AntiinfektivaAntiinfektiva

Neue Strategien bei Atemwegsinfektionen

Universität LeipzigInstitut für PharmazieTel.: 0341/9736812

nieber@rz.uni-Leipzig.de

Prof. Dr. Karen Nieber

www.uni-leipzig.de/~pharm/phfn/kolleg.htm

3100000Tuberkulose

3100000Diarrhöen

4400000akute

Atemwegs-infektionen

2100000Malaria

1100000Hepatitis B

1000000HIV/AIDS

1000000Masern

500000Neugeborenen

Tetanus355000

Keuchhusten

165000Wurmer-

krankungen

Die zehn häufigsten Todesursachen

1854 – 1915

Chemotherapie von Infektionskrankheiten

Ehrliches Prinzip der selektiven Toxizität

Antiinfektiva sollen idealerweise ausschließlichdie Erreger von Infektionskrankheitenbeeinflussen

Sie sollen nicht direkt auf den Organismus des Patienten wirken

„Abtöten der Parasiten ohne erhebliche Schädigung des Organismus,...,wir müssen chemisch zielen lernen“

Paul Ehrlich, 1906

Patient

Erreger

Antibiotikum

Wechselbeziehungen und Wirkungsparameter bei antimikrobieller Chemotherapie

PharmakokinetikToxizität, UAW

antiinfekt. W

irkung

Resistenz

Kö

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Leitregeln der Antibiotikatherapie

1. Unnötige Chemotherapie strikt vermeiden (banale Infekte)- Die stets zu erwartenden Nebenwirkungen fordern zur sorgfältigen Risiko – Nutzen – Abwägung - Verminderung der Selektion resistenter Mikroorganismen

2. Diagnose vor der Antibiotikatherapie- begründete Verdachtsdiagnose

3. Gezielte Chemotherapie- Schmalspektrum-Antibiotika bevorzugen- effektiver und ungefährlicher als Breitspektrumbehandlung

4. Chemo-Prophylaxe ist selten indiziert- heute ist Malariaprophylaxe umstritten

5. Präventive Chemotherapie kann bei Patienten mit Immunschwäche die Reaktivierung latenter Infektionen unterdrücken

Wesentliche Kriterien der Antiinfektiva

1. Wirkungsmechanismus

2. Wirkungstyp

3. Resistenzmechanismen

4. Nebenwirkungen

- allgemeine Nebenwirkungen- spezielle Nebenwirkungen

Einteilung der Antiinfektiva nach ihremWirkungsmechanismus

Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Angriff an der Zellwandsynthese:- ß-Laktamantibiotika- Glykopeptide- Fosfomyxin

Antibakterielle Hemmstoffe der Proteinsynthese:- Aminoglykoside - Lincosamide- Tetracycline - Fusidinsäure - Makrolide - Oxazolidinone- Ketolide - Streptogramine- Chloramphenicol

Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Wirkung auf Nukleinsäuren:- Fluorochinone- Folsäureantagonisten- Nitromidazol-Derivate

Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Wirkung auf die Zytoplasmamembran:- Polypeptid-Antibiotika

Wirkungstyp der Antiinfektiva

Bakterizide Wirkung

- Gyrasehemmer

- ß–Laktam-Antibiotika

- Aminoglykosid–Antibiotika

- Polypeptid–Antibiotika

- Glykopeptie–Antibiotika

- Ketolide

Bakteriostatische Wirkung

- Sulfonamide

- Trimethoprim

- Tetracycline

- Chloramphenicol

- (ältere) Makrolide

Probleme

1. Nebenwirkungen

2. Neue InfektionserregerRotaviren, Legionellen, neue Stämme von Vibrio cholera, Ebola

3. Infektionskrankheiten, die als besiegt galten, treten wieder aufTuberkulose, Diphterie, Pneumokokken–Pneumonie

4. Zunahme der ResistenzMultiresistente Keime, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus(MRSA)

MRSA (%)

0

5

10

15

20

25

1978 1981 1984 1990 1995 1998 2001647 917 238 621 1310 962 873 787

JahrN

1976

Zeitliche Entwicklung des Anteils von MRSA an allen S.aureusgetesten Stämmen (N: Anzahl der getesteten Stämme)

Probleme

1. Nebenwirkungen

2. Neue InfektionserregerRotaviren, Legionellen, neue Stämme von Vibrio cholera, Ebola

3. Infektionskrankheiten, die als besiegt galten, treten wieder aufTuberkulose, Diphterie, Pneumokokken – Pneumonie

4. Zunahme der ResistenzMultiresistente Keime, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus

(MRSA)

Neue Antibiotika mit besserem antibakteriellem Profil und günstigerer Pharmakokinetik

Ziel der initialen antimikrobiellen Therapie

Antibiotika mit:- schneller, zuverlässiger Wirksamkeit- guter mikrobiologischer Aktivität- guter klinischer Effektivität- guter Verträglichkeit- guter Compliance

Ketolide sind speziell für eine sinnvolle empirische Therapie ambulant erworbener oberer und unterer Atmungsinfektionenin der Praxis des niedergelassenen Arztes entwickelt worden.

