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Lima, LM©
Lima, LM©
EUAPaciente hospitalizado recebe em média 14 medicamentos
Polifarmácia (ou Politerapia) & Medicamentos de
múltiplo princípio ativo
ANVISA ca. 50.000 especialidades farmacêuticas medicamentos de princípios ativos múltiplos, i.e. mais de um fármaco em sua
composição
•Potencializar os efeitos terapêuticos
•Diminuição de efeitos colaterais
•Diminuição de doses terapêuticas
•Prevenção de Resistência
Tipos de Interação
Medicamentosa
• Benéficas
•Insignificantes
•Deletérias
Classificação das Interações Medicamentosas
Objetivos da Associação
Medicamentosa
Interações Físico-Químicas; Farmacodinâmica; Farmacocinética
Lima, LM©
Interações Físico-Químicas onde duas ou mais substâncias reagem
entre si, por mecanismos puramente físicos ou químicos.
Exemplos:
1) Vitamina C na anemia Ferropriva Manter o Ferro no estado ferroso
(Fe+2) ao nível intestinal;
2) Derivados Tetraciclínicos com Leite;
3) carvão ativo x alcalóides (adesão a superfície porosa). Carvão ativo
usado na desintoxicação por adm oral. (proc. de adsorção)
GROTTO, Helena Z. W.. Metabolismo do ferro: uma revisão sobre os principais mecanismos envolvidos em sua homeostase. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. 2008, vol.30, n.5, pp. 390-397
Lima, LM©
Interação Medicamentosa Farmacodinâmica Os efeitos finais são resultantes das
ações farmacodinâmicas próprias dos fármacos (ou compostos) associados. Podem
resultar em sinergismo [adição (mesmo mecanismo de ação), somação (mec
diferentes) e potencialização] ou antagonismo.
Exemplos:
1) canamicina (antibiótico da família dos aminoglicosídeos) com ácido etacrínico
(aumento de toxicidade) possibilidade de surdez irreversível);
2) Psicolépticos com Etanol (potencialização do efeito depressor do SNC)
Lima, LM©
Controle da Pressão Arterial (PA)
Rendimento cardíaco Fluxo sanguíneo=Pressão/Resistência
Frequência Cardíaca
Força de Contração
(+)
Débito cardíaco (5L/min)
(+)
Controle do Sistema
Simpático
Baroceptores
Controle do
Sistema
Simpático
Baroceptores
Controle Renal
Controle Hormonal
Sistema Renina-
Angiotensina Tipos de Hipertensão:
Endócrina ou hormonal
Neurogênica
Renal
Hipertensão essencial (>90%)
Anti-hipertensivos
Anti-hipertensivos Anti-hipertensivos
e.g. atenolol
e.g. enalapril
e.g. indapamida
Classes de Agentes
Anti-Hipertensivos Antagonistas a1-
adrenérgicos (prazosin)
Antagonistas b1-
adrenérgicos
(propranolol)
Agonistas a2-
adrenérgicos
(clonidina)
Bloqueadores de canais
de cálcio (verapamil)
Inibidores da ECA
(captopril)
Antagonistas de
receptores da
angiotensina II
(losartan)
Diuréticos
(hidroclorotiazida)
Lima, LM©
reações de hipersensibilidade
TERAPIA
ANTIRETROVIRAL
Efeitos Adversos
lipodistrofia
Fármacos
Zidovudine náuseas, dor de cabeça, pigmentação das unhas
Efeitos Adversos
Didanosine náuseas, diarréia
Zalcitabine úlcera bucal
Efavirenz* estimulação do SNC
Saquinavir náuseas e diarréia
Ritonavir náuseas, diarréia, “paraesthesiae perioral and flushing”
Indinavir cálculo renal, hiperbilirubinemia, anemia hemolítica, etc.
