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ANTIMICROBIANOSANTIMICROBIANOS
Profa. Cláudia de Mendonça SouzaProfa. Cláudia de Mendonça SouzaMicrobiologia ClínicaMicrobiologia ClínicaDepto. de PatologiaDepto. de Patologia
Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal Fluminense
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ANTIMICROBIANOS:MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO
Inibição da síntese da parede celular
Inibição da síntese de proteínas
Inibição da síntese de ácidos nucléicos
Alteração da membrana
Alteração de via metabólica
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Síntese da paredeSíntese da paredecelularcelular
V
Alteração daAlteração davia metabólicavia metabólica Síntese deSíntese de
proteínasproteínas
Membrana celularMembrana celular
Síntese de Síntese de ácidos nucléicosácidos nucléicos
5050 50503030
PABAPABA
DHFADHFA
THFATHFA
DNADNA
mRNAmRNA
3030
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Inibição da Inibição da Síntese da Parede CelularSíntese da Parede Celular
-lactâmicos-lactâmicos GlicopeptídeosGlicopeptídeoswww.warwick.ac.uk/.../H_StoryB/peptidoglycan.jpg
N-Acetil-murâmico
N-Acetil-glicosamina
Ligações peptídicas
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
MONOBACTÂMICOS
CARBAPENÊMICOS
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
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Penicilinas naturais - Penicilina G cristalina - Penicilina G benzatina Penicilinas semi-sintéticas 1. Resistentes à ação das -lactamases - Oxacilina - Meticilina
2. De amplo espectro - Ampicilina - Amoxicilina
Associação de -lactâmico + inibidor da -lactamase - Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin) - Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn) - Piperacilina/tazobactam (® Tazocin)
-lactâmicos-lactâmicosPENICILINAS
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1a Geração: - Cefalotina (® Keflin) - Cefalexina (® Keflex)
2a Geração: - Cefoxitina (® Mefoxin) - Cefuroxima (® Zinacef)
CEFALOSPORINAS
3a Geração: - Cefotaxima (® Claforan)- Ceftriaxona (® Rocefin) - Ceftazidima (® Fortaz)
4a Geração: - Cefpirona (® Cefron)- Cefepima (® Maxcef)
-lactâmicos-lactâmicos
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MONOBACTÂMICOS- Aztreonam (® Azactam)
CARBAPENÊMICOS
- Imipenem (® Tienam) - Meropenem (® Meronem)- Ertapenem (® Invanz)
-lactâmicos-lactâmicos
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GlicopeptídeosGlicopeptídeos
- Vancomicina (® Vancocina) - Teicoplanina (® Targocid)
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Inibição da Inibição da Síntese de ProteínasSíntese de Proteínas
Aminoglicosídeos- Amicacina (®Amicacina)- Arbecacina (®Harbekacin)- Gentamicina (®Gentamicina) - Netilmicina (®Netrocina)
Macrolídeos- Eritromicina (®Pantomicina; Ilosone)- Claritromicina (® Klaricid)- Azitromicina (® Zitromax)
Lincosaminas- Lincomicina (® Frademicina) - Clindamicina (® Dalacin C)
Tetraciclinas- Doxiciclina (® Vibramicina)- Minociclina (® Minomax)
Cloranfenicol
Oxazolidinonas- Linezolida (® Zivox)
Estreptogramina- Quinupristina/dalfopristina (® Synercid)- Pristinamicina (® Piostacina)
Glicilciclinas- Tigeciclina (® Tigacyl)
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Inibição da Inibição da Síntese de Ácidos NucleicosSíntese de Ácidos Nucleicos
Quinolonas - Ácido nalidíxico (®Wintomylon) - Ciprofloxacina (®Cipro) - Norfloxacina (®Floxacin) - Levofloxacina (®Levaquin) - Gatifloxacina (®Tequin)
Rifampicina (®Rifaldin) Metronidazol (®Flagyl)
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Alteração de via metabólicaAlteração de via metabólica
Alteração da membranaAlteração da membrana- Lipopeptídeos
- Polimixina B - Colistina
- Sulfametoxazol-trimetoprim (®Bactrim)
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ENZIMA
BOMBA DE EFLUXO
PERMEABILIDADE DIMINUIDA
ALTERAÇÃO DO ALVO
PRINCIPAIS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
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PBPs (“Penicillin Binding Proteins”)
Ex: -lactâmicos
RNA ribossomal Ex: aminoglicosídeos
DNA girase Ex: quinolonas
Alteração do alvo
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Sistemas de efluxo
Schweitzer, H P . 2003. Genet. Mol. Res. 2: 48-62
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Produção de enzimas
- LACTAMASES (esquema de Ambler)
• Classe A: penicilinases, cefalosporinases, - lactamases de espectro estendido (ESBL)
• Classe B: Metalo-- lactamase (carbapenases)
• Classe C: - lactamase cromossômica (plasmidial em algumas espécies)
• Classe D: oxacilinases
Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (EMAs)
Enzima modificadora do Cloranfenicol
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Classe A: - lactamases clássicas(Ex. TEM1, SHV1)
• Atualmente, são produzidas pela maioria dos bacilos Gram-negativos hospitalares
• Os genes são plasmidiais (alta freqüência de transmissão para bactérias da mesma espécie e gêneros diferentes)
• As bactérias produtoras são resistentes às penicilinas de amplo espectro e às cefalosporinas de primeira geração
• As bactérias são sensíveis às associações com inibidores de -lactamases (clavulanato, sulbactam e tazobactam) e às cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações
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Classe A: - lactamases de espectro extendido (ESBL)
• Derivadas das - lactamases clássicas
• Os genes são plasmidiais
•Produzidas por qualquer BGN, sendo Klebsiella spp. e Escherichia coli os mais freqüentes
•As bactérias produtoras são resistentes a todas as cefalosporinas (exceto as de 2a geração) e ao aztreonam
OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E ASSOCIAÇÕES COM INIBIDORES DE - LACTAMASES
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Classe C: - lactamases cromossômicas (AMP-C)
• Produzidas somente quando induzidas pela desrepressão de genes
• Os - lactâmicos indutores mais potentes são: cefoxitina e imipenem
• Gêneros de BGN onde mais ocorre: Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providencia
OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E CEFEPIMA
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Classe B: Metalo--lactamases(Carbapenemases)
• Hidrolisam todos os -lactâmicos (incluindo os carbapenêmicos), com exceção do aztreonam
• 6 tipos: IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, AIM
• Detectada em: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., etc.