Strukturformel von Telithromycin

Telithromycin, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[3-(Dimethylamino)-3,4,6-tridesoxy--d-xylo-hexapyranosyloxy]-4-ethyl-11-methoxy-3a,7,9,11,13,15-hexamethyl-1-{4-[4-(3-pyridyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl}octahydro-2H-oxacyclotetradecino-[4,3-d]oxazol-2,6,8,14(1H,7H,9H)-tetraon

Wirkungsspektum:

- ist wirksam gegen grampositive Erreger, die gegenüber Makroliden und Penicillinen resistent sind

- ist wirksam gegen atypische Erreger wie Chlamydien, Legionellen und Mycoplasmen

Wirkungstyp: bakterizid

Halbwertszeit: 10 Stunden

einmal tägliche Gabe

Wirkungsmechanismus

70s- Ribosom eines Bakteriums

94,6

91,1

90,1

94,8

88,388,5

84

86

88

90

92

94

96k

lin

isc

he

Wir

ks

am

ke

it [

%]

Telithromycin

Vergleichssubstanz

Studie 1 Studie 2 Studie 3

Ambulant erworbene Pneumonie

Klinischen Wirksamkeit von 1x800mg Telithromycin über 7-10 Tage beiPatienten mit ambulant erworbener Pneumonie im Vergleich zu Standart-antibiotika (Per-Protokoll-Population, 1-2Wochen nach Therapieende)

Effektivität von Telithromycin bei Pneumonien durch atypische Erreger

Erreger Anzahl der Patienten Klinische Heilungsrate (%)

Chlamydia pneumoniaeMycoplasma pneumoniae

Legionellapneumophilia

Coxiella burnetti

Total

30

28

4

5

67

28 (93,3)

27 (96,4)

4 (100)

4 (80)

63 (94)

Empfehlungen Keine modifizierendenFaktoren

Modifizierende Faktoren(z.B. Alter,Grunderkrankungen)

Centers forDisease Control(CDC, USA)

Makrolid (a)Doxycyclinorales ß-Laktam mitguter Pneumokokken-Aktivität

Chinolon mit guterPneumokokken-aktivität (b)

British Thoracic Society(BTS, UK)

Amoxicillin (bevorzugt)Erythromycin/Clarithro-mycin

2. WahlTelithromycin, Makrolid (a),GatifloxacinDoxycyclin, MakrolidOrales ß-Laktam mit guter Pneumokokken-Aktivität

2.WahlTelithromycin,Gatifloxacin

Paul Ehrlich-Gesellschaft(PEG, Deutschland)

1.WahlCephalosporin der2. GenerationAminopenicillin+/- ßBLI Levofloxacin, Moxifloxacin

1.WahlCephalosporin 2.-3.GenerationAminopenicillin+/- ßBLI Levofloxacin, Moxifloxacin

(a) Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Roxithromycin (in Deutschland)(b) Levofloxacin, Moxifloxacin, GatifloxacinßBLI Betalaktamaseinhibitor

Akute Exazerbation derchronischen Bronchitis (AECB)

86,1 86,582,5 81,882,1 80,6 81,4

62,5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Telithromycin

Clavulansäure/Amoxicillin

per Protokoll-Population gesamt

Patienten > 65 Jahre

Patienten mitFEV1/FVC < 60%

Patienten mit schw erer AECB

Klinische Wirksamkeit von 1x800mg Telithromycin über 5 TageIm Vergleich zu 3x500mg/250mg Amoxicillin/Clavulansäure über 10 Tage bei Patienten mit akuter Exazerbation einer chronischenBronchitis

Klassifikation HäufigsteErreger

Mittel der Wahl Alternative

AECB Schweregrad 1(<Exazerbationen proJahr ohne oder leichte Obstruktion, keinKomorbidät

Cephalosporin2.-3. GenerationAmionopenicillin/BLILevofloxacin,Moxifloxacin,Gatifloxacin

MakrolidTelithromycinDoxycyclin

Cephalosporin2.-3. GenerationAminopenic./BLILevofloxacin,Moxifloxacin,Gatifloxacin