Nelfinavir náuseas e diarréia
Amprenavir hipersensibilidade, “paraesthesiae perioral “, CYP450 DI
metabolizados pelo CYP3A4 e inibidores da CYP3A4 *Indutores de CYP3A4
Lima, LM©
N
N
N
NH
O
OH
HN
OC(CH3)3
OH
indinavir
AZT (-)
indinavir (-)
Potencializar os efeitos terapêuticos
Diminuição de efeitos colaterais
Diminuição de doses terapêuticas
Prevenção de Resistência
Lima, LM©
Lima, LM©
Penicilina G
Anel tiazolidínico
Anel b-lactâmico
Amoxicilina
(estável em pH ácido)
(sensível à b-lactamases)
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
NH2
HO
H
Ampicilina
(estável em pH ácido)
(sensível à b-lactamases)
N
S
O
CH3
CH3
HHN
O
O
OH
NH2 H
N
O
O
OH
O
OH
Ácido Clavulânico
(Streptomycis clavuligerus, 1975)
N
S
OCH3
CH3
HHN
O
H
OOH
Lima, LM©
Inibidores da MAO e TCA (inibem recaptação de
noradrenalina) e.g. paroxetina com imipramina
episódios hiperpiréticos, convulsões,
crises hipertensivas e morte
Lima, LM©
Interação Medicamentosa Farmacocinética: Um dos agentes (e.g. fármacos) é capaz de modificar a absorção, distribuição, biotransformação ou a excreção de outro agente administrado concomitantemente.
Absorção 1. reduzida por fármacos que
diminuem motilidade GI (e.g: atropina, opiáceos)
ou acelerada por drogas procinéticas (exemplos:
metoclopramida, aumenta vel. Esvaziamento
gástrico);
2. Fármacos que são ácidos fracos são absorvidas
em meio ácido, logo sua absorção será diminuída
por antiácidos (exemplos: bloqueador H2 e
barbitúricos), o contrário vale para os fármacos
que são bases;
Consequências: alteram a velocidade de absorção
ou a quantidade absorvida, interferindo com os
parâmetros tmax e Cmax, respectivamente.
Didanosina (NRTI) degrada em meio ácido, formulada com agentes tamponados que ↑pH
indinavir (HIV-protease-Inib) Absorção ótima em pH ácido (normal)
↓absorção do Indinavir;
↓[indinavir] comprometimento do efito terapêutico
Prop. físico-químicas importantes para a absorção: pH (GI) x pKa (fármaco)
Lima, LM©
DISTRIBUIÇÃO Ocorre pela competição
dos fármacos associados ou combinados pelas proteínas plasmáticas (e.g. albumina); influenciando diretamente a concentração de fármaco livre e consequentemente o volume de distribuição (Vd). .
Vddistribuição tecidual; ↓ ligação a ptn
Lima, LM©
DISTRIBUIÇÃO Ocorre pela competição dos fármacos associados ou
combinados pelas proteínas plasmáticas (e.g. albumina); influenciando diretamente a concentração de fármaco livre e consequentemente o volume de distribuição (Vd).
Vddistribuição
tecidual
da varfarina.
Consequências:
↑ risco acidente
hemorragico;
hipocoagulabilidade
O O
OH
CH3
O
varfarina
COOH
O CH3
O
Ácido acetil salisílico
99,5% ligação a ptn plasmática 2,85 mg complexada a albumina (reservatório) 0,15 mg livre (efeito terapêutico)
Agentes deslocadores:
AAS, fenilbutazona,
paracetamol, dicumarol
Lima, LM©
DISTRIBUIÇÃO Ocorre pela competição dos fármacos associados ou combinados
pelas proteínas plasmáticas (e.g. albumina); influenciando diretamente a concentração de fármaco livre e consequentemente o volume de distribuição (Vd).
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Agentes deslocadores:
fenilbutazona, aspirina,
paracetamol, dicumarol
Lima, LM©
METABOLISMO Quando um fármaco interfere com o metabolismo do
outro fármaco utilizado em associação ou concomitante. Este processo frequentemente decorre de fenômenos de indução ou inibição das enzimas envolvidas com o metabolismo de Fase 1 e Fase 2.
