apl’de güncel tedavi yaklaşımları -...

APL’de Güncel Tedavi Yaklaşımları

Dr. Martin S.Tallman Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi

OLGU SUNUMU

Halsizlik ve vücudunda kolay morarma nedeniyle

başvuran 39 yaşında bir avukat

Fiziki Muayene

Muayenede konjuktival kanama olduğu,

karaciğer veya dalakta büyüme olmadığı,

gövde, kol ve bacaklarda birden fazla ekimoz

olduğu saptandı.

Öykü

OLGU SUNUMU

CBC

WBC 30,000/uL, Hgb 9.7 g/dL ve trombosit sayısı 28,000/uL. Nötr %6, lenfo

%3, blastlar %30, promiyelo %50, miyelo %2, meta %1, band %1

Koagülasyon Çalışmaları

Fibrinojen 65 mg/dL, PT 19.8 sn. PTT 33.7 sn, Dimer 3,579 ng/ml

OLGU SUNUMU

OLGU SUNUMU

Yanıt vermeye hazır mısınız?

İlk Yaklaşımınız Nedir?

A) Kemik iliğinin morfolojisi APL olduğunu düşündürüyorsa, kriyoterapi ve ATRA + idarubisin başlamak

B) Kriyoterapi ve ATRA başlamak

C) Kemik iliğinin morfolojisi APL olduğunu düşündürüyorsa ve sitogenetik APL’yi teyit derse, kriyoterapi + idarubisine başlamak

D) Kemik iliği morfolojisi APL’yi düşündürürse, yüksek dozda ATRA ve

idarubisin + sitarabin başlamak

E) Kriyoterapi ve ATRA + Arsenik Trioksit (ATO) başlamak

Yanıt vermeye hazır mısınız?

Remisyon Sonrasında Önerdiğiniz Strateji Nedir?

A) Antrasiklin-bazlı kemoterapi + ATRA, sonrasında idame

B) Antrasiklin-bazlı kemoterapi + ATRA, konsolidasyonda orta-doz ara-C, sonrasında idame

C) Arsenik Trioksit, sonra antrasiklin-bazlı kemoterapi, konsolidasyonda orta doz ara-C, sonrasında idame

D) 25 gün süreyle ATRA ve arsenik, sonrasında idame

E) Antrasiklin-bazlı kemoterapi, yüksek-doz Antrasiklin, sonrasında idame

AML WHO SINIFLAMASI

• Sitogenetik translokasyonlarla birlikte olan akut myeloid lösemiler – t(8;21) (q22;q22), [ AML1(CBF )/ETO ]

–Akut promyelositik lösemi [t(15;17)(q22;q11-12) ve varyant, PML/RAR ]

– Anormal kemik iliği eozinofilli AML [inv(16)(p13q22) veya t(16;16)(q13;q11); CBF /MYH11] – 11q23 anomalili (MLL) AML

• Multilineage displazili AML – Önceden MDS hikayesi olan – Önceden MDS hikayesi olmayan

• Tedaviyle ilişkili AML veya MDS – Alkilleyici ajanlarla ilgili – Epipodofilotoksinlerle ilişkili (Topoizomeraz II inhibitörleri ile ilişkili) – Diğer tipler

• Diğer şekillerde kategorize edilmeyenler – Minimal diferansiye AML (minimal farklılaşma gösteren AML) – Matürasyon göstermeyen AML (olgunlaşma göstermeyen AML) – Matürasyon gösteren AML – Akut myelomonositik lösemi – Akut monoblastik ve monositer lösemi – Akut eritroid lösemi – Akut megakaryositik lösemi – Akut bazofilik lösemi – Akut myelofibrozis ile panmyeloz lösemi – Granülositik olgunlaşma gösteren akut myeloblastik lösemi – RARA rearranjmanı göstermeyen APL – Myeloid sarkom

AKUT PROMİYELOSİTİK LÖSEMİ

• Erişkin AML’nin %10-15, Genç hastalarda daha sık

• Sitopeniler sık; %85’inde lökopeni

• Koagülopati

• t(15;17) kromozom translokasyonu

• Antrasiklinlere duyarlılık

• PML-RARα füzyon transkriptini Retinoik asit ile ayrıştırma

• Arsenik Trioksit ile apoptoz

AML-M3= Promyelositik lösemi

• Morfoloji:

