“Biomarcadores de Alcohol y su Relación con la Dosis”

Doctorando: Julián Andrés Mateus Rodríguez

Directores: Dr. Magí Farré Albaladejo, Dra. Marta Torrens Melich,

Dra. Francina Fonseca Casals

Departamento de Farmacología, Terapéutica y Toxicología, UAB

Barcelona, 14 junio 2017

• Introducción

• Hipótesis

• Objetivos

• Metodología y resultados preliminares

Subestudio1

• Problemas Identificados

• Conclusiones

Índice

Introducción

• DEFINICION:

Son indicadores fisiológicos de la exposición al alcohol o de su ingestión y pueden reflejar la presencia de nivel alto, agudo y/o crónico de uso de alcohol

Son una herramienta útil para prevenir la aparición de problemas de salud y sociales relacionados con su ingesta.

Biomarcadores

The Role of Biomarkers in the Treatment of Alcohol Use Disorders, 2012 Revision SAMSHA

• El alcohol es la droga legal más consumida en el mundo. (OMS)

• Encuesta en población general (EDADES 2015-2016).

Consumo alcohol:

-Inicio: 16,6 años.

- Alguna vez en la vida 90%

-12 meses previos: 77,6%.

-30 días previos: 62,1%.

-Consumo diario 30 días previos: 9,3%.

- Intoxicaciones en los últimos 12 meses:16,8%

• El consumo se cuantifica en Unidades de Bebida Estándar (UBE):

10 g de alcohol en España.

Epidemiología consumo de alcohol

Farmacocinética de Alcohol

• Oxidativa 92% – 95%

- Alcohol deshidrogenasa (ADH)

- MEOS (P-450 2E1)

- Catalasa Peroxidasa

• No oxidativa (productos semivida mas larga)

• Se observó cinetica no lineal de biomarcadores tras dosis bajas. No otros estudios publicados con rango de dosis amplio

Non-linear dose-dependent formation of ethanol exposure biomarkers (Perez-Maña et al, 2012).

Metabolismo oxidativo y no oxidativo del alcohol (Maenhout et al, 2013).

Clasificación

Farmacocinética de Alcohol

• Antecedentes

• No oxidativa (productos semivida mas larga)

• Se observó cinética no lineal de algunos biomarcadores tras dosis bajas alcohol (42g).

• No otros estudios publicados con rango de dosis amplio

Hipótesis

1.Los biomarcadores no oxidativos del alcohol más relevantes (EtG, EtS,FAEE) presentan una relación dosis respuesta no lineal tras el consumoexperimental de dosis crecientes de alcohol en sujetos adultos

SUBESTUDIO1

Hipótesis

Objetivos

Objetivos

1. Conocer los efectos agudos y el perfil de los Biomarcadores no

oxidativos del alcohol más relevantes (EtG, EtS, FAEE) tras el

consumo experimental de dosis crecientes de alcohol en sujetos

adultos.

SUBESTUDIO1

Métodos

• Ensayo clínico (fase I, voluntarios sanos) simple ciego, no aleatorizado.

• Una condición de tratamiento por sujeto (una dosis)

• Una sesión experimentales de duración 3 días: Recolección de Muestras.Criterios de inclusión (alcohol)

• Sujetos con experiencia en borracheras

• Criterios de Inclusión

• ♂ 1- 4 UBE/dia (acumulado semanal).

• ♀1-2UBE/dia (acumulado semanal).

• Seguimiento :

• -8 semanas (si menos 1-2 UBE/DIA en ♂o menos 1 UBE/DIA en♀)

• -12 semanas (si ≥ 2-4 UBE/DIA en ♂o ≥ 1-2 UBE/DIA en♀)

Diseño

Diseño

•Abstinencia de fumar 1h.

•Dieta pobre en Trigliceridos los 3 días previos. A la sesión.

•Abstinencia de bebidas alcohólicas de 72 h previas al inicio de la sesiónexperimental y hasta 1 semana después. Los voluntarios llevarán un diariopara anotar el consumo diario de alcohol.

• No tomar fármacos ni otras drogas.

•Localización: Área clínica del Grupo de Investigación Clínica en FarmacologíaHumana y Neurociencias del IMIM.

