si bien el tratamiento no debe demorarse, iniciándose tan pronto como se establece el diagnóstico.

Epidemiología

Los porcentajes fluctúan en función de los criterios de clasi-ficación, el área geográfica y el tipo de estudios. En general, se estima una incidencia anual de 0,8 a 22,6/100.000, con prevalencias en el rango de 7 a 401/100.000. Un estudio rea-lizado en Cataluña mostró una incidencia anual de 3,5 ca-sos/100.000, con una prevalencia de 20,4/100.0003.

Etiopatogenia

La AIJ es un claro ejemplo de enfermedad autoinmune, en la que un individuo genéticamente susceptible desarrolla una respuesta inflamatoria incontrolada tras el contacto con un factor desencadenante.

En la AIJ es conocida la asociación de HLA-B27 y artri-tis relacionada con entesitis (ARE), de HLA A*201 con las formas oligoarticulares de comienzo precoz y de HLA-DRB1*0401 con la forma poliarticular FR positivo.

El rasgo histológico característico es la inflamación sino-vial acompañada de un infiltrado denso en el que predomi-nan las células T agrupadas alrededor de células dendríticas presentadoras de antígeno. No obstante, una vez desencade-nado el proceso autorreactivo, rápidamente todo el sistema inmune participa en la respuesta, con producción de otras citoquinas como interleuquinas (IL) 1b y 6 y factor de necro-sis tumoral (TNF).

Clásicamente se dio gran importancia a la presencia de células Th1 productoras de interferón gamma (IFN-g) en las articulaciones afectadas. Sin embargo, su bloqueo en los en-sayos clínicos practicados se acompañó de un beneficio clíni-co escaso. Se observó posteriormente que el bloqueo del TNF sí se acompañaba de una respuesta significativa en las formas poliarticular y oligoarticular extendida. No obstante, posteriormente se vio que un subgrupo importante de pa-cientes no respondía o lo hacía de forma no mantenida en el tiempo, por lo que en la actualidad se está investigando el papel que las células Th17, productoras de IL 17 y 22, des-empeñan en el proceso inflamatorio4.

Por otra parte, en condiciones normales, la activación de mecanismos contrarreguladores limitaría el proceso inflama-torio a través de células T CD4+ reguladoras (Treg) que ex-presan CD25 y Foxp3. Un fallo en estos mecanismos podría

TABLA 1Clasificación de la artritis idiopática juvenil

Categoría Porcentaje del total Razón mujer: varón Definición Exclusiones

Sistémica 10% 1:1 Artritis en una o más articulaciones con o precedida de fiebre de al menos (a) (b) (c) (d) dos semanas, diaria, documentada durante al menos tres días y que se acompaña de uno o más de: – Erupción eritematosa evanescente – Adenopatías generalizadas – Hepatomegalia y/o esplenomegalia – SerositisOligoartritis 50-60% 3:1 Artritis en una a cuatro articulaciones en los seis primeros meses (a) (b) (c) (d) (e) de enfermedad. Subcategorías: – Persistente: no más de cuatro articulaciones en el curso de la enfermedad – Extendida: más de cuatro articulaciones afectadas después de los seis

primeros meses

Poliartritis con 20-25% 3:1/10:1 Artritis en cinco o más articulaciones durante los seis primeros meses (a) (b) (c) (d) (e) factor reumatoide de enfermedad con FR negativo negativo

Poliartritis con 5% 10:1 Artritis en cinco o más articulaciones durante los seis primeros meses (a) (b) (c) (e) factor reumatoide de enfermedad con dos o más determinaciones de FR positivas, con positivo al menos tres meses de intervalo

Artritis relacionada 5-10% 1:7 Artritis y entesitis o artritis o entesitis y al menos dos de las siguientes: (a) (d) (e) con entesitis – Dolor con la palpación de articulaciones sacroilíacas o dolor inflamatorio

lumbosacro – HLA B27 positivo – Comienzo en un varón mayor de 6 años – Uveítis anterior aguda – Antecedentes de espondilitis anquilosante, artritis relacionada con entesitis,

sacroileítis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Reiter o uveítis anterior aguda en familiar de primer grado

Artritis psoriásica 5-10% 2:1 Artritis y psoriasis o artritis y al menos dos de las siguientes: (b) (c) (d) (e) – Dactilitis – Piqueteado ungueal u onicolisis – Psoriasis en familiar de primer gradoArtritis indiferenciadas 10% Artritis que no cumple criterios de ninguna categoría o bien cumple dos o más (a) Psoriasis o antecedentes de psoriasis en el paciente o en un familiar de primer grado.(b) Artritis en un paciente varón HLA B27 positivo que sufre la artritis a partir de los 6 años de edad.(c) Presencia de alguno de los siguientes en el paciente: espondiloartritis anquilosante, artritis relacionada con entesitis, sacroileítis con enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Reiter o uveítis anterior aguda. O bien antecedentes de alguna de estas enfermedades en un familiar de primer grado.(d) FR positivo en al menos dos determinaciones con tres meses de intervalo.(e) Presencia de AIJ sistémica en el paciente.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

estar involucrado en la etiopatogenia del proceso, lo que está conduciendo a nuevas líneas de investigación. En relación con esto, se ha comprobado que los pacientes con AIJ oli-goarticular persistente (con mejor pronóstico) presentan un mayor número de células Treg dentro de la articulación.