– **Blast >%20

– ***Kİ’de %30’un üzerinde promyelosit

– **Stoplazmada yoğun dens granüller ve belirgin,

– Fazla miktarda-küme şeklinde auer rod’lar = “fagot hücre” görülebilir

• İmmunhistokimya:

– **MPO veya SBB ile kuvvetli boyanma vardır

– Naftol-ASD- kloroasetat esteraz boyası pozitif (spesifik esteraz)

• İmmunfenotiplendirme:

– CD13 ve **33 (+)

– ***CD34 (-), ***HLA-DR (-) ve TdT (-)

• Sitogenetik:

– 15. Kr. PML geni (15q22) ve 17. Kr. RARA geni (17q21) arasındaki translokasyon sonucu t

(15:17); PML/RARA füzyon proteini oluşur

– ATRA; PML-RARA füzyon proteinine bağlanarak füzyon proteinin diferansiasyon inhibitör

etkisini bloke edebilmektedir

hypergranular promyelocytes

TANIDA PROVOKATİF DÜŞÜNCELER

• Sitogenetiğin periferik yayma incelemesiyle bilindiği AML

• Tanı veya prognoz için kemik iliğinin gerekmediği AML

• Prognoz ve tedavinin WBC ve yaşla belirlendiği AML

APL prognostik faktörler

• Yaş

• Kanama diatezi

• Başlangıç lökosit sayısı

GIMEMA & PETHEMA ÇALIŞMASI

Sağkalım

n =

n =

53

115 1

0.8 n = 49

0.6 P <0.0001

0.4 Düşük

Orta

Yüksek

WBC ≤10,000/µL ve Trombosit >40,000/µL

WBC≤10,000/µL ve Trombosit ≤40,000/µL

WBC >10,000/µL

0.2

0

0 20 40

Aylar

60 80

Sanz et al. Blood, 2000

Ola

sılık

FLT3-ITD-Pozitif Hastalarda FLT3-ITD-Negatif Hastalara Kıyasla

Genel Sağkalım ve Olaysız Sağkalım

1.0 1.0

FLT3-ITD wt (n=100) FLT3-ITD wt (n=100)

0.8 0.8

FLT3-ITD (n=47) FLT3-ITD (n=47)

0.6 0.6

0.4 0.4

0.2 0.2

0 0

•1 •2 •3 •4 •5 1 2 3 4 5

Yıllar Yıllar

Schnittger et al. Haematologica, 2011

Ge

ne

l Sağ

kalım

Ola

ysı

z Sa

ğkal

ım

İndüksiyonda Farklı Özellikler

• Ek bir sitogenetik anormallik, FLT3 mutasyonu, CD56, PML izoform veya morfolojisine (M3V) dayalı tedavi değişiklik yok,

• Kemik iliği aplazisi zorlaması yok

• 14.Günde kemik iliği önerilmez

-Yanlış yönlendirici olabilir, sıklıkla prognostik değeri olmadan hala molekül pozitif

• TR’da kemik iliği gerekmeyebilir -Primer direnç yok -TR1’e ilk olarak indüksiyonun sonunda ulaşıldığında sito/moleküler

genetiğin prognostik önemi

Tanıdan Ölüme Kadar Geçen Süre

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Gün

Lehmann et al. Leukemia, 2010

Hasta

sayıs

ı

APL’de Erken Ölüm Oranı İleriye Dönük Çalışmalar

Çalışma N İndüksiyon TR % EÖ % Kanama

nedeniyle EÖ % DFS %

PETHEMA 732 ATRA + Ida 91 7 69 86

JALSG 283 ATRA/ida/ara-C 94 5 69 69

GAMLCG 142 ATRA/TAD/HAM 92 8 64 82

Sanz et al. Blood, 2008; Asou et al. Blood, 2007; Lengfelder et al. Leukemia, 2009

APL’de Erken Ölüm

Popülasyon Tabanlı Çalışmalar

Çalışma

Jeddi

N

41

EÖ

%16

Lehmann 99 %31

Alizadeh 137 %14

Park 1,400 %18

Jeddi et al. Hematology, 2008; Lehmann et al. Leukemia, 2010; Alizadeh et al. ASH, 2009; Park et al. Blood, 2011

