S 1 FARMASIOBAT ANTIINFEKSI

OBAT ANTIINFEKSIEktoparatisida Antiseptik dan disinfektanAnthelmintik AntimikobakteriAntiinfeksi saluran urin Antivirus Antijamur Antiprotozoa -> Antimalaria

Etiologi Parasit

Contoh penyakit Skabies dan pedikulosis Macam macam ektoparasitisida -Hidrokarbon terklorinasi -Turunan piretrin -Senyawa sulfur -Turunan lain 1. EKTOPARASITISIDA

-Hidrokarbon terklorinasi Contoh : lindan -> antiskabies (gol antrophoda) Mk-> masuk sistemik -> merangsang system syaraf pusat -> kejang -> mati -Turunan piretrin Dari bunga Pyrethrum -> insektisida dan ektoparasitisida -> gol antrophoda Contoh : tetrametrin, permetrin Mk -> berinteraksi dengan serat syaraf -> terjadi pemblokan -> paralisis *Dipengaruhi kandungan myelin (antrophoda efek potensiasi -> insektisida -Senyawa sulfur Antiskabies Contoh : sulfur, sulfur presipitatum Mk-> sulfur diubah menjadi asam pentationat -> toksik -Turunan lain Contoh : Benzil benzoate, malation, krotamiton

2. ANTIINFEKSI SETEMPAT Antiseptika adalah senyawa kimia yang digunakan untuk menghambat pertumbuhan atau membunuh mikro-organisme pada jaringan hidup, mempunyai efek membatasi dan mencegah infeksi agar tidak lebih parah. Antiseptika digunakan pada permukaan mukosa, kutan dan luka yang terinfeksi. Antiseptika yang ideal adalah dapat menghambat pertumbuhan dan merusak sel-sel bakteri, spora bakteri & jamur, virus dan protozoa, tanpa merusak jaringan tubuh. Disinfektan adalah senyawa kimia yang digunakan untuk membunuh mikroorganisme (bakterisid), biasanya pada benda mati, dan dengan cepat menghasilkan efek letal yang takterpulihkan. Disinfektan digunakan secara luas untuk sanitasi rumah atau rumah sakit.

Mekanisme

KerJa

Penginaktifkan enzim tertentu Denaturasi protein Mengubah permeabilitas membrane sel bakteri Interkalasi ke ADN Pembentukan kelat

Antiseptika Turunan alkohol Turunan amidin dan guamidin Zat warna Halogen dan halogenofor Senyawa merkuri Senyawa fenol Turunan ammonium kuartener Senyawa perak Turunan lain

Desinfektan Turunan Aldehida Turunan klorofor Senyawa pengoksidasi Turunan fenol

TURUNAN ALKOHOL Turunan alkohol digunakan untuk : antiseptik pada pembedahan dan pada kulit, contoh : etanol dan isopropil alkohol, pengawet, contoh: benzil alkohol, fenetil alkohol dan klorbutanol, mensterilkan udara, dalam bentuk aerosol, contoh : etilen glikol, propilen glikol dan trimetilen glikol.

Hubungan struktur dan aktivitas:Turunan alkohol alifatik, atom C , kelarutan dalam air dan kelarutan dalam lemak penetrasi ke dalam membran sel bakteri , aktivitas antiseptik , sampai pada jumlah atom C tertentu. Contoh: terhadap Staphylococcus aureus, jumlah atom C optimal = 5, sedang terhadap Bacillus thyposus, jumlah atom C optimal = 8. Bila jumlah atom C , aktivitas .Percabangan & ikatan rangkap (+) kelarutan dalam air , kelarutan dalam lemak penembusan membran sel aktivitas . Contoh : aktivitas alkohol primer > sekunder > tersier, alilalkohol mempunyai aktivitas antibakteri < dibanding n-propilalkohol.Antiseptika

TURUNAN AKRIDIN Senyawa kation aktif, digunakan sebagai antiseptik setempat pada permukaan mukosa kulit dan luka. Efektif terhadap bakteri Gram (+) dan Gram (-).