Se ha renovado también el interés por el estudio de las células B en el proceso inflamatorio, concretamente con las formas de comienzo precoz positivas para anticuerpos anti-nucleares (ANA).

En cuanto a la forma sistémica, la ausencia de autoanti-cuerpos y de relación con el sistema HLA, junto con la preeminencia de las características clínicas sistémicas la si-túan en la actualidad en la esfera de los procesos autoinfla-matorios. En esta categoría se observa, en general, una me-nor respuesta al tratamiento anti-TNF y una preponderancia de la IL-1 e IL 6 (que son la base actual del tratamiento), junto con una sobreexpresión también de IL-185. Su asocia-ción con la respuesta inmunitaria innata vendría también de la relación con las proteínas S100 producidas por fagocitos activados, y que forman parte de las llamadas MRP (myeloid related proteins).

Manifestaciones clínicas

Oligoartritis

Es la categoría más prevalente. Suele afectar a niñas por de-bajo de los 6 años de edad, con un pico de incidencia entre los 2 y los 4 años. Se divide en dos subgrupos dependiendo de su evolución posterior tras los 6 primeros meses de la enfermedad: persistente, cuando no afecta a más de 4 articu-laciones y extendida, si afecta a 5 o más.

Clínicamente es una artritis asimétrica de pocas articula-ciones (generalmente 1 o 2), de predominio en los miembros inferiores, englobando con mayor frecuencia a la rodilla, se-guida del tobillo y, en segundo término, a la muñeca o los dedos. De forma característica, las articulaciones están tume-factas (como consecuencia del derrame e hipertrofia sinovial) y presentan un aumento de calor, pero no están enrojecidas ni son muy dolorosas. Muchas veces los padres notan antes la tumefacción o una cojera que otros síntomas, o se dan cuenta de que el niño rehúsa caminar o vuelve a gatear cuando ya no lo hacía previamente6. El dolor, de intensidad leve o modera-da, puede ser también reproducido por presión generalmente en la interlínea articular. Sin embargo, no debemos olvidar que el dolor óseo (espontáneo o por presión) no es una carac-terística de esta enfermedad, y su presencia nos debe llevar a descartar otras causas como infecciones o tumores, al igual que la presencia de signos o síntomas sistémicos.

Se suele acompañar de pérdida del rango normal de movi-miento de la articulación, habitualmente primero para la ex-tensión, como en el caso de la rodilla. Es característica la rigi-dez matutina o después de una prolongada inactividad, que mejora en el transcurso del día. Por regla general, cuanto ma-yor es su duración mayor suele ser la inflamación articular7.

Entre un 65 y un 85% de los niños presentan ANA posi-tivos a títulos bajos (1:40 a 1:320) con un patrón homogéneo.

El factor reumatoide (FR) suele ser negativo. Estos pacien-tes, sobre todo los que presentan ANA positivos, tienen un riesgo aumentado de desarrollar uveítis anterior crónica, por lo que precisan de controles oftalmológicos periódicos.

Poliartritis con factor reumatoide negativo

Parece existir consenso acerca de que nos encontramos ante un grupo heterogéneo. Ello vendría en parte sugerido por la presencia de una clara distribución bimodal, con un primer pico de incidencia entre los 12 meses y los 4 años de edad, seguido de una nueva elevación alrededor de los 10 años has-ta la adolescencia.

Conforme a lo descrito anteriormente, muchos de estos pacientes son niñas con artritis de comienzo precoz en un pequeño número de articulaciones (como correspondería a la forma oligoarticular), pero que progresivamente se va exten-diendo hasta afectar a 5 o más durante los primeros 6 meses de la enfermedad. En cualquier caso, estos pacientes mues-tran en su conjunto un menor número de articulaciones con signos inflamatorios, pudiendo presentar por ello una afecta-ción asimétrica.

El curso clínico inicial, aunque puede ser brusco, habi-tualmente es insidioso y aditivo en el transcurso de varias semanas, en las que se alternan periodos de exacerbación, (muchas veces en relación con procesos infecciosos intercu-rrentes), con otros de remisión en respuesta al tratamiento. Afecta principalmente a las grandes articulaciones de las ex-tremidades, sobre todo muñecas, rodillas y tobillos, aunque en su evolución cualquier otra puede presentar signos infla-matorios (fig. 1).