APL’de Erken Ölüm Oranı

• Klinik çalışmalarda bildirilenlerden daha yüksek

• APL’den ilk şüphe edildiğinde EÖ’lerde ATRA verilirse azaltılabilir

• Çok sayıda değişik alandan doktorun eğitilmesi öncelik taşımalıdır

APL’de Erken Ölümün Önlenmesi

• İlk şüphe edildiğinde ATRA (klinik öykü ve periferik yaymaya dayalı), KEMİK İLİĞİNDEN ÖNCE, TANI TEYİT EDİLMEDEN ÖNCE

• > 50,000/µL olacak şekilde sık trombosit transfüzyonu

• Fibrinojeni >150 mg/dL’de tutmak için kriyoterapi

• Rutin heparin yok

• Rutin antifibrinolitik yok

Rodeghiero et al. Blood, 1990; Tallman et al. Leukemia Res, 2004; Sanz et al. Blood, 2008

All-transretionik asit (ATRA)

• ATRA tedavisi morfolojik olarak APL düşünüldüğünde başlanır.

• Sitogenetik sonucunu beklemeye gerek yok.

• Eğer t(15;17) negatif gelirse ATRA kesilir ve standart AML tedavisi

başlanır.

• WBC sayısı <10.000 ise indüksiyon tedavisinden 2 gün önce ATRA

başlanır (bu şekilde DIK gelişimi önlenir; Direkt ATRA ile DIK ihtimali

daha düşük)

• ATRA diğer KT ajanlar gibi hızlı hücre yıkımına yol açmadığı hatta

tedavinin başlangıcından itibaren 5-8.günlerde koagülopatide

düzelmeler sağlayabilir.

• AML-M3‘de erken ölüm eşlik eden koagülopatinin

bir sonucu olarak kanamadan kaynaklanır

– TDP/KRYO, trombosit ile tedaviyi gerektirir.

Koagülopati tedavisi

• ATRA tedavisi ile tümör litik etkiden daha belirgin olarak

prokoagülan etki görülebilir.

– Pıhtılaşma bozukluğunu düzeltici bazı etkilere sahiptir.

– Anneksin II RNA aşırı ekspresyonu ATRA tedavisinden sonra kaybolur.

• Lösemik hücrelerde anneksin II’nin yüksek düzeyde ekspresyonu plazmin üretimini artırır.

• Anneksin II‘nin aşırı ekspresyonu hemorajik komplikasyonların bir mekanizması olabilir.

• Paradoksik olarak da; hiperkoagülabl bir pıhtılaşma eğilimi ATRA

tedavisinin ilk aylarında görülebilir.

ATRA etki mekanizması • ATRA selektif olarak PML-RAR-

bağlanıp diferansiasyonu suprese eden protein kompleksinin RARA’dan ayrılmasını sağlayarak etkisini inhibe eder.

• ATRA; PML-RARA füzyon proteinine bağlanınca nükleer transkripsiyonel represör kompleksi (N-CoR+mSin3A+HD) ayrılır ve – Histon asetilasyonu artar

– Kromatin yapımı artar

– Transkripsiyonel aktivite yeniden artar

– Sonuçta transkripsiyonel supresyonun ortadan kalkması ile hücre diferansiasyonu, apoptozis ve hemostazı sağlanır

APL tedavi: KT, ATRA veya Kombine

• Tek başına Antrasiklin tabanlı KT (+ARA-C) ile TR= %70-80

– Uzun süre sağkalım= %35-45

– Tek başına KT koagülopatiyi tetikler; KT sonrası olguların %10-15’inde öldürücü kanamalar

• Tek başına ATRA (45 mg/m2/gün) oral uygulaması TR= %75-95

– Hematolojik TR genelde 5-6 hafta arasında sağlanır

– ATRA’nın sağladığı TR geçici olup; tek başına kullanılırsa 3-12 ay içinde nüks gelişir

– Kronik oral ATRA kullanımı; plazma konsantrasyonunda aşamalı bir azalmaya ve sonuçta nüks

gelişir.

• ATRA ile KT Kombinasyonu

– Uzun süreli remisyon için (ATRA‘nın uyardığı TR‘nun yoğun KT rejimleri ile konsolidasyonu)

– ATRA direnci önlemek için (retinoik asit bağlayan bir protein)

– Uzun süreli yaşam beklentisi %80’lerin üzerindedir

ATRA Ne kadar süre?

• ATRA süresi konusunda görüş birliği yok

– 2-6 ay süre kullanılmasını önerenler var

– *30 günden önce kesilmemeli

– 30.gün yapılan Kİ incelemesinde lösemik blastlar ortadan

kalktıysa ATRA sonlandırılabilir

– Aksi durumda ilaç 90 gün kullanılmalıdır

ATRA tedavisi izlemi

• Tedavinin ilk 2 haftasında WBC yükselir.

