La palabra apoptosis deriva del griego antiguo que sugiere: Caerse de “hojas que caen de un árbol, descubierta en 1970, por el inglés Andrew Wyllie.

Apoptosis

Muerte Celular Programada - MCP

Llamada también Apoptosis o suicidio celular Mecanismo fisiológico normal de muerte celular, que

desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de los tejidos adultos y en el desarrollo embrionario

Situación en el cual una célula persigue de forma activa

un camino hacia la muerte, a partir de recibir ciertos estímulos.

Durante el desarrollo: Eliminar células producidas en

exceso o que formen estructuras transitorias

Ejemplos :

Desarrollo del sistema nervioso

Poda de neuronas que se producen en los humanos en la maduración de las conexiones dentro del cerebro en desarrollo,

Eliminación de membranas entre los dígitos, Formación de dedos,

Reabsorción de cola de los renacuajos degeneración cola cuando experimentan metamorfosis.

Muerte Celular Programada - MCP

Organismo adulto (fisiológica)

Control de recambio celular

Ej: epitelios y sistema inmune

Eliminación de células alteradas, potencialmente peligrosas

Infectadas

Lesiones ADN (defectos embrionarios.)

Muerte Celular Programada - MCP

1. DNA de las células es segregado cerca de la periferia del núcleo y el

volumen del citoplasma disminuye.

2. La célula empieza a producir evaginaciones citoplasmáticas esféricas. (blebs)

3. El núcleo y los orgánulos comienzan a fragmentarse.

4. El DNA de las células es seccionado a intervalos regulares por una endonucleasa de DNA asa especifica de apoptosis.

5. La célula se desmantela en cuerpos apoptoticos, el resto se elimina por macrófagos.

6. Restos de la celula afectada son eliminados por células vecinas ejemplo macrófagos.

Muerte celular programada Etapas:

Etapas Apoptosis

ADN dañado

Células infectadas

Estrés oxidativo

Acumulación de proteínas mal plegadas

Activación de genes efectores de la apoptosis

Inactivación de genes reguladores de la apoptosis

Ausencia de factores tróficos o de crecimiento

Desencadenantes de la Apoptosis

1. Decisión

2. Ejecución

4. Degradación y presentación

antígenos

3. Fagocitosis

Desequilibrio

entre factores

inductores e

inhibidores

Temprana:

Activación

de Proteasas (caspasas)

y Endonucleasas

Intermedia:

Fragmentación DNA

Tardía:

Emisión de

cuerpos apoptóticos

Activación

de receptores

Detección

de fosfatidil

serina (PS) Evita liberación de

componentes

intracelulares

inflamación TGF b

Fases de la Apoptosis

La familia de proteínas Bcl-2.

Las caspasas, enzimas que pertenecen a la familia de las cisteín proteasas y que cortan específicamente tras residuos de aspartato .

La proteína Apaf-1 (CED-4 en nemátodos) encargada de "pasar" la señal de apoptosis desde las proteínas de la familia Bcl-2 a las caspasas.

Elementos básicos, o claves en la apoptosis

1. Caspasas

2. Sustratos de Caspasas

3. Inhibidores de caspasas

4. Vías de inducción de apoptosis Vía extrínseca

Vía intrínseca

Maquinaria de la muerte celular en humanos

La activación de las caspasas es un evento clave en la

apoptosis.

Deben su nombre a que contienen una cisteina en su sitio activo, e hidrolizan proteínas en sitios que contienen acido aspartico, seguido de aminoacidos que son específicos para cada caspasa.

Caspasas : Muerte celular programada

Se conocen más de catorce caspasas.

La caspasa-1 y la caspasa-11 participan en el procesamiento de citokinas.

Las caspasas 2, 3, 6, 7, 8, 9, y 10 implicadas en la regulación y en la ejecución de la apoptosis.

Todas las caspasas apoptóticas permanecen en las células normales como proenzimas inactivos.

- Se expresan como proenzimas (zimógenos)

- Presentan 3 dominios:

1. Prodominio terminal

2. Subunidad larga (p20) que contiene el sitio activo

3. C-terminal que es la subunidad pequeña (p10)

Prodominio terminal

Subunidad larga (p20)

Subunidad pequeña (p10)

Asp

Asp

1. Caspasas

Activación de Caspasas

Son producidas como precursores inactivos llamados procascapas

que posteriormente son hidrolizados

a. Activación por otra caspasa (cascada)

b. Activación inducida por proximidad (vía extrínseca)

c. Asociación con una subunidad reguladora (vía intrínseca)

Sustratos de Caspasas

EFECTOS:

1) Fragmentación de DNA

2) Alteraciones de la

membrana plasmática

3) Translocación de FD

Componentes del citoesqueleto y núcleo Proteínas que participan en transducción de señales

La caspasa-3 es la última

responsable de los efectos apoptóticos junto con las caspasas -6 y –7.

Estas 3 caspasas ejecutoras causan el fenotipo apoptótico:

1) Fragmentación de DNA

2) Alteraciones de la membrana plasmática

3) Translocación PS

Sustratos de las caspasas

Hay tres vías por el cual las caspasas pueden ser activadas.

Vías de iniciación:

Vía intrínseca (o mitocondrial)

Vía extrínseca (o del receptor de muerte).

Ambas vías finalmente llevan a una vía común o fase de ejecución de la apoptosis.

Una tercera vía de iniciación, menos conocida.

vía del retículo endoplásmico intrínseca.

Mecanismos de apoptosis

Vía extrínseca Señales externas (Fas ligando ) a un receptor de muerte en la superficie celular

(CD95) o TNF a ó b a un TNFR1

Requiere trimerización del receptor para la transducción de la señal.

inicia el ensamblaje y activación de la pro-caspasa 8. La forma activada de la enzima, la caspasa 8, es una caspasa iniciadora, que inicia la apoptosis clivando otras caspasas ejecutoras .

Mecanismos de la Apoptosis Vías de Inducción de la apoptosis

Vía intrínseca Cambios en la integridad de las mitocondrias

Liberación del Citocromo C

Mecanismos de la Apoptosis Vías de Inducción de la apoptosis

1. Pérdida de contactos celulares y estructuras de membrana (microvellosidades)

2. Formación de protuberancias

3. Pérdida de turgencia (líquido celular e iones)

4. Actividad de flipasa (transloca fosfatidilserina a capa externa de MP)

Cambios celulares ocurridos durante la apoptosis

5. Condensación de la cromatina

6. Desensamblado de lámina nuclear (fosforilación de laminas) y fragmentación del núcleo

7. Dilatación del RE y fusión con la MP

8. Formación de cuerpos apoptóticos

9. Fagocitosis de organelos intactos y fragmentos nucleares

Cambios celulares ocurridos durante la apoptosis

Gracias