• Variables principales:Concentraciones en sangre de FAEE (palmítico, linoléico, oleico y esteárico)

• Variables secundarias:

Concentraciones en sangre de alcohol, EtG, EtS, y FAEEConcentraciones en aire espirado de alcoholConcentraciones en orina de etanol, EtG y EtSConcentraciones en cabello de FAEE Excreción urinaria de etanol, EtG y EtS

Variables

• Variables secundarias:

Efectos subjetivos

EVA (Escala Análogica Visual): sensación de embriaguez, efectos esperadospor las distintas dosis de alcoholEscala BAES (Escala de Efectos Bifásicos del Alcohol)Cuestionario ARCI (Addiction Research Center Inventory- 49 item short form)Cuestionario VESSPA (Valoración de Efectos Subjetivos de Sustancias conPotencial de Abuso)Cuestionario de identificación de dosis.

Variables

Condiciones experimentales

Dosis (40 g de alcohol; n=15 8h-7m)

Dosis (20 g de alcohol; n=15 8h-7m)

Dosis (60 g de alcohol; n=15 8h-7m)

Dosis (80 g de alcohol; n=8h)

Resultados Provisionales Subestudio 1

• n=53 Estudio definitivo, hombres y mujeres sanos.

• Edad: 23,75.

• Peso: 66,69.

• 33% fumadores, 100% consumía alcohol de forma regular

• (1,88 UBE/semana).

Características basales Voluntarios

SEXO PESO IMC Tabaco UBE BINGE Edad AUDIT

H= 32 71,84 Kg 22,70 S=6 1,99 S=28 23 8,34

M=21 61,54 Kg 22,67 S=6 1,72 S=21 23 7,70

Concentraciones de OH

Esteres Etilicos de Acidos Grasos (FAEEs)

0,00

100,00

200,00

300,00

400,00

500,00

600,00

700,00

800,00

900,00

0 4 8 12 16 20 24

ng/

mL

Time(h)

Total FAEE n=53 20g

40g

60g

80g

Esteres Etilicos de Acidos Grasos (FAEEs)

Ets Plasma

Etg Plasma

Ets ( Excreción orina)

Etg ( Excreción orina)

Efectos subjetivos

0

10

20

30

40

50

60

0 0,5 0,75 1 1,5 2 4 6 8 10 24

mm

Tiempo (h)

Sensación borrachera Ajustada peso

0,2-0,45 n=15

0.45-0.70 n=15

0.70-0.95 n=15

0.95 -1.20 n=8

BAES

(B – STIM) (B – SED)

Eufórico - Vigoroso Siento la cabeza pesada - Me siento lento Hablado - Estimulado Pensamiento lento - DesanimadoAnimado - Exitado Dificultad para concentrarse - SedadoLleno de energía Inactivo

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 0,5 0,75 1 1,5 2 4 6 8 10

Me

an

Tiempo (h)

Estimulado

20g

40g

60g

80g

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 0,5 0,75 1 1,5 2 4 6 8 10

Me

anTiempo (h)

SEDADO

20g

40g

60g

80g

Problemas Identificados

Problemas Identificados

FORTALEZAS

• Múltiples Dosis• Dosis altas 60gOH -80gOH

LIMITACIONES

• Diseño del estudio. (No aleatorizado)• Reducido Tamaño Muestral• Elevada variabilidad

Conclusiones

Conclusiones

1. La relación entre la dosis de alcohol administrada y sus concentracionesen sangre son proporcionales.

2. Los FAEE totales no siguen una relación lineal3. De los FAEE, el acido Palmítico, Oleico, y Esteárico siguen una en relación

lineal con la dosis. NO la presentan Linoleico y Ac Araquidónico4. Etg no presenta una relación lineal5. Las concentraciones de Etg y Ets en plasma ya no se detectaron después

de 48 horas de su administración después de la administración aguda dealcohol.

6. Los metabolitos de Etg y Ets ya no se detectaron después de 48 horas desu administración después de la administración aguda de alcohol.

7. Las diferencias en la sensación de embriaguez al igual que la alcoholemiason muy discretas para las dosis altas, se pueden explicar por lavariabilidad entre sujetos

GRACIAS