• Serum SGPT ve trigliserid düzeyi artar.

• Promyelositler 2-4 hafta içinde periferik kanda kaybolur ve normal

bir kemik iliği 4-10 haftalarda izlenir.

• Anemi düzelir.

• ATRA ile 2. konsolidasyon tedavisinden sonra hastaların çoğunda

PML-RAR- PCR ile negatif olur.

APL Farklılaşma Sendromu

• Ateş, nefes darlığı, sıklıkla WBC artışı, hipoksemi, plevral/perikardiyal efüzyonlara karşı tetikte olun

• Günde iki kez 10 mg Dxm, İLK SEMPTOM VEYA BELİRTİ GÖRÜLÜR GÖRÜLMEZ, TANI KONMADAN ÖNCE

• Hipoksemi şiddetli ise ATRA veya ATO’yu kesin; semptomlar/belirtiler steroidlerle çözümlendiğinde geri dönün

• Profilaktik steroidin faydası olduğuna dair bulgu yok, ancak pulmoner toksisite daha az, bu nedenle 3-5 gün dxm verip, yüksek risk grubundaki hastalarda 14 güne kadar giderek azaltın

Wiley et al. Leukemia, 1995; Sanz et al. Blood, 2004; Tallman and Altman Blood, 2009

Terapide İlk Göz Önünde Bulundurulması Gerekenler

• Yüksek-riskli (WBC> 10,000) hastalar

–Antrasiklinleri tolere edebilir

• Kuzey Amerika Intergrup C9710, PETHEMA, GIMEMA

– Antrasiklinleri tolere edemez

• ATRA + ATO

• Düşük riskli (WBC</=10,000)

– Antrasiklinleri tolere edebilir

• Amerika Intergrup C9710, PETHEMA low-risk,

GIMEMA low-risk veya ATRA + ATO (GIMEMA)

– Antrasiklinleri tolere edemez

• ATRA + ATO (toplam 4 kür)

YÜKSEK-RİSK PROTOKOLLERİ

TEDAVİ PROGRAMI İNDÜKSİYON KONSOLİDASYON İDAME

Amerika C9710 ATRA/D/Ara-C C1: ATRA/ATO x 2 ATRA/6-MP/MTX

C2: ATRA/D x 2

PETHEMA LPA2005 ATRA/Ida C1: ATRA/Ida/IDAC ATRA/6-MP/MTX

C2: ATRA/Mitox

C3: ATRA/Ida/SD Ara-C

GIMEMA AIDA2000 A TRA/Ida C1: ATRA/Ida/IDAC ATRA/6-MP/MTX

C2: ATRA/MTX/VP16

C3: ATRA/Ara-C/6-TG

European APL2000 ATRA/D/Ara-C D/Ara-C, sonra D/IDAC ATRA/6-MP/MTX

• İndüksiyondan sonra konsolidasyondan önce LP • «Karıştırıp eşleştirmeyin»

• Çoçuklarda ve ergenlerde düşük doz ATRA kullanın

• Profilaktik Deks

AIDA 2000

AIDA 0493

p<0.0001

Protokole göre Hastalıksız Sağkalım

Yüksek-risk

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

DFS (yıl)

Lo Coco et al. Blood, 2010

AIDA 2000

AIDA 0493

P<0.0001

DÜŞÜK-RİSK PROTOKOLLERİ TEDAVİ PROGRAMI İNDÜKSİYON KONSOLİDASYON İDAME

Amerika C9710 ATRA/D/Ara-C C1: ATRA/ATO x 2 ATRA/6-MP/MTX

C2: ATRA/D x 2

PETHEMA low-risk ATRA C1: ATRA/Ida ATRA/6-MP/MTX

C2; ATRA/Mitox

C3: ATRA/Ida

GIMEMA APL0406 ATRA/ATO C1: ATRA/ATO Yok

C2: ATRA/ATO

European APL2000 ATRA/D/Ara-C D/Ara-C sonra D/IDAC ATRA/6-MP/MTX

WBC>10,000 ise dxm ekle

Her konsolidasyon öncesinde kardiyak fonksiyonu değerlendir.