El segundo subgrupo estaría constituido por niñas alre-dedor de los 10 años de edad, con un comienzo de artritis simétrica de grandes y pequeñas articulaciones. Rodillas, to-billos, muñecas y codos muestran con frecuencia signos in-flamatorios en forma de tumefacción, derrame sinovial, limi-tación dolorosa y/o aumento de calor. Por otra parte, no es infrecuente la alteración de las pequeñas articulaciones proximales de manos y pies, sobre todo del primer, segundo

Fig. 1. Artritis de muñeca derecha.

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y tercer dedo. Por contraposición, la inflamación de las arti-culaciones interfalángicas distales es menos frecuente y tar-día. También es habitual la afectación de la columna cervical y de la articulación temporomandibular progresivamente, conforme se desarrolla la enfermedad, situación que debe ser tenida en cuenta dada la posible morbilidad asociada en for-ma de subluxación atlantoaxoidea, o el posterior desarrollo de micrognatia. La cadera se afecta clínicamente al comienzo de la enfermedad en una cuarta parte de los pacientes.

Finalmente, algunos autores reconocerían una tercera –forma seca– de evolución lentamente progresiva, en la que predominarían los signos de rigidez matutina asociada a li-mitación dolorosa, con escaso componente de hipertrofia o derrame sinovial.

Poliartritis con factor reumatoide positivo

Por similitud clínica, perfil inmunogenético y serológico, esta categoría es el equivalente de la artritis reumatoide del adul-to. Suele comenzar en la segunda década de la vida, y es más frecuente en mujeres. En conjunto se caracteriza por un cur-so clínico más agresivo. No es infrecuente el hallazgo de sín-tomas sistémicos en las fases activas de la enfermedad en for-ma de febrícula o fiebre de bajo grado asociado a astenia, pérdida de peso, artralgias y rigidez matutina. La artritis es simétrica, con participación de las grandes y pequeñas articu-laciones en un patrón similar a la artritis reumatoide. En las fases iniciales podemos encontrar sinovitis dorsal del carpo, junto con tenosinovitis de manos y pies. Un paciente tipo puede llegar a presentar más de 30 articulaciones inflamadas, con un patrón evolutivo sin tratamiento en el que son fre-cuentes las erosiones óseas y la destrucción articular. Se ob-servan nódulos reumatoides hasta en un 10% de los casos, sobre todo en los codos. La afectación cervical y temporo-mandibular tienen lugar precozmente, y siguen un curso clí-nico agresivo, al igual que la afectación de la cadera, que pue-de ser invalidante y marcar el pronóstico de estos pacientes.

Artritis sistémica

Esta categoría agrupa a pacientes con una tríada característi-ca de fiebre, artritis y exantema. Aunque puede comenzar a cualquier edad, suele hacerlo antes de los 5 años, y presenta un pico de incidencia a los 2.

Al comienzo de la enfermedad, los síntomas sistémicos suelen ser muy evidentes. El motivo de consulta con frecuen-cia es una fiebre persistente durante días a pesar del trata-miento con antitérmicos y en no pocas ocasiones antibióti-cos. Al principio puede presentarse de forma no remitente pero, cuando se ingresa al paciente para su estudio, suele haber adquirido ya su patrón característico en forma de 1 o 2 picos febriles de 39º C, generalmente vespertinos, durante los cuales el paciente muestra malestar general e irritabilidad con cefalea, mialgias, artralgias y dolor abdominal, seguido de un retorno de la temperatura a valores normales (e inclu-so por debajo de la normalidad) momento en el que parece recobrar de nuevo el buen estado general, reanudando sus

juegos y actividades normales. No pocas veces, en el pico del proceso febril, los padres se aperciben ya de la presencia de un exantema. Este típicamente está constituido por máculas de 4-5 mm de diámetro (en ocasiones coalescentes) y color asalmonado, rodeadas de un halo claro, localizadas preferen-temente en el tronco y la raíz de los miembros, aunque pue-de afectar a otras partes del organismo. No suele ser prurigi-noso, excepto en algunos niños más mayores en los que adquiere un carácter urticarial muy en la línea de algunos procesos autoinflamatorios. Su principal característica es el carácter evanescente de las lesiones, las cuales aparecen y desaparecen con la fiebre sin dejar lesión residual. El fenó-meno de Koebner es positivo8.

En algunos pacientes, el proceso sigue un curso monofá-sico con resolución paulatina de los síntomas agudos en el transcurso de semanas o meses. En otros, se comporta de forma policíclica, alternando episodios de actividad con otros de remisión clínica en ausencia de tratamiento. Sin embargo, en más de la mitad de los niños, la enfermedad adquiere un carácter persistente. En ella, los rasgos sistémicos como la fiebre y el rash tienden a remitir en el transcurso de meses o años, pero la enfermedad articular, que al principio puede no ser muy evidente (con mialgias y artralgias como principal sintomatología), adquiere posteriormente un carácter poliar-ticular agresivo difícil de tratar. Se afectan sobre todo las ro-dillas, los tobillos y las muñecas, pero también las manos y los pies, la articulación temporomandibular, la columna cer-vical (con desarrollo ulterior de fusiones de apófisis espinosas y anquilosis) y la cadera. Esta última con frecuencia tiende a mostrar afectación bilateral rápidamente destructiva. Las complicaciones en forma de alteración del crecimiento, fu-siones articulares, rigidez y destrucción articular ensombre-cen el pronóstico.