Hubungan struktur dan aktivitas:Aktivitas antibakteri turunan akridin tergantung pada derajat ionisasi senyawa.3 dan 6-Aminoakridin lebih basa dibanding turunan aminoakridin lain karena terjadi stabilisasi resonansi dari bentuk terprotonasi (91% dan 100%). Bentuk ion interaksi dengan anion protein sel bakteri .Turunan ini memerlukan bentuk dan ukuran molekul tertentu (minimal 38 Ao kuadrat) serta kedudukan planar untuk menimbulkan aktivitas maksimal. 4-Aminokuinolin dan 4-aminotetrahidroakridin mempunyai luas daerah 28 Ao kuadrat efek antibakteri (-).Antiseptika

SENYAWA FENOL Turunan fenol mempunyai efek antiseptik, anthelmintik, anestetik, keratolitik, dan kaustik. Bekerja sbg antiseptik dengan mengendapkan protein sel bakteri. Fenol, fenol terhalogenasi dan alkilfenol efek antiseptiknya besar tetapi tidak digunakan secara sistemik karena terlalu toksik dan hanya digunakan untuk antiseptik kulit dan mulut, disinfektan dan untuk sterilisasi kulit.

Hubungan struktur dan aktivitas:Sifat lipofil turunan fenol aktivitas antiseptik .Pemasukan gugus halogen (Cl, Br) ke inti fenol aktivitas antiseptik . halogen , akivitas Polihalogenasi fenol kelarutan dalam air

Pemasukan gugus nitro aktivitas antiseptik sampai derajat yang moderat.Pemasukan gugus asam karboksilat dan asam sulfonat aktivitas antiseptik .Pemasukan gugus alkil ke dalam struktur fenol, kresol, dan resorsinol aktivitas antibakteri dan toksisitas . Percabangan & ikatan rangkap (+) kelarutan dalam air , kelarutan dalam lemak penembusan membran sel aktivitas . Pemasukan gugus alkoksi aktivitas antiseptik fenol .Secara umum aktivitas antibakteri , toksisitas . Contoh : n-amilfenol toksisitas 1/10 x fenol, dan p-n-amil-o-klorfenol toksisitas 1/13 x o-klorfenol.

TURUNAN AMONIUM KUARTERNER Mempunyai efek bakterisid dan bakteriostatik terhadap bakteri Gram (+) dan Gram (-), sejumlah jamur dan protozoa. Sebagai antiseptik mempunyai keuntungan sbb: toksisitas rendah, kelarutan dalam air besar, stabil dalam larutan air, tidak berwarna dan tidak menimbulkan korosi pada alat logam. Kerugian: senyawa menjadi tidak aktif dengan adanya sabun dan surfaktan anionik lain, surfaktan non ionik, ion Ca dan Mg, serum darah, makanan, dan lain-lain senyawa kompleks organik. Contoh : benzalkonium klorida, benzetonium klorida, setrimid, setilpiridinium klorida, dequalinium klorida, domifen bromida dan benzoksonium klorida.

Antiseptika

Struktur umum : CnH2n+1-N+(CH3)2-CH2-C6H5.Cl-

nKBM S.aureus (bpj)KBM Ps. Aeruginosa (bpj)KFM C. albicans (bpj)8910111213141516171819250250507,57,550,752,555510> 10001000750250250100250500500500500750> 100075025075257,552,51025100100

Anthelmintik (obat anticacing) adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan berbagai jenis penyakit parasit yang disebabkan oleh cacing (helmin).

Cacing dibagi menjadi dua golongan:Nemathelmintes, contoh : nematoda.Platihelmintes, contoh : cestoda dan trematoda.

Mekanisme Kerja - Kerja langsung menyebabkan paralisis cacing - Efek iritasi dan merusak jaringan - Efek mekanis fagosit - Penghambatan enzim tertentu - Mempengaruhi metabolism cacing - Penghambatan biosintesis asam nukleat

3. ANTHELMINTIK

Berdasarkan aktifitas biologis :

Antinematoda -> nematoda Golongan ini dibagi menjadi 7 kelompok : turunan piperazin, vinilpiperidin, imidazotiazol, zat warna, fenol dan turunan ammonium kuartener II.Anticestoda -> cestoda Golongan ini dikelompokkan menjadi : turunan benzimidazol, turunan fenol, turunan lain III.Antitrematoda -> trematoda Golongan ini dikelompokkan menjadi : turunan alkaloida ipeka, turunan benzimidazol, turunan nitro heterosiklik, turunan fenol, turunan kuinolin, daan turunan lain