MRD TAKİBİ

• Konsolidasyon sonrasında kemik iliğinden moleküler TR belgeleyin

• Düşük-risk: 5 yılda %1 Genel Sağkalım faydası

• Yüksek-risk: 5 yılda %10 Genel Sağkalım faydası

• Aşağıdaki durumlarda Periferden her 3 ayda bir 2 yıl süreyle MRH takip edin

o yüksek-risk

o hastalar > 60 yaş

o Kesinti uygulanan ya da idameyi tolere edemeyen hastalar

• Düşük-risk: gerekli olmayabilir

• PCR pozitifse, 2-4 haftada tekrarlayın; pozitifse, relaps gibi tedaviyi uygulayın

Grimwade et al. J Clin Oncol, 2009; Grimwade and Tallman Leukemia Res, 2010

APL yanıt değerlendirme

• Klasik AML tedavisi sonrası önerilen 14 günde Kİ yanıtının değerlendirilmesidir

– Bu yaklaşım APL için önerilmez

– 14. gün Kİ’de promyelositler hala devam edebilir, temizlenmesi 4-6 haftayı alabilir

• İndüksiyon tedavisinden 4-6 hafta sonra Kİ yeterli sellülaritenin ve normal

maturasyonunun saptanması, blast oranının <%5, auer rod içeren hücrelerin kayıp

olması, periferik kanda nötrofil sayısının >1.500/uL olması, PLT>100.000/uL olması

ve bu tablonun en az 4 hafta devamlılığı hematolojik TAM REMİSYON olarak kabul

edilir

• Hematolojik TR elde edilen olguların %50-90’nında moleküler remisyon elde edilir

ARSENİK TRİOKSİT

• Mitokondrial/intrinsik yada ekstrinsik apoptoza neden olmakta

– Yüksek konsantrasyonda hücrelerde apoptozisi ve

– Düşük konsantrasyonda maturasyonu uyarabilir

• Hematolojik toksisitesi nisbeten az

– Hücrenin G1 evresinde durmasıyla açıklanabilir

– Hücreler için G1 siklus bloku, G2/M hücre siklusu blokuna göre daha az toksik

ve geri dönebilir bir durum

APL 0406 ÇALIŞMASI: TEDAVİ

İNDÜKSİYON KONSOLİDASYON

ATO ATO

4 hafta tedavi

ATO

/ 4 hafta ara

ATO ATO

ATO

grubu ATRA

TR’a kadar 2 hafta tedavi / 2 hafta ara

R Estey et al, Blood 2006

İDAME İNDÜKSİYON KONSOLİDASYON

MTX + 6MP

ATRA

2 yıl

IDA IDA MTX IDA Kemo

grubu ATRA

TR’a kadar

ATRA ATRA ATRA

3 aylık kürler

Lo Coco et al. NEJM, 2013

APL 0406 Çalışması (GIMEMA/SAL)

Dahil Edilme Kriterleri

• Yeni tanı APL

• 18 - 70 yaşları arası

• WBC ≤10 x 109/L

• WHO performans durumu ≤ 2

o Çalışma grup oranları arasında %5’lik bir eşdeğerlik marjinini ölçecek şekilde tasarlanmıştır


APL 0406: İndüksiyon Sonucu

AT RA + ATO ATRA + KT

Hasta sayısı 75 79

TR

İndüksiyon ölüm

75 (%100)

0

75 (%95)

4*

Dirençli hastalık 0 0

•*Farklılaşma sendromu (2), iskemik CVA (1) ve pnömoni (1)


APL 0406: Hematolojik Toksisite

• Derece 3-4 trombositopeni > 15 gün • Derece 3-4 nötropeni > 15 gün

APL 0406: Diğer Toksisiteler

Toksisite

QTc uzaması1,%

KcToksisite1(Derece 3-4), %

Lökositoz2(>10x109/L), %

ATRA+ATO

%13

ATRA+KT

0

P değeri

0.0005

%57 %5 <0.0001

%47 %24 0.007

1.ATO’nun geçici olarak kesilmesi ve doz modifikasyonuyla tedavi edilir

2.Hidroksiüre 500 mg x3/gün (WBC < 50.000) ve 1 g x3/gün (>50.000) Lo Coco et al. NEJM, 2013