Indução Enzimática: aumento da quantidade e/ou atividade de enzimas que metabolizam
xenobióticos (CYP450 principalmente). Resulta no diminuição do t1/2. Classicamente a definição de indução se refere a síntese de novo de novas moléculas de enzimas envolvidas no metabolismo de xenobióticos e resulta do aumento da transcripção de genes que codificam estas enzimas, após um estímulo químico apropriado.
HISTÓRICO
Fenobarbital
1962 uso crônico: Efeitos anticonvulsivantes e sedativos (autoindutor enzimático) NH
HNO O
O
H3C
Indutor CYP1A2; 2C9 e 3A4/5
Lima, LM©
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Lima, LM©
O
O
NH
OOH
OH
HO
O
H3CO
CH3
CH3
OH
CH3
CH3O
OH
O
H3C
NN
NCH3
CH3
CH3
CH3
CH
Rifampicina
N
O NH
NH2
isoniazida
N
NH2O
carbamazepina
NH
HNO O
O
H3C
fenobarbital
NH
HN
OO
fenitoína
auto-indutores
Lima, LM©
Inibição Enzimática: Diminuição da atividade catalítica de enzimas que
metabolizam xenobióticos (CYP450 principalmente). Resulta no aumento do t1/2. Mecanismos de inibição: 1. Reversível (competição de ≠ substratos pelas enzimas; inibição alostérica); 2. Irreversíveis
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
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Lima, LM©
www.drug-interactions.eu/.../image006.jpg
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cimetidina fluconazol
N
HNH3C
SNH
NH
H3C
NCN
NN
H3C
O
O
OO
Cl
N
N
ClH
N
N
N
F
FOH
N
N N
N
HON
H
H
H2C
H3CO
cetoconazol
pH gástrico 50% da absorção cetoconazol
(absorção ideal em pH<3,5)
[quinidina]
da toxicidade
Inibidores enzimático
INIBIDORES REVERSÍVEIS DE CYP450
Lima, LM©
"A representation of with bound camphor. The enlarged
active site region shows the camphor substrate, haem
moiety and cysteine residue which forms the distal haem
ligand. In the representation of the full enzyme the protein
backbone is shown in green, the haem moiety in blue and
the substrate is coloured according to atomic species.
Oxygen atoms are shown in red, carbon in grey,
nitrogen in light blue, sulphur in yellow and iron in
dark blue."-
www.pharmacology2000.com/
fluconazol
N
N
N
F
FOH
N
N N
Lima, LM©
OH3C
OH
CH3O
CH3
O
O
OH
CH3
O
H3C
OHH3C CH3
O OH
CH3
OCH 3
OHO
Erythromycin A
N
H3C
CH3
CH3
CH3
2'
dialtiazem
midazolam CYP3A4
CYP3A4
N
N
N
F
H3C
Cl
Inibidores competitivos do sítio ativo da CYP3A4
INIBIDORES REVERSÍVEIS DE CYP450
N
S
O
O
CH3
O
NH3C
CH3
OCH3
Lima, LM©
INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DE CYP450
O’Neal Johnston, J. et al., Steroids (1991) 56: 180-184
CH3
O
OH
norethisterone
CYP450
CH3
O
OH
O
H3C
O
OHO
H3C
O
OH
O
Enz
H3C
O
O OH
Lima, LM©
O2N
OH
OH
HN
O
Cl
Cl
cloranfenicol (2.210)
CYP2C19; CYP3A4
CYP3A4CYP2C19
O2N
OH
OH
HN
O
Cl
Cl
OH
a-cloridrina (2.211)
O2N
OH
OH
HN
O
O
Cl
HCl
O2N
OH
OH
HN
O
O
CYP
2.2122.266
CYP3A4CYP2C19
Lima, LM©
OH3C
OH
CH3O
CH3
O
O
OH
CH3
O
H3C
OHH3C CH3
O OH
CH3
OCH 3
OHO
Erythromycin A
N
H3C
CH3
CH3
CH3
2'
CYP3A4 (inibidor)
O COOH
H3C
O
CH2
Cl
Cl
agranulocitose, neutropenia
ácido etacrínico
Edecrin®
risco de ototoxicidade
LD50 = 175 mg/kg
CH2
O
H3C
1
2
3
44
3
2
1
H3C
O-
CH2+
Mapa de densidade LUMO
CYP3A4 (substrato)
Lima, LM©
NH
HNO O
O
H3C
fenobarbital
(indutor CYP)
cloranfenicol
O2N
OH
N
H
O
Cl
Cl
OH O2N
OH
N
H
O
Cl
Cl
OH
OH
CYP450
O2N
OH
N
H
O
Cl
OH
O
a-cloridrina
↓ eficácia clínica
do cloranfenicol
↑ toxicidade
do cloranfenicol
Rash macular e vesicular, urticária, hemorragia
em membranas mucosas e reação anafilactoíde.
