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Antidote dans les intoxications digitaliques,
éthylène-glycol, cyanhydrique,
et envenimements
Renaud LEPAUL ERCOLE DESC Réa med Déc 2006
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Antidote
• Définition: « médicament ou dispositif médical dont l’action spécifique a pu être établie chez l’homme et l’animal, capable:
– soit de modifier la cinétique du toxique, – soit d’en diminuer les effets au niveau de
récepteurs ou de cibles spécifiques, – et dont l’utilisation améliore le pronostic
fonctionnel ou vital de l’intoxication. »
(Pr F.Baud)
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Différents Antidotes
1- Antidotes toxicocinétiques
- charbon activé (biodisponibilité ↓)
- immunothérapie
- fomépizole (métabolisme ↓) / NAC
2- Antidotes toxicodynamiques
- flumazénil (récepteur antagoniste)
- catécholamines
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Intoxications à la digoxine
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Intoxications à la digoxineanticorps spécifique
• Fab: – sérum de mouton immunisé contre un complexe
digoxine/albumine. – fragments d'immunoglobuline (Fragment Antigen Binding
Fab) fixent l'antigène. – les anticorps antidigoxine se lient aux glucosides
cardiotoniques
• Neutralisation de la digoxine empêchant sa fixation au site d’action– Formation de complexes immuns stables dans le
compartiment vasculaire– élimination urinaire, demi-vie: 10 à 20 H des taux plasmatiques, de la digoxine libre
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Intoxications à la digoxine
• Indication du traitement– Diagnostic certain (CAP)– Symptomatologie clinique ou paraclinique – Résistance au traitement symptomatique
• Facteurs pronostiques guident la posologie
• Cinétique des concentrations plasmatiques du toxique inutile
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Intoxications à la digoxineindications de la posologie
• Neutralisation équimolaire– FV ou TV– Bradycardie < 40 (résistante à 1mg d’Atropine)– Choc cardiogénique– Kaliémie> 5,5– Infarctus mésentérique
• Neutralisation semi-molaire– Masculin– Plus de 55ans– Cardiopathie pré-existante– BAV (qq soit le degré)– Bradycardie < 50 (résistante à 1mg d’Atropine)– Kaliémie> 4,5
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Intoxications à la digoxinecalcul de la dose
• 1 flacon de 80 mg neutralise 1mg de digoxine• Dose ingérée connue
– Q = QSI x F
• Dose ingérée inconnue, concentration connue– Q = DG x VD x P x10-3
• Intoxication aigüe (dose concentration inconnue)– 6 flacons en dose de charge– 4 flacons sur 8 heures
QSI qté supposée ingérée (mg)
F biodisponibilité (0,6 digoxine/1 digitaline)
DG concentration plasmatique (ng/ml)
VD volume distribution (5,61 l/kg digoxine /0,56 digitaline)
P poids patient (Kg)
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Intoxications à la digoxine Effets secondaires
• Effets secondaires– Rash cutané– Urticaire – frissons – Thrombopénie
• FdR:– asthme – ATCD allergique
-Taboulet P, Baud FJ, Bismuth C.Clinical features and management of digitalis poisoning. Rationale for immunotherapy. J toxical 1993,31:247-260.
-Recommandations d’experts. Intoxication grave par les médicaments et substances illicites en réanimation. Réanimation 15 (2006) 332-342
• Redigitalisation : Récurrence de signes toxiques après l’élimination des Fab
•Nausées, vomissements, arythmie , •après neutralisation infra molaire
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L’intoxication par l’Ethylène Glycol
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L’intoxication par l’Ethylène Glycol
• Éthylène glycol – absorption en 2 heures– Biodisponibilité 100%– Métabolisme hépatique– Élimination urinaire
• Dosage CAP– Dans sang ou urines confirme l’intoxication– Pas de dosage des métaboliques
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ADH
Somnolence
Acidose métabolique sans lactates
Hypocalcémie
Cristaux d’oxalate de calcium cerveau coma convulsion rein nécrose tubulaire cœur myocardite
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L’intoxication par l’Ethylène Glycol
• Traitement symptomatique– Lavage – hyper hydratation – Bicarbonates
• Traitement antidotique– Inhiber le métabolisme de EG
– Éthanol versus 4MP (fomépizole)
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L’intoxication par l’Ethylène Glycolantidote ETHANOL
Substrat compétitif de l’ADH– Évite la production des métabolites– Posologie:
• 0,6g/kg en dose de charge• Suivi de 50 à 150 mg/kg/h en fonction de la
concentration de l’éthanol plasmatique (but: 1g/l)
– EII: ébriété
tble conscience
hypoglycémie
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l’intoxication par l’Ethylène Glycolantidote FOMEPIZOLE
Substrat compétitif de plus grande affinité– Blocage de l’ADH– ↑ Demie vie de EG (3 à 12h)– Posologie:
• 15mg /kg en dose de charge• 10mg/Kg toutes les 12 h• En cas d’hémodialyse, ↑ 1mg/Kg /h• Durée du ttt fonction [ EG]pl
– EII rares: nausée vertiges réactions allergiques
douleurs aux sites d’injection ↑ transaminases transitoires
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l’intoxication par l’Ethylène Glycol
• Devant la gravité neurologique et rénale et l’innocuité du Ttt :administration la plus précoce avant la confirmation toxicologique
• Rare (30 cas en 8 ans)
• Éthylène glycol dans– Liquide de refroidissement– Antigel– Solvant industriel
Brent J, McMartin K, Phillips S et al. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study Group. N Engl J Med, 1999, 340 : 832-838.