APL 0406 ÇALIŞMASI

100

OLAYSIZ SAĞKALIM

%97.1 100

%90.3 75 %85.6 75

50 50

25 25 ATRA+ATO

ATRA+Kemoterapi

ATRA+ATO

ATRA+Kemoterapi p=0.02 p=0.14

0 0

0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60

Tanıdan sonraki aylar CR’dan sonraki aylar

Olay tipi ATRA+ATO ATRA+Kemoterapi Relaps

TR’da ölüm

2

1

5

3


Ola

ysız

sağ

kalım

ola

sılığ

ı

Has

talık

sız

sağk

alım

ola

sılığ

ı

HASTALIKSIZ SAĞKALIM

%97.1

100

APL 0406 ÇALIŞMASI: GENEL SAĞKALIM

%98.7

%91.1

75

50

25

ATRA+ATO

ATRA+Kemoterapi p=0.02

0 0 12 24 36 48 60

Tanıdan sonraki aylar

Lo Coco et al. NEJM,2013

Ge

ne

l sağ

kalım

ola

sılığ

ı

İNDÜKSİYON

• Varsa klinik çalışma

• ATRA + Ida (veya dauno + ara-C)

• ATRA + ATO (yüksek riskte + ida)

• Yüksek riskte SSS profilaksisi (her konsolidasyonla IT x 6 veya iki kez)

Tallman and Altman Blood, 2009; Lo Coco et al. NEJM, 2013; Iland et al. Blood 2012

KONSOLİDASYON

• 2-3 kür antrasiklin-tabanlı KT (%95’inde moleküler TR’e yol açar)

• Geçmişte yapılan ardışık seri karşılaştırmalarına dayanarak her döngüde 1-2 hafta süreyle ATRA

• Yüksek risk grubundaki hastalara

– konsolidasyonda IDAC veya

– konsolidasyonda ATO

Mandelli et al. Blood, 1997; Diverio et al. Blood, 1999; Sanz et al. Blood, 2009; Powell et al. Blood, 2010

KÜMÜLATİF RELAPS İNSİDANSI

1 ATRA, tek başına İdame yok ATRA + Kemoterapi 0.8 Kemoterapi, tek başına

0.6

0.4

0.2

0

0 50 150 100

Ades et al. Blood, 2010

Kü

mü

lati

f R

ela

ps

İnsi

dan

sı

Randomizasyondan sonraki aylar

ATRA+KT

İdame yok

Konsolidasyon: ATRA • TR elde edilen olgularda remisyonlar kalıcı olmamaktadır; bir süre sonra relaps

gelişmekte

• Diferansiasyon yapıcı ajanla sağlanan remisyon konvansiyonel tedavi ajanlarıyla

da konsolide edilmeli

– Tek başına kullanıldığında nüks kaçınılmaz

• İndüksiyon sonrası konsolidasyon tedavisinin ne olması gerektiği henüz kesin

tanımlanmamış

• ATRA ve takiben antrasiklin (+ARA-C gibi) kombine KT uygulanabilir

– Hematolojik TR= %85-95 TR,

– moleküler yanıt=%50 (sadece ATRA kullanımı sonucu %10-20)

• PCR ile t(15;17) negatifliği 3 kez elde edilene kadar da idame tedaviye

geçilmemeli

İntergrup C9710: ATO konsolidasyon çalışması

• North american intergroup protokol C9710; 5 grup; CALGB, ECOG,

SWOG, COG,NCIC-CTG, Randomize Faz-III çalışma

• Amaç:

• Yeni tanı APL olgularında ilk post-remisyon tedavisi olarak İki 25 günlük (5

gün/hafta, 5 hafta) arsenik trioksit kürünün fayda ve toksisitelerinin

değerlendirilmesi

Powell BL et al. Effect of consolidation with arsenictrioxide on EFS and OS among pts with newly diagnosed APL: North american intergroup protocol C9710; ASCO 2007,LBA2


Metot:

• Erişkin hastalar remisyon indüksiyon tedavisi sonrası (ATRA 45 mg/m2/gün,oral,

Daunorubisin 50 mg/m2, IV, 4 gün ve ARA-C 200 mg/m2 sürekli IV inf, 7 gün)

remisyon elde edildiyse

– ilk konsolidasyon tedavisi olarak 2 kür ATO (0.15 mg/kg/gün, 5 gün/her hafta,

5 hafta boyunca) veya ATO verilmeyen grup olarak randomizasyon

• Konsolidasyonda her iki kolda da; 2 kür ATRA (ATRA 45 mg/m2/gün, 7 gün) +

Daunorubisin (50 mg/m2, IV, 3 gün) verilmiş

• Daha sonra TR’da olan hastalar 1 yıl ATRA idame tedavisi (2 haftada bir 7 gün) + 6-