Pode ocasionar depressão da medula óssea com
anemia aplástica, anemia hipoplástica,
trombocitopenia e granulocitopenia.
Pode ocorrer neurite óptica e periférica NH
HNO O
O
H3C
fenobarbital
(indutor CYP)
Lima, LM©
N
H
O
CH3
HO
acetaminofeno
(TylenolR, 1949)
N
H
O
CH3
HO3SO
N
H
O
CH3
GlicO
ou
metabólitos inativos
Glic=glicuronídeo
N
O
CH3
Oiminoquinona
metabólito ativo
sulfatação
GlicuronidaçãoCYP450 1A2
CYP450 2E1
necrose celular
ausência/ou deficiência
de Glutationa
N
H
O
CH3
HO
SGmetabólito inativo
acelerada pelo álcool
induzida por:
overdose; álcool;
isoniazida; fenobarbital
SG=glutationa
necrose hepática
ca. 5-15%
ba N
OO
N
12
43
43
2
1
ba
O
N
1
243
34 2
1
O
Na
b
N-acetilcisteína
Lima, LM©
N
S
SS
S
N
CH3
CH3
CH3
H3Cdissulfiram
irreversível (-) (Antabuse®)
“síndrome do acetaldeído” (nauseas, vômito, hipotensão, palpitação, dor de cabeça, etc)
Tratamento do alcoolismo
Álcool “agudo” inibidor
enzimático
Álcool “crônico”indutor
enzimático
H3C OH
etanol
ADH
álcooldesidrogenase
H3C O
acetaldeído
ALDH
aldeídodesidrogenase
H3C O
ácido acético
OH
Lima, LM©
Inibidores da ALDH: dissulfiram, dimetilformamida (e seu metabólito a N-
metilnormamida); Isotretinoína (anti-acne) e antibacterianos como: cefamandol, isoniazida,
sulfametazol, (inibem face a sua cadeia lateral N-metil-tretrazoiltiol) etc; antifúngicos:
cetoconazol e griseofulvina. Antiparasitário: metronidazol logo todos podem causar
intolerância ao etanol em decorrência de acúmulo de acetaldeído no organismo, provocando
reação do tipo dissulfiram como: rubor facial, taquicardia, náuseas, sudorese,
cefaléia,dificuldade respiratória, hipotensão
•Dissulfiran: Usado no tratamento do alcoolismo
•Ácido etacrínico (inibidor da glutationa transferase (GST)): auxílio da resistência a fármacos citotóxicos (e.g. melfalam)
•Fomepizol (4-metilpirazol): Usado na intoxicação por metanol e etilenoglicol;
CH3OH
O
H H
O
H OH
ADH ALDH
Uso Terapêutica dos Inibidores Enzimáticos
alterações oculares, danos nervo ótico (e.g. cegueira)
formaldeído metanol acido fórmico
(-)
responsável pelos distúrbios Visuais e acidose metabólica
Lima, LM©
•Dissulfiran: Usado no tratamento do alcoolismo e intoxicação por metanol;
•Ácido etacrínico (inibidor da glutationa transferase (GST)): auxílio da resistência a fármacos citotóxicos (e.g. melfalam)
•Fomepizol (4-metilpirazol): Usado na intoxicação por metanol e etilenoglicol;
OHHO
etilenoglicol
HHO
O
glicoaldeídoOHHO
O
glicolato
OHO
OH
glicoxilato
OHO
OHO
oxalato
ADH ALDH
Uso Terapêutica dos Inibidores Enzimáticos
O glicolato e o glicoxilato produzem
uma perigosa acidose metabólica e o
oxalato remove cálcio da corrente
sanguínea, resultando na deposição
de oxalato de cálcio insolúvel no rim,
fígado, vasos sanguíneos, cérebro e
pericárdio, lesionando estes tecidos.