• Não é inibida por inibidores de beta-lactamases (ex.: ácido clavulânico)
• Inibida por substâncias quelantes (EDTA e compostos derivados de thióis)
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Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Década de 40: resistência a penicilinaDécada de 40: resistência a penicilina Década de 60: resistência a meticilina Década de 60: resistência a meticilina
(MRSA)(MRSA)
Década de 80: Ca-MRSA Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired)(Comunity Adquired)
Infecções Hospitalares
Resistência a todos os lactâmicos/
Multirresistência
Gene mecA
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PRODUÇÃO DE - LACTAMASE
(>90%)
Resistente a:- Penicilinas naturais
- Penicilinas de amplo-espectro
Sensível a:- Oxacilina
- Cefalosporinas
- Carbapenêmicos
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Década de 40: resistência a penicilinaDécada de 40: resistência a penicilina
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PRODUÇÃO DE PBP ALTERADA:
PBP2a
(50%)
Resistente a:- Oxacilina (MRSA/ORSA)
- TODOS os -lactâmicos
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Década de 60: resistência a meticilina Década de 60: resistência a meticilina
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![Page 26: ANTIMICROBIANOS Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica Depto. de Patologia Universidade Federal Fluminense](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062316/5706384e1a28abb8238f6ff2/html5/thumbnails/26.jpg)
Década de 90: resistência a vancomicina 1996: VISA (Japão/EUA) 2002: VRSA (EUA; gene vanA)
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
![Page 27: ANTIMICROBIANOS Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica Depto. de Patologia Universidade Federal Fluminense](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062316/5706384e1a28abb8238f6ff2/html5/thumbnails/27.jpg)
RESISTÊNCIA INTRÍNSECARESISTÊNCIA INTRÍNSECA
Aminoglicosídeos (baixas concentrações)
Lincosaminas Trimetoprim-Sulfametoxazol (somente “in vivo”)
-lactâmicos (valores de CMI relativamente elevados) Vancomicina (E. casseliflavus, E. gallinarum; níveis baixos)
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOSRESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS
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RESISTÊNCIA ADQUIRIDARESISTÊNCIA ADQUIRIDA
Aminoglicosídeos (níveis elevados) Estreptomicina: ribossômica / adenil-transferase Gentamicina: acetil-transferase + fosfo-transferase
-lactâmicos Glicopeptídeos (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG) Fluoroquinolonas Macrolídeos Cloranfenicol Tetraciclinas
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOSRESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS
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1996: primeiro relato de isolamento de amostras com resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium vanD
1997: vários hospitais em São Paulo, SP. E. faecalis vanA e E. faecium vanA.
2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ. 2000: Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA
2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ. E. faecalis, vanA.
Ocorrência de VRE no Brasil
![Page 30: ANTIMICROBIANOS Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica Depto. de Patologia Universidade Federal Fluminense](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062316/5706384e1a28abb8238f6ff2/html5/thumbnails/30.jpg)
Atualmente no HUAP: outras amostras, tanto clínicas quanto intestinais de E. faecium resistentes a vancomicina e de outras espécies, apresentando o genótipo vanA, têm sido isoladas no HUAP (raras).
Importância de um programa de vigilância para a detecção precoce de pacientes colonizados com amostras VRE, para o controle da disseminação deste tipo de resistência dentro do ambiente hospitalar.
Ocorrência de VRE no Brasil
![Page 31: ANTIMICROBIANOS Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica Depto. de Patologia Universidade Federal Fluminense](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062316/5706384e1a28abb8238f6ff2/html5/thumbnails/31.jpg)
Distribuição temporal de amostras de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina isoladas em hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006)
Magda de Souza Conceição
![Page 32: ANTIMICROBIANOS Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica Depto. de Patologia Universidade Federal Fluminense](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062316/5706384e1a28abb8238f6ff2/html5/thumbnails/32.jpg)
Distribuição geográfica dos clones de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina nas cidades do Rio de Janeiro e Niterói
Magda de Souza Conceição
![Page 33: ANTIMICROBIANOS Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica Depto. de Patologia Universidade Federal Fluminense](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062316/5706384e1a28abb8238f6ff2/html5/thumbnails/33.jpg)
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS
Bactérias Gram negativas
Klebsiella pneumoniae; Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp.
ALTERAÇÃO DO ALVO (PBPs): raroDIMINUIÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA EXTERNA BOMBA DE EFLUXOPRODUÇÃO DE -LACTAMASES (ESBL, AmpC, ML, OXA)