TURUNAN VINILPIPERIDIN Hubungan struktur dan aktivitas: Aktivitas maksimal dicapai bila n = 3 dan X = -CH=CH- dengan bentuk konformasi trans, bila X = -CH2-CH2- atau cis -CH=CH- aktivitas ;Aktivitas anthelmintik untuk gugus aromatik (Ar) yang berbeda akan menurun, dengan urutan: 2-tienil > 3-tienil > fenil > 2-furil;Pemasukan gugus pada posisi orto gugus Ar, dan substitusi N-metil (R) dalam sistem siklik amidin tidak mengubah aktivitas, sedang substitusi pada posisi lain aktivitas (-).Antinematoda

TURUNAN BENZIMIDAZOL Antinematoda

Hubungan struktur dan aktivitas:pemasukan substituen pada posisi 5 tidak mempengaruhi aktivitas;bila R gugus yang dapat mencegah inaktivasi metabolik, misalnya reaksi hidroksilasi aktivitas anthelmintik ; gugus R' : metilkarbamat (-NHCOCH3), cincin aromatik atau cincin heteroaromatik aktivitas tetap, toksisitas cincin aromatik dan heteroaromatik > dibanding metilkarbamat; pada turunan tiabendazol gugus benzimidazol dapat diganti dengan cincin heterosiklik lain, seperti azaindol dan imidazopiridin, tetapi aktivitas < dibanding senyawa induk.

4. OBAT ANTIMIKOBAKTERI Obat antimikobakteri obat antituberkulosis dan antilepra.Obat Antituberkulosis Tuberkulosis adalah penyakit yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberkulosis, basil Gram-positif. Basil ini sangat sukar dibunuh dan sesudah pengobatan kemoterapi eliminasi basil dari tubuh sangat pelan sehingga pengobatan infeksi ini memerlukan waktu cukup panjang.Berdasarkan struktur kimianya obat antituberkulosis dibagi menjadi lima kelompok: turunan salisilat, turunan hidrazida, turunan amida heterosiklik, golongan antibiotika dan golongan lain-lain. Antilepra - Mycobacterium leprae - Obat : turunan sulfon, turunan lain

TURUNAN SALISILAT Hubungan struktur dan aktivitas: Aktivitas antituberkulosis maksimum bila gugus OH pada posisi 2 dan gugus amino bebas pada posisi 4. Gugus p-amino menghilangkan aktivitas analgesik-antipiretik dari asam salisilat dan merupakan bagian yang khas untuk aktivitas antituberkulosis.Bentuk ester atau asil dari gugus amino efek samping iritasi lambung

Pembentukan ester fenil , contoh : benzoilpas Na , berfungsi sebagai pra-obat dan mengalami regenerasi menjadi senyawa induk melalui proses hidrolisis yang lambat sehingga memperpanjang masa kerja obat. Bentuk ester fenil juga mengurangi efek iritasi pada saluran cerna.Pembentukan garam Ca efek iritasi pada saluran cerna < dibanding bentuk asam atau garam Na. Bentuk garam K diperlukan bagi penderita diet natrium.

Modifikasi struktur p-amino salisilat aktivitas atau (-).Contoh:penggantian gugus amino dengan gugus alkoksi, amida, amin tersier atau hidroksi;pengubahan gugus asam karboksilat menjadi alkil ester, amida, amidin atau nitrat;substitusi gugus hidroksi dengan gugus amino atau tiol;modifikasi posisi dari gugus amino atau hidroksi terhadap gugus karboksilat.

TURUNAN HIDRAZIDA Hubungan struktur dan aktivitas:atom N ujung gugus hidrazid yang bersifat basa sangat penting untuk aktivitas;pemindahan gugus fungsi hidrazid ke posisi 3 (orto) atau ke 2 (meta) aktivitas ;mengubah gugus hidrazid dengan gugus karbonil lain, seperti amida dan asam hidroksamat aktivitas (-)

2,2-dialkil hidrazid menunjukkan aktivitas yang baik; trialkilasi hidrazid aktivitas (-);penggantian satu atom H pada atom N ujung dengan gugus isopropil (iproniazid) aktivitas antituberkulosis dan psikostimulan , tetapi efek hepatotoksik (++);senyawa hidrazon, yang terbentuk dari reaksi isoniazid dengan gugus aldehid atau keton, adalah pra-obat , di dalam tubuh terhidrolisis melepaskan senyawa induk isoniazid.