(-)
Lima, LM©
N
OH
OH
C(CH3)3
Terfenadine
anti-histamínico não-sedativo
Seldane®
N
NH3C
O
O
O
O
Cl
N
N
Cl
H
cetoconazol
OH3C
OH
CH3O
CH3
O
O
OH
CH3
O
H3C
OHH3C CH3
O OH
CH3
OCH 3
OHO
Erythromycin A
N
H3C
CH3
CH3
CH3
2'
Rare, but serious
heart problems
FDA→Proscrito, USA?
Inibidor CYP3A4
Inibidor CYP3A4 antibiótico
antimicótico
Liebler, D.C. et al (2005) Nature Reviews Drug Discovery 4: 410
Lima, LM©
Seldane®
Arritmia cardíaca &
Fibrilação ventricular
FDA→Proscrito, USA& Europa
CYP3A4
OH
N
OH
CH3
CH3
CH3
Terfenadine
Anti-histamínico não-sedativo
OH
N
OH
CH3
CH3
OH
CYP3A4 OH
N
OH
CH3
CH3
OH
O
Fexofenadine
Anti-histamínico não cardiotóxico (↑IT)
Allegra®
Alvo Molecular: canais de potássio (hERG)
metabólito ativo
sobre rec. histamínicos
metabólito inativo
sobre ação cardiovascular metabólito inativo
sobre ação cardiovascular Badyal, D.K. & Dadhich (2001) Indian J. Pharmacol. 33: 248
Lima, LM©
COOHN
H3C CH3
F
NH
O OH OH
N
S Cl
O OCH3
atorvastatina
clopidogrel (antiplaquetário)
tratamento da doença
arterial coronariana
CYP 3A4
substrato e inibidor da CYP 3A4
N
S
Cl
O
O O
H3C
CYP 3A4
NHO2C
Cl
HS
O O
H3C
metabólito ativo
Perda da propriedades
anti-plaquetárias
Pravastatina, alternativa? única estatina eliminada na forma
não modificada
antilipidêmico
(inibidor da HMGCoA-redutase)
Neubauer, H. et al. (2003) Eur. Heart Journal 24: 1744
Lima, LM©
SH2N
O O
NN
CF3
H3C
Inibidor da
CYP450 2D6
O
OH
HN CH3
CH3H3CO
Metabolizado pela
CYP450 2C9
fluconazol
N
N
N
F
FOH
N
N N
(-)
(-)
metoprolol
[conc] metoprolol
Bradicardia sintomática
Inibidor da
CYP450 2C9
Metabolizado pela
CYP450 2D6
O acúmulo de metoprolol pode levar a profunda
hipotensão como resultado do output cardíaco devido a
efeitos cronotrópicos e inotrópicos resultantes do
bloqueio dos receptores b-adrenérgicos.