Mégarbane B. Intoxication aigüe par éthilène glycol. Orphanet. Mars 2003
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Intoxications aux cyanhydriques
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Intoxications aux cyanhydriques
• Intoxication aigüe– Exposition professionnelle (sels de HCN métallurgie)
– Incendie (très volatile)– Ingestion volontaire
• Intoxication chronique– Plantes cyanogènes (amandes amères, manioc,
noyau abricot/cerises)
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Intoxications aux cyanhydriquestoxicité par hypoxie
• Inhibition de la cytochrome oxydase mitochondriale par liaison fer trivalent entrainant l’hypoxie
• Traitement symptomatique– Oxygénothérapie impérative– Théoriquement, le rôle de l'oxygène dans l’intoxication au
cyanure est difficile à expliquer parce que l'inhibition de la cytochrome oxydase n'est pas compétitive.
– L'expérimentation animale a néanmoins montré que l'oxygène a une action sur la réactivation de la cytochrome-oxydase.
– Le patient sera placé sous ventilation assistée à l’oxygène pur pendant 3 h. Au-delà, la fiO2 sera réduite à 40 puis à 30 %.
• Puis traitement antidotique le plus tôt possible
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Intoxications aux cyanhydriquesles antidotes différents
• Les sels de Nitrites4-Diméthylaminophénol (4-DMAP ®)
Thiosulfate de soude (Na2S2O3)Hydroxocobalamine (Cyanokit®)
• Dans la littérature, les schémas proposés pour le traitement de l’intoxication aux cyanures varient selon les pays.
• Aux Etats-Unis, le traitement se base sur l’administration de nitrite d’amyle + nitrite de soude + thiosulfate de soude.
• En Allemagne, on recommande l’association nitrite d’amyle + 4-DMAP + thiosulfate de soude.
• En France, on utilise une préparation concentrée d’hydroxocobalamine
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Intoxications aux cyanhydriquesSels de nitrites et -DMAP
Les Méthemoglobinisants
• NITRITES:– Formation de méthémoglobine– MetHB +HCN ->cyanméthémoglobine (dérivé non
toxique excrété par les urines)
• 4-DMAP:• Les méthémoglobinisants peuvent provoquer
– chute de la tension– La méthémoglobinémie est mal contrôlable et peut
provoquer une hypoxie.• Ils ne sont indiqués que dans le cas où l’hydroxocobalamine
fait défaut ou n’agit pas suffisamment.
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Intoxications aux cyanhydriquesThiosulfate de soude
• Na2S2O3 + HCN HSCN cyanure en thiocyanate par l’intermédiaire d’une enzyme hépatique la rhodanèse
• Efficace même si arrét respiratoire aussi longtemps qu’il n’y a pas d’arrét cardiaque
• · Thiosulfate de soude: 12.5 g (50 mL d’une sol. à 25% ou 125 mL d’une sol a 10%) en i.v. lente sur 10 à 20 min
(enfants 0.4 g/kg PC = 1.6 ml/kg d’une sol. à 25% ou 4 mL d’une sol. à 10%).
N’existe pas en France
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Intoxications aux cyanhydriquesHydroxocobalamine (Cyanokit®)
• L’administration de fortes doses d’hydroxocobalamine est actuellement considérée comme le traitement de choix
• (OH)B12 + HCN -> CNB12 cyanocobalamine
• Le principe du traitement est la substitution d’un radical hydroxyle au niveau du cobalt par un groupe cyanyl avec formation de cyanocobalamine (vitamine B12), éliminée dans les urines.
• EII coloration rosée peau muqueuse urine allergique (sulfite).
• Le Cyanokit® comprend 2 flacons de 2,5 g • En pratique, on injecte successivement les 2 flacons en 15
minutes par flacon, soit une dose totale de 5 g en 25 à 30 minutes.
• Si une dose supplémentaire s’avère nécessaire, on l’administre en IV lente en 20 minutes à 2 h.
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•BAUD F et al Elevated blood cyanide concenttrations in victims of smoke inhalation. N Engl J Med 1991;325:1761-6•BISMUTH et al toxicologie clinique Flammarion Paris 2000
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Envenimations• Ensemble des manifestations locales et
générales induites par la pénétration dans l’organisme d’une substance toxique produite par un animal venimeux
1. Arthropodes: - hyménoptères - lépidoptères - arachnidés - scorpions - tiques
2. Vertébrés: - serpents - poissons
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Morsure de vipère
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Morsure de vipère
• Diagnostic biologique et pronostique: test ELISA (1984) Venémie détectable dès la 30ème mn avec une ½ vie de 8
à 12 h. (Hum, experim toxicol, 1994)
• Immunothérapie:- Calmette (1892): 1er sérum antivenin.- Peu efficace selon les études des années 80-90.- Sérothérapie immunothérapie.- Recommandée dans les envenimations graves
(grade 2 et 3) (Audebert,exp toxicol,1994)
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Morsure de vipère• Une immunothérapie antivipérine composée de fragments
purifiés F(ab)2 d’anticorps contre les venins de vipera aspis,
vipera berus et vipera ammodytes
est disponible sous le nom de Viperfav® • Fragments F(ab’)2 ovins sont d’élimination plus lente et
moins immunogènes. (réactions secondaires graves dans 6% des cas).
• Schéma d’administration : – perfusion en 1 h d’une dose de 4 ml diluée dans 100 ml de sérum
physiologique. – On peut administrer une seconde dose 4 h après la fin de cette
perfusion