Telithromycin

S.pneumoniaeH. InfluenzaeP. aeruginosaE. ColiK. PneumoniaeEnterobakterien

Immer i.v.:Cephalosporin3. GenerationAcylaminopenic./BLICiprofloxacin, Levofloxacin,Moxifloxacin, GatifloxacinCarbapenem

AECB Schweregrad 2(<Exazerbationen proJahr leichte bis mittel-Schwere Obstruktion, Komorbidität)

AECB Schweregrad 3(>3Exazerbationen proJahr schwereObstruktion,Komorbidität)

S.pneumoniaeH. InfluenzaeM. Catarrhalis

S.pneumoniaeH. InfluenzaeM. CatarrhalisStaphylokokkenK..pneumoniae

BLI=Betalaktamaseinhibitor (Clavulanat, Sulbactam, Tazobactam)

Akute Sinusitis und Pharyngitis / Tonsillitis

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Telithromycin 5Tage

Telithromycin 10Tage

Amoxicillin /Clavulansäure

Klin

isch

e He

ilung

srat

en in

[%]

Telithromycin

Vergleichsubstanz

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Studie 1 Studie 2 Studie3 Studie 4

Ant

eil [

%]

TelithromycinVergleichssubstanznReihe4

Klinische Heilungsraten Wirksamkeit von Telithromycin

Empfehlungen der Paul Ehrlich Gesellschaft zur Therapie der akutenSinusitis und Tonsillitis / Pharyngitis;

Klassifikation HäufigsteErreger

Mittel der Wahl Alternative

Tonsillitis A-Streptokokkon Penicillin VCephalosporin2.-3. Generation

MakrolidTelithromycin

Laryngitis /Pharyngitis

Primär Virenselten A-Sreptok.H. InfluenzaeS. aureus

Penicillin VAminopenic./BLICephalosporin2.-3. Generation

Makrolid Telithromycin

MakrolidTelithromycin LevofloxacinMoxifloxacinGatifloxacin

akute Sinusitis

S.pneumoniaeH. InfluenzaeM. CatarrhalisStreptokokken A-Streptok.

Cephalosporin2.-3. Generation

Aminopenic./BLI

Unerwünschte Wirkungen von Telithromycin

Organsystem Sehr häufige Nebenwirkungen >10% der Patienten

Häufige Nebenwirkungen1 bis 10% der Patienten

Gelegentliche Neben-wirkungen0,1 bis 1% der Patienten

Nervensystem

Blut- und Lymphsystem

Sinnesorgane

Haut

Diarrhö Übelkeit, Erbrechen, Bauch-Schmerzen, Blähungen

Verstopfung, Appetitlosig-keit, orale Candida-Infektion, Stomatitis

Schwindel, Kopfschmerzen

Geschmacksstörungen verschwommenesSehen

Flash, UrtikariaJuckreiz

Schläfrigkeit, Schlaf-losigkeit, Nervosität

Eosinophilie

Gastrointestinal-trakt

Interaktion zwischen Simvastatin und Telithromycin

Simvastatin+

Telithromycin

Simvastatin-säure

15

1

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1 2 3 4

rela

tiv

e K

on

zen

tra

tio

n

1

5,3

Simvastatin-säure +

Telithromycin

Simvastatin

Der Abbau des HMGCoA-Inhibitors wird durch Telithromycin gehemmt,die Spitzenspiegel von Simvastatin (5,3-fach) und des Wirkstoffs Simvastatinsäure(15-fach) steigen siknifikant an. Während der Therapie mit Telithromcin muss dasStatin abgesetzt werden, da sonst erhöhtes Risiko für Myopathien besteht.

Zusammenfassung

Die einmal tägliche Gabe von Telithromycin und die kurze Therapiedauer(5 Tage für Tonsillitis / Pharyngitis, akute Exazerbation der chronischenBronchitis und akute Sinusitis; 7 Tage für Pneumonie) ist für die Therapie von Atemwegsinfektionen grundsätzlich günstig, da die Compliance des Patienten gefördert wird.

Telithromycin kann, vor allem aufgrund seines neuartigen Wirkmechanismus,bei guter Verträglichkeit als bedeutende Innovation in der Antibiotika-entwicklung bezeichnet werden und stellt eine Alternative für die empirische Therapie von ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen dar.

Welchen Fortschritt Telithromycin darstellt und wo es seinen festen Platz finden wird, kann erst in einigen Jahren gesagt werden.

Historie der Antibiotika - Entwicklung1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

1936 Sulfonamide

1940 ß-Lactame

1949 Tetracycline

1949 Chloamphenicol

1950 Aminoglycoside

1952 Makrolide, Erythromycin

1958 Glykopeptide

1962 Streptogramine

1962 Chinolone

Iterative Entwicklung

1985 F-Chinolone

1999 Oxazolidinone

2000 Ketolide