Lima, LM©
TERAPIA ANTINEOPLÁSICA
associações terapêuticas
↑eficácia clínica;
↓ efeitos adversos
↑[ ] plasmática:
↑ risco neutropenia Harmsen, S. et al (2007) Cancer Treatment Reviews 33: 369
N
NH3C
O
O
O
O
Cl
N
N
Cl
H
cetoconazol
(antifúngico)
Inibidor CYP3A4
+ O
H3 C
CH3CH3
OHO
CH3OH
OOH
OHO
O
N
OHH
O
O
O CH3
O
docetaxel
(antitumoral, próstata e mama)
Substrato CYP3A4
Lima, LM©
inibidor da tirosina quinase:
leucemia mielóide crônica
N
N
N
HN
CH3
HN
O
N
N
CH3
H3CSO3H
mesilato de imatinib metabólito ativoH3CSO3H
N
N
N
HN
CH3
HN
O
N
N
H
CYP3A
Pharmacol Rev 2003;55:401-423 O t1/2 do imatinib e seu principal metabólito é de 18 e 40 h, respectivamente
↓ efeito citotóxico ↑ efeitos tóxicos
CYP1A2, CYP2D6 e CYP2C9
(minoritários)
Lima, LM©
O
P
HN O
N
Cl
ClCyclophosphamide
CYP450
O
P
HN O
N
Cl
Cl
HO
O
PH2N O
N
Cl
ClO
H
4-hidroxi-ciclofosfamida Aldofosfamida
carbinolamino
aldeído desidrogenase
O
PH2N O
N
Cl
ClO
HO
carboxi-fosfamida
via não enzimática
OH
PH2N O
N
Cl
Clmustarda fosforilada
H
O
CH2
acroleína+
Vários carcinomas &
linfomas
Malignos & doenças
autoimunes
Citotoxicidade & mutagenicidade
Metabólitos tóxicos
(uso Oral/Parenteral)
Tecidos normais x tecidos cancerosos
CYP2B6
Inibidores CYP 2B6 perda de eficácia terapêutica
Indutores CYP 2B6 citotoxicidade e toxicidade
Scripture, C.D. et al. (2005) Lancet Oncol. 6: 780
HN
Cl
Cl
HN
Cl
Cl
HN
Cl
Lima, LM©
induz genotoxicidade,
mutagenicidade e
carcinogenicidade em
modelos animais
(metabólito quinona-
metídeo;
va deidrogenação
CYP catalisada
anti-estrógeno
carcinogênico em animais e humanos
E
Z
anti-estrogéno (câncer de mama)
ON
CH3
CH3
H3C
rápida clearance
(quando comparada ao
dietilestilbestrol)
N-demetilação (CYP3A4)
Jordan, V.C. (2003) Nature Reviews Drug Discovery 2: 205
4-hidroxilação (CYP2C9) → metabólito 30 a 100 x mais ativo em
Suprimir a proliferação celular dependente de estrógenos
H3C
CH3
CH3
NO
O
metabólito não encontrado em humanos
CYP2C9
CYP3A4
Inibidores do CYP2C9 (e.g. cetoconazol, cimetidina,
amiodarona) → Reduzem eficácia terapêutica do tamoxifeno
tamoxifeno
Indutores do CYP2C9 (e.g. fenobarbital) → aumentam efeito
muta e genotóxico
CH3
H3C
HO
OH
dietilestilbestrol
CYP450
CH3
H3C
O
O
METABÓLITO TÓXICO
Lima, LM©
ativo receptores opióides
inativo receptores opióides
CYP3A4
(+,-)
(+)-tramadol: seletivo reuptake serotonina
(-)-tramadol: seletivo reuptake noradrenalina
Laugesen, S. et al. Clin. Pharmacol. Ther. (2005) 77: 312-23
(inibidor da recaptação
de serotonina)
Depressão, ansiedade,
Síndrome do Pânico, etc.
Metabolizado pelo CYP2D6 & Inibidor CYP2D6
(-)
Risco de síndrome
serotoninérgica
(mudança estado mental,
funções motora e autonômas)
Redução do efeito
analgésico (via opióide)
Lima, LM©
O
CH3OH
OO
HO
X
X= H ou OH
O O
OH
O
CH3
R-varfarina S-varfarina
O
CH3OH
OO
Taxa de complicações com
Tratamento crônico: 7.6 a 16.5
pacientes por cada 100.
Falência renal crônica;
Disfunção hepática;
Alto risco de sangramentos.
Interações Medicamentosas
eutômero distômero (4 x menos ativo)
CYP2C9
metabólitos inativos
Inibidores CYP2C9
fluconazol (antifúngico)
N
N
N
F
FOH
N
N N
O
O
O
I
I
CH3
N
CH3
CH3amiodarona
(anti-arritmico)
Interações Medicamentosas
Indutores CYP2C9
rifampicna,
carbamazepina,
barbituratos
↑ risco de embolia
pulmonar & complicações
cardiovasculares
Muszkat, M. et al. (2007) Clinical Therapeutics 29: 427
↑ risco de falência renal
crônica;
disfunção hepática e
sangramentos.