GOLONGAN ANTIBIOTIKA Streptomisin Sulfat Pemberian jangka panjang dosis besar gangguan keseimbangan dan kerusakan saraf kranial ke 8 yang menyebabkan ketulian.

Untuk mengurangi efek toksik dilakukan modifikasi pada gugus aldehid cincin streptosa sbb:reduksi menjadi alkohol primer dihidrostreptomisin aktivitas = senyawa induk. Efek toksik terhadap alat keseimbangan lebih rendah dibanding streptomisin tetapi menimbulkan kerusakan fungsi pendengaran lebih besar;diubah menjadi oksim, fenilhidrazon dan semikarbazon , aktivitas ; oksidasi menjadi asam karboksilat aktivitas (-).

RIFAMPISIN Hubungan struktur dan aktivitas:Modifikasi pada bagian alifatik aktivitas ;N,N-disubstitusi asetoksi amida (pada atom C3 dan C4) menghasilkan senyawa aktif; tetapi bila dilakukan trisubstitusi aktivitas .

ETAMBUTOL Hubungan struktur dan aktivitas: Isomer dekstro aktivitas 200-500 x > dibanding isomer levo.Turunan metoksi, etoksi dan metilamino pra-obat, aktivitas = senyawa induk, Jarak antar atom-atom nitrogen harus tetap. Pengubahan jarak, misal penyisipan atom C, O atau S aktivitas (-);Penggantian OH dengan gugus amino, fenoksi atau tio aktivitas ;Penggantian gugus butil sekunder dengan gugus butil tersier atau gugus isopropil yang tersubstitusi hidroksi aktivitas (-);Pemindahan gugus hidroksi ke posisi 3 atau 4 gugus butil tersier aktivitas (-).

Senyawa yang digunakan untuk pengobatan infeksi bakteri pada saluran seni

Golongan obat : Metenamin dan garamnya Asam mandelat dan garamnya Turunan nitrofuran Turunan piridin Turunan pirimidin Turunan kuinolin

5. ANTISEPTIK SALURAN SENI

Mekanisme kerja beberapa jenis obat : Metenamin -> suasana asam -> melepaskan formaldehid aktif dan ammonia -> berinteraksi dengan bakteri efek meningkat dengan senyawa yang bereaksi asam , baik digunakan dalam bentuk garam karena meningkatkan suasana asam urin

Nitrofurantoin -> menghambat fungsi DNA dan menyebabkan kerusakan kromosom sel

Kuinolin -> menghambat sintesis DNA bakteri -> blockade sub unit A enzim DNA-girase

Parasit berupa virus Merupakan parasite dalam sel , strukturnya terdiri dari DNA atau RNA dan lapisan protein, dengan membrane terluar terbentuk dari sakarida, lemak dan protein Macam macam virus berdasarkan asam nukleatnya -> virus mengandung DNA , RNA

6. ANTIVIRUS

Turunan adamantan amin Contoh : amantadine HCl, metisoprenol, rimantidin, tromantadin Mk -> menghambat penetrasipartikel ke tuan rumah, tahap replikasi parasite -> blockade protein inti -> mencegah pemindahan asam nukleat ke tuanrumah Analog nukleosida Contoh : zidofudin, asiklovir, idoksuridin, ribavirin, vidarabin Mk -> fosforilasi senyawa -> menjadi turunan trifosfat aktif -> interaksi DNA virus, substitusi nukleosida normal Turunan interferon Contoh : interferon alfa-n1, interferon alfa-2b, interferon alfa-2a Mk -> merangsang enzim penghambat translasi m-RNA

Jamur yang menginfeksi manusia (mikosis) macamnya : Mikosis Sistemik -> organ internal dan visceral - Jamur saprofitik tanah - Contoh : aspergilosis (Aspergillus fumicatus) , antijamur : amfetirisin B (IV) + 5 fluorositosin (oral) Mikosis subkutan -> tulang , muka , kulit , dan jaringan subkutan - kromomikosis (jamur dimorfik), maduromikosis, sporomikosis (Sporothrix schenkii) - Antijamur : amfoterisin B (IV) Mikosis kutan (menginfeksi epidermis, rambut dan kuku)- Jamur Dermatophytes Mikosis mukokutan -> kandidiasis - Candida sp. Mikosis superfisial -> menginfeksi rambut dan jaringan superfisial dari epidermis 7. ANTIJAMUR

