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Apprêtement et présentation de l'antigène
1 1
Immunologie L2
2011-12
Pr M. ABBAL
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Définitions
Pourquoi un apprêtement
Deux sortes d’antigènes protéiques
Les cellules présentatrices
Les molécules présentatrices (HLA & …)
la restriction au CMH
conséquences
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L'apprêtement : est l'étape de dégradation obligatoire d’un
exoantigène (une glycoprotéine par exemple)
préalable à sa présentation au lymphocyte T.
La présentation : est la phase au cours de laquelle des fragments
d'antigènes porteurs d'épitopes issus de
l'apprêtement, sont exposés à la surface des CPA
pour que les lymphocytes équipés du récepteur
spécifique (de l’épitope) puissent les reconnaitre.
Mais tous nos propres constituants (dont les
protéines) doivent eux aussi être présentés à notre
système immunitaire.
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Pourquoi un apprêtement ?
Parce que l'antigène ne peut être reconnu
directement (sous forme native) par un
lymphocyte T.
Il faut donc le préparer avant de pouvoir le
présenter :
apprêtement (ou processing)
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La présentation d’un antigène protéique
Quoi ? Qui ? Comment ?
Endoantigènes
(épitopes)
Toutes les cellules
nucléées
Avec HLA classe I
Exoantigènes
(épitopes)
Les CPA Avec HLA classe II
(mais aussi pour certaines
CPA avec classe I)
Certains antigènes sont présentés
Pour ne pas induire une réponse
D’autres
Pour induire une réponse
A votre avis
lesquels ?
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Quoi ? Exoantigène :
Produits extérieurs à l’organisme : "non soi" Bactéries Virus parasites
Plantes
Médicaments
Endoantigène : Constituants normaux de chaque cellule : "soi"
Mais aussi constituants anormaux
par exemple : molécules modifiées (abimée cancer etc..)
Molécules étrangères synthétisée par la cellule en
raison de la présence d’un génome étranger :
Virus ex hépatite
Bactérie ex : listeria
Parasite ex toxoplasme
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Qui Les CPA : Pour les antigènes exogènes contre lesquels il faut
répondre
Mais aussi toutes les cellules nucléées : (autrement dit pas les Globules rouge)
Présentent leurs propres production (endogène)
avec leurs molécules HLA de classe I, mais avec
plus ou moins d’efficacité :
Neurones
Cellules musculaires
cellules épithéliales
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Qui ?
Les CPA (Cellules Présentatrices d’Antigène) :
Présentent
mais aussi
Activent leur partenaire lymphocyte qui est
"intéressé" par cette présentation.
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Il y a CPA & CPA
Les cellules
dendritiques
Les macrophages
Les lymphocytes B
Professionnelles
Les mastocytes
Les fibroblastes, cellules
épithéliales et endothéliales
activées.
Non Professionnelles
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Prix Nobel 2011 Jules Hoffmann
France :
Bruce Beutler USA :
Ralph Steinman Canada :
" for their discoveries concerning the activation of innate immunity “
Les Toll récepteurs
"for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity"
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Cellule dendritique P.N.
0
50
100
Capacité de
phagocytose
Capacité de
Présentation de l’Ag
Phagocytose n’est pas forcément présentation
macrophage
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Cellules dendritiques (CD ou Dc)
Rappels :
Cellules issues de la moelle : lignée
- myéloïde
- lymphoïde
Localisées dans :
- peau et muqueuses = Langerhans
- organes : cœur rein poumon Etc………...
- Sang et lymphe = ne sont que de passage
- Organes lymphoïdes ( interdigitées)
- Thymus (particulières rôle de sélection)
Fonction :
- capture de l’Ag en périphérie
- transport de l’Ag vers ganglions
- présentation au lymphocyte T
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Particularité des Cellules Dendritiques par rapport aux autres CPA
Capables d’activer à elles seules les T naïfs
Rôle capital dans la sélection négative thymique
Rôle dans l’induction d’une tolérance périphérique
Différentes sortes de DC :
DC1 => Th1
DC2 => Th2
DC tolérogènes ?
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Activation des CD
Cytokines
Tissus Ganglion
CD immature CD mature
Lymphatique
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Fc gR
CD14
CD11c
TLRs
Collectines
B7 CD40
Immature
En attente de l’antigène
Outils de captation
Mature
Présente l’antigène
et active le lympho T
dans le ganglion
Différents états des cellules dendritiques
HLA
classe I HLA
classe II
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Comment ? Avec ………………………………….