Lima, LM©
F3C
O NCH3
H
(R,S)-fluoxetina
CYP2C9
CYP2D6
CYP2C19
CYP3A4
F3C
O NH
H
norfluoxetina
metabólito ativo
(S)-20x mais ativo como SSRI (S)-1,5 x mais ativo (eutômero)
(S)-mais potente inibidor da CYP2D6 SSRIAntidepresivo
metabólito
N-glicuronídeo
↑Vd, biod oral < 90%
t1/2 = 1 a 4 dias
t1/2 = 7 a 15 dias metabólito
N-glicuronídeo
10% efeito
1ª passagem
N
N
Cl
N
N
H3C
alprazolam
(ansiolítico)
↑ [ ] alprazolam, ↓ sua clearance →
↑ depressão psicomotora
Hiemke, C. et al. (2000) Pharmaclogy & Therapeutics 85: 11
Lima, LM©
N
S Cl
O OCH3
clopidogrel (antiplaquetário)
tratamento da doença
arterial coronariana
NHO2C
Cl
HS
O O
H3C
metabólito ativo
Farid et al. J Clin Pharmacol 2010 50: 126
extenso metabolismo
hepático
CYP3A4
CYP2C19
CYP2C9
CYP2B6
Lansoprazola (inibidor mais potente de CYP2C19) Não altera PK e PD do clopidogrel. Pq????
Omeprazola Altera PK e PD (agregação plaquetária) do clopidogrel. Pq????
Lima, LM©
N
SO
O
H3C
F
O
Prasugrel
http://cdn.pharmacologycorner.com/wp-content/uploads/2009/07/prasugrel_mechanism_of_action1.jpg
N
SO
F
O
N
HS F
O
HO2C
N
SHO
F
O
R-138727
CYP3A4
CYP2C19
CYP2C9
CYP2B6
Mecanismo de ação: O bloqueio da ovulação é realizado na hipófise pela inibição da liberação de FSH pelo
componente estrogênico e pela inibição de LH pelo componente contendo progesterona no contraceptivo
oral. Esse também age no endométrio (camada interna do útero) através de seu componente progesterona
que promove atrofia das glândulas endometriais sem receptividade a implatação do óvulo fecundado
(blastocisto). Além disso, o componente de progesterona torna o muco cervical espesso, impossibilitando a
ascenção dos espermatozóides.
Antimicrobianos [penicilinas,
tetraciclinas, clotrimoxazol]
Anticonvulsivates [fenitoína,
fenobarbital, primidona, carbamazepina,
etc
Benzodiazepínicos
redução hidrólise bacteriana dos
conjugados esteroidais o intestino;
Inibição CYP450;
Indução da CYP450
Aos reduzem metabolismo Bzns
Resposta aos antidiabéticos; concentração plasmática de cafeína;
efeito paracetamol
Lima, LM©
CH3CH2OHLAD
desidrogenases
hepáticas
CH3COH CH3CO2HLDD
aldeído
desidrogenase
metilenodioximetanfetamina (MDMA, “ecstasy”)
diminuição da reabsorção da
serotonina, dopamina e noradrenalina
no cérebro a família das anfetaminas
euforia são neutóxicas
ADH2
CYP2E1 ALDH2
CYP2E1
Taquicardia reflexa, hipotensão, palpitação,
cefaleia, náuseas e vômitos
associação
Inibe ALDH2 [CH3COH]
Efeitos tóxicos ligação a bionucleofílos
carcinogenicidade, complicações hepáticas
e neurológicas
Upreti et al. Toxicology Letters 188 (2009) 167–172
Lima, LM©
Fumaça cigarro (INDUÇÃO CYP1A2)
(nicotina) Polimorfismo CYP2A6
Br J Clin Pharmacol. 2011 November; 72(5): 836–838
Lima, LM©
Cerivastatina
(inibidor da HMGCoA-redutase)
Tratamento da hipercolesterolemia e
prevenção de doenças cardiovasculares
Rabdomiólise (quebra (lise) rápida de
músculo esquelético
(rabdomio) devido a
lesão no tecido
muscular)
Não há tratamento
“Medicamentos anticolesterol matam quatro pessoas em Espanha”