MP (günlük) + MTX (haftalık)



• N= 518, Yaş= 15-79 yaş, Median takip= 29 ay

• TR=

– TR oranı %89 olup her 2 kolda fark yok

• Ölüm=

– İlk 60 günde %8 ölüm (n=41)

– Toplam olarak hastaların %84’ü canlı

• EFS= (%20 fark var)

– ATO kolunda 3-yıllık EFS = %77

– Standart kolda 3-yıllık EFS = %59 (p=0.0013)

• OS= (%10 fark var)

– Arsenik kolunda 3-yıllık OS = %86

– Standart kolda 3-yıllık OS = %77 (p=0.029)

• Sonuç:

– Remisyon indüksiyonu takiben 2 kür arsenik trioksit konsolidasyonunun eklenmesi erişkinlerde

EFS ve OS düzeltmekte


İdame Tedavi

• Konsolidasyondan idameye geçiş için ardışık 2 ay PCR ile t(15;17) negatif olmalı

– Hastalar 3 aylık dönemler halinde PCR ile t(15;17) yönünden araştırılmalı

• İdame tedavi randomize çalışmalarda test edilmemiştir.

• İdame tedavi alan çalışmalarda remisyon süresi daha uzun gözükmekte

• İdame tedavide ATRA ile birlikte oral kullanılabilen ajanlar Mtx ve 6-MP/6TG 2-3

yıl süre ile kullanılmaktadır.

• ATRA idame tedavisi alan hastaların %70‘inde 2.5 yıl süren remisyon görülmekte

– ATRA almayan hastalarda ise bu oran %20

İDAME

•

Amerika I0129: idame tedavi alan ile almayan karşılaştırması; idame faydalı,

C9710: ATRA + 6-MP/MTX’e karşı sadece ATRA ile idame (DAUNO)

• JALSG97 ve AIDA0493: PCR negatif (IDA) ise idame tedavisine gerek yok

• Uzun-süreli takip APL93: ATRA + KT > ATRA’dan fayda (özellikle

yüksek risk grubunda), 6-MP/MTX > idame yok (DAUNO)

Tallman et al N Engl J Med, 1997; Avvisati et al. Blood, 2003 (abstr); Asou et al. Blood, 2007; Powell et al. Blood, 2010; Ades et al. Blood, 2010

TEDAVİ ŞEMASI

S0521

İndüksiyon Konsolidasyon idame

HASTALIKSIZ SAĞKALIM VE GENEL SAĞKALIM

1.0

0.8

0.6

0.4

ATRA, n = 41, başarısızlık sayısı= 1

Gözlem, n = 27, başarısızlık sayısı= 0 0.2

0 12 24 36

Randomizasyondan sonraki aylar

Coutre et al. (submitted)

İDAME

• İdamenin indüksiyon ve konsolidasyonun yoğunluğuna bağlı

olması olasıdır

• Şu an için, idameyi kullanılan protokole göre verin;

• ATRA+ATO ilk tedavi olarak verildiği takdirde idame

verilmeyebilir, ancak açık değildir (APL0406 sadece 2 yıllık

takiple yayınlanmıştır)

Relasp APL

• Relaps sonrası Konvansiyonel KT rejimleri etkili

– ATRA ve KT tekrar kullanılabilir

• Arsenik ve gemtuzumab ozogamisin (CD33-directed immünkonjugat) çok etkili

– >%80 remisyon oranları

– Konsolidasyonu takiben aynı oranlarda RT-PCR negatifliği bildirilmekte

• Bu durum Oto-KHT kapısını açmakta

• Oto-KHT; PCR negatif hastalarda yapılabilir

• PCR pozitif hastalarda Allo-KHT yapılabilir

RELAPS APL

• İzole SSS relapsı= optimal tedavisi bilinmiyor

o ATO +/- ATRA x 2 (TR %85)’nin ardından OKHN (DFS %70-80)

o Mutlaka SSS profilaksisi uygulamayı düşünün

o TR2 yoksa, klinik çalışma veya allogeneik transplant

o ATO serum seviyelerinin %30-50 SSS geçer

o ATO, IT MTX/ara-C, OKHN

Lo Coco Blood 1999 and 2004; Esteve Leukemia 2007, Estey Blood, 2002; Raffoux J Clin Oncol, 2003; Meloni Blood 1997; de Botton J Clin Oncol, 2005;