Golongan obat mikosis : Turunan asam Mk -> keratolitik Contoh -> asam salisilat, asam propionate, natrium kaprilat Turunan tionokarbamat - Dermatomikosis - contoh -> tosiklat, tolnaflat Turunan pirimidin - Contoh : 5 fluorositosin Mk : 5 fluorositosin dimetabolisme tubuh jamur -> 5 fluorourasil (antimetabolite pirimidin) -> bergabung dengan RNA -> menghmbat sintesis asam nukleat dan protein jamur Turunan antibiotika Griseofulvin Mk -> menghambat mitosis jamur ,mengikat protein mikrotubuli Turunan polien ( nistatin, amfoterisin B , kandisidin) Mk -> menyeran ergosterol ( suatu sterol penting , membrane sel jamur )

Turunan imidazole Mk -> interaksi hidrofob -> mengubah permeabilitas membrane -> ketidakseimbangan metabolic -> menghambat pertumbuhan jamur Contoh : klotrimazol, ketokonazol, bufonazol Turunan halogen Mk -> ikatan kovalen dengan gugus fungsional sel jamur Contoh : haloprogin Turunan lain Naftifin HCL , Terbinafin , Siklopiroksolamin

Senyawa untuk mencegah atau mengobati penyakit oleh parasite jenis protozoa

Obat anti amuba Obat anti leismania Obat anti trikomonas Obat anti tripanosoma Obat anti malaria 8. ANTIPROTOZOA

Obat antiamuba

- Parasit berupa amuba Contoh : Entamoeba histolytica, E. Coli, E. ginggivitis Habitat : usus besar dan juga mulut - Obat antiamuba turunan 4-aminokuinolin, antibiotika, turunan 8-hidroksikuinolin, alkaloida ipeka, turunan nitroimidazol, turunan arsen organic, turunan lain - Endemik didaerah tropis

Obat antileismania

- Parasit berupa Leishmania donovani (leismaniasis visceral), L. Tropica (leismaniasis kutan), L. braziliense (leismaniasis mukokutan), dll Vektor : lalat pasir Siklus hidup : dalam sel ( bentuk amastigot pada mamalia dan luar sel (bentuk promastigot bebas) - Obat antileismania Golongan alkaloida, antibiotika, turunan diamidin, turunan 5-nitroimidazol, dan turunan lain

Turunan diamidin Mk :Interaksi obat dengan DNA atau nukleosida -> donor akseptor electron -> hambatan sintesis DNA, RNA,fosfolipid dan proteins

Sodium stiboglukonat Mk : Antimon pentavalen sebagai pra obat -> direduksi -> bentuk trivalent aktif -> interaksi gugus sufhidril -> ikatan kovalen -> toksik

Obat antitrikomonas

- Parasit berupa flagelata - Usus atau saluran genital - Manusia -> trichomonas vaginalis -> mukosa vagina atau saluran genitalium - Obat antileismania a. golongan obat yang bekerja sistemikturunan antibiotika, 8-hidroksikuinolin, nitroimidazol b. golongan obat yang bekerja local aminakrin HCL, klotrimazol

Obat antitripanosoma

- Parasit berupa flagelata - Contoh Trypanosoma gambiense, T. cruzi, T. rhodesiense - Menyebabkan penyakit chagas - Vektor : lalat tsetse - Obat antitripanosoma Nifurtimoks -> membentuk radikal bebas Suramin Na -> menghambat enzim gliserin-3-fosfat oksidase Melarsoprol -> lihat sodium stiboglukonat Hidroksistilbamidin isetionat -> kurang efektif

Obat Antimalaria

Obat antimalaria adalah senyawa yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan malaria, penyakit parasit yang disebabkan oleh protozoa, yaitu Plasmodium sp., yang masuk ke dalam tubuh tuan rumah (host) melalui gigitan nyamuk Anopheles betina.