WANG et al. DRUG METABOLISM AND DISPOSITION (2002) 30:1352
CYP3A4
CYP2C8 (> 80%)
Gemfibrozil
(agonista PPARa)
Tratamento da hiperlipidemia,
hipertrigliceremia e prevenção de
doenças cardiovasculares Inibidor da CYP2C8 (metabólito glicuronado)
Lima, LM©
Mibefradil (Posicor, Roche)
Proscrito em 1998
calcium channel blocking agent
that inhibits the influx of calcium
ions across both the T (low-
voltage) and L (high-voltage)
calcium channels of cardiac and
vascular smooth muscle, with a
greater selectivity for T channels
Metabolism esterase-catalyzed
hydrolysis of the ester side chain
(producing an alcohol metabolite) and
cytochrome P450 3A4-catalyzed
oxidation
Seldane®
Arritmia cardíaca
&
Fibrilação
ventricular
morte
OH
N
OH
CH3
CH3
CH3
Terfenadine
Anti-histamínico não-sedativo
Alvo Molecular secundário:
canais de potássio (hERG)
Inibidor CYP3A4
Lima, LM©
Mibefradil (Posicor, Roche)
Anti-hipertensivo
Proscrito em 1998
Inibidor CYP3A4
Rabdomiólise (quebra (lise) rápida de
músculo esquelético
(rabdomio) devido a
lesão no tecido
muscular)
Não há tratamento
lovastatina
simvastatina
Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 85, Suplemento V, Outubro 2005
O mecanismo exato pelo qual as estatinas podem
causar a rabdomiólise não se encontra ainda completamente
esclarecido. Diversas hipóteses são possíveis: as
estatinas causam depleção de metabólitos intermediários
da síntese do colesterol; induzem a apoptose celular e
podem causar alterações nos canais de condutância ao
cloro dentro dos miócitos
Lima, LM©
Piperina (alcaloide) Piper nigrum Linn
OH
N
OH
CH3
CH3
OH
O
Fexofenadine
Anti-histamínico não cardiotóxico (↑IT)
Allegra®
Biodisponibilidade oral = 33% Baixa permeabilidade intestinal Baixo metabolismo Substrato da (P-glicoproteina) P-gp
MING-JI JIN AND HYO-KYUNG HAN. JOURNAL OF FOOD SCIENCE (2010) 75: H93
Aumenta concentração plasmática da fexofenadina (Piperina) inibe P-gp (ptn transportadora e de excreção)
Lima, LM©
Erva de São João (Hypericum perforatum)
ou Hipericão
Pode reduzir a eficácia de contraceptivos
orais e produz reações adversas quando
utilizado com inibidores da recaptação da
serotonina (por exemplo paraxetina). ?????
Princípio ativo: Hipericina
Inibidor da MAO e COMT
Em dose: Fotossensibilização
Inibidor dopamina b-hibroxilase
Lima, LM©
metformina (classe das biguanidas) glimepirida
(classe das sulfoniluréias)
Pioglitazona (agonista PPAR gama)
Losartana (Anta Rec-Angiotensina)
GINSENG (ginsenosídeo)
Pode desencadear crises de PA; ação do álcool;
Efeito anticoagulante de derivados cumarínicos
Lima, LM©
Tabela 1. Possíveis interações entre medicamentos fi toterápicos à base de ginseng
(Panax ginseng C. A. Mey. e Panax quinquefolius L.) e fármacos.
Rev. Bras. Farmacogn. Braz J. Pharmacogn. 18(1): Jan./Mar. 2008
Lima, LM©
“A simplicidade é o que há de mais difícil no mundo: é o último resultado da experiência, a derradeira força do gênio.” (George Bernard Shaw, escritor irlandês, vencedor do prêmio Nobel de literatura em 1925).