HLA classe I A, B, C : (Classiques ou Ia)
E, F, G, H : (Non classiques ou Ib)
et d'autres
HLA classe II DR, DQ, DP (et d'autres)
Des
peptides
Des
glycolipides Molécules CD1
Aux
lympho
cytes
T
Aux lymphocytes
Tgd
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La région du CMH sur le bras court du chromosome 6 code HLA
HLA classe I (A, B, C)
Complément classe III
HLA classe II (DR DQ DP)
CMH
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Une molécule HLA de classe I
Vue supérieure Section sagittale
Domaine a
Domaine b
feuillet
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Peptide
Molécule HLA chargée en peptide
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Un peptide présenté dans sa molécules HLA
Peptide mage (antigène d’un mélanome)
Isolé dans sa conformation tridimensionnelle d’une
molécule HLA
Face antérieure Face postérieure
Acide aminé n°2
Acide aminé n°9
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Flu M 56-68 GILGFVFTL
HTLV1Tax 11-19 SLFGYPVYV
HCMV gB 619-628 IAGNSAYEYV
HBV Ncp 18-27 FLPSDFFPSV
HIV-1 pol 476-484 ILKEPVHGV
HIV-1 gag 77-85 SLYNTVATL
? Elué SiPSGGiGV
? Elué LLDVPTAAV
? Elué GiVPFiVSV
? Elué SLLPAIVEL
? Elué YLLPAIVHL
Origine du peptide Positions clé d’ancrage
2 (L) 9 (V ou L)
Quelques peptides extraits d’une molécule HLA
Publié en 1993
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les molécules HLA de classe I et II
Classe I Classe II
Peptide
antigénique
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Les antigènes endogènes empruntent la voie cytosolique
protéasome
TAP Cytoplasme
ARN
Membrane
cellulaire
Membrane
nucléaire
Ribosome
TAP
Tapazine
ADN codant la chaîne
a de HLA-I
Calnexine
peptides
ADN codant la
b2 micro-globuline
Calreticuline
ADN codant
la protéine X
(1%)
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Ubiquitine
Peptides de 3 à 22 AA, en moyenne 9
Les peptides de trop grande taille sont éventuellement repris par des enzymes
protéolytiques erap ou trim pour réduction à la bonne taille de 8 à 10 AA
"logeable" dans le CMH1
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Proteasome natif Immuno-proteasome
IFN
L'Immuno-proteasome a une activité de génération de
peptides augmentée / au protéasome non immun.
La cellule va ainsi augmenter les chances d’exposer au
lymphocyte des protéines virales
Mais, les virus utilisent le protéasome à leurs fins :
soit en l'inhibant (la cellule qui présente moins bien, donc peu
ou pas le virus).
soit en lui faisant dégrader des protéines cellulaires utiles
pour les défenses anti infectieuses.
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Mais d’un individu à l’autre les molécules HLA sont différentes (sauf jumeaux monozygotes)
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Les morceaux d’antigènes sont alors logés dans la molécule HLA de la membrane de la CPA pour être présentés aux lymphocytes
Un antigène
HLA B51
(Dupont)
HLA B8
(untel) HLA B27
(Durand)
Présentation oui non oui
Réponse
immune possible pas possible possible
CPA HLA
Dégradation en peptides
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Mais de nombreux peptides différents peuvent être présentés
par une même molécule HLA, à condition qu’ils aient des
points communs d’ancrage
Conséquences pratiques ………………….
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T
a
p
a
s
i
n
e
TAP
Quelques exemples de détournement de la présentation par les virus
U
S
3
ICP 47
US6
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M. Abbal P2 2007-8
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M.Abbal P2 2010-11 38 M. Abbal P2 2007-8 38
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Apprêtement et présentation des peptides antigéniques
Classe II peptide exogène Classe I peptide endogène
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La cellule dendritique « charge classe I et II avec des peptides exogène!
Reticulum
endoplasmique
Classe I peptide endogène
et exogène
(cross présentation)
Classe II
peptide
exogène
Noyau
Phagolysosome
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La présentation au niveau de l'interaction membranaire CPA/T lymphocyte
T CD4
TCR
HLA II
Peptide
antigénique
CD
T CD8
TCR
HLA I
Peptide
antigénique
CD
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Les différentes interactions cellulaires et moléculaires.
CD4 B
CD8
CD4
CD8
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Zynkernagel : Le dogme de la restriction au CMH (conséquence : thérapeutique cellulaire impossible entre
individus de groupe HLA différent
Cellule HLA A2
+
Peptide de l'Hémaglutinine
Lymphocyte T HLA A2 doté d’un
TCR spécifique de l'hémaglutinine
Activation
HLA A1
+
Peptide de l'Hémaglutinine
Pas
D'activation
CD8
CD8
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Conséquences du "dialogue" CPA lymphocyte T
T CD8
T CD4
Prolifération
Activation
Migration
Prolifération
Activation
Migration
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Conséquences de la restriction au CMH
Un Lymphocyte T ne peut dialoguer qu’avec une cellule qui
lui présente des épitopes dans des molécules HLA
codées par son propre organisme. Il a appris à les
reconnaitre dans le thymus.
Il est donc impossible qu’il s’informe coopère ou détruise ou
tolère un antigène présenté par un HLA étranger. Ce qui
en thérapeutique rend impossible la thérapie cellulaire à
partir d’un donneur qui a toutes les chances d’être HLA
différent.