TURUNAN 4-AMINOKUINOLIN Turunan 4-aminokuinolin aktivitas antimalaria lebih tinggi dibanding kuinin atau 9-aminoakridin. Toksisitas relatif rendah, pemakaian jangka panjang dengan dosis besar dapat mempengaruhi pendengaran dan penglihatan.

Hubungan struktur dan aktivitas:gugus amin tersier sangat penting untuk aktivitas; jarak optimal antara dua atom N pada rantai samping adalah 4 atom C; substituen 7-Cl aktivitas optimal;substitusi gugus OH pada salah satu gugus etil pada amin tersier, seperti hidroksiklorokuin toksisitas dan kadar obat dalam plasma . Hidroksiklorokuin merupakan salah satu metabolit dari klorokuin;gugus metil pada C-3, seperti pada sontokuin aktivitas 1/3 x. Bila pada C-8 aktivitas (-)pemasukan gugus lain pada inti kuinolin aktivitas ;pemasukan inti aromatik pada rantai samping, seperti pada amodiakuin, aktivitas dan toksisitas .

TURUNAN 8-AMINOKUINOLIN Turunan 8-aminokuinolin aktif terhadap bentuk eksoeritro-sitik parasit malaria yang disebabkan oleh P. vivax dan P. malariae. Mempunyai aktivitas gametositosid, tetapi tidak aktif terhadap bentuk parasit eritrositik. Toksisitasnya > dibanding turunan 4-aminokuinolin.

Hubungan struktur dan aktivitas:Aktivitas optimal bila rantai samping terdiri 4-6 atom C;substitusi pada N amin ujung kurang penting untuk aktivitas;gugus 6-metoksi mempunyai aktivitas optimal. Penggantian dengan OH aktivitas (+), etoksi aktivitas , dan metil aktivitas (-).reduksi inti kuinolin menghasilkan analog 1,2,3,4-tetrahidro, dengan aktivitas dan toksisitas

TURUNAN DIAMINOPIRIMIDIN Turunan diaminopirimidin merupakan schizonti-sida eksoeritrositik dan eritrositik terhadap P. falciparum dan schizontisida eksoeritrositik terhadap P. vivax. Turunan ini juga sporontosida yang cukup efektif.

Hubungan struktur dan aktivitas:Pada seri turunan pirimidin, aktivitas optimal dicapai bila pada posisi 6 cincin pirimidin ada gugus penarik elektron dan pada posisi para cincin fenil ada atom Cl.Bila kedua cincin dipisahkan oleh atom C atau O aktivitas antimalaria .Pirimetamin menunjukkan aktivitas paling tinggi.

TURUNAN KUINOLINOMETANOL (ALKALOIDA KINA) Turunan kuinolinometanol terdapat pada tanaman Chinchona sp. (kina), terutama pada bagian kulit kayu (korteks). Korteks kina yang diperdagangkan mengandung kuinin 5%, kuinidin 0,1%, sinkonin 0,3% dan sinkonidin 0,4%. Kuinidin, efek antimalaria(+) tetapi lebih banyak digunakan sebagai kardiotonik. Turunan kuinolinometanol aktif terhadap bentuk merozoit eritrositik parasit dan digunakan terhadap P. falciparum yang sudah kebal terhadap klorokuin.

Hubungan struktur dan aktivitas: Alkaloida kina mempunyai 4 pusat atom C asimetrik pada C3, C4, C8 dan C9. Konfigurasi pada posisi 8 dan 9 penting karena bertanggungjawab adanya dua bentuk eritro, yaitu kuinin dan kuinidin, dan dua bentuk treo, 9-epikuinin dan 9-epikuinidin. Bentuk epi efek antimalaria (-) karena jarak atom O alkohol sekunder dan atom N non aromatik > dibanding jarak optimal ( 3 Ao) ikatan hidrogen (-);gugus metoksi kurang penting untuk aktivitas, dapat diganti gugus Cl, tanpa kehilangan aktivitas;pemasukan gugus halogen pada C8 aktivitas ;gugus kuinuklidin tidak penting untuk aktivitas, gugus amin tersier alkil penting untuk aktivitas;Pemblokan posisi 2' dengan gugus fenil atau trifluorometil aktivitas karena dapat mencegah oksidasi in vivo. 2-hidroksikuinin kurang aktif dibanding kuinin.