Es característica también la afectación del sistema reticu-loendotelial, hasta el punto de encontrar adenopatías de con-sistencia elástica, indoloras y de carácter reactivo hasta en dos terceras partes de los casos. Suele asociarse una espleno-megalia en ocasiones marcada y, en menor porcentaje, una hepatomegalia habitualmente moderada.

La afectación de las serosas es un rasgo distintivo de esta enfermedad. De ellas la pericarditis es la más frecuente (10%). Junto a ella no es inhabitual observar la presencia de pleuritis y afectación peritoneal.

Desde el punto de vista analítico, es habitual encontrar una elevación marcada de los reactantes de fase aguda, junto con leucocitosis de 30.000 a 50.000 células/mm3 y tromboci-tosis que puede superar el millón/mm3. La hemoglobina sue-le estar descendida en el rango de 6 a 10 g/dl.

Artritis relacionada con entesitis

La afectación de las entesis (lugares de anclaje al hueso de tendones, fascias, ligamentos o cápsulas articulares) se consi-dera el órgano diana y el rasgo característico de esta enfer-medad. En su conjunto, esta categoría representaría el grupo de espondiloartritis de comienzo en la infancia, y como tal predomina en varones a partir de los 6-10 años de edad. Un porcentaje elevado tienen antecedentes familiares de espon-

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diloartritis, y la mayoría presenta positividad para el HLA B27. El cuadro característico es el de un varón mayor de 6 años, con artritis asimétrica de miembros inferiores y pocas articulaciones afectadas (media 2-3), incluyendo general-mente la rodilla, seguida del tobillo y el tarso.

La entesitis puede ser la primera manifestación, en cuyo caso suele confundirse inicialmente con procesos mecánicos, o aparecer en el transcurso de la enfermedad. Se afecta sobre todo el calcáneo (en la inserción del tendón aquíleo y la fascia plantar) y la rótula, tanto en su polo inferior en la inserción del tendón rotuliano, como en el superior en la inserción del cuádriceps. Otras localizaciones a explorar son la inserción del tendón rotuliano en la tuberosidad tibial, trocánteres ma-yores del fémur, espinas ilíacas anterosuperiores, tuberosida-des isquiáticas y sínfisis del pubis.

La afectación del esqueleto axial, manifestada como do-lor glúteo alternante o raquídeo de características inflamato-rias, y posterior limitación de la movilidad, no suele aparecer hasta varios años después del comienzo de la enfermedad.

Artritis psoriásica

Clásicamente venía definida por la presencia de artritis y psoriasis. Pero dado que la artritis suele preceder al desarro-llo de psoriasis, y lo hace en ocasiones en 10 o más años, otra serie de características como la dactilitis, los hoyuelos un-gueales (pits) o una historia familiar de psoriasis permiten el diagnóstico y son la base de los criterios de Vancouver9 o los más restrictivos de la ILAR.

Como grupo es heterogéneo, con una distribución bimo-dal. Así, una parte estaría constituida por niñas menores de 6 años, compartiendo características de la AIJ oligoarticular como la positividad de los ANA y el riesgo de desarrollar uveítis. La rodilla está frecuentemente involucrada, seguida del tobillo. Existe participación de la cadera hasta en un 30% de los casos.

Sin embargo, los rasgos más distintivos vendrían repre-sentados por la tendencia a la participación de las muñecas y de las pequeñas articulaciones de manos y pies en el proceso inflamatorio, el cual muchas veces se extiende más allá de los límites articulares, dando a los dedos un aspecto fusiforme o en “salchicha”, dato esencial de la dactilitis que presentan estos pacientes (fig. 2). Ya hemos comentado que son carac-terísticos los hoyuelos o pits ungueales. Menos frecuente en niños es la presencia de hiperqueratosis, estrías u onicolisis, generalmente asociadas a artritis distal. Un último hecho di-ferencial es la tendencia que presentan estos pacientes a pro-gresar a una forma poliarticular hasta en un 60-80% de los casos en ausencia de tratamiento adecuado y, en general, se observa una tendencia a una peor evolución con manteni-miento de la actividad inflamatoria.

Por otra parte, puede observarse una afectación axial en niños de mayor edad que comparten algunas características con las espondiloartritis. En general, en ellos la enfermedad se presenta de forma más leve que en la espondilitis anquilo-sante, con menor tendencia a desarrollar anquilosis.

En cuanto a la alteración cutánea, suele presentarse en forma de psoriasis vulgar, siendo menos frecuente la psoriasis

en gotas. No debemos olvidar que en los niños pequeños puede adoptar un carácter sutil difícil de diagnosticar al con-fundirse con eccemas, por otra parte frecuentes a estas eda-des. A ello contribuye en no menor medida su localización en zonas no habituales como el área del pañal, el pliegue glúteo o la región retroauricular.