Thomas Haematologica 2006; Kohno Int J Kem 2008, Kharfan- Dabaja BBMT, 2007; Au J Clin Oncol 2000; Knipp Leuk Res, 2007; Sanz Blood 2009

• Morfolojik (veya moleküler) relaps

Arsenik trioksid

• Trisenoz 10 mg/mL ampul (100-250 cc %5dekstroz veya SF ile sulandırılır)

• 1-2 saat IV infüze edilir (vazomotor reaksiyon gözlenirse 4 saate uzatılır)

• Dilusyondan sonra buzdolabında 48 saat (oda ısısında 24 saat) saklanabilir.

• 0.15 mg/kg/gün IV Kİ remisyona girene kadar devam edilir. Total doz 60 dozu

aşmamalıdır (2 ay)

• Konsolidasyon tedavisi indüksiyon tedavisi tamamlandıktan 3-6 hafta sonra

başlanmalı ve 0.15 mg/kg/gün, 25 doz (5gün/hafta, 5 hafta üzerinde) verilmeli

TR2’de APL’de KHN

Hasta No. TRM RFS (7-yıl) OS (7-yıl)

Allo KHN

Oto KHN

23

50

48

%39

%6

%92

%79

%38

%52*

%60*

%40

*p=.04

KHN Yok

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 2 4

6

De Botton et al. J Clin Oncol, 2005

AutoSCT

AlloSCT

HSCT Yok P = .0051

APL’DE DESTEKLEYİCİ BAKIM

• Agresif trombosit transfüzyonu (>50,000/uL) ve fibrinojen replasmanı

(>150 mg/dL)

• Santral venöz kateter yerleştirilmemelidir

• Lökaferez genellikle önerilmez

• APL farklılaşma sendromu: yüksek-risk grubunda veya ilk semptom veya belirti görüldüğünde dxm

• ATO izlemi: QTc’de EKG, ‘lytes’lere devam

• Miyeloid GF’leri önerilmez

GİDİLEN YÖN

• Erken ölümü azaltmak

• Yüksek-risk grubundaki hastalarda tedaviyi en uygun hale getirmek/detaylandırmak

• Kemoterapiyi minimuma indirgemek veya kaldırmak

o Aktif ajanları birlikte vermek: ATRA, ATO

o ATRA + kemoterapi ile ATRA+ATO karşılaştırmaları (yaşlılarda)

• Yeni stratejiler

o Oral arsenik

o Yeni retinoidler - Tamibaroten

Lu et al. Blood, 2006; Au et al. Blood, 2008 (abstr); Takeuchi et al, Leuk Lymph, 1998

Oana-F_~1I"d Women.. c..nc.r Cen1er ~ c:-Cotlt.

o.n.<'IIl Hol9iU'

Robeo1 H L..-ie C IwI.....

cane_ Center 0' HOf'thwe,"'n HunblNln Coneor ,,.IIMe e' "'" Unlftrw ty of Ullih

• • Untwrtny 01Mlchlg;>n

Co_t'oan"'... C..neor C.... ,or

Ul'IIV..... ty

• "OJ! a,.""" C_ Cotl,cw

•n.Sidney Klmmel

Comp<eh_lve CAne..... Cent .... Johns HopkIns

UNMC Epple) Cenc.r ... ..., DIIIet ramily Cen'. a' The tI~_fWI •

IIMdlc.olCento, • C~1IIw C_ .. Cen1er

The Ohto IS.... Unlvor1lty

• St.ntOfd C.. nc.r 1M! h,'" C~"'" C.'_" Cent.· Unl...... 'yof CoIO-.do J_ Con ptlOlland c."".r c.m.,

Sa<, lemMI Cenc.rC4ntow •

.,..,.... Ro_ch In,",",o BertIft-,WNlsh H~

end w."'r>gton Uni ..... ty

SeI!ooi 0' M~'"

St. J'- Chkt ..... "-ell Hoec>rIalI • The UnIv_altyof T.. _._ H..... Sc*K. ConI.,

yanclertlilt·lng...,. C...... C... , ..

u.w-..ty of_me 01 ...........

C~ehensi're ",

Cane« Center

NCCN AML Kılavuzu Paneli

apl’de güncel tedavi yaklaşımları -...

Documents