Artritis indiferenciada

En ella se incluirían aquellos pacientes que no cumplen cri-terios para su inclusión en otras categorías o bien cumplen criterios de dos o más subgrupos.

Complicaciones

Alteraciones del crecimiento

La actividad inflamatoria incontrolada conduce a altera-ciones generalizadas del crecimiento que son más frecuentes en la forma sistémica. La artritis asimétrica en articulaciones como la rodilla puede ser causa de sobrecrecimiento óseo, originando una desproporción de los miembros inferiores que precise ortesis. Podemos encontrar afectación temporo-mandibular y, a nivel cervical, desarrollo de anquilosis. Se debe prestar atención al desarrollo de osteoporosis, a lo que contribuye el tratamiento con corticoides.

Uveítis

Es la complicación extraarticular más frecuente, y se asocia a una elevada morbilidad. Son factores de riesgo para su desarrollo: la edad inferior a 6 años al comienzo de la enfermedad, el sexo femenino, la positividad para los ANA y el subtipo oli-goarticular. En este sentido, afecta a un 15-20% de los pa-cientes con oligoartritis y hasta un 35% en aquellos con la forma extendida. Se encuentra en un 14% asociada a la po-

Fig. 2. Dactilitis del segundo dedo del pie izquierdo.

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liartritis con FR negativo, y en un 10% de los niños con ar-tritis psoriásica. Es inhabitual en la forma sistémica y en la poliartritis con FR positivo.

Clínicamente adopta la forma de una uveítis anterior crónica no granulomatosa, englobando el iris y el cuerpo ci-liar. Su inicio es insidioso y habitualmente asintomático. Se observa bilateralidad en el 70-80% de los casos, no siempre de forma simultánea. El diagnóstico precoz adquiere un ca-rácter esencial, con objeto de evitar secuelas en forma de si-nequias entre iris y cristalino (con alteración en la forma y reactividad pupilares), aumento de la presión intraocular, cataratas, queratopatía en banda, edema macular quístico y, en último término, pérdida de visión.

Aunque la uveítis puede diagnosticarse en un 5% de los casos de forma aislada antes de la aparición de la clínica arti-cular, lo habitual es que se diagnostique al comienzo de la artritis, de ahí la importancia de realizar una exploración of-talmológica lo más pronto posible tras el diagnóstico de la enfermedad. Esta debe incluir una valoración con lámpara de hendidura graduando la celularidad y la presencia de proteí-nas (flare) en la cámara anterior del ojo. El riesgo mayor para el desarrollo de uveítis se concentra en los 4 primeros años del inicio de la enfermedad, pero en la práctica este riesgo parece permanecer siempre. En general, la gravedad de la uveítis y su curso clínico transcurren de forma independien-te al de la artritis. La frecuencia de los controles posteriores será la indicada por oftalmología, aunque las visitas se pro-graman en función del riesgo10.

Los niños con ARE pueden presentar una uveítis ante-rior aguda (7% de los casos) que suele ser sintomática con hiperemia conjuntival y fotofobia.

Síndrome de activación macrofágica

El rasgo más característico del síndrome de activación ma-crofágica (SAM [macrophage activation síndrome]) es una ex-pansión y activación excesiva de las células T y macrófagos que desencadenan una respuesta inflamatoria excesiva e in-controlada. Habitualmente sigue a un episodio infeccioso, sobre todo por virus de Epstein-Barr o citomegalovirus, y también ha sido descrito en numerosas ocasiones asociado a cambios en la medicación.

Clínicamente, la fiebre adquiere un carácter elevado y no remite con antitérmicos, asociado al desarrollo de encefalo-patía (en forma de obnubilación convulsiones o coma), alte-ración del sistema reticuloendotelial, con hepatomegalia en ocasiones marcada, y un síndrome hemorrágico de piel y mucosas que recuerda a una coagulación intravascular dise-minada. Puede existir alteración de la función renal, general-mente asociada a mal pronóstico. Analíticamente se observan citopenias de las tres series de la cual la trombopenia es un hallazgo precoz. Es característica una caída en la velocidad de sedimentación globular (VSG) asociada a hipofibrinoge-nemia. Dado que no existen criterios diagnósticos validados, y que el tratamiento precoz es esencial en el pronóstico final de estos pacientes, las citadas alteraciones analíticas en claro contraste con lo característico en la AIJ sistémica (con leuco-citosis, elevación de VSG y trombocitosis) adquieren un ca-

rácter principal sobre la base de un contexto clínico compa-tible. El diagnóstico se confirma observando hemofagocitosis en la médula ósea, pero puede ser difícil de detectar, sobre todo en los estadios iniciales. Los datos analíticos incluyen también elevación importante de transaminasas, moderada hipoalbuminemia y elevación discreta de bilirrubina, junto con una alteración de las pruebas de coagulación, niveles ele-vados de triglicéridos, lactatodeshidrogenasa [LDH] y ferri-tina (a menudo superior a 10.000 ng/ml).

Factores pronóstico

El mejor pronóstico en cuanto a obtención de la remisión se asocia a las formas oligoarticulares persistentes. Por el contra-rio, entre un 50 y un 70% de los pacientes con AIJ poliarticu-lar o sistémica continúan con actividad en la vida adulta. En ellos, son factores de mal pronóstico una menor edad al co-mienzo del proceso, un mayor número de articulaciones afec-tadas, la afectación de la cadera, columna cervical o muñeca, la evidencia radiográfica de lesiones y la presencia de positividad para el FR, nódulos reumatoides o anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados. En las formas sistémicas es factor de mal pronóstico la persistencia de enfermedad activa durante 6 me-ses.

Diagnóstico diferencial

Ya vimos que en la propia definición de AIJ va implícita la necesidad de plantear un diagnóstico diferencial razonable con objeto de excluir otras causas de artritis como son las infecciones, neoplasias, enfermedades del tejido conectivo, algunas alteraciones hematológicas o la presencia de patolo-gía osteoarticular no inflamatoria. En pediatría dos de ellos adquieren especial relevancia. El primero es descartar la pre-sencia de una artritis séptica habitualmente ante una monoar-tritis de comienzo agudo. En este supuesto, la presencia de fiebre asociada a impotencia funcional marcada y elevación de los reactantes de fase aguda apoyarían el diagnóstico in-feccioso que se confirmaría tras la artrocentesis.

El segundo es descartar la posibilidad de un tumor. Ya vimos que el dolor óseo (espontáneo o por presión) no es una característica propia de la AIJ, sobre todo si es desproporcio-nado o de aparición nocturna. No debemos olvidar que las neoplasias más frecuentes en pediatría, las leucemias, pueden cursar con derrame articular asociado. En este caso, la pre-sencia de blastos en sangre periférica (no siempre presentes al comienzo) o de citopenias de las distintas series hematoló-gicas (lo contrario que en la AIJ) serían datos para realizar una punción diagnóstica de médula ósea.

Tratamiento

El tratamiento de la AIJ exige un abordaje multidisciplinar. Es fundamental realizar un diagnóstico precoz que permita el acceso del paciente a este equipo de profesionales. Contro-lando precozmente el proceso inflamatorio, se garantiza una

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normalización del desarrollo físico y psicosocial del indivi-duo, al tiempo que se minimizan los efectos secundarios de los tratamientos utilizados.

Tratamiento no farmacológico

Es fundamental, como proceso crónico, garantizar un aporte calórico y nutricional adecuado, prestando especial atención a los suplementos de calcio y vitamina D.

La terapia física y ocupacional desempeña un papel fun-damental en la triple vertiente de mejorar el rango de movi-lidad, aliviar el dolor y prevenir la discapacidad. La práctica de ejercicio aeróbico, teniendo en cuenta las limitaciones individuales, debe ser estimulada y se acompaña de resulta-dos funcionales contrastados. Se debe prestar apoyo psicoló-gico, recurriendo a técnicas no farmacológicas de alivio del dolor cuando sea posible. Con los modernos tratamientos, la cirugía reconstructiva adquiere un papel secundario.

Tratamiento farmacológico

Antiinflamatorios no esteroideosSus efectos contrastados en el control del dolor y la rigidez articulares hace que sean utilizados en el tratamiento inicial y asociados a fármacos de segunda línea. Habitualmente se requieren de 4 a 6 semanas antes de apreciar sus efectos te-rapéuticos beneficiosos (tabla 2). El principal efecto secunda-

rio de todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) es la afectación gastrointestinal. La posibilidad de toxicidad renal y afectación hepática obligan a su monitorización en tratamientos prolongados.

CorticoidesEn general, tiende a limitarse su utilización por vía oral (prednisona o prednisolona) o parenteral (metilprednisolo-na) dados sus conocidos efectos secundarios. Sin embargo, tienen utilidad en la AIJ sistémica para el tratamiento de la fiebre y la serositis, y en las formas poliarticulares como te-rapia puente con otros fármacos. Se utilizan también por vía tópica en el tratamiento de las uveítis. Por vía intraarticular se utiliza acetónido de triamcinolona (en España no está dis-ponible hexacetónido). Sus efectos beneficiosos han sido cla-ramente contrastados.

Fármacos modificadores de la enfermedad

Metotrexato. Es el principal fármaco modificador de la en-fermedad (FAME, en inglés DMARD –Disease Modifying An-tirheumatic Drugs–) utilizado en el tratamiento de la AIJ. Es un análogo del ácido fólico con acción también antiinflama-toria e inmunomoduladora. Algunos subgrupos responden mejor, como es el caso de la AIJ oligoarticular extendida. La mejoría puede ser evidente a las 6-8 semanas del tratamiento, pero puede demorarse varios meses. La duración óptima del tratamiento está sujeta a debate. No parecen existir diferen-cias entre duraciones de tratamiento de 6 o 12 meses. Su

TABLA 2Principales fármacos para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil

Fármaco Dosificación Efectos secundarios Monitorización Comentarios

Ibuprofeno 30-40 mg/kg/día (cada 6-8 horas) Gastritis, toxicidad renal, En tratamientos prolongados Mejor perfil toxicidad/eficacia dentro Máximo 2.400 mg/día hepatotoxicidad hemograma completo, función de los AINE hepática y renal al comienzo Mayores controles en AIJ sistémica y cada 6-12 meses

Naproxeno 10-20 mg/kg/día (cada 12 horas) Similar grupo AINE. Similar grupo AINE AINE prescrito inicialmente con mayor Máximo 1.000 mg/día Pseudoporfiria. frecuencia. Buen perfil toxicidad/eficacia

Indometacina 1,5-3 mg/kg/día (cada 8 horas) Similar a ibuprofeno. Cefalea al Similar grupo AINE Útil en la forma sistémica. Peor perfil de Máximo 200 mg/día comienzo del tratamiento seguridad

Prednisona vo 0,1 a 1-2 mg/kg/día vo Síndrome de Cushing, Revisión oftalmológica anual Suplementos de calcio y vitamina D Metilprednisolona iv 10-30 mg/kg/dosis (máximo 1 g) iv inmunosupresión, osteoporosis, y control de osteoporosis Intentar corticoides de acción corta, la Triamcinolona ia 20-40 mg, según tamaño articular necrosis avascular, cataratas, Sospecha y tratamiento precoz menor dosis posible y número de miopatía, estrías cutáneas, de infecciones administraciones/día hirsutismo

Metotrexato 10-15 mg/m²/semana vo, sc Gastrointestinales (náuseas) Hemograma completo y función Suplementar con ácido fólico Máximo 25 mg/semana Úlceras orales hepática cada 4-8 semanas si Evitar vacunas vivas Elevación de transaminasas comienzo o cambio de dosis Posteriormente cada 12 semanas

Etanercept 0,4 mg/kg 2 veces por semana Evitar en pacientes con infección Hemograma completo, función Efecto inmunosupresor o 0,8 mg/kg por semana sc activa y en presencia de infección hepática y renal al comienzo y Evitar vacunas vivas Máximo 50 mg/semana tuberculosa cada 3-6 meses Riesgo de neoplasias no establecido Prueba de Mantoux al comienzo en población infantil y repetirlo anualmente

Infliximab 3-10 mg/kg en las semanas Similar al resto de anti-TNF. Similar al resto de anti-TNF Similar al resto de anti-TNF 0,2 y 6 y cada 4-8 semanas iv Reacciones de hipersensibilidad y producción de anticuerpos frente al fármaco

Adalimumab < 30 kg: 20 mg sc cada 15 días Similar al resto de anti-TNF Similar al resto de anti-TNF Similar al resto de anti-TNF > 30 kg: 40 mg sc cada 15 días

Anakinra 1-2 mg/kg/día sc Reacción local Evitar vacunas vivas Máximo 100 mg

Canakinumab 2 mg/kg cada 8 semanas sc Reacción local Reacción local

Tocilizumab < 30 kg: 12 mg/kg Reacciones transfusionales, Puede usarse con metotrexato > 30 kg: 8 mg/kg cada 2 semanas elevación transaminasas Evitar vacunas vivasAIJ: artritis idiopática juvenil; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ia: intraarticular; iv: intravenosa; sc: subcutánea; TNF: factor de necrosis tumoral; vo: vía oral.

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discontinuación se acompaña de recaídas en uno de cada 2 pacientes, aunque se suele acompañar de buena respuesta a la reintroducción del fármaco.

En general, es bien tolerado, siendo los efectos gastroin-testinales los más frecuentes. Los suplementos de ácido fóli-co parecen ser útiles en este sentido en dosis de 5 mg a la semana. Pueden presentar náuseas (12%), úlceras orales (3%) y elevación de transaminasas (9%) que obligan a con-troles periódicos de hemograma y función hepática.

Sulfasalazina. Parece ser eficaz en las formas poliarticulares y oligoarticulares y tal vez en ARE. No tiene utilidad en las formas sistémicas en las que puede aumentar la toxicidad.

Leflunomida. Es efectivo en el tratamiento de la AIJ poliar-ticular, aunque su papel en niños no está definido.

Fármacos biológicos

Antagonistas del TNF-a. En general, se recomiendan para pacientes con artritis refractarias a la terapia estándar, y en aquellos con evidencia clínica y radiológica de sacroileítis activa, a pesar de un adecuado tratamiento con AINE.

Etanercept es una proteína de fusión que comprende el do-minio extracelular del receptor humano p75 del TNF-a, im-pidiendo la unión de este a los receptores celulares. Su eficacia ha sido demostrada en varios estudios realizados desde el año 2000 en pacientes con afectación poliarticular, en donde se obtiene una respuesta inicial en aproximadamente el 70% de los casos, con buena tolerancia y escasos efectos secundarios11.

Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico hu-mano-múrido que se une tanto a la forma soluble como a la transmembrana del TNF-a. Se administra por vía intraveno-sa. Se demostró que la dosis de 3 mg/kg se asociaba a un mayor número de efectos adversos, reacciones transfusiona-les y producción de anticuerpos contra infliximab, por lo que se tiende en muchos centros a utilizar dosis de 6 mg/kg o asociarlo a metotrexato en dosis bajas.

Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano re-combinante. Su eficacia ha sido demostrada tanto de forma aislada como en combinación con metotrexato para la AIJ poliarticular, y en el tratamiento de la uveítis.

Antagonistas de la interleucina 1. Este grupo comprende un antagonista del receptor (anakinra), una proteína de fu-sión (rilonacept) y un anticuerpo monoclonal humano anti-IL-1b (canakinumab).

Anakinra se utiliza por vía subcutánea en dosis de 1-2 mg/kg/día. Los niños pequeños pueden necesitar dosis mayores, siendo en general bien tolerado. En los estudios preliminares en la AIJ sistémica, se observó una resolución de la fiebre y el rash durante el primer mes en la mayoría de los pacientes. Posteriormente, se comprobó un menor control de la artritis y la inflamación en un subgrupo de pacientes. En la actualidad, se discute si un tratamiento más precoz podría mejorar estos resultados, o es consecuencia de la existencia de varios grupos dentro de esta categoría, con una mejor respuesta en aquellos que presentan un recuento inicial de neutrófilos más elevado y un menor número de articulaciones afectadas12.

Un reciente ensayo clínico en fase II con canakinumab ha demostrado seguridad y eficacia en pacientes con AIJ sisté-mica13.

Antagonistas de la interleucina 6. Tocilizumab es un anti-cuerpo monoclonal humano anti-IL-6. Los ensayos clínicos preliminares mostraron una rápida respuesta en pacientes con AIJ sistémica, con un buen perfil de seguridad14, siendo las infecciones respiratorias y gastrointestinales los efectos secundarios más frecuentes.

En el año 2011 se publicaron unas recomendaciones para el tratamiento promovidas por el American College of Rheumato-logy15.

En general, los pacientes con oligoartritis muestran al menos una respuesta parcial a los AINE, y se utilizan en mo-noterapia un máximo de dos meses cuando hay poca activi-dad, en ausencia de contracturas articulares. Si existe artritis activa se realizarán infiltraciones articulares que podrán re-petirse si se obtiene una respuesta clínica al menos 4 meses. Para aquellos que no responden adecuadamente, presentan inicialmente una elevada actividad o signos de mal pronósti-co se comenzará un tratamiento con metotrexato.

Los pacientes con afectación poliarticular no suelen con-seguir entrar en remisión únicamente con AINE, y requieren inicialmente un tratamiento con metotrexato con o sin infil-traciones articulares. Para aquellos que no responden ade-cuadamente se añadirá un antagonista del TNF-a.

En la AIJ sistémica con componente sistémico y sin artri-tis activa, el tratamiento inicial con AINE suele ir acompaña-do de la utilización de corticoides sistémicos. Si la enferme-dad permanece activa, se añadirá tratamiento con anakinra, siendo tocilizumab una alternativa.

Si por el contrario en la categoría anterior predomina el componente articular, la utilización inicial de AINE e infil-traciones articulares irá seguida de metotrexato, si persiste la artritis activa como máximo al mes del tratamiento inicial. Se añadirá tratamiento con un biológico (incluyendo en este caso también los antagonistas del TNF-a) si no se obtiene respuesta con metotrexato tras tres meses de tratamiento.

El tratamiento de la uveítis suele iniciarse empleando corticoides tópicos y midriáticos. Con frecuencia se recurre a metotrexato para controlar la inflamación. Para aquellos pacientes con enfermedad refractaria se utilizan anti-TNF, infliximab o adalimumab (más efectivos que etanercept).

Se han publicado diversas infecciones graves incluyendo gérmenes oportunistas y tuberculosis, por lo que se reco-mienda realizar la prueba de Mantoux antes del inicio del tratamiento. Por otra parte, aunque los datos clínicos avalan su seguridad, no existen estudios a largo plazo en niños, por lo que se debe mantener una monitorización y registrar los posibles efectos adversos que puedan presentarse.

Criterios de respuesta

El ACR definió en 1997 seis variables que incluyen número de articulaciones con artritis activa y número de articulacio-nes limitadas (sobre 71), un cuestionario de salud infantil (CHAQ), la valoración global del paciente y el médico sobre

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una escala analógica de 10 y la VSG. El ACR 30 se define como una mejoría del 30% en 3 de las 6 variables, con un empeoramiento de no más del 30% de una de las restantes variables. ACR 50 y 70 aplican criterios similares. Se ha crea-do un score, el JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) que ofrece una cuantificación de las variables.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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artritis idiopática